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作为抗细胞凋亡BCL抑制剂的羟基苯基磺酰胺.pdf

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文档编号：345023

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1、10申请公布号CN102112445A43申请公布日20110629CN102112445ACN102112445A21申请号200980130418122申请日2009060861/059,85320080609USC07D213/65200601C07D213/68200601C07D213/71200601C07D213/81200601C07D213/40200601C07D277/64200601C07D403/04200601C07C15/04200601A61K31/4406200601A61P35/0020060171申请人百时美施贵宝公司地址美国新泽西州72发明人金敬淳罗伯特。

2、M博齐莱里蔡真伟杨革新74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人陈桉54发明名称作为抗细胞凋亡BCL抑制剂的羟基苯基磺酰胺57摘要本发明提供了式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、盐或者溶剂化物，其中变量在本发明中定义。式I化合物为BCL2家族抗凋亡蛋白抑制剂。本发明还提供了含有所述化合物的组合物及使用所述化合物治疗疾病的方法。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011020186PCT申请的申请数据PCT/US2009/0465792009060887PCT申请的公布数据WO2009/152082EN2009121751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专。

3、利申请权利要求书4页说明书149页CN102112449A1/4页21式I化合物或者其盐其中L1为SO2NR2CH2；L2为R5、CH2NNR4COCH21R5、CH2NNR4COOC16烷基、CH2NR4SO2R5、CH2NR4CONR4R5、CONR4CHRNR5、CH2NR4CH2R5、OR5A、CH2SCH21R5、CH2NR5A、COR5B；N为0、1、2或者3；L为0、1、2或者3；Z为CH、N或者N氧化物基团；R在每次出现时独立选自H、C16烷基、C16卤代烷基和CH2R芳基；R1选自氢、F、BR、CL、NO2、CN、C16烷基、取代有02个R1A的CHRR芳基、烷氧基、取代有0。

4、2个R1A的芳基氧基、取代有02个R1A的杂环基；R1A选自H、C16烷基、C16卤代烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；R2选自氢、C19烷基、C19烯基、C16卤代烷基、取代有05个R2A的CH2R环烷基、取代有05个R2A的CH2R芳基、取代有03个R。

5、2A的CH2R杂环烷基；R2A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC310碳环残基；R3选自氢、F、BR、CL、C16烷基、CHRRC36环烷基、取代有03个R3A的CHRR芳基、OC16烷。

6、基、取代有03个R3A的OCHRR芳基和取代有02个R3A的杂环基；R3A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；R4选自氢、取代有03个RE的C16烷基、CHRRC36环烷基、。

7、取代有02个R4A的CHRR芳基和取代有02个R4A的CHRR杂环基；R4A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHR权利要求书CN102112445ACN102112449A2/4页3RCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；R5选自取。

8、代有03个R6的C16烷基、取代有05个R6的C310碳环残基、取代有05个R6的芳基和取代有05个R6的杂环基；R5A为取代有05个R6的芳基；R5B为取代有05个R6的芳基或者取代有05个R6的杂环基；R6选自氢、H、F、CL、BR、OCF3、CF3、CN、NO2、O、N3、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRNRACONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRAS。

9、OPRB、SO2F、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有05个RE的CHRRC36碳环残基和取代有05个RE的CHRR杂环基；RA在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE的CH2R杂环基；RB在每次出现时独立选自取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE的CH2R杂环基；RD在每次出现时独立选自H、取代有02。

10、个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE的CH2R杂环基；RE在每次出现时独立选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、F、BR、CN、NO2、CO2H、CO2C15烷基、CF2RCF3、CH2ROC15烷基、OH、SH、CH2RSC15烷基、CH2RNRFRF和CH2R苯基；RF在每次出现时独立选自H、C15烷基、C36环烷基和苯基；R7选自F、CL、CF3、CONRARA和COORB；R8选自氢、F、CL、CF3、CONRARA和COORB；P在每次。

11、出现时独立选自0、1和2；R在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；S选自0、1和2。2权利要求1的化合物，其中R1选自氢、F、BR、CL、C16烷基和取代有02个R1A的CHRR苯基；R2选自氢、C19烷基、C19烯基、取代有05个R2A的CH2R环己基、取代有05个R2A的CH2R苯基和取代有01个R2A的二氢吲哚基；R2A在每次出现时选自C16烷基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRORB、CHRRSOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基。3权利要求1或者2的化合物，其中R3选自氢、F、BR、CL、取代有03个R3A的C。

12、H2R苯基、OC16烷基和取代有03个权利要求书CN102112445ACN102112449A3/4页4R3A的OCH2R苯基；R3A在每次出现时选自C16烷基、CH2RC36环烷基、CF3、CL、BR、F、NO2和CN；R4选自氢、取代有01个RE的C16烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有02个R4A的CH2R苯基和取代有02个R4A的CHRR杂环基；R4A在每次出现时选自C16烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CH2RSOPRB、CHRRCORD和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基。4权利要求13的化合物，其中R1为氢；R2选自氢、C19烷基、取代有05个。

13、R2A的CH2R环己基、取代有02个R2A的CH2R苯基和二氢吲哚基；R2A在每次出现时选自C16烷基、C12卤代烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CH2ROH、CH2RORB、CH2RSOPRB和取代有02个RE的CHRRC36碳环残基。5权利要求14的化合物，其中R3选自氢、F、BR、CL、取代有01个R3A的CH2R苯基和取代有01个R3A的OCH2R苯基；R4选自氢、C16烷基和取代有02个R4A的CH2R苯基；R4A在每次出现时选自C16烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CH2RSOPRB、CHRRCORD和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基。6权利要求15的化合物，其中R。

14、5选自取代有03个R6的C16烷基；取代有03个R6的环丙基；取代有03个R6的芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基；和取代有03个R6的杂环基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；R5A为取代有03个R6的苯基或者取代有03个R6的萘基；R5B为取代有03个R6的苯基或者取代有03个R6的杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。7权利要求16的化合物，其中R6选自氢；F；CL；BR；OCF3；CF3；CN；NO2；O；N3；CHRROH；CH2RORB；CH2RSOPRB；CH2R。

15、CORD；CH2RNRARA；CH2RCONRARA；CH2RNRACORD；CH2RNRACOORB；CH2ROCONRARA；CH2RNRACONRARA；CH2RCOORD；CH2RSOPNRARA；CH2RNRASOPRB；SO2F；取代有02个RE的C16烷基；取代有05个RE的CHRRC36碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有05个RE的CHRR杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。8权利要求17的化合物，其中R6选自氢；F；CL；BR；OCF3；CF3；CN；NO2；O；N3；CHRROH；CH2RORB；SOPRB；NRARA；NRACONRARA；。

16、COORD；SOPNRARA；SO2F；取代有02个RE的C16烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；取代有05个RE的CHRRC36碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有05个RE的CHRR杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基；权利要求书CN102112445ACN102112449A4/4页59权利要求18的化合物，其中R7选自CL、CF3、CONRARA和COORB；R8选自氢、CL、CF3、CONRARA和COORB；RA在每次出现时独立选自H；取代有02个RE的C16烷基；C16卤代烷基；取代有03个RE的CH2RC36碳环残基，其中所述碳。

17、环残基选自苯基和环己基；CH2R吲哚基；和CH2R吡唑基；RB在每次出现时独立选自取代有02个RE的C16烷基、CF3、取代有03个RE的CH2RC36碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；RD在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、CF3和取代有03个RE的CH2RC36碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；RE在每次出现时独立选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、F、BR、CN、NO2、CO2H、CO2C15烷基、CF2RCF3、CH2ROC15烷基、OH、SH、CH2RSC15烷基、CH2RNRFRF和CH2R苯基。10权利要求19。

18、的化合物，其中R2选自C19烷基、取代有05个R2A的CH2R环己基、取代有02个R2A的CH2R苯基和二氢吲哚基。11一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求110的化合物或者其药用盐。12一种治疗以下疾病的方法，所述疾病为间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌肝癌和胆管癌、原发。

19、性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或者B细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求110的化合物或者其药用盐。13权利要求110的化合物，其用于治疗。14权利要求110的化合物在。

20、制备用于治疗癌症的药物中的用途。权利要求书CN102112445ACN102112449A1/149页6作为抗细胞凋亡BCL抑制剂的羟基苯基磺酰胺技术领域0001本发明涉及可用作抗癌剂的新颖羟基苯基磺酰胺化合物。本发明也涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法及含有所述化合物的药物组合物。背景技术0002细胞凋亡或者程序性细胞死亡在保证多细胞生物体中细胞增殖和细胞消亡之间的合适平衡中发挥重要作用。在多种人类疾病中涉及该途径的紊乱，这些疾病包括癌症JCREED，CELLDEATHANDDIFFERENTIATION13200613791386。靶向性关键细胞凋亡调节剂是开发抗癌治疗剂和生。

21、物学受损细胞凋亡所致其它人类疾病疗法的关注所在。0003属于BCL2B细胞淋巴细胞/白血病2家族的蛋白质在调节细胞凋亡中发挥重要作用CHAN，SLANDVCYU，CLINANDEXPERPHARMACOLANDPHYSIOL312004119128。该家族包含促进细胞存活的蛋白质BCL2、BCLB、BCLXL、BCLW、MCL1、AL和促进细胞死亡的蛋白质即BAK、BAX、BIM、BID等。家族成员共享至多四个BCL2同源性BH结构域且经由这些BH结构域形成的同二聚体或者杂二聚体调节彼此作为细胞死亡激动剂或者拮抗剂的功能。促凋亡家族成员和促存活家族成员之间的细胞比值表明了细胞命运。例如，促存活。

22、BCL2家族蛋白质水平在多种癌症中升高，这使肿瘤细胞对细胞凋亡能够更具抵抗性。因此，对肿瘤细胞中促存活BCL2家族蛋白质功能的拮抗对于开发抗癌治疗剂是有前景的策略。因此，该治疗策略也应用于促凋亡和促存活BCL2家族蛋白质细胞平衡紊乱所致的其它疾病。0004本发明发现了用于治疗癌症和细胞凋亡受损所致其它疾病的BCL2家族促存活蛋白质小分子拮抗剂。发明内容0005本发明涉及可用作BCL2家族抗凋亡蛋白抑制剂且可用于治疗癌症的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。0006本发明也提供了用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药的方法和中间体。

23、。0007本发明也提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。0008本发明也提供了抑制BCL2家族抗凋亡蛋白的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。0009本发明也提供了用于治疗癌症的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。0010本发明也提供了用于治疗的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用说明书CN102112445ACN102112449A2/1。

24、49页7盐、溶剂化物或者前药。0011本发明也提供了本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。0012本发明这些和其它特征随着继续披露而将以扩展形式来阐述。具体实施方案0013本发明提供了式I化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。0014本发明提供了式I化合物或者其盐00150016其中0017L1为SO2NR2CH2；0018L2为R5、CH2NNR4COCH21R5、CH2NNR4COOC16烷基、CH2NR4SO2R5、CH2NR4CONR4R5、CONR4CHRNR5、CH2NR4CH2R5、OR5A、CH2。

25、SCH21R5、CH2NR5A、COR5B；0019N为0、1、2或者3；0020L为0、1、2或者3；0021Z为CH、N或者N氧化物基团；0022R在每次出现时独立选自H、C16烷基、C16卤代烷基和CH2R芳基；0023R1选自氢、F、BR、CL、NO2、CN、C16烷基、取代有02个R1A的CHRR芳基、烷氧基、取代有02个R1A的芳基氧基、取代有02个R1A的杂环基；0024R1A选自H、C16烷基、C16卤代烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCON。

26、RAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；0025R2选自氢、C19烷基、C19烯基、C16卤代烷基、取代有05个R2A的CH2R环烷基、取代有05个R2A的CH2R芳基、取代有03个R2A的CH2R杂环烷基；0026R2A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRA。

27、RA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC310碳环残基；0027R3选自氢、F、BR、CL、C16烷基、CHRRC36环烷基、取代有03个R3A的CHRR芳基、OC16烷基、取代有03个R3A的OCHRR芳基和取代有02个R3A的杂环基；说明书CN102112445ACN102112449A3/149页80028R3A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基。

28、、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；0029R4选自氢、取代有03个RE的C16烷基、CHRRC36环烷基、取代有02个R4A的CHRR芳基和取代有02个R4A的CHRR杂环基；0030R4A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷。

29、基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；0031R5选自取代有03个R6的C16烷基、取代有05个R6的C310碳环残基、取代有05个R6的芳基和取代有05个R6的杂环基；0032R5A为取代有05个R6的芳基；0033R5B为取代有05个R6的芳基或者取代有05。

30、个R6的杂环基；0034R6选自氢、H、F、CL、BR、OCF3、CF3、CN、NO2、O、N3、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRNRACONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB、SO2F、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有05个RE的CHRRC36碳环残基和取代有05个RE的CHRR杂环基；0035RA在每次出现时独立选自H、取代。

31、有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02R个RE的CH2R杂环基；0036RB在每次出现时独立选自取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE的CH2R杂环基；0037RD在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE。

32、的CH2R杂环基；0038RE在每次出现时独立选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、F、BR、CN、NO2、CO2H、CO2C15烷基、CF2RCF3、CH2ROC15烷基、OH、SH、CH2RSC15烷基、CH2RNRFRF和CH2R苯基；0039RF在每次出现时独立选自H、C15烷基、C36环烷基和苯基；0040R7选自F、CL、CF3、CONRARA和COORB；0041R8选自氢、F、CL、CF3、CONRARA和COORB；0042P在每次出现时独立选自0、1和2；0043R在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；说明书CN102112445ACN102。

33、112449A4/149页90044S选自0、1和2。0045在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中0046R1选自氢、F、BR、CL、C16烷基和取代有02个R1A的CHRR苯基；0047R2选自氢、C19烷基、C19烯基、取代有05个R2A的CH2R环己基、取代有05个R2A的CH2R苯基和取代有01个R2A的二氢吲哚基；0048R2A在每次出现时选自C16烷基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRORB、CHRRSOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基。0049在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中00。

34、50R3选自氢、F、BR、CL、取代有03个R3A的CH2R苯基、OC16烷基和取代有03个R3A的OCH2R苯基；0051R3A在每次出现时选自C16烷基、CH2RC36环烷基、CF3、CL、BR、F、NO2和CN；0052R4选自氢、取代有01个RE的C16烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有02个R4A的CH2R苯基和取代有02个R4A的CHRR杂环基；0053R4A在每次出现时选自C16烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CH2RSOPRB、CHRRCORD和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基。0054在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中0055。

