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1、10申请公布号CN102002069A43申请公布日20110406CN102002069ACN102002069A21申请号201010541185922申请日20101112C07F9/6561200601C07D495/08200601C07F9/572200601C07D207/1620060171申请人上海巴迪生物医药科技有限公司地址201400上海市奉贤区南桥镇解放东路121号8楼1772发明人张工74专利代理机构上海新天专利代理有限公司31213代理人胡红芳54发明名称一种合成培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用57摘要本发明涉及一种如下式（I）所示的合成培南侧链的双环中间体。
2、的制备方法及其应用。反应路线如下所示。式（）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂反应生成式（）化合物。式（）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（）化合物。式（）化合物与硫化钠在低温下环合得到双环化合物。式化合物与胺开环缩合得到保护的培南侧链化合物。该制备方法反应路线短、条件温和、反应收率高，适于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页CN102002079A1/2页21一种合成培南侧链的双环中间体的制备方法，其特征在于，所述双环中间体的结构式如下反应路线中的式（I）所示所述制备方法如下1）式（）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂。
3、反应生成式（）化合物，反应温度为305，反应时间为052H，羧基活化剂与式（）化合物的物质的量比为20121；其中，R3为吡咯烷N上的保护基，选自叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基或二异丙基磷酰基；2）式（）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（）化合物，反应温度为205，反应时间为052H，羟基活化剂与式（）化合物的物质的量比151051；3）式（）化合物与硫化物在低温下环合得到双环化合物，反应温度为200，反应时间为15H，硫化物与式（）化合物的摩尔比为281。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂是磺酰氯化合物、磺酸酐。
4、、烷基氯甲酸酯、烷基酰氯化合物、N，N羰基二咪唑或二环已基碳二亚胺、特戊酰氯或氯甲酸异丙酯。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯化合物是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯；所述磺酸酐是甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述烷基氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯；所述酰氯化合物是草酰氯或特戊酰氯。4根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、咪唑或喹啉。5根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫化物是硫化钠、硫氢化钠或硫化钾。6根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在各反应步骤中用到的溶剂选自醚类、卤代烷烃、乙睛、。
5、甲苯、乙酸乙酯或DMF。7根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醚类是环氧乙烷、乙醚或四氢呋喃；所述卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或1,2二氯乙烷。8权利要求1所述式化合物的应用，其特征在于，所述式化合物与胺开环缩合得到培南侧链化合物，反应式如下权利要求书CN102002069ACN102002079A2/2页3所述胺是任意一级胺或二级胺；反应中的溶剂是环氧乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙酸或DMF；反应温度为040，反应时间为30MIN24H。9根据权利要求8所述式化合物的应用，其特征在于，所述一级胺是NH2PHCO2H或NHBSO2NH2；所述二级胺是HNCH32或HNCH3C2。
6、H5。权利要求书CN102002069ACN102002079A1/8页4一种合成培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用技术领域0001本发明涉及一种合成培南类侧链的关键中间体的制备方法和应用。背景技术0002美罗培南（MEROPENEM）、尔他培南ERTAPENEM等碳青霉烯类抗生素，从结构上看，都是由培南母核与2,4位取代的吡咯烷侧链（）经化学缩合而成。因此，找到一种合成上述吡咯烷侧链化合物（）的通用的方法，对于合成培南类抗生素方面具有重要意义。0003吡咯烷侧链化合物（）的合成，研究比较多的是以L羟脯氨酸为起始原料，经过N保护、羧基活化、羟基活化，4位发生双分子亲核取代反应（SN2反应。
7、）翻转构型、活化的羧基与胺缩合、水解反应等步骤得到（）。反应路线如下。0004这种制备方法往往合成路线过长，制备过程复杂,总收率不高，而且不是一种通用的简便的制备方法。0005为了克服传统方法的缺点，近年来也有一些文献介绍通过先合成双环中间体化合物（如下式（I）来制备培南侧链化合物。但是，这些文献方法都不约而同地存在一些缺陷，如专利US5322952A1，采用了通硫化氢的方法环合，这对环境不友好，不适宜工业化生产；专利US5648501A，对羧基的活化选用二苯基磷酰酯，虽然收率较高，但是价格昂贵成本太说明书CN102002069ACN102002079A2/8页5高，也不适宜大规模生产。发明内。