35、R1为氢；0056R2选自氢、C19烷基、取代有05个R2A的CH2R环己基、取代有02个R2A的CH2R苯基和二氢吲哚基；0057R2A在每次出现时选自C16烷基、C12卤代烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CH2ROH、CH2RORB、CH2RSOPRB和取代有02个RE的CHRRC36碳环残基。0058在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中0059R3选自氢、F、BR、CL、取代有01个R3A的CH2R苯基和取代有01个R3A的OCH2R苯基；0060R4选自氢、C16烷基和取代有02个R4A的CH2R苯基；0061R4A在每次出现时选自C16烷基、CL、BR、F、NO2、C。

36、N、CH2RSOPRB、CHRRCORD和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基。0062在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中0063R5选自取代有03个R6的C16烷基、取代有03个R6的环丙基、取代有03个R6的芳基和取代有03个R6的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；0064R5A为取代有03个R6的苯基或者取代有03个R6的萘基；0065R5B为取代有03个R6的苯基或者取代有03个R6的杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡。

37、咯烷基。0066在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中0067R6选自氢、F、CL、BR、OCF3、CF3、CN、NO2、O、N3、CHRROH、CH2RORB、CH2RSOPRB、CH2RCORD、CH2RNRARA、CH2RCONRARA、CH2RNRACORD、CH2RNRACOORB、CH2ROCONRARA、CH2RNRACONRARA、CH2RCOORD、CH2RSOPNRARA、CH2说明书CN102112445ACN102112449A5/149页10RNRASOPRB、SO2F、取代有02个RE的C16烷基、取代有05个RE的CHRRC36碳环残基和取代有05个RE。

38、的CHRR杂环基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。0068在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中0069R6选自氢、F、CL、BR、OCF3、CF3、CN、NO2、O、N3、CHRROH、CH2RORB、SOPRB、NRARA、NRACONRARA、COORD、SOPNRARA、SO2F、取代有02个RE的C16烷基、取代有05个RE的CHRRC36碳环残基和取代有05个RE的CHRR杂环基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。0070在另一个实施方案。

39、中，本发明提供了式I化合物，其中0071R7选自CL、CF3、CONRARA和COORB；0072R8选自氢、CL、CF3、CONRARA和COORB；0073RA在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有03个RE的CH2RC36碳环残基、CH2R吲哚基和CH2R吡唑基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；0074RB在每次出现时独立选自取代有02个RE的C16烷基、CF3、取代有03个RE的CH2RC36碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；0075RD在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、CF3和取代有03个RE的CH2RC36碳环残。

40、基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；0076RE在每次出现时独立选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、F、BR、CN、NO2、CO2H、CO2C15烷基、CF2RCF3、CH2ROC15烷基、OH、SH、CH2RSC15烷基、CH2RNRFRF和CH2R苯基。0077在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2选自C19烷基、取代有05个R2A的CH2R环己基、取代有02个R2A的CH2R苯基和二氢吲哚基。0078在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中L2为取代有05个R6的C310碳环残基、取代有05个R6的芳基、取代有05个R6的杂环基、C。

41、H2NNR4COCH21R5、CH2NNR4COOC16烷基、CH2NR4SO2R5、CH2NR4CONR4R5、CONR4CHRNR5、CH2NR4CH2R5、OR5A、CH2SCH21R5、CH2NR5A、COR5B。0079在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中L2为取代有03个R6的环丙基、取代有03个R6的芳基、取代有03个R6的杂环基、CH2NNR4COCH21R5、CH2NNR4COOC16烷基、CH2NR4SO2R5、CH2NR4CONR4R5、CONR4CHRNR5、CH2NR4CH2R5、OR5A、CH2SCH21R5、CH2NR5A、COR5B，其中所述芳基选自。

42、苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。0080在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中L2为取代有03个R6的环丙基、取代有03个R6的芳基、取代有03个R6的杂环基、CH2NNR4COCH21R5、CH2NNR4COOC16烷基、CH2NR4SO2R5、CH2NR4C说明书CN102112445ACN102112449A6/149页11ONR4R5、CONR4CHRNR5、CH2NR4CH2R5、OR5A、CH2SCH21R5、CH2NR5A、COR5B，其中所述芳基选自苯基和萘。

43、基，其中所述杂环基为吡啶基。0081在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中L2为取代有03个R6的环丙基、取代有03个R6的芳基、CH2NNR4COCH21R5、CH2NNR4COOC16烷基、CH2NR4SO2R5、CH2NR4CONR4R5、CONR4CHRNR5、CH2NR4CH2R5、OR5A、CH2SCH21R5、CH2NR5A、COR5B，其中所述芳基选自苯基和萘基。0082在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R5选自取代有03个R6的环丙基、取代有03个R6的芳基和取代有03个R6的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉。

44、基、吡啶基、N氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。0083在另一个实施方案中，本发明涉及实施例1275或者其盐。0084在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或者其盐00850086其中0087L1为YNR2CH2或者CH2NR2Y；0088L2为CH2NR4X或者XNR4CH2；0089X为SO2、CO或者CONR；0090Y为SO2或者CO；0091Z为CH、N或者N氧化物基团；0092R在每次出现时独立选自H、C16烷基、C16卤代烷基和CH2R芳基；0093R1选自氢、F、BR、CL、NO2、CN、C16烷基、取代有02个R1A的CHRR芳。

45、基、烷氧基、取代有02个R1A的芳基氧基、取代有02个R1A的杂环基；0094R1A选自H、C16烷基、C16卤代烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRQNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；0095R2选自氢、取代有03个R2A的C16烷基、C16卤代烷基、取代有05个R2A的CH2R芳基、取代有。

46、03个R2A的CH2R杂环烷基，0096R2A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、C16卤代烷基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；0097R3选自氢、F、BR、CL、C16烷基、CHRRC36环烷基、取代有03个R3A的C。

47、HR说明书CN102112445ACN102112449A7/149页12R芳基、OC16烷基、取代有03个R3A的OCHRR芳基和取代有02个R3A的杂环基；0098R3A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CH。

48、RRC36碳环残基；0099R4选自氢、C16烷基、取代有02个R4A的CHRR芳基和取代有02个R4A的CHRR杂环基；0100R4A在每次出现时选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、CH2RC36环烷基、CL、BR、F、NO2、CN、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB和取代有05个RE的CHRRC36碳环残基；0101R5选自取。

49、代有05个R6的C36碳环残基、取代有05个R6的芳基和取代有05个R6的杂环基；0102R6选自氢、H、F、CL、BR、OCF3、CF3、CN、NO2、O、CHRROH、CHRRSH、CHRRORB、CHRRSOPRB、CHRRCORD、CHRRNRARA、CHRRCONRARA、CHRRCONRAORB、CHRRNRACORD、CHRRNRACOORB、CHRROCONRARA、CHRRNRACONRARA、CHRRCOORD、CHRRSOPNRARA、CHRRNRASOPRB、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有05个RE的CHRRC36碳环残基和取代有05个RE的CHRR杂环基；0103RA在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE的CH2R杂环基；0104RB在每次出现时独立选自取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基、取代有05个RE的CH2RC310碳环残基和取代有02个RE的CH2R杂环基；0105RD在每次出现时独立选自H、取代有02个RE的C16烷基、C16卤代烷基、取代有02个RE的C36烯基、取代有02个RE的C36炔基。

摘要
申请专利号：	CN200980130418.1	申请日：	2009.06.08
公开号：	CN102112445A	公开日：	2011.06.29
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 213/65申请日:20090608\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D213/65; C07D213/68; C07D213/71; C07D213/81; C07D213/40; C07D277/64; C07D403/04; C07C15/04; A61K31/4406; A61P35/00	主分类号：	C07D213/65
申请人：	百时美施贵宝公司
发明人：	金敬淳; 罗伯特.M.博齐莱里; 蔡真伟; 杨革新
地址：	美国新泽西州
优先权：	2008.06.09 US 61/059,853
专利代理机构：	北京市柳沈律师事务所 11105	代理人：	陈桉
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内容摘要

本发明提供了式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、盐或者溶剂化物，其中变量在本发明中定义。式(I)化合物为Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂。本发明还提供了含有所述化合物的组合物及使用所述化合物治疗疾病的方法。

权利要求书

1：式 I 化合物或者其盐：其中 L1 为 -SO2N(R2)-CH2- ； L2 为 R5、 -(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、 -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6 烷基、 -CH2-N(R4)-SO2-R5 、 -CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、 -CO-N(R4)-(CHR)n-R5、 -CH2-N(R4)-CH2-R5、 -O-R5a、 -CH2-S-(CH2)1-R -(CH2)n-R5a、 -CO-R5b ； 5、 n 为 0、 1、 2 或者 3 ； l 为 0、 1、 2 或者 3 ； Z 为 CH、 N 或者 N- 氧化物基团； R 在每次出现时独立选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和 -(CH2)r- 芳基； F、 Br、 Cl、 NO2、 CN、 C1-6 烷基、取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR)r- 芳基、烷氧基、取 R1 选自氢、代有 0-2 个 R1a 的芳基氧基、取代有 0-2 个 R1a 的杂环基； R1a 选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR) -(CHR) rS(O) pR b、 -(CHR) rC(O)R d、 -(CHR) rNR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r OR b 、 NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR) -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基； rS(O)pNRaRa、 R2 选自氢、 C1-9 烷基、 C1-9 烯基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 芳基、取代有 0-3 个 R2a 的 -(CH2)r- 杂环烷基； R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR) -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR) rNRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re rOC(O)NRaRa、的 -(CHR)r-C3-10 碳环残基； R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CHR)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CHR)r- 芳基、 -O-C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -O-(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R3a 的杂环基； R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR) -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR) rNRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re rOC(O)NRaRa、的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基； R4 选自氢、取代有 0-3 个 Re 的 C1-6 烷基、 -(CHR)r-C3-6 环烷基、取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR) r- 芳基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 杂环基； R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR) 2 102112445 A CN 102112449 r 权利要求书 2/4 页 C(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aOR b、 -(CHR) rNR aC(O)R d、 -(CHR) rNR aC(O)OR b、 -(CHR) rOC(O) NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR) r-C3-6 碳环残基； R5 选自取代有 0-3 个 R6 的 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 R6 的 C3-10 碳环残基、取代有 0-5 个 R6 的芳基和取代有 0-5 个 R6 的杂环基； R5a 为取代有 0-5 个 R6 的芳基； R5b 为取代有 0-5 个 R6 的芳基或者取代有 0-5 个 R6 的杂环基； R6 选自氢、 H、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 N3、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR) -(CHR) rS(O) pR b、 -(CHR) rC(O)R d、 -(CHR) rNR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r OR b 、 NR aOR b、-(CHR) rNR aC(O)R d、-(CHR) rNR aC(O)OR b、-(CHR) rOC(O)NR aR a、-(CHR) rNR aC(O) NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb、 SO2F、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR) r- 杂环基； Ra 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基； Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Rd 在每次出现时独立选自 H、 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基； Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 -CO2C1-5 烷基、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2) rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基； Rf 在每次出现时独立选自 H、 C1-5 烷基、 C3-6 环烷基和苯基； R7 选自 F、 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ； R8 选自氢、 F、 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ； p 在每次出现时独立选自 0、 1和2； r 在每次出现时独立选自 0、 1、 2、 3和4； s 选自 0、 1 和 2。
2：权利要求 1 的化合物，其中 R1 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR)r- 苯基； R2 选自氢、 C1-9 烷基、 C1-9 烯基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环己基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-1 个 R2a 的二氢吲哚基； R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
3：权利要求 1 或者 2 的化合物，其中 R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基、 -O-C1-6 烷基和取代有 0-3 个 3 R3a 的 -O(CH2)r- 苯基； R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 CF3、 Cl、 Br、 F、 NO2 和 CN ； R4 选自氢、取代有 0-1 个 Re 的 C1-6 烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 杂环基； R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rS(O) -(CHR)rC(O)Rd 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 pRb、
4：权利要求 1-3 的化合物，其中 R1 为氢； R2 选自氢、 C1-9 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环己基、取代有 0-2 个 R2a 的 -(CH2) r- 苯基和二氢吲哚基； R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-2 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rOH、 -(CH2) -(CH2)rS(O)pRb 和取代有 0-2 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 rORb、
5：权利要求 1-4 的化合物，其中 R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、取代有 0-1 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-1 个 R3a 的 -O(CH2) r- 苯基； R4 选自氢、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 苯基； R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
6：权利要求 1-5 的化合物，其中 R5 选自取代有 0-3 个 R6 的 C1-6 烷基；取代有 0-3 个 R6 的环丙基；取代有 0-3 个 R6 的芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基；和取代有 0-3 个 R6 的杂环基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、 N- 氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基； R5a 为取代有 0-3 个 R6 的苯基或者取代有 0-3 个 R6 的萘基； R5b 为取代有 0-3 个 R6 的苯基或者取代有 0-3 个 R6 的杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
7：权利要求 1-6 的化合物，其中 R6 选自氢； F； Cl ； Br ； OCF3 ； CF3 ； CN ； NO2 ；＝O； N3 ； -(CHR)rOH ； -(CH2)rORb ； -(CH2)rS(O) -(CH 2) rC(O)R d ； -(CH 2) rNR aR a ； -(CH 2) rC(O)NR aR a ； -(CH 2) rNR aC(O)R d ； -(CH 2) rNR aC(O) pR b ； ORb ； -(CH2)rOC(O)NRaRa ； -(CH2)rNRaC(O)NRaRa ； -(CH2)rC(O)ORd ； -(CH2)rS(O)pNRaRa ； -(CH2) SO2F ；取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基；取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基， rNRaS(O)pRb ；其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
8：权利要求 1-7 的化合物，其中 R6 选自氢； F； Cl ； Br ； OCF3 ； CF3 ； CN ； NO2 ；＝O ； N3 ； -(CHR)rOH ； -(CH2)rORb ； S(O)pRb ； NRaRa ； NRaC(O)NRaRa ； C(O)ORd ； S(O)pNRaRa ； SO2F ；取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基，其中所述烷基选自甲其中所述碳环基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基，残基选自苯基和环己基；和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基； 4
9：权利要求 1-8 的化合物，其中 R7 选自 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ； R8 选自氢、 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ； Ra 在每次出现时独立选自 H ；取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基； C1-6 卤代烷基；取代有 0-3 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基； -(CH2)r- 吲哚基；和 -(CH2)r- 吡唑基； Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 CF3、取代有 0-3 个 Re 的 -(CH2) 其中所述碳环残基选自苯基和环己基； r-C3-6 碳环残基， Rd 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 CF3 和取代有 0-3 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基； Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 -CO2C1-5 烷基、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2) rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基。
10：权利要求 1-9 的化合物，其中 R2 选自 C1-9 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环己基、取代有 0-2 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基和二氢吲哚基。
11：一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求 1-10 的化合物或者其药用盐。
12：一种治疗以下疾病的方法，所述疾病为间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌 ( 胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌 )、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌 ( 肝癌和胆管癌 )、原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、 T 细胞或者 B 细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求 1-10 的化合物或者其药用盐。
13：权利要求 1-10 的化合物，其用于治疗。
14：权利要求 1-10 的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

说明书

作为抗细胞凋亡 Bcl 抑制剂的羟基苯基磺酰胺
    技术领域本发明涉及可用作抗癌剂的新颖羟基苯基磺酰胺化合物。本发明也涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法及含有所述化合物的药物组合物。
     背景技术细胞凋亡或者程序性细胞死亡在保证多细胞生物体中细胞增殖和细胞消亡之间的合适平衡中发挥重要作用。在多种人类疾病中涉及该途径的紊乱，这些疾病包括癌症 [J.C.Reed， Cell Death and Differentiation13(2006)1379-1386]。靶向性关键细胞凋亡调节剂是开发抗癌治疗剂和生物学受损细胞凋亡所致其它人类疾病疗法的关注所在。
     属于 Bcl-2(B 细胞淋巴细胞 / 白血病 -2) 家族的蛋白质在调节细胞凋亡中发挥重要作用 [Chan， S-L and V.C.Yu， Clin.and Exper.Pharmacol.and Physiol.31(2004)119-128]。该家族包含促进细胞存活的蛋白质 (Bcl-2、 Bcl-b、 Bcl-Xl、 Bcl-w、 Mcl-1、 Al) 和促进细胞死亡的蛋白质 ( 即 Bak、 Bax、 Bim、 Bid 等 )。家族成员共享至多四个 Bcl-2 同源性 (BH) 结构域且经由这些 BH 结构域形成的同二聚体或者杂二聚体调节彼此作为细胞死亡激动剂或者拮抗剂的功能。促凋亡家族成员和促存活家族成员之间的细胞比值表明了细胞命运。例如，促存活 Bcl-2 家族蛋白质水平在多种癌症中升高，这使肿瘤细胞对细胞凋亡能够更具抵抗性。因此，对肿瘤细胞中促存活 Bcl-2 家族蛋白质功能的拮抗对于开发抗癌治疗剂是有前景的策略。因此，该治疗策略也应用于促凋亡和促存活 Bcl-2 家族蛋白质细胞平衡紊乱所致的其它疾病。
     本发明发现了用于治疗癌症和细胞凋亡受损所致其它疾病的 Bcl-2 家族促存活蛋白质小分子拮抗剂。
     发明内容本发明涉及可用作 Bcl-2 家族抗凋亡蛋白抑制剂且可用于治疗癌症的式 I 化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     本发明也提供了用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药的方法和中间体。
     本发明也提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     本发明也提供了抑制 Bcl-2 家族抗凋亡蛋白的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     本发明也提供了用于治疗癌症的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     本发明也提供了用于治疗的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用
     盐、溶剂化物或者前药。
     本发明也提供了本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
     本发明这些和其它特征随着继续披露而将以扩展形式来阐述。具体实施方案
     本发明提供了式 I 化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。
     本发明提供了式 I 化合物或者其盐：
     其中
     L1 为 -SO2N(R2)-CH2- ；
     L2 为 R5、 -(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、 -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6 烷基、 -CH2-N(R4)-S O2-R5、 -CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、 -CO-N(R4)-(CHR)n-R5、 -CH2-N(R4)-CH2-R5、 -O-R5a、 -CH2-S-(CH -(CH2)n-R5a、 -CO-R5b ； 2)1-R5、
     n 为 0、 1、 2 或者 3 ；
     l 为 0、 1、 2 或者 3 ；
     Z 为 CH、 N 或者 N- 氧化物基团；
     R 在每次出现时独立选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和 -(CH2)r- 芳基；
     R1 选自氢、 F、 Br、 Cl、 NO2、 CN、 C1-6 烷基、取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR)r- 芳基、烷氧基、取代有 0-2 个 R1a 的芳基氧基、取代有 0-2 个 R1a 的杂环基；
     R1a 选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR) -(CHR) rS(O) pR b、 -(CHR) rC(O)R d、 -(CHR) rNR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r OR b 、 NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR) -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基； rS(O)pNRaRa、
     R2 选自氢、 C1-9 烷基、 C1-9 烯基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 芳基、取代有 0-3 个 R2a 的 -(CH2)r- 杂环烷基；
     R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O) Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O) ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-10 碳环残基；
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CHR)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CHR) -O-C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -O-(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R3a 的杂环基； r- 芳基、
     R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O) Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O) ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基；
     R4 选自氢、取代有 0-3 个 Re 的 C1-6 烷基、 -(CHR)r-C3-6 环烷基、取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 杂环基；
     R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR) -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR) rNRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re rOC(O)NRaRa、的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基；
     R5 选自取代有 0-3 个 R6 的 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 R6 的 C3-10 碳环残基、取代有 0-5 个 R6 的芳基和取代有 0-5 个 R6 的杂环基；
     R5a 为取代有 0-5 个 R6 的芳基； R5b 为取代有 0-5 个 R6 的芳基或者取代有 0-5 个 R6 的杂环基；
     R6 选自氢、 H、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 N3、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR) -(CHR) rS(O) pR b、 -(CHR) rC(O)R d、 -(CHR) rNR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r OR b 、 NR aOR b、-(CHR) rNR aC(O)R d、-(CHR) rNR aC(O)OR b、-(CHR) rOC(O)NR aR a、-(CHR) rNR aC(O) NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb、 SO2F、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR) r- 杂环基；
     Ra 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2R 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；
     Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；
     Rd 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；
     Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 -CO2C1-5 烷基、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2) rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基；
     Rf 在每次出现时独立选自 H、 C1-5 烷基、 C3-6 环烷基和苯基；
     R7 选自 F、 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ；
     R8 选自氢、 F、 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ；
     p 在每次出现时独立选自 0、 1和2；
     r 在每次出现时独立选自 0、 1、 2、 3和4；
     s 选自 0、 1 和 2。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R1 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR)r- 苯基；
     R2 选自氢、 C1-9 烷基、 C1-9 烯基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环己基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-1 个 R2a 的二氢吲哚基；
     R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基、 -O-C1-6 烷基和取代有 0-3 个 R3a 的 -O(CH2)r- 苯基；
     R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 CF3、 Cl、 Br、 F、 NO2 和 CN ；
     R4 选自氢、取代有 0-1 个 Re 的 C1-6 烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 杂环基；
     R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rS(O) -(CHR)rC(O)Rd 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 pRb、
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R1 为氢；
     R2 选自氢、 C1-9 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环己基、取代有 0-2 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基和二氢吲哚基；
     R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-2 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rOH、 -(CH2) -(CH2)rS(O)pRb 和取代有 0-2 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 rORb、
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、取代有 0-1 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-1 个 R3a 的 -O(CH2)r- 苯基；
     R4 选自氢、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 苯基；
     R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R5 选自取代有 0-3 个 R6 的 C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R6 的环丙基、取代有 0-3 个 R6 的芳基和取代有 0-3 个 R6 的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、 N- 氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基； R5a 为取代有 0-3 个 R6 的苯基或者取代有 0-3 个 R6 的萘基；
     R5b 为取代有 0-3 个 R6 的苯基或者取代有 0-3 个 R6 的杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R6 选自氢、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 N3、 -(CHR)rOH、 -(CH2)rORb、 -(CH2) -(CH2)rC(O)Rd、 -(CH2)rNRaRa、 -(CH2)rC(O)NRaRa、 -(CH2)rNRaC(O)Rd、 -(CH2)rNRaC(O) rS(O)pRb、 ORb、 -(CH2)rOC(O)NRaRa、 -(CH2)rNRaC(O)NRaRa、 -(CH2)rC(O)ORd、 -(CH2)rS(O)pNRaRa、 -(CH2)
     9102112445 A CN 102112449r说明书5/149 页NRaS(O)pRb、 SO2F、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R6 选自氢、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 N3、 -(CHR)rOH、 -(CH2)rORb、 S(O)pRb、 NRaRa、 NRaC(O)NRaRa、 C(O)ORd、 S(O)pNRaRa、 SO2F、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中
     R7 选自 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ；
     R8 选自氢、 Cl、 CF3、 C(O)NRaRa 和 C(O)ORb ；
     Ra 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-3 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基、 -(CH2)r- 吲哚基和 -(CH2)r- 吡唑基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基； Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 CF3、取代有 0-3 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；
     Rd 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 CF3 和取代有 0-3 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；
     Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 -CO2C1-5 烷基、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2) rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中 R2 选自 C1-9 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 环己基、取代有 0-2 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基和二氢吲哚基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中 L2 为取代有 0-5 个 R6 的 C3-10 碳环残基、取代有 0-5 个 R6 的芳基、取代有 0-5 个 R6 的杂环基、 -(CH2) -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6 烷基、 -CH2-N(R4)-SO2-R5、 -CH2-N(R4)-C n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、 O-N(R4)-R5、 -CO-N(R4)-(CHR)n-R5、 -CH2-N(R4)-CH2-R5、 -O-R5a、 -CH2-S-(CH2)1-R5、 -(CH2) -CO-R5b。 n-R5a、
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中 L2 为取代有 0-3 个 R6 的环丙基、取代有 0-3 个 R6 的芳基、取代有 0-3 个 R6 的杂环基、 -(CH2) -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6 烷基、 -CH2-N(R4)-SO2-R5、 -CH2-N(R4)-C n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、 O-N(R4)-R5、 -CO-N(R4)-(CHR)n-R5、 -CH2-N(R4)-CH2-R5、 -O-R5a、 -CH2-S-(CH2)1-R5、 -(CH2) -CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉 n-R5a、
     基、吡啶基、 N- 氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中 L2 为取代有 0-3 个 R6 的环丙基、取代有 0-3 个 R6 的芳基、取代有 0-3 个 R6 的杂环基、 -(CH2) -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6 烷基、 -CH2-N(R4)-SO2-R5、 -CH2-N(R4)-C n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、O-N(R4)-R5、 -CO-N(R4)-(CHR)n-R5、 -CH2-N(R4)-CH2-R5、 -O-R5a、 -CH2-S-(CH2)1-R5、 -(CH2) -CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基为吡啶基。 n-R5a、
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中 L2 为取代有 0-3 个 R6 的环丙基、取代有 0-3 个 R6 的芳基、 -(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、 -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6 烷基、 -CH2-N(R4)-SO2-R5、 -CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、 -CO-N(R4)-(CHR)n-R5、 -CH2-N(R4)-CH2-R5、 O-R5a、 -CH2-S-(CH2)1-R5、 -(CH2)n-R5a、 -CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 化合物，其中 R5 选自取代有 0-3 个 R6 的环丙基、取代有 0-3 个 R6 的芳基和取代有 0-3 个 R6 的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、 N- 氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂
     酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。在另一个实施方案中，本发明涉及实施例 1-275 或者其盐。在另一个实施方案中，本发明提供了式 I 化合物或者其盐：其中
     L1 为 -Y-N(R2)-CH2- 或者 -CH2-N(R2)-Y ；
     L2 为 -CH2-N(R4)-X- 或者 -X-N(R4)-CH2- ；
     X 为 -SO2-、 -CO- 或者 -(CO)NR- ；
     Y 为 -SO2- 或者 -CO- ；
     Z 为 CH、 N 或者 N- 氧化物基团；
     R 在每次出现时独立选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和 -(CH2)r- 芳基；
     R1 选自氢、 F、 Br、 Cl、 NO2、 CN、 C1-6 烷基、取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR)r- 芳基、烷氧基、取代有 0-2 个 R1a 的芳基氧基、取代有 0-2 个 R1a 的杂环基；
     R1a 选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR) -(CHR) rS(O) pR b、 -(CHR) rC(O)R d、 -(CHR) rNR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r OR b 、 NRaORb、 -(CHR)qNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)
     S(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基；
     R2 选自氢、取代有 0-3 个 R2a 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2) 取代有 0-3 个 R2a 的 -(CH2)r- 杂环烷基， r- 芳基、
     R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O) Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O) ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基；
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CHR)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CHR)r11102112445 A CN 102112449r说明书7/149 页- 芳基、 -O-C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -O-(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R3a 的杂环基；