8、容0006本发明的目的在于，提供一种廉价的、适宜工业化生产的合成培南侧链双环中间体（I）的新方法，以及用该中间体合成相应培南侧链化合物的方法。0007以反式L羟脯氨酸为起始原料，经N上保护后，用“一锅法”进行羧基活化、羟基活化、再环合得到式（I）化合物；式（I）化合物与对应的胺缩合得到保护的培南侧链化合物，反应路线如下所示。0008一种合成培南侧链的双环中间体的制备方法，其特征在于，所述双环中间体的结构式如下反应路线中的式（I）所示。0009所述制备方法如下1）式（）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂反应生成式（）化合物，反应温度为305，反应时间为052H，羧基活化剂与式（）化合物的物质的量。
9、比为20121；其中，R3为吡咯烷N上的保护基，选自叔丁氧羰基（TBOC）、对硝基苄氧羰基（PNZ）、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基（AOC）、苄氧羰基（CBZ）、二异丙基磷酰基（DIPP）等；2）式（）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（）化合物，反应温度为205，反应时间为052H，羟基活化剂与式（）化合物的物质的量比151051；3）式（）化合物与硫化物在低温下环合得到双环化合物，反应温度为200，说明书CN102002069ACN102002079A3/8页6反应时间为15H，硫化物与式（）化合物的摩尔比为281。0010所述羧基活化剂是磺酰氯化合物、磺酸酐、烷基氯甲。
10、酸酯、烷基酰氯化合物、N，N羰基二咪唑CDI、二环已基碳二亚胺DCC、氯甲酸异丙酯或特戊酰氯，优选氯甲酸异丙酯和特戊酰氯。0011所述磺酰氯化合物是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯；所述磺酸酐是甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述烷基氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯；所述酰氯化合物是草酰氯或特戊酰氯。0012所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、咪唑或喹啉。0013所述硫化物是硫化钠、硫氢化钠和硫化钾。0014在各反应步骤中用到的溶剂选自醚类、卤代烷烃、乙睛、甲苯、乙酸乙酯或DMF。0015所述醚类是环氧乙烷、乙醚或四氢呋喃；所述卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或1,2二氯乙烷。。
11、0016所述式化合物的应用，其特征在于，所述式化合物与胺开环缩合得到培南侧链化合物，反应式如下。0017所述胺是任意一级胺或二级胺，所述一级胺如NH2PHCO2H、NHBSO2NH2等；所述二级胺是HNCH32、HNCH3C2H5等。0018反应中的溶剂是环氧乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙酸或DMF；反应温度为040，反应时间为30MIN24H。0019本发明的优点1、双环中间体化合物由“一锅法”制得，合成路线简短，操作简单方便；2、该法通用性好，对于吡咯烷N上保护基为BOC、PNZ、AOC、CBZ、DIPP、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等均适用；3、采用羧基用氯甲酸异丙酯、特戊酰氯等。
12、活化，然后用硫化钠环合的方法，原料廉价易得、收率高，能极大地成本降低；4、该法反应条件温和、环境友好，是一条适宜工业化生产的路线。具体实施方式0020下面，通过以下实施例对本发明作进一步说明，它将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。0021实施例11）二异丙基1S,4S6氧代5硫2氮杂双环221庚2基磷酸酯说明书CN102002069ACN102002079A4/8页7反应瓶中加入90G（0305MOL）的2S,4R1二异丙基磷酸基4羟基吡咯烷2甲酸和430ML的二氯甲烷，室温下加入35G（0347MOL）的三乙胺。氮气保护下降温到瓶内温度15，滴加404G0335MOL的特戊酰氯，搅拌。
13、反应15分钟。再向其中加入40G0396MOL的三乙胺，滴加甲烷磺酰氯417G0335MOL，搅拌反应15分钟。温度降到10以下后，加入NA2S9H2O溶液，搅拌反应1小时。流加3NHCL200ML，静置分相，水层用120ML二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入32G0317MOL三乙胺，加热回流2小时。温度降到0，加入1NHCL200ML。静置分相，有机相分别用水，5碳酸钠水溶液和饱和盐水洗。减压浓缩蒸干，流加400ML的石油醚，降温到0，搅拌2小时，过滤，晶体用MTBE打浆，过滤，40烘干。得到产品82G028MOL,收率918二异丙基1S,4S6氧代5硫2氮杂双环221庚2基磷酸酯。002。
14、2MP89901HNMR400MHZ，CDCL3127D,3H,129D,3H,130D,6H,202M,1H,2,13M,1H,340M,1H,371M,1H,409M,1H,420M,1H,457M,2H。0023实施例22）二异丙基1S,4S6氧代5硫2氮杂双环221庚2基磷酸酯将实施例1中的404G0335MOL的特戊酰氯替换为40G0327MOL的氯甲酸异丙酯，其他加量和方法均相同，得到743G0253MOL,收率918二异丙基1S,4S6氧代5硫2氮杂双环221庚2基磷酸酯。0024实施例331S,4S烯丙氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯的制备说明书CN102002069AC。