     R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR) -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR) rNRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re rOC(O)NRaRa、的 -(CHR)rC3-6 碳环残基；
     R4 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 杂环基；
     R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR) -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR) rNRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re rOC(O)NRaRa、的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基；
     R5 选自取代有 0-5 个 R6 的 C3-6 碳环残基、取代有 0-5 个 R6 的芳基和取代有 0-5 个 R6 的杂环基； R6 选自氢、 H、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR) -(CHR) rS(O) pR b、 -(CHR) rC(O)R d、 -(CHR) rNR aR a、 -(CHR) rC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r OR b 、 NR aOR b、-(CHR) rNR aC(O)R d、-(CHR) rNR aC(O)OR b、-(CHR) rOC(O)NR aR a、-(CHR) rNR aC(O) NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基；
     Ra 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；
     Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；
     Rd 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 烯基、取代有 0-2 个 Re 的 C3-6 炔基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-10 碳环残基和取代有 0-2 个 Re 的 -(CH2)r- 杂环基；
     Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2)rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基；
     Rf 在每次出现时独立选自 H、 C1-5 烷基、 C3-6 环烷基和苯基；
     R7 选自 F 和 Cl ；
     R8 选自氢、 F 和 Cl ；
     p 在每次出现时独立选自 0、 1和2；
     r 在每次出现时独立选自 0、 1、 2、 3 和 4。
     在另一个实施方案中，
     R1 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR)r 苯基；
     R2 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 芳基；
     R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CH2)rC(O)Rd、 -(CH2)rNRaRa、 -(CH2)rC(O) NRaRa、 -(CH2)rC(O)NRaORb、 -(CH2)rNRaC(O)Rd、 -(CH2)rNRaC(O)ORb、 -(CH2)rOC(O)NRaRa、 -(CH2) -(CH2)rS(O)pNRaRa、 -(CH2)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 rC(O)ORd、
     本发明提供了式 Ia 化合物或者其盐：
     其中
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CH2)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CH2)r- 芳基、 -O-C1-6 烷基和取代有 0-3 个 R3a 的 -O(CH2)r- 芳基；
     R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2 和 CN ；
     R4 选自氢、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 芳基；
     R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR) -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR) rOH、 -(CHR) rNR aC(O)R d、 -(CHR) rNR aC(O)OR b、 -(CHR) rOC(O)NR aR a、 -(CHR) rC(O) r C(O)NR a OR b 、 ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
     在另一个实施方案中， X 为 -SO2-、 -CO- 或者 -(CO)NH- ；
     Y 为 -SO2- ；
     R5 选自取代有 0-5 个 R6 的芳基、
     的任意一个取代有 0-5 个 R6 ；
     R6 选自氢、 H、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 -(CH2)rOH、 -(CH2)rSH、 -(CH2) -(CH 2 ) r S(O) p R b 、-(CH 2 ) r C(O)R d 、-(CH 2 ) r NR a R a 、-(CH 2 ) r C(O)NR a R a 、-(CH 2 ) r C(O) r OR b 、 NR a OR b 、-(CH 2 ) r NR a C(O)R d 、-(CH 2 ) r NR a C(O)OR b 、-(CH 2 ) r OC(O)NR a R a 、-(CH 2 ) r NR a C(O) NRaRa、 -(CH2)rC(O)ORd、 -(CH2)rS(O)pNRaRa、 -(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基。在另一个实施方案中， R1 选自氢、 F、 Br、 Cl 和 C1-6 烷基；
     R2 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基；
     R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rOH、 -(CH2) -(CH2)rS(O)pRb 和取代有 0-2 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 rORb、
     在另一个实施方案中，
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CH2)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-3 个 R3a 的 -O(CH2)r- 苯基；
     R4 选自氢、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 苯基；
     R4a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
     在另一个实施方案中，
     R6 选自氢、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 -(CH2)rOH、 -(CH2)rORb、 -(CH2)rS(O) -(CH 2) rC(O)R d、 -(CH 2) rNR aR a、 -(CH 2) rC(O)NR aR a、 -(CH 2) rNR aC(O)R d、 -(CH 2) rNR aC(O) pR b、 ORb、 -(CH2)rOC(O)NRaRa、 -(CH2)rNRaC(O)NRaRa、 -(CH2)rC(O)ORd、 -(CH2)rS(O)pNRaRa、 -(CH2) 取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。 rNRaS(O)pRb、
     在另一个实施方案中， R7 选自 Cl ； R8 选自氢和 Cl。
     在另一个实施方案中，
     Ra 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基；
     Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基；
     Rd 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基；
     Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2)rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了式 Ia 化合物或者其盐：
     其中
     R1 为氢；
     R2 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基；
     R2a 在每次出现时选自 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 OH、 SH、 ORd、 S(O) pRb 和取代有 0-1 个 Re 的 -(CH2)r- 苯基；
     R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-4 烷基、环丙基、取代有 0-1 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基和取代
     有 0-1 个 R3a 的 -O(CH2)r- 苯基；
     R3a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 Cl、 Br 和 F ；
     R4 选自氢、 C1-4 烷基和取代有 0-1 个 R4a 的 -(CH2)- 苯基；
     R4a 在每次出现时选自 Cl、 Br、 F、 S(O)2-C1-4 烷基；
     R 选自苯基、 5萘基、所述苯基或者萘基中的任意一个取代有 0-3 个 R6 ；中的任意一个取代有 0-3 个 R6 ；
     R6 选自氢、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 OH、 ORd、 S(O)pRb、 C(O)Rd、 NRaC(O)NRaRa、 C(O)ORd、 S(O)pNRaRa、 NRaS(O)pRb、 C1-4 烷基和取代有 0-1 个 Re 的苯基；
     R7 为 Cl ；且 R8 为 Cl。在另一个实施方案中，所述化合物具有式 Ib ：
     在另一个实施方案中，所述化合物具有式 Ic ：在另一个实施方案中， X 为 -SO2-、 -CO-。在另一个实施方案中， Y 为 -SO2-。
     在另一个实施方案中， Z 为 CH。在另一个实施方案中， Z 为 N 或者 N- 氧化物基团。
     在另一个实施方案中， R1 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R1a 的 -(CHR) R1 选自氢、 F、 Br、 Cl 和 C1-6 烷基。在另一个实施方案中， R1 r- 苯基。在另一个实施方案中，为氢。
     在另一个实施方案中， R1a 选自 H、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR) -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O) rOH、 NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)qNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR) -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残 rC(O)ORd、基。
     在另一个实施方案中， R2 选自氢、取代有 0-3 个 R2a 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 芳基、取代有 0-3 个 R2a 的 -(CH2)r- 杂环烷基。在另一个实施方案中， R2 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 芳基。在另一个实施方案中， R2 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基。在另一个实施方案中， R2 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R2a 的 -(CH2)r- 苯基。
     在另一个实施方案中， R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基、 -(CH2)r-C3-6 环烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CHR)rOH、 -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O) -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O) pR b、 R d、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR) rNRaS(O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。
     在另一个实施方案中， R2a 在每次出现时选自 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 -(CH2)rORd、 -(CH2)rS(O)pRb 和取代有 0-2 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。在另一个实施方案中， R2a 在每次出现时选自 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 Cl、 Br、 F、 NO2、 CN、 OH、 SH、 ORd、 S(O)pRb 和取代有 0-1 个 Re 的 -(CH2)r- 苯基。
     在另一个实施方案中， R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CHR)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CHR)r- 芳基、 -O-C1-6 烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -O-(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R3a 的杂环基。在另一个实施方案中， R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CH2)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CH2)r- 芳基、 -O-C1-6 烷基和取代有 0-3 个 R3a 的 -O(CH2)r- 芳基。在另一个实施方案中， R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-6 烷基、 -(CH2)r-C3-6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-3 个 R3a 的 -O(CH2)r- 苯基。在另一个实施方案中， R3 选自氢、 F、 Br、 Cl、 C1-4 烷基、环丙基、取代有 0-1 个 R3a 的 -(CH2)r- 苯基和取代有 0-1 个 R3a 的 -O(CH2) r- 苯基。
     在另一个实施方案中， R4 选自氢、 C1-6 烷基、取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 芳基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CHR)r- 杂环基。在另一个实施方案中， R4 选自氢、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 芳基。在另一个实施方案中， R4 选自氢、 C1-6 烷基和取代有 0-2 个 R4a 的 -(CH2)r- 苯基。在另一个实施方案中， R4 选自氢、 C1-4 烷基和取代有 0-1 个 R4a 的 -(CH2)- 苯基。
     在另一个实施方案中， R5 选自取代有 0-5 个 R6 的芳基和取代有 0-5 个 R6 的杂环基。
     在另一个实施方案中， R5 选自取代有 0-5 个 R6 的芳基、
     中的任意一个取代有 0-5 个 R6。
     在另一个实施方案中， R5 选自苯基、萘基、
     所述苯基或者萘基中的任意一个取代有 0-3 个 R6 ；中的任意一个取代有 0-3 个 R6。
     在另一个实施方案中， R6 选自氢、 H、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 -(CHR) -(CHR)rSH、 -(CHR)rORb、 -(CHR)rS(O)pRb、 -(CHR)rC(O)Rd、 -(CHR)rNRaRa、 -(CHR)rC(O) rOH、 NRaRa、 -(CHR)rC(O)NRaORb、 -(CHR)rNRaC(O)Rd、 -(CHR)rNRaC(O)ORb、 -(CHR)rOC(O)NRaRa、 -(CHR) -(CHR)rC(O)ORd、 -(CHR)rS(O)pNRaRa、 -(CHR)rNRaS(O)pRb、取代有 0-2 个 Re rNRaC(O)NRaRa、的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基。在另一个实施方案中， R6 选自氢、 H、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 -(CH2)rOH、 -(CH2)rSH、 -(CH2)rORb、 -(CH2)rS(O)pRb、 -(CH2)rC(O)Rd、 -(CH2)rNRaRa、 -(CH2) -(CH 2) rC(O)NR aOR b、 -(CH 2) rNR aC(O)R d、 -(CH 2) rNR aC(O)OR b、 -(CH 2) rOC(O) r C(O)NR a R a 、 NRaRa、 -(CH2)rNRaC(O)NRaRa、 -(CH2)rC(O)ORd、 -(CH2)rS(O)pNRaRa、 -(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CHR)r- 杂环基。在另一个实施方案中， R6 选自氢、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 -(CH2)rOH、 -(CH2)rORb、 -(CH2)rS(O)pRb、 -(CH2)rC(O)Rd、 -(CH2)rNRaRa、 -(CH2)rC(O) NRaRa、 -(CH2)rNRaC(O)Rd、 -(CH2)rNRaC(O)ORb、 -(CH2)rOC(O)NRaRa、 -(CH2)rNRaC(O)NRaRa、 -(CH2) -(CH2)rS(O)pNRaRa、 -(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、取代有 0-5 个 rC(O)ORd、 Re 的 -(CHR)r-C3-6 碳环残基。在另一个实施方案中， R6 选自氢、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 CF3、 CN、 NO2、＝ O、 OH、 ORb、 S(O)pRb、 C(O)Rd、 NRaC(O)NRaRa、 C(O)ORd、 S(O)pNRaRa、 NRaS(O)pRb、 C1-4 烷基和取代有 0-1 个 Re 的苯基。
     在另一个实施方案中， R7 为 Cl ；且 R8 为 Cl。
     在另一个实施方案中，所述化合物具有式 (Ia) ：
     在另一个实施方案中， r 为 0。可选择地， r 为 1。可选择地， r 为 2。
     在另一个实施方案中， Ra 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基；
     Rb 在每次出现时独立选自取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基；
     Rd 在每次出现时独立选自 H、取代有 0-2 个 Re 的 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基和取代有 0-5 个 Re 的 -(CH2)r-C3-6 碳环残基；
     Re 在每次出现时独立选自 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)rC3-6 环烷基、 Cl、 F、 Br、 CN、 NO2、 CO2H、 (CF2)rCF3、 -(CH2)rOC1-5 烷基、 OH、 SH、 -(CH2)rSC1-5 烷基、 -(CH2)rNRfRf 和 -(CH2)r 苯基。
     在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者式 I、 Ia、 Ib 或者 Ic 化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或者式 I、 Ia、 Ib 或者 Ic 化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的新颖方法，其包括对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者式 I、 Ia、 Ib 或者 Ic 化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
     在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的新颖方法，其包括对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者式 I、 Ia、 Ib 或者 Ic 化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药，其中所述癌症选自间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌 ( 胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌 )、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌 ( 肝癌和胆管癌 )、原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、 T 细胞或者 B 细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合。
     在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其包含： (a) 第一容器； (b) 位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或者式 I、 Ia、 Ib 或者 Ic 化合物；和 (c) 包装说明书，其说明了所述药物组合物可用于治疗癌症。
     在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其还包含： (d) 第二容器；其中组分 (a) 和 (b) 位于第二容器中且组分 (c) 位于第二容器中或者位于第二容器外。
     在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其包含： (a) 第一容器； (b) 位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或者式 I、 Ia、 Ib 或者 Ic 化合物；和 (c) 包装说明书，其说明了所述药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗癌症。
     在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其还包含： (d) 第二容器；其中组分 (a) 和 (b) 位于第二容器中且组分 (c) 位于第二容器中或者位于第二容器外。
     在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明化合物。
     在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的本发明化合物。
     在另一个实施方案中，本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
     本发明可具体化为其它具体形式而不脱离本发明主旨或者本质属性。本发明涵盖本申请所述的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明任意和所有实施方案可与任意其它一个或者多个实施方案组合以描述其它更优选的实施方案。也应该理解的是，优选实施方案中的每个独立要素本身是独立的优选实施方案。此外，实施方案中的任意要素可与任意实施方案中的任意和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
     定义
     以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或者术语所提供的初始定义适用于说明书通篇中的所述基团或者术语，不论是单独使用还是作为另一个基团的部分。
     本发明化合物可具有一个或者多个不对称中心。除非另有说明，本发明包括本发明化合物的所有手性形式 ( 对映异构形式和非对映异构形式 ) 和外消旋形式。烯烃、 C＝ N 双键等的多种几何异构体也可出现在所述化合物中，且本发明包括所有这样的稳定异构体。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述且可被分离为异构体的混合物或者单独的异构形式。可将本发明化合物分离为光学活性形式或者外消旋形式。如何制备光学活性形式在本领域中是公知的，诸如通过对外消旋形式进行拆分或者由光学活性起始物质来合成。除非特别指出具体的立体化学或者异构体形式，本发明包括结构的所有手性形式 ( 对映异构形式和非对映异构形式 ) 和外消旋形式及所有几何异构形式。当没有特别提及化合物 ( 或者不对称碳 ) 的构型 ( 顺式或者反式或者 R 或者 S) 时，本发明包括任意一种异构体或者多于一种异构体的混合物。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或者非对映异构体作为起始物质。用于制备本发明化合物的所有方法和本申请制备的中间体构成本发明一部分。当制备对映异构体产物或者非对映异构体产物时，它们可通过常规方法来分离，例如通过色谱或者分级结晶。本发明化合物及其盐可按多种互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式当存在时包括在本发明中。本发明化合物可呈游离形式或者水合物形式。
     本申请使用的术语 “烷基” 或者 “亚烷基” 意在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如， “C1-10 烷基” ( 或者 C1-10 亚烷基 ) 意在包括 C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9 和 C10 烷基。此外，例如 “C1-C6 烷基” 是指具有 1 至 6 个碳原子的烷基。烷基可为未取代的，或者可为取代的，因此其中的一个或者多个氢被其它化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 ( 例如正丙基和异丙基 )、丁基 ( 例如正丁基、异丁基、叔丁基 )、戊基 ( 例如正戊基、异戊基、新戊基 ) 等。
     “卤代烷基” 意在包括取代有 1 个或者多个卤素的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括 “氟代烷基” ，其意在包括取代有 1 个或者多个氟原子的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。
     术语 “卤素” 或者 “卤代” 是指氟、氯、溴和碘。
     “卤代烷氧基” 或者 “卤代烷基氧基” 表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基。例如， “C1-6 卤代烷氧基” 意在包括 C1、 C2、 C3、 C4、 C5 和 C6 卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地， “卤代烷基硫基” 或者 “硫代卤代烷氧基” 表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基 -S-、五氟乙基 -S- 等。
     本申请使用的” 碳环” 或者 “碳环残基” 是指任意稳定的 3、 4、 5、 6 或者 7 元单环或者二环或者 7、 8、 9、 10、 11、 12 或者 13 元二环或者三环，所述环中的任意一个可为饱和、部分不饱和、不饱和或者芳香族的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环 [3.3.0] 辛基、二环 [4.3.0] 壬基、二环 [4.4.0] 癸基、二环 [2.2.2] 辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中 ( 例如二环 [2.2.2] 辛基 )。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语 “碳环” 时，其意在包括 “芳基” 。当一个或者多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，形成桥环。优选的桥为一个或者两个碳原子。应该注意的是，桥通常将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可出现在桥上。
     术语 “芳基” 是指在环部分中具有 6 至 12 个碳原子的单环或者二环芳香族烃基，诸如苯基、萘基、联苯基和二苯基，所述基团各自可被取代。
     术语 “芳基氧基” 、 “芳基氨基” 、 “芳基烷基氨基” 、 “芳基硫基” 、 “芳基烷酰基氨基” 、 “芳基磺酰基” 、 “芳基烷氧基” 、 “芳基亚磺酰基” 、 “芳基杂芳基” 、 “芳基烷基硫基” 、 “芳基羰基” 、 “芳基烯基” 或者 “芳基烷基磺酰基” 分别是指与以下基团连接的芳基或者取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或者取代的杂芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或者烷基磺酰基。
     术语 “芳基烷氧基” 是指直接通过烷氧基 ( 诸如甲氧基或者乙氧基 ) 连接的芳基或者取代的芳基 ( 与 -ArO-R 混淆 )。
     术语 “杂芳基” 是指任选取代的芳基，例如所述芳基为 4 至 7 元单环环系、 7 至 11 元二环环系或者 10 至 15 元三环环系，所述芳基具有含有至少一个杂原子和至少一个碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。
     术语 “烯基” 是指具有一至四个双键的直链或者支链烃基，其具有 2 至 20 个碳原子，优选具有 2 至 15 个碳原子，且最优选具有 2 至 8 个碳原子。
     术语 “炔基” 是指具有一至四个叁键的直链或者支链烃基，其具有 2 至 20 个碳原子，优选具有 2 至 15 个碳原子，且最优选具有 2 至 8 个碳原子。
     “亚烷基” 是指由至少两个碳原子和至少一个碳 - 碳双键构成的亚烷基。该基团上的取代基包括 “取代的烷基” 的定义中的那些取代基。
     术语 “环烷基” 是指任选取代的饱和环烃环系，其优选含有 1 至 3 个环且每个环含有 3 至 7 个碳，其可进一步与不饱和的 C3-C7 碳环稠合。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性的取代基包括如上所述的一个或者多个烷基或者如以上就烷基取代基所述的一个或者多个基团。
     本申请使用的术语 “杂环” 或者 “杂环基” 是指稳定的 5、 6 或者 7 元单环或者二环杂环或者 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13 或者 14 元二环杂环，其为饱和、部分不饱和或者完全不饱和的，且其由碳原子和独立选自 N、 O 和 S 的 1、 2、 3 或者 4 个杂原子构成；且包括任意上述杂环与苯环稠合的任意二环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化 ( 即 N → O 和 S(O)p)。氮原子可为取代或者未取代的 ( 即 N 或者 NR( 其中 R 为 H 或者另有定义的其它取代基 ))。杂环可在得到稳定结构的任意杂原子或者碳原子处与其侧基连接。本申请所述的杂环可在碳原子或者氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中 S 原子和 O 原子的总数超过 1 时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中 S 原子和 O 原子的总数不大于 1。当使用术语 “杂环” 时，其意在包括杂芳基。
     杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、 4aH- 咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、 2H， 6H-1， 5， 2- 二噻嗪基、二氢呋喃并 [2， 3-b] 四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、 1H- 吲唑基、 3H- 吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、 3H- 吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氢杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、 1， 2， 3- 噁二唑基、 1， 2， 4- 噁二唑基、 1， 2， 5- 噁二唑基、 1， 3， 4- 噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、哌啶 -4- 酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、 2- 吡咯烷酮基、 2H- 吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 4H- 喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、 6H-1， 2， 5- 噻二嗪基、 1， 2， 3- 噻二唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 1， 2， 5- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 4- 三唑基、 1， 2， 5- 三唑基、 1， 3， 4- 三唑基和呫吨基。杂环也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
     优选的 5 至 10 元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、 1H- 吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
     优选的 5 至 6 元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。杂环也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
     本申请使用的术语 “芳香族杂环基团” 或者 “杂芳基” 是指稳定的单环和多环芳烃，其包含至少一个杂原子环成员 ( 诸如硫、氧或者氮 )。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷基等。杂芳基可为取代或者未取代的。氮原子可为取代或者未取代的 ( 即 N 或者 NR( 其中 R 为 H 或者另有定义的其它取代基 ))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化 ( 即 N → O 和 S(O)p)。应该注意的是，芳香族杂环中 S 原子和 O 原子的总数不大于 1。桥环也包括在杂环的定义中。当一个或者多个原子 ( 即 C、 O、 N 或者 S) 连接两个不相邻的碳原子或者氮原子时，形成桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳 - 氮基团。应该注意的是，桥通常将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可出现在桥上。
     术语 “碳环” 或者 “碳环基” 是指稳定的饱和、部分饱和或者不饱和的单环或者二环烃环，其含有 3-12 个原子。具体地，其包括含有 5 或者 6 个原子的单环或者含有 9 或者 10 个原子的二环。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷、二氢茚基和四氢萘基。当本申请提及 “碳环” 或者 “碳环基” 时，术语 “任选取代” 表示所述碳环可在一个或者多个可取代的环位置被一个或者多个独立选自下述的基团取代：烷基 ( 优选为低级烷基 )、烷氧基 ( 优选为低级烷氧基 )、硝基、单烷基氨基 ( 优选为低级烷基氨基 )、二烷基氨基 ( 优选为二 [ 低级 ] 烷基氨基 )、氰基、卤素、卤代烷基 ( 优选为三氟甲基 )、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基 ( 优选为低级烷基酰氨基 )、烷氧基烷基 ( 优选为低级烷氧基 [ 低级 ] 烷基 )、烷氧基羰基 ( 优选为低级烷氧基羰基 )、烷基羰基氧基 ( 优选为低级烷基羰基氧基 ) 和芳基 ( 优选为苯基 )，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
     术语 “杂原子” 将包括氧、硫和氮。
     本申请使用的术语 “取代” 表示一个或者多个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基 ( 即＝ O) 时，原子上的 2 个氢被代替。酮基取代基不出现在芳香族部分上。当描述环系 ( 例如碳环或者杂环 ) 取代有羰基或者双键时，意在表达的是，羰基或者双键为环的一部分 ( 即在环中 )。本申请使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键 ( 例如 C ＝ C、 C ＝ N 或者 N ＝ N)。
     当任意变量在化合物的任意组成或者结构式中出现多于一次时，其在每次出现时则所的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有 0-3 个 R3a， 3a 3a 3a 述基团可任选取代有至多三个 R 基团且 R 在每次出现时独立选自 R 的定义。此外，取代基和 / 或者变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
     式 I 化合物可按游离非离子化形式存在或者可形成也在本发明范围内的盐。尽管其它盐也可用于例如分离或者纯化本发明化合物，但药用盐 ( 即无毒的生理学上可接受的盐 ) 是优选的。
     式 I 化合物可与碱金属诸如钠、钾和锂形成盐，与碱土金属诸如钙和镁形成盐，与有机碱诸如二环己胺、三丁胺、吡啶及氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
     式 I 化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与下列酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，及所述盐包括各种其它盐 ( 例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等 )。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
     此外，可形成两性离子 (“内盐” )。
     本发明涵盖呈混合物形式或者纯形式或者基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，诸如分级结晶、对非对映异构体衍生物进行分离或者结晶或者通过手性柱色谱来分离。单独的光学异构体可通过常规方法 ( 例如与光学活性酸形成盐接着结晶 ) 由外消旋体来得到。
     本申请使用的短语” 药用” 是指这样的化合物、物质、组合物和 / 或者剂型，其在合理的医药判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或者并发症，这与合理的益处 / 危险比相称。
     本申请使用的 “药用盐” 是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸加成盐或者碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机酸加成盐或者有机酸加成盐；和酸性基团诸如羧酸的碱加成盐或者有机盐。药用盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或者有机酸形成的常规无毒盐或者季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨基苯磺酸、 2- 乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
     本发明药用盐可由含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，所述盐可如下制备：使这些化合物的游离酸或者游离碱形式与化学计量的合适碱或者酸在水或者有机溶剂或者两者的混合物中反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈为优选的。合适的盐的列举参见 Remington’ s Pharmaceutical Sciences， 18th ed.， MackPublishing Company， Easton， PA， 1990，将其公开的内容引入本文作为参考。
     式 I 化合物也可具有前药形式。因为已知前药可提高药物的多种所需性质 ( 例如溶解性、生物利用度、制造等 )，所以本发明化合物可按前药形式来递送。因此，本发明意在包括本发明化合物的前药、递送所述前药的方法及含有所述前药的组合物。 “前药” 意在包括任何共价结合的载体，当将所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放本发明活性母体药物。本发明前药通过以如下方式修饰存在于化合物中的官能团来制备，所述方式使修饰物能以常规方法断裂或者能在体内断裂以得到母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或者巯基与任何以下基团相连，当将本发明前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团断裂以分别形成游离羟基、游离氨基或者游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇官能团和胺官能团的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
     各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见：
     a)Design of Prodrugs， edited by H.Bundgaard， (Elsevier， 1985) 和 MethodsinEnzymology， Vol.112， pp.309-396， edited by K.Widder， et al.(AcademicPress， 1985) ；
     b)A Textbook of Drug Design and Development， edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard， Chapter 5， “Design and Application ofProdrugs， ” by H.Bundgaard， pp.113-191(1991) ；和
     c)H.Bundgaard， Advanced Drug Delivery Reviews， 8： 1-38(1992)。
     还应该理解的是，式 I 化合物的溶剂化物 ( 例如水合物 ) 也在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
     “治疗有效量” 意在包括这样的本发明化合物量，其当单独给药或者组合给药时可有效抑制 Bcl-2 家族抗细胞凋亡家族蛋白 ( 诸如 Bcl-b、 Mcl-1、 Bcl-2 或者 BCl-XI) 或者治疗本申请所述障碍。当组合给药时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。
     本申请使用的术语 “治疗” 涵盖在哺乳动物特别是人类中治疗疾病，且包括： (a) 抑制病症，即阻止其发展；和 / 或者 (b) 缓解病症，即令其消退。
     本发明另一个方面提供了用于在需要所述治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖作用的方法，其包括向所述动物给药有效量的上述式 I 化合物或者其药用盐。
     上述抗增殖治疗可用作单独疗法，或者除了本发明化合物之外还涉及一种或者多种其它物质和 / 或者治疗。所述治疗可如下实现：将治疗中的各个组分同时、先后或者分开给药。本发明化合物也可与已知的抗癌药和细胞毒性药和治疗 ( 包括放射治疗 ) 联用。若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在下述剂量范围内的本发明化合物及在所批准剂量范围内的其它药物活性物质。当组合制剂不合适时，式 I 化合物可与已知的抗癌药或者细胞毒性药和治疗 ( 包括放射治疗 ) 先后使用。
     术语 “抗癌药”包括可用于治疗癌症的任何已知药物，包括以下药物： 17α- 炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德 (Zoladex) ；基质金属蛋白酶抑制剂； VEGF 抑制剂，诸如抗 VEGF 抗体和小分子化合物诸如 ZD6474 和 SU6668 ； Vatalanib、 BAY-43-9006、 SU11248、 CP-547632 和 CEP-7055 ； HER1 和 HER2 抑制剂，包括抗 HER2 抗体 (Herceptin) ； EGFR 抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、 ABX-EGF、 EMD72000、 11F8 和西妥昔单抗； Eg5 抑制剂，诸如 SB-715992、 SB-743921 和 MKI-833 ； pan Her 抑制剂，诸如卡奈替尼、 EKB-569、 CI-1033、 AEE-788、 XL-647、 mAb 2C4 和 GW-572016 ； Src 抑制剂，诸如达沙替尼； ( 比卡鲁胺， Astra Zeneca)、他莫昔芬； MEK-1 激酶抑制剂、 MAPK 激酶抑制剂、 PI3 激酶抑制剂； PDGF 抑制剂，诸如伊马替尼；抗血管生成药和抗血管药，其通过阻断流向实体瘤的血液来使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶抑制剂；整联蛋白信号传导抑制剂；作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、 7-O- 甲基硫基甲基紫杉醇、 4- 去乙酰基 -4- 甲基碳酸酯紫杉醇、 3’ - 叔丁基 -3’ -N- 叔丁基氧基羰基 -4- 去乙酰基 -3’ - 去苯基 -3’ -N- 去苯甲酰基 -4-O- 甲氧基羰基 - 紫杉醇、 C-4 甲基碳酸酯紫杉醇、埃坡霉素 A、埃坡霉素 B、埃坡霉素 C、埃坡霉素 D、去氧埃坡霉素 A、去氧 * * * * * * * 埃坡霉素 B、 [1S-[1R ， 3R (E)， 7R ， 10S ， 11R ， 12R ， 16S ]]-7， 11- 二羟基 -8， 8， 10， 12， 16- 五甲基 -3-[1- 甲基 -2-(2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙烯基 ]-4- 氮杂 -17- 氧杂二环 [14.1.0] 十七烷 -5， 9- 二酮 ( 伊沙匹隆 )、 [1S-[1R*， 3R*(E)， 7R*， 10S*， 11R*， 12R*， 16S*]]-3-[2-[2-( 氨基甲基 ) 噻唑 -4- 基 ]-1- 甲基乙烯基 ]-7， 11- 二羟基 -8， 8， 10， 12， 16- 五甲基 -4， 17- 二氧杂二环 [14.1.0] 十七烷 -5， 9- 二酮及它们的衍生物； CDK 抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表鬼臼毒素、依托泊苷、 VM-26 ；抗肿瘤酶，例如拓扑异构酶 I 抑制剂、喜树碱、托泊替康、 SN-38 ；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物学应答调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；抗代谢药，诸如嘌呤拮抗剂 ( 例如 6- 硫代鸟嘌呤和 6- 巯基嘌呤 ) ；谷氨酰胺拮抗剂，例如 DON(AT-125 ； D- 氧代正亮氨酸 ) ；核苷酸还原酶抑制剂； mTOR 抑制剂；和造血生长因子。