15、N102002079A5/8页8将实施例1中的90G（0305MOL）的2S,4R1二异丙基磷酸基4羟基吡咯烷2甲酸替换为65G（0305MOL）的2S,4R1烯丙氧羰基4羟基吡咯烷2甲酸，其他加量和方法均相同，得到油状物604G（0283MOL，收率93）1S,4S烯丙氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯。00251HNMR400MHZ，CDCL3218M,2H,365M,1H,385D,1H,414M,1H,463D,2H,467M,1H,522D,1H,532D,1H,592M,1H。0026实施例441S,4S烯丙氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯的制备将实施例3中的特戊酰氯替换。
16、为40G0327MOL的氯甲酸异丙酯，其他加量和方法均相同，得到标题化合物油状物607G（0284MOL，收率934）1S,4S烯丙氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯。0027实施例551S,4S叔丁氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯的制备说明书CN102002069ACN102002079A6/8页9将实施例1中的90G（0305MOL）的2S,4R1二异丙基磷酸基4羟基吡咯烷2甲酸替换为704G（0305MOL）的2S,4R1叔丁氧羰基4羟基吡咯烷2甲酸，其他加量和方法均相同，得到白色固体637G（0278MOL，收率912）1S,4S叔丁氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯。0。
17、028MP911HNMR400MHZ，CD2CL2142S,9H,207DT,1H,213M,1H,348353M,1H,374M,1H,411M,1H,442453D,1H。0029实施例661S,4S叔丁氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯的制备将实施例5中的特戊酰氯替换为413G0337MOL的氯甲酸异丙酯，三乙胺用相当量的二异丙基乙胺代替，其他反应方式相同，得到标题化合物白色固体656G（0286MOL，收率94）1S,4S叔丁氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯。0030实施例771S,4S4硝基苄氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯的制备说明书CN102002069ACN10。
18、2002079A7/8页10将实施例1中的90G（0305MOL）的2S,4R1二异丙基磷酸基4羟基吡咯烷2甲酸替换为945G（0305MOL）的2S,4R14硝基苄氧羰基4羟基吡咯烷2甲酸，三乙胺用相应当量的DIPEA替代，其他加量和方法均相同，得到浅黄色固体794G（0258MOL，收率845）1S,4S4硝基苄氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯。0031MP1021031HNMR400MHZ，CDCL3211227M,2H,367372M,1H,385390M,1H,415419M,1H,462470M,1H,521D,1H,531D,1H,754D,2H，823D,2H。0032实。
19、施例881S,4S4硝基苄氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯的制备将实施例7中的特戊酰氯用为40G0327MOL氯甲酸异丙酯替代，其他加量和反应方法相同，得到标题化合物浅黄色固体826G（0268MOL，收率88）1S,4S4硝基苄氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯。0033实施例99）33S,5S1二异丙基磷酰基3巯基吡咯烷5甲酰胺基苯甲酸的制备说明书CN102002069ACN102002079A8/8页11将453G0148MOL二异丙基1S,4S6氧代5硫2氮杂双环221庚2基磷酸酯和227G（0164MOL）间氨基苯甲酸溶于250ML冰醋酸中，室温下反应16H，向其中加入60。
20、0ML二氯甲烷和300ML1M盐酸，抽提有机层，浓缩，用乙酸乙酯和环己烷重结晶，得白色晶体592G（0138MOL,收率93）33S,5S1二异丙基磷酰基3巯基吡咯烷5甲酰胺基苯甲酸。0034MP95961HNMR400MHZ，CDCL3116S,12H,150S,1H,207232M,2H,265276M,1H,290294M,1H,306310M,1H,357365M,2H,371374M,1H,745748M,1H,78780M,3H,850853M,1H,109S,1H。0035实施例1010）2S,4S4硝基苄基2二甲基氨基甲酰基4巯基吡咯烷1甲酸酯的制备反应瓶中加入300ML丙酮和。
21、50G0162MOL1S,4S4硝基苄氧羰基6氧代5硫2氮杂双环221庚2酯，溶清。降温至10，加入198G（0244MOL）的二甲胺盐酸盐。控制温度在1520，滴加246G三乙胺，在相同温度下反应30分钟后,减压浓缩丙酮。向其中加入410ML乙酸乙酯和1NHCL，静置分相。向有机相中加入279G三丁基膦、180ML的10盐水，180ML的饱和盐水，浓缩有机相，有大量晶体析出。离心过滤，真空烘干，得白色晶体522G0148MOL,收率872S,4S4硝基苄基2二甲基氨基甲酰基4巯基吡咯烷1甲酸酯。0036MP1171191HNMR400MHZ，CDCL3156D,1H,196221M,2H,265271M,1H,297S,3H,308S,3H,348373M,2H,429431M,1H,519S,2H,748D,2H,815D,2H。说明书CN102002069A。