     其它细胞毒性药包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、 L- 天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
     在医用肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医用肿瘤学中，除了上述抗增殖治疗之外，所述治疗中的其它组成 ( 或者多种其它组成 ) 可以是外科手术、放射治疗或者化学治疗。所述化学治疗可涵盖三种主要类别的治疗剂：
     (i) 通过不同于上述机制的机制来发挥作用的抗血管生成药 ( 例如利诺胺、整联蛋白 αvβ3 功能抑制剂、制管张素、雷佐生 ) ；
     (ii) 细胞抑制药，诸如抗雌激素药 ( 例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬 )、孕激素 ( 例如醋酸甲地孕酮 )、芳香酶抑制剂 ( 例如阿那曲唑、来曲唑、 borazole、依西美坦 )、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药 ( 例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮 )、 LHRH 激动剂和拮抗剂 ( 例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林 )、睾酮 5α- 二氢还原酶抑制剂 ( 例如非那雄胺 )、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药 ( 例如金属蛋白酶抑制剂诸如马力马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂 ) 和生长因子功能抑制剂 ( 所述生长因子包括例如 EGF、 FGF、血小板源性生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体 ( 诸如 ( 贝伐单抗 ) 和 ( 西妥昔单抗 ))、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ) ；及
     (iii) 医用肿瘤学使用的抗增殖 / 抗肿瘤药及其组合，诸如抗代谢药 ( 例如抗叶酸药诸如甲氨喋呤、氟嘧啶类化合物诸如 5- 氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷 ) ；嵌入性抗肿瘤抗生素 ( 例如蒽环类抗生素诸如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素 C、放线菌素、光辉霉素 ) ；铂衍生物 ( 例如顺铂、卡铂 ) ；烷化剂 ( 例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派 ) ；抗有丝分裂剂 ( 例如长春花生物碱如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁 ) 和紫杉烷类化合物诸如醇 )、 ( 紫杉 ( 多西紫杉醇 ) 和较新的微管药诸如埃坡霉素类似物 ( 伊沙匹隆 )、盘皮海绵内酯类似物和软珊瑚醇类似物；拓扑异构酶抑制剂 ( 例如表鬼臼毒素类化合物诸如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康 ) ；细胞周期抑制剂 ( 例如 flavopyridol 类化合物 ) ；生物学应答调节剂和蛋白酶体抑制剂，诸如
     ( 硼替佐米 ))。如上所述，本发明式 I 化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明这些化合物可用于很多种病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。因此，本发明提供了用于治疗各种癌症的方法，所述癌症包括但不限于下述癌症：癌瘤，包括下述部位的癌瘤：膀胱 ( 包括加速的和转移的膀胱癌 )、乳腺、结肠 ( 包括结肠直肠癌 )、肾、肝、肺 ( 包括小小细胞肺癌和非小细胞肺癌和肺腺癌 )、卵巢、前列腺、睾丸、生殖泌尿道、淋巴系统、直肠、喉、胰 ( 包括外分泌胰腺癌 )、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺和皮肤 ( 包括鳞状细胞癌 ) ；
     淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、 B 细胞淋巴瘤、 T 细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；
     骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病；
     外周和中枢神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
     间充质源性肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和
     其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。
     本发明提供了用于治疗各种非癌性增殖疾病的方法。本发明可用于治疗 GIST、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、 NSCLC、 CML、 ALL、肉瘤和各种儿科癌症。
     本发明提供了用于治疗各种增殖疾病的方法，包括用于治疗以下疾病的方法：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌 ( 胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌 )、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌 ( 肝癌和胆管癌 )、原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、 T 细胞或者 B 细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金病、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合。
     含有活性成分的本发明药物组合物可呈适于口服的形式，例如片剂、含片剂、锭剂、水性或者油性混悬剂、分散性粉末剂或者颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或者软胶囊剂、糖浆剂或者酏剂。意在用于口服的组合物可按照药物组合物制备领域中的任何已知方法来制备，且所述组合物可含有选自下列的一种或者多种物质：甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂，从而提供药学上优质且适口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如维晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或者海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮或者阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可为未包衣的，或者它们可通过已知的技术来包衣以掩蔽药物的不良味道或者延迟在胃肠道中的崩解和吸收，且因此提供较长时间的持续作用。例如，可使用水溶性掩味剂 ( 诸
     如羟丙基甲基纤维素或者羟丙基纤维素 ) 或者延时剂 ( 诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素 )。
     用于口服的制剂也可按硬明胶胶囊剂的形式来提供 ( 其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合 ) 或者按软明胶胶囊剂的形式来提供 ( 其中活性成分与水溶性载体 ( 诸如聚乙二醇 ) 或者油性介质 ( 例如花生油、液体石蜡或者橄榄油 ) 混合 )。
     水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或者润湿剂可为天然磷脂例如卵磷脂或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或者烯烃氧化物与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇或者氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或者氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或者多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯、一种或者多种着色剂、一种或者多种矫味剂和一种或者多种甜味剂诸如蔗糖、糖精或者阿司帕坦。油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油或者矿物油中来配制，所述植物油为例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，所述矿物油为诸如液体石蜡。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或者十六醇。可加入甜味剂 ( 诸如上述那些甜味剂 ) 和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂 ( 诸如丁基化羟基苯甲醚或者 α- 生育酚 ) 来防腐。
     适于通过加入水来制备水性混悬剂的分散性粉末剂和颗粒剂提供与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂如上所述。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸来防腐。
     本发明药物组合物也可呈水包油型乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或者花生油或者矿物油例如液体石蜡或者它们的混合物。合适的乳化剂可为天然磷脂例如大豆卵磷脂和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者部分酯例如去水山梨醇单油酸酯及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
     糖浆剂和酏剂可用甜味剂来配制，所述甜味剂为例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。所述制剂也可含有润湿剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和抗氧化剂。
     本发明药物组合物可呈无菌注射水性溶液剂的形式。在可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格溶液和等张氯化钠溶液。
     无菌注射剂也可为其中活性成分溶解于油相中的无菌注射水包油型微乳剂。例如，可首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加到水和甘油的混合物中并加工以形成微乳剂。
     注射溶液剂或者微乳剂可通过局部推注来引入到患者的血流中。可选择地，以如下方式给药所述溶液剂或者微乳剂可能是有利的，所述方式使本发明化合物的循环浓度维持恒定。为了维持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。所述装置的实例是 Deltec
     CADD-PLUSTMModel 5400 静脉内输注泵。
     本发明药物组合物可呈无菌注射水性或者油性混悬剂的形式，其用于肌内和皮下给药。该混悬剂可按照已知的技术使用上述那些合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可为无菌注射溶液剂或者混悬剂，其在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中，例如在 1， 3- 丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或者混悬介质。出于该目的，可使用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。此外，在注射剂中可使用脂肪酸诸如油酸。
     式 I 化合物也可按用于直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温为固体但在直肠温度为液体，且因此将在直肠中融化以释放药物。所述物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
     对于局部给药，使用含有式 I 化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或者混悬剂等。出于该目的，局部给药将包括洗口剂和漱口剂。
     本发明化合物可按鼻内形式通过局部使用合适的鼻内媒介物和递送装置来给药，或者通过经皮途径使用本领域技术人员公知的经皮皮肤贴剂来给药。对于以经皮递送系统的形式来给药，给药在整个给药方案中当然将为连续而非间断的。本发明化合物也可按栓剂的形式使用基质 ( 诸如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物 ) 来递送。
     当将本发明化合物给药于人类受试者时，每日剂量通常将由开具处方的医师来确定，其中剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答及患者症状的严重程度而变化。
     若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物及在所批准剂量范围内的其它药物活性物质或者治疗。当组合制剂不合适时，式 I 化合物也可与已知的抗癌药或者细胞毒性药先后给药。本发明不受给药顺序的限制；式 I 化合物可在给药已知的抗癌药或者细胞毒性药之前或者之后给药。
     本发明化合物的给药剂量范围可为约 0.05 至 200 毫克 / 千克 / 日，优选少于 100 毫克 / 千克 / 日，其以单一剂量或者 2 至 4 次分份剂量来给药。
     生物测定
     实用性
     通常，本发明化合物抑制至少一种下述测定： BclB、 Bcl2、 Mcl1、 BclX。
     在荧光偏振测定 (FPA) 中评价化合物破坏体外结合相互作用的能力，所述荧光偏振测定 (FPA) 使用合成的经荧光染料标记的 Bcl 同源性 3(BH3) 肽，其源自 BIM[(FAM)-Ahx -DNRPEIWIAQELRRIGDEFNAYYAR-NH2(SEQ IDNO ： 1)(GenBank Accession No.043521)] 或者 B AK[Ac-GQVGRQLAIIGE-LYS(FAM)-INR-NH2(SEQ ID NO ： 2)(GenBankAccession No.Q16611)] 氨基酸序列和四种无 C 末端跨膜结构域的细菌重组蛋白 [Bcl-b(GenBankAccession No.Q9HD36) 、Bcl-2(GenBankAccession No.P10415) 、Bcl-Xl(GenBankAccession No.Q07817)、 Mcl-1(GenBankAccessionNo.Q07820)]。蛋白质由细菌溶胞产物使用其谷胱甘肽 S- 转移酶 (GST)- 标签 (Bcl-b、 Bcl-2、 Mcl-1) 或者 His6- 标签 (Bcl-Xl) 并进行一步亲合色谱操作来纯化。肽结合蛋白质的解离常数 (Kd) 通过 FPA 中的荧光偏振测量 BIM BH3 肽结合 Bcl-b、 Mcl-1 或者 Bcl-2 蛋白或者 BAK BH3 肽结合 Bcl-Xl 蛋白来确定。Kd 值通过使用 S 形剂量 - 向应非线性回归模型拟合实验数据来产生。
     化合物抑制浓度值 IC50( 荧光偏振减少 50 ％ ) 在荧光偏振测定 (FPA) 中使用经荧光染料标记的 BH3 肽和重组 Bcl 蛋白来确定。将在 DMSO(0.5μl) 中稀释的化合物转移至 384 孔板的各个孔中 ( 一式两份 )。加入经荧光染料标记的肽，接着加入重组蛋白。将每份结合 FPA 反应混合物 (50μl)( 含有 BIM BH3 肽 (5nM) 或者 BAK BH3 肽 (1.5nM) 和 Bcl-b(40nM)、 Mcl-1(28nM)、 Bcl-2(11nM) 或者 Bcl-Xl(5nM) 蛋白 ) 在测定缓冲液 [20mM 磷酸钠 (pH 7.4)、 1mM EDTA、 50mM NaCl、 0.05％ Pluronic F68] 中混悬。将反应混合物在环境温度孵育 60 分钟，然后使用经编程以在激发 ( 激发波长＝ 485nm) 后检测 530nm 发射波长的 Analyst(LJL， Molecular Devices， Sunnyvale， CA) 来测量偏振 (mP)。
     竞争性化合物抑制常数 (Ki) 使用 FPA 实验数据和如下数学方程式来计算： Ki ＝ [I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)，其中 [I]50 表示 50％抑制时的游离抑制剂浓度， [L]50 为 50％抑制时的游离标记配体浓度， [P]0 为 0％抑制时的游离蛋白质浓度，且 Kd 为蛋白质 - 配体复合物的解离常数。
     实施例 1 至 275 当在上述 Bclb/Bim 测定中测量时具有≤ 10μM 的 Ki。
     当在上述测定中测量时，发现以下化合物具有表 1 中所述的 Ki。
     实施例编号 2 4 Bclb/Bim Ki(μM) 0.05 0.28 Mcl-1/Bim Ki(μM) 0.02 0.06 Bcl2/Bim Ki(μM) 0.02 0.068 13 15 39 49 56 61 64 71 720.10 0.09 0.08 0.289 0.138 0.103 0.133 0.074 0.247 0.1820.04 0.03 0.01 0.207 0.204 0.187 1.023 0.169 0.970 1.1510.01 0.02 0.01 0.153 0.347 0.148 0.500 0.096 0.469 0.34929102112445 A CN 102112449 73 77 91 92 94 95 96 97 98 106 107 130 135 137 138 140 143 147 实施例编号 0.144 0.077 0.033 0.012 0.04 0.06 0.06 0.07 0.16 0.04 0.21 0.44 0.28 0.22 0.45 0.50 0.17 0.45 Bclb/Bim Ki(μM)说明0.384 0.194 0.052 0.060 0.06 0.07 0.01 0.10 0.28 0.04 0.52 2.06 0.49 0.48 1.76 1.73 0.45 1.73书0.319 0.133 0.042 0.046 0.06 0.12 0.11 0.11 0.23 0.04 0.48 0.84 0.61 0.25 0.82 0.66 0.37 0.9625/149 页Mcl-1/Bim Ki(μM)Bcl2/Bim Ki(μM)150 175 176 1900.20 0.06 0.18 0.150.46 0.03 0.48 0.550.44 0.04 0.44 0.1830102112445 A CN 102112449 191 211 213 214 219 222 226 232 235 240 256 266 274
     0.18 0.16 0.47 0.61 0.12 0.03 0.50 0.09 0.06 0.11 0.14 0.30 0.45说明0.53 0.53 2.70 1.64 0.04 0.03 2.28 0.05 0.04 0.47 2.12 1.68 1.57书0.11 0.48 1.22 1.80 0.17 0.17 3.73 0.09 0.08 0.12 0.13 0.72 0.5226/149 页合成
     通常，式 (I) 化合物可根据方案 I 和本领域技术人员的一般知识来制备。因此，本发明化合物可通过下述方案中示例说明的方法来得到。
     在 3- 甲基氨基上具有取代基的二 - 磺酰胺或者磺酰胺 - 甲酰胺类似物诸如 6 和 8 如方案 1 中所述来制备。
     3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 1 用各种醛诸如 4- 氟苯甲醛或者联苯苯甲醛在氢化物还原剂存在下进行还原烷基化，提供 N 被烷基取代的 3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯诸如 2( 方案 1)。使用各种磺酰氯诸如二氯羟基苯基磺酰氯 3 对胺进行磺酰化，得到磺酰胺 4。t-Boc 基团 ( 叔丁氧羰基 ) 用酸脱保护，然后与另一种磺酰氯诸如 3 或者各种羧酸偶联，分别提供二 - 磺酰胺 6 和磺酰胺 - 甲酰胺 8。
     方案 1
     在中间苯基环上具有 5- 烷氧基取代基的类似物诸如 13 由 5- 羟基间苯二甲酸二甲酯 9 开始来制备 ( 方案 2)。5- 羟基间苯二甲酸二甲酯用各种烷基卤化物诸如苄基溴在合适的碱存在下进行烷基化，提供 5-( 苄基氧基 ) 间苯二甲酸二甲酯 10。使用氢化锂铝对酯进行还原，接着进行甲磺酰化，提供二 - 甲磺酰化的化合物 11。使二 - 甲磺酰化的化合物与叠氮化钠反应，接着对所得叠氮基进行还原，得到二胺 12。对胺 12 进行二 - 磺酰化，提供二 - 磺酰胺 13。方案 2
     具有 3- 苯氧基取代基的类似物诸如 22 由 5- 羟基间苯二甲酸二甲酯开始来制备 ( 方案 3)。使 5- 羟基间苯二甲酸二甲酯 9 与各种苯基硼酸在 Cu(I) 和空气存在下进行偶联，产生各种 4- 苯氧基间苯二甲酸酯 14。使用碳酸氢钠水溶液对二酯 14 进行水解，产生二酸 15 和半酸酯 16 的混合物。使半酯酸 16 与各种胺偶联，得到酰胺 17，使用硼烷和氢化锂铝将其还原，得到氨基醇 18。18 中的氨基和羟基用两种不同的磺酰氯 3 和甲磺酰氯进行磺酰化，产生磺酰胺 - 甲磺酰基化合物 20，接着使其与叠氮化钠反应并对叠氮基进行还原，产生磺酰胺 - 胺 21。使所得胺与磺酰氯 3 偶联，得到二 - 磺酰胺 22。
     方案 3
     联苯二 - 磺酰胺类似物由 4’ - 氟联苯 -3， 5- 二甲酸二甲酯 24 开始来制备，所述 24 通过使 5- 溴间苯二甲酸二甲酯与 4- 氟苯基硼酸进行 Suzuki 偶联反应来制备 ( 方案 4)。按照与方案 3 中所述类似的操作，产生联苯二 - 磺酰胺诸如 3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟 -5-((N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺 31。
     方案 4
     在中间苯基环上取代有卤素的类似物诸如 35 和 36 由 5- 氯间苯二甲酸 32 开始在进行与方案 3 和 4 中所述类似的操作后来制备 ( 方案 5)。
     苯基氨磺酰基化合物 43 由胺 38 和 3- 氰基 - 苯磺酰氯 39 来制备 ( 方案 6)。使 38 与 39 在 Et3N( 三乙胺 ) 存在下偶联，提供磺酰胺 40，使用硼烷将其还原为 41。按照与上述类似的操作，得到苯基氨磺酰基化合物 43。
     方案 5
     方案 6苯甲酰胺类化合物 48 按照与上述类似的操作使用起始物质苯甲酸衍生物 44 来制备 ( 方案 7)。
     方案 7
     二 - 磺酰胺 50 和 54 按照类似的操作分别使用起始物质 1， 4- 亚苯基二甲胺和4-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯来制备 ( 方案 8 和 9)。
     方案 8
     方案 9
     方案 10酰胺类似物 63 使用方案 11 中描述的合成途径来制备。胺 58 用醛 59 在三乙胺和三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行还原烷基化，得到仲胺 60。化合物 60 用苯基磺酰氯衍生物 3 进行磺酰化，提供磺酰胺 61。将 61 中的酯部分在碱性条件下水解，提供酸 62，接着使其在标准条件 (HATU ＝ O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐 ) 下在 Hunig 碱存在下与各种胺偶联，得到酰胺类似物 63。
     方案 11
     类似地，在苯甲酰胺上具有取代基的类似物使用方案 12 中描述的化学方法来得到。使苄基溴衍生物 64 与 4- 氟苯基甲胺 (65) 和三乙胺偶联，得到仲胺 66。化合物 66 用磺酰氯衍生物 3 进行磺酰化，接着进行碱催化水解，得到酸 67。使 67 与各种胺偶联，得到酰胺类似物 68。
     方案 12二苯甲酮衍生物 70 使用方案 13 中描述的化学方法来制备。使相应酸中间体 62 的酰氯与 N， O- 二甲基羟胺偶联，由此得到的 Weinreb 酰胺 69 用苯基溴化镁处理，得到 70。化合物 70 接着用硼氢化钠还原，提供醇 71，在三氟乙酸存在下对其进行进一步还原，得到二苯基甲烷衍生物 72。
     方案 13
     酰胺和脲类似物 80 和 81 使用方案 14 中描述的合成途径来制备。 4’ - 氟联苯 -4- 甲醛 (73， Zhang， T.Y.and Allen， M.J.Tetrahedron Lett.1999， 40， 5813) 用苄基胺中间体 1进行还原胺化，得到仲胺 74。使用前述条件对 74 进行磺酰化，得到化合物 75。在酸性条件下除去 75 中的 Boc 保护基，得到苄基胺衍生物 76，其用异丁醛进行缓和的还原烷基化，提供 77。胺 77 用羧酸 78 在 EDCI(N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 ) 和 HOBT(1- 羟基苯并三唑 ) 存在下处理，得到相应的酰胺 80。可选择地，使化合物 77 与异氰酸酯 79 偶联，提供相应的脲 81。
     方案 14
     二 - 磺酰胺类似物 87 使用方案 15 中描述的化学方法来制备。邻苯二甲酰氯 (82) 用过量的 4- 氟苯基甲胺 (65) 处理，提供二酰胺 83。83 用硼烷二甲硫醚彻底还原，得到二胺 84。化合物 84 用 3， 5- 二氯苯 -1- 磺酰氯 (85) 进行磺酰化，得到 86，其用化合物 3 进行进一步磺酰化，得到 87。
     方案 15
     氯联苯衍生物 92 使用方案 16 中描述的化学方法来制备。醛 88 用 4- 氟苯基甲胺 (65) 进行还原胺化，提供仲胺 89。中间体 89 用磺酰氯衍生物 90 和三乙胺进行磺酰化，提供苯甲酸衍生物 91。使由化合物 91 得到的酰氯与苄基胺偶联，得到酰胺 92。
     方案 16
     类似地，二芳基醚类似物 99 使用方案 17 中描述的化学方法来制备。4- 氟苯甲醛 (93) 用 4-( 三氟甲基 ) 苯酚 (94) 在碳酸钾和 DMF 存在下在高温处理，得到二芳基醚 95。苯甲醛中间体 95 用 4- 氟苯基甲胺 (65) 进行还原胺化，提供仲胺 96。中间体 96 用磺酰氯衍生物 97 在三乙胺存在下进行磺酰化，提供苯甲酸衍生物 98。使由 98 得到的酰氯与苯胺偶联，得到酰胺 99。
     方案 17
     取代的联苯类似物 104 和 106 使用方案 18 中描述的化学方法来制备。3- 溴苯甲醛 (100) 用硼酸衍生物 101 在二乙酸钯 (II) 和碳酸钠存在下处理，得到联苯化合物 102。苯甲醛中间体 102 用 4- 氟苯基甲胺 (65) 进行还原胺化，提供仲胺 103。中间体 103 用磺酰氯衍生物 3 进行磺酰化，提供苯酚 104。可选择地，化合物 103 用磺酰氯 105 进行磺酰化，得到苯酚类似物 106。
     方案 18
     类似地，取代的联苯类似物 113 使用方案 19 中描述的化学方法来制备。使 3- 溴 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 (107) 与 4- 氯苯基硼酸 (108) 在二乙酸钯 (II) 和碳酸钾存在下偶联，得到联苯化合物 109。109 中的酯部分用氢化锂铝在低温进行还原，接着中间体苄基醇 110 用氯铬酸吡啶进行氧化，得到醛 111。苯甲醛中间体 111 用 4- 氟苯基甲胺 (65) 进行还原胺化，提供仲胺 112。中间体 112 使用前述条件用磺酰氯 3 进行磺酰化，提供苯酚 113。
     方案 19
     相关的联苯类似物 119 使用方案 20 中描述的化学方法来制备。使 3- 溴 -4- 氯苯甲酸 (114) 与 N， O- 二甲基羟胺在 EDCI、 HOBT 和 Hunig 碱存在下偶联，得到 Weinreb 酰胺 115。使中间体 115 与 4- 氯苯基硼酸 (108) 在二乙酸钯 (II) 和碳酸钾存在下偶联，得到联苯化合物 116。116 用二异丁基氢化铝在低温进行还原，得到醛 117。苯甲醛中间体 117 用 4- 氟苯基甲胺 (65) 进行还原胺化，提供仲胺 118，其用 3 进行磺酰化，得到苯酚 119。
     方案 20硫醚类似物 127 使用方案 21 中描述的合成途径来制备。使 3-( 溴甲基 ) 苯甲酸甲酯 (120) 与 2- 苯基乙硫醇 (121) 在碳酸铯和 DMF 存在下偶联，得到硫醚 122。在碱性条件下对 122 中的酯部分进行水解，得到酸 123，使其直接与 2-(4- 氟苯基 ) 乙胺 (124) 偶联。所得中间体 125 用硼烷还原，提供仲胺 126，其使用前述条件用 3 进行磺酰化。
     方案 21
     二芳基醚类似物 135 使用方案 22 中描述的合成途径来制备。使 3- 羟基苯甲醛 (128) 与 1- 溴 -4- 氟苯 (129) 在铜粉和吡啶存在下在高温偶联，得到醚 130。在甲醇中用羟胺形成肟 131，接着在氨水 / 乙醇中用兰尼镍氢化，得到苄基胺衍生物 132。 132 用各种醛 133 进行还原烷基化，得到仲胺 134，其使用前述条件用 3 进行磺酰化。
     方案 22
     吡啶基类似物 141 使用方案 23 中描述的合成途径来制备。由 6-( 羟基甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (136， Breschi， M.C.et al.J.Med.Chem.2006， 49， 2628) 得到的甲磺酸酯 137 用 4- 氟苯基甲胺 (65) 在碳酸铯和乙腈存在下处理，得到胺 138。中间体 138 用化合物
     3 和三乙胺进行磺酰化，得到苯酚 139。在碱性条件下对 139 中的酯部分进行水解，提供羧酸 140，使其与仲胺 38 在标准条件下偶联，得到所需酰胺 141。
     方案 23
     实施例一般实验
     快速柱色谱在 E.Merck Kieselgel 60 硅胶 (230-400 目 ) 上使用 TELEDYNEISCO 仪器来进行。在 YMC OD S-1050×500mm 柱上进行制备性 HPLC，其中用溶剂 A 和 B 的混合物洗脱 ( 由 10％溶剂 B 开始，历时 30 分钟梯度时间至 100％溶剂 B ；溶剂 A ： 10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA ；溶剂 B ： 90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA ；流速： 84mL/min ； UV ： 220nm)。在分别 1 13 以 500.16MHz 和 125.77MHz 运行的 JOEL 500MHz Eclipse NMR 波谱仪上得到 H 和 C NMR 波谱。将化学位移报告为相对于内标四甲基甲硅烷的低场 ppm。1H NMR 中的缩写 br s、 d、 t 和 m 分别是指宽单峰、二重峰、三重峰和多重峰。除非另有说明， LCMS 数据使用 Chromolith S5ODS 4.6×50mm 柱来得到，其中用溶剂 A 和 B 的混合物洗脱 ( 由 0％溶剂 B 开始，历时 4 分钟梯度时间至 100 ％溶剂 B，然后在 100 ％溶剂 B 保持 1 分钟；溶剂 A ： 10 ％ MeOH-90 ％ H2O-0.1％ TFA ；溶剂 B ： 90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA ； UV 检测： 220nm)，且将 MS 数据报告 + 为 (M+H) 。
     实施例 1
     3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     在室温向 3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (500mg， 2.12mmol) 在 MeOH(7mL) 中的溶液中加入 4- 氟苯甲醛 (263mg， 2.12mmol)。历时 5 分钟将三乙酰氧基硼氢化钠固体 (390mg) 加到上述混合物中并搅拌 4 小时。再将三乙酰氧基硼氢化钠 (200mg) 加到反应混合物中并搅拌 1 小时。将其大部分浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到产物，其为玻 1 璃状物且为三氟乙酸盐 (650mg， 67％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ9.71(s， 1H)， 7.29-7.18(m， 6H)， 6.95(t， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 4.19(s， 2H)， 3.83(s， 2H)， 3.80(s， 2H)， 1.42(s， 9H)。
     B)3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯和 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在室温和搅拌下向 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 3(186mg， 0.71mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 中的溶液中加入 3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐 (325mg， 0.71mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液。1.5 小时后，将 NaHCO3 水溶液和 CH2Cl2 加到反应混合物中，分离有机层，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到粗产物 (440mg)，其为粘性物质，
     所述物质无需进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(CDCl3) ： δ7.54(s， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.29-7.00(m， 6H)， 6.77(t， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 4.37(s， 2H)， 4.36(s， 2H)， 3.69(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 1.39(s， 9H)。
     将如上得到的粗偶联产物在 CH2Cl2(6mL) 中溶解并在室温向其中加入 TFA(1.0mL)。将其搅拌 2.5 小时，真空浓缩，且残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到产物， 1 其为玻璃状物且为三氟乙酸盐 (210mg，总计 51％ )。 HNMR(CD3OD) ： δ7.56(s， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.29-7.10(m， 6H)， 6.89(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 4， 52(s， 2H)， 4.44(s， 2H)， 4.02(s， 2H)。 + MS(ESI) ： (M+H) ＝ 469.33。
     C)3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0 ℃和氮气下向 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (50mg， 0.11mmol) 在 THF(3mL) 和 DMF(1ml) 中的溶液中加入 TEA(0.03mL， 0.21mmol)，接着加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 3(29mg， 0.11mmol)。将反应混合物在 0℃搅拌 4 小时。将混合物浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到 6，其为白色固体 (13mg， 18％ )。1H NMR(CD3OD) ： δ7.57(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.37(m， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.98(m， 2H)， + 6.83(m， 3H)， 6.71(s， 1H)， 4.33(s， 2H)， 4.23(s， 2H)， 3.97(s， 2H)。 MS(ESI) ： (M-H) ＝ 693.1。
     实施例 2
     N-(3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2， 6- 二羟基吡啶 -4- 甲酰胺
     在室温向 2， 6- 二羟基吡啶 -4- 甲酸 (citrazinic acid)(60mg， 0.39mmol) 在 DMF(4mL) 中的溶液中加入 1-(3-( 二甲基氨基 ) 丙基 )-3- 乙基 - 碳二亚胺盐酸盐 (EDCI. HCl， 90mg， 0.46mmol)，接着在室温加入 HOBt.H2O(52mg)。5 分钟后，将磺酰胺 5 的游离碱 (180mg， 0.38mmol) 和 DMAP(50mg) 加到混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。次日上午将其大部分真空浓缩，且残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到产物 8，其为浅棕色固体 (60mg， 1 25％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.57(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.10-6.99(m， 6H)， 6.81(t， J ＝ 8.8Hz， + 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.34(s， 2H)， 4.32(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 606.38。
     实施例 3
     N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)3-(( 联苯 -4- 基甲基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯将 3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (3.0g， 12.7mmol) 和联苯 -4- 甲醛 (2.2g， 12.1mmol) 在 CH2Cl2(20.0mL) 和 DMF(10.0mL) 中的溶液在室温搅拌 40 分钟并用三乙酰氧基硼氢化钠 (5.12g， 24.2mmol) 处理。将所得反应混合物在室温搅拌 3 小时，然后浓缩。将残留物在饱和 NaHCO3 水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离 EtOAc 层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化 ( 用 CH2Cl2 和 20％乙酸乙酯 /CH2Cl2 洗脱 )，得到所需产物，其为白色固体 (2.6g， 53％ )。1H NMR(MeOH-d4) ： δ7.71(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.65(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.48-7.36(m， 7H)， 4.27(s， 2H)， 4.18(s， 2H)， 4.16(s， 2H)， 1.47(s， 9H)。
     B)3-((N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     在冰浴温度向 3-(( 联苯 -4- 基甲基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (2.42g， 6.01mmol) 在 CH2Cl2(30.0mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (1.65g， 6.31mmol) 在 CH2Cl2(8.0mL) 中的溶液，接着加入 Et3N(2.5mL， 18.0mmol)。将反应混合物在冰浴温度搅拌 1.5 小时并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化 ( 用 CH2Cl2 至 8％乙酸乙酯 /CH2Cl2 洗脱 )，得到产物，其为白色玻璃状固体 (2.78g， 72.5％ )。1H NMR(CDCl3) ： δ9.18( 宽单峰， 1H)， 7.59-7.38(m， 9H)， 7.28-7.21(m， 4H)， 7.06(m， 2H)， 4.48(s， 2H)， 4.43(s， 2H)， 4.25(s， 2H)， 1.49(s， 9H)。
     C)N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺
     在室温向 3-((N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (2.77g， 4.41mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液中加入 TFA( 三氟乙酸 ) (6.8mL， 88， 0mmol)。将反应混合物在室温搅拌 4 小时。将其浓缩且残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。分离 EtOAc 层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到产物，其 1 为白色固体 (2.3g， 96％ )。H NMR(DMSO-d6) ： δ8.30( 宽单峰， 1H)， 7.61(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.59(s， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.45(t， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.32(m， 2H)， 7.29-7.18(m，
     5H)， 7.10(m， 1H)， 4.43(s， 4H)， 3.93(s， 2H)， 3.32(s， 2H)。
     D)N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     标题化合物以与实施例 1 中所述类似的操作来制备。1H NMR(CD3OD) ： δ7.58(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 7.48(m， 3H)， 7.41-7.16(m， 6H)， 7.23(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.99(m， 2H)， 6.88(m， 1H)， 6.74(s， 1H)， 4.37(s， 2H)， 4.31(s， 2H)， 3.96(s， 2H)。
     实施例 4
     N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(3-((4- 氰基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在室温和氮气下向 4- 氰基苯 -1- 磺酰氯 (26mg， 0.13mmol) 在 CH2Cl2(3ml) 中的溶液中先后加入 Et3N(0.07ml， 0.49mmol) 和 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺 (65mg， 0.12mmol)。将反应混合物在 25 ℃搅拌 2 小时。将其浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得 1 到产物，其为白色固体 (50mg， 56 ％ )。 HNMR(CD3OD) ： δ7.78(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.72(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.57(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7.45(s， 1H)， 7.33(m， 4H)， 7.23(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.06(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.02(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.95(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.84(s， 1H)， 4.35(s， 2H)， 4.34(s， 2H)， 3.91(s， 2H)。
     实施例 5
     3， 5- 二氯 -N-(4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(3-((4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     A)3-((4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     将 3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.70g， 2.94mmol) 和 4-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲醛 (0.6g， 2.78mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液在室温和氮气下搅拌 40 分钟，然后用
     三乙酰氧基硼氢化钠 (1.24g， 5.83mmol) 处理。将所得混合物在室温搅拌 3 小时。将混合物浓缩并将残留物在饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层 ( 澄清溶液 ) 用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥。将滤液浓缩并将残留物在 CH2Cl2 和乙酸乙酯中溶解。将溶液加载到固体样品柱上，真空干燥。样品通过硅胶快速色谱来纯化。用 0-30％乙酸乙酯 /CH2Cl2 洗 1 脱，得到所需产物，其为粘稠油状物 (0.73g， 59％ )。 H NMR(DMSO-d6) ： δ7.33-7.28(m， 2H)， 7.24-7.19(m， 5H)， 7.13(m， 1H)， 7.08-7.02(m， 2H)， 6.95(m， 2H)， 4.12(m， 2H)， 3.76(s， 4H)， + 1.39(s， 9H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 437.3。
     B)3-((3， 5- 二氯 -N-(4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     向 3-((4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.72g， 1.64mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (0.45g， 1.72mmol) 和 Et3N(0.68ml， 4.91mmol)。将反应混合物在 0℃和氮气下搅拌 1.5 小时。将混合物浓缩且残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 溶液萃取。有机层先后用盐水、 1N HCl 和盐水 1 洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到粘性固体 (0.99g， 82％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ9.10( 宽单峰， 1H)， 7.52(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.28-7.17(m， 1H)， 7.14-6.90(m， 9H)， + 6.85(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 4.36(m， 4H)， 4.23(m， 2H)， 1.46(s， 9H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 605.2。
     C)N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺向 3-((3， 5- 二氯 -N-(4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.98g， 1.48mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液中加入 TFA(2.28mL， 29.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌 3 小时。将混合物浓缩并将残留物在乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 溶液之间分配。有机层 ( 澄清溶液 ) 用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到白色固体 1 (0.65g， 70％ )。HNMR(DMSO-d6) ： δ8.50( 宽单峰， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.34(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.26-7.21(m， 4H)， 7.12-7.08(m， 3H)， 6.97-6.94(m， 2H)， 6.80(d， J + ＝ 6.8Hz， 2H)， 4.41(s， 2H)， 4.32(s， 2H)， 3.94(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 561.1。
     D)3， 5- 二氯 -N-(4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(3-((4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     向 4- 甲基苯 -1- 磺酰氯 (25mg， 0.13mmol) 在 CH2Cl2(3mL) 中的混悬液中加入加入 Et3N(0.10ml， 0.75mmol) 和 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (70mg， 0.13mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌 2 小时。将混合物浓缩并在 MeOH 中溶解，通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩 1 并冻干，得到白色固体 (52mg， 58％ )。 H NMR(MeOH-d4) ： δ7.59-7.56(m， 3H)， 7.51(d， J＝ 2.6Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.05-6.80(m， 10H)， 6.90(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.31(s， 2H)， 4.28(s， 2H)， 3.85(s， 2H)， 2.30(s， 3H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 712.9。
     实施例 6
     3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(3-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 1
     H NMR(CD3OD) ： δ7.65(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.41(m， 2H)， 7.29(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.15-6.97(m， 5H)， 6.85(m， 1H)， 6.75(s， 1H)， 4.46(s， 2H)， 4.29(s， 2H)， 4.00(s， 2H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 778.1。
     实施例 7
     3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     向 3-( 氨基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (1.37g， 3.96mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 和丙 -2- 醇 (15mL) 中的溶液中加入 4- 氟苯甲醛 (0.42mL， 3.96mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌 40 分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠 (1.76g， 8.31mmol) 处理。将所得混合物在室温搅拌 2 小时。将混合物浓缩并将残留物在饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层 ( 澄清溶液 ) 用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥。将滤液浓缩。样品通过快速色谱来纯化。用 0-35％乙酸乙酯 /CH2Cl2 洗脱，得到产物，其为粘稠油状物 (1.2g， 1 67 ％ )。 HNMR(CD3OD) ： δ7.35-7.32(m， 2H)， 7.13-6.99(m， 7H)， 6.87(s， 1H)， 6.80(s， 1H)， 4.20(s， 2H)， 3.70(s， 2H)， 1.44(s， 9H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 513.1。
     B)3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     向 3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.72g， 1.58mmol) 在 THF(15mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰氯 (0.41g， 1.58mmol) 和 Et3N(0.66mL， 4.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌 1.5 小时。将混合物浓缩。样品通过快速色谱来纯化。用 0 至 35％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱，得到产物，其为白色固体 (0.65g， 1 61％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ9.01(s， 1H)， 7.55(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.15-7.06(m， 4H)， 7.01-6.92(m， 4H)， 6.76(s， 2H)， 6.54(s， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.32(s， 2H)， 4.21(d， J ＝
     5.6Hz， 2H)， 1.49(s， 9H)。MS(ESI) ： (M-H)- ＝ 677.1。
     C)N-(3-( 氨基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.65g， 0.96mmol) 在 CH2Cl2(8mL) 中的溶液中加入 TFA(1.10mL， 14.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌 3 小时。将混合物浓缩并向残留物中加入饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤两次，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到白色固体 (0.53g， 1 96％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.49(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.21-7.09(m， 4H)， 6.99-6.90(m， 5H)， 6.85(s， 1H)， 6.64(s， 1H)， 4.48(s， 2H)， 4.40(s， 2H)， 3.93(s， 2H)。 + MS(ESI) ： (M+H) ＝ 579.0。
     D)3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-(4- 氟苯氧基 )-5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 N-(3-( 氨基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (0.53g， 0.92mmol) 在 CH2Cl2(7mL) 和丙 -2- 醇 (7mL) 中的混悬液中加入异丁醛 (0.09mL， 1.0mmol) 并将反应混合物在室温和氮气下搅拌 40 分钟。反应混合物在加入醛后变为澄清溶液。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.41g， 1.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌 4 小时。将混合物浓缩并将残留物在饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层 ( 澄清溶液 ) 用盐水洗涤，并经 MgSO4 干燥。将滤液浓缩，得到浅黄色固体 (0.5g， 69％ )。 1 分析纯的样品通过制备性 HPLC 纯化来得到。 H NMR(CD3OD) ： δ7.57(dd， J ＝ 11.6， 2.4Hz， 2H)， 7.07-7.02(m， 4H)， 6.98(s， 1H)， 6.90-6.80(m， 5H)， 6.69(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 4.42(s， 2H)， 4.36(s， 2H)， 4.00(s， 2H)， 2.73(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 1.90(m， 1H)， 0.92(d， J ＝ 6.8Hz， + 6H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 635.0。
     E)3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 3， 5- 二氯苯磺酰氯 (27.0mg， 0.11mmol) 在 CH2Cl2(3mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-(4- 氟苯氧基 )-5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰
     胺 (70mg， 0.11mmol，纯度为 80％ )，接着加入 Et3N(0.09mL， 0.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌 1 小时。反应混合物用 CH2Cl2 和饱和 NaHCO3 溶液稀释。将有机层浓缩。向残留物中加入 1N NaOH/MeOH/THF。将所得混合物静置 2 小时。将混合物浓缩且残留物用 CH2Cl2 和水稀释。将有机层浓缩。将残留物在 MeOH 中溶解，并通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体 (35mg， 38％ )。1H NMR(CD3OD) ： δ7.67-7.63(m， 4H)， 7.57(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.14-7.04(m， 4H)， 6.91(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.87-6.83(m， 2H)， 6.70(s， 1H)， 6.63(s， 1H)， 6.56(s， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.32(s， 2H)， 4.21(s， 2H)， 2.91(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 1.65(m， 1H)， 0.74(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 843.0。
     实施例 8
     3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-(4- 氟苯氧基 )-5-((N- 异丁基 -4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 1
     H NMR(MeOD-d4) ： δ7.65-7.63(m， 3H)， 7.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.13-7.04(m， 4H)， 6.93-6.83(m， 4H)， 6.67(s， 2H)， 6.52(s， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.30(s， 2H)， 4.12(s， 2H)， 2.80(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.38(s， 3H)， 1.56(m， 1H)， 0.70(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 787.2。
     实施例 9
     N-(3-((N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-3， 4， 5- 三羟基苯甲酰胺
     向 3， 4， 5- 三羟基苯甲酸 (23mg， 0.14mmol) 在 DMF(3mL) 中的溶液中加入 EDCI. HCl(31mg， 0.16mmol) 和 HOBt.H2O(19mg， 0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌 30 分钟，然后用 N， N- 二异丙基乙胺 (0.1mL) 和 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺 (65mg， 0.12mmol) 处理。将所得混合物在室温搅拌 18 小时。将其真空浓缩，且残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得 1 到产物，其为白色固体 (35mg， 41％ )。 H NMR(MeOH-d4) ： δ7.60(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.50(d，
     J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.36-7.16(m， 5H)， 7.14-6.97(m， 5H)， 6.90(d， J＝ 5.6Hz， 1H)， 6.84(s， 2H)， 4.38(s， 4H)， 4.36(s， 2H)。
     实施例 10
     3， 5- 二氯 -N-(3-((3-(2， 4- 二氟苯基 ) 脲基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     A)3-((4-( 三氟甲基 ) 苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯在氮气下向 3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.80g， 3.39mmol) 在甲醇 (0.11g， 3.39mmol) 中的溶液中加入 4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (0.45mL， 3.39mmol)。将反应混合物搅拌 10 分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.08g， 5.08mmol)。将所得混合物在室温搅拌 20 小时。向反应混合物中加入 1N HCl 溶液并将混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到油状物。样品通过硅胶快速色谱来纯化。用二氯甲烷至 30％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱，得到无色油状物 (0.64g， 1 47％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ7.61(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.33-7.22(m， + 4H)， 4.34(m， 2H)， 3.89(s， 2H)， 3.82(s， 2H)， 1.48(s， 9H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 395.4。
     B)3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     向 3-((4-( 三氟甲基 ) 苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.19g， 0.48mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液中加入三乙胺 (0.20mL， 1.45mmol) 和 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (0.13g， 0.48mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中的溶液。将反应混合物在 0 ℃搅拌 1 小时。向反应混合物中加入饱和 NaHCO3 和 CH2Cl2。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物在 CH2Cl2 中溶解并加载到固体样品柱上。样品通过硅胶快速色谱来纯化。用二氯甲烷至 15％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱，得到无色胶状固体 (0.17g， 56％ )。1H NMR(CDCl3) ： δ8.98( 宽单峰， 1H)， 7.55(m， 3H)， 7.49(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 6.4Hz，
     2H)， 7.21-7.15(m， 2H)， 6.97(m， 2H)， 4.48(s， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.21(m， 2H)， 1.49(s， 9H)。 + MS(ESI) ： (M+H) ＝ 563.07。
     C)N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺向 3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.4g， 0.65mmol) 在 CH2Cl2(10mL) 中的溶液中加入 TFA(1.49mL， 19.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌 16 小时。将混合物浓缩，并将残留物在饱和 NaHCO3
     和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤两次，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体 1 (0.32g， 86％ )。 H NMR(DMF-d7) ： δ7.52(m， 2H)， 7.50(m， 4H)， 7.48(m， 2H)， 7.2-7.0(m， 2H)， + 4.75(s， 2H)， 4.51(s， 2H)， 4.25(m， 2H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 519.11。
     D)3， 5- 二氯 -N-(3-((3-(2， 4- 二氟苯基 ) 脲基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     向 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 (40mg， 0.08mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液中加入异氰酸 2， 4- 二氟苯基酯 (10.0μL， 0.09mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌 3 小时。将混合物浓缩并通过制备性 HPLC 来 1 纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体 (30mg， 57％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.59(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.44(d， J＝ 8.8Hz， 2H)， 7.39-7.37(m， 4H)， 7.31(t， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.24(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.19(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 7.09(m， 2H)， 7.02(s， 1H)， 6.89(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 4.48(s， 2H)， 4.40(s， 2H)， + 4.23(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 714.2。
     实施例 11
     N-(3-((3-( 联苯 -4- 基 ) 脲基 ) 甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     向 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯
     磺酰胺 (60mg， 0.12mmol) 在 DMF(3mL) 中的溶液中加入异氰酸联苯 -4- 基酯 (23.7mg， 0.12mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌 2 小时。将混合物浓缩，在 MeOH 中溶解，并通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体 (50mg， 1 60 ％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.85(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.23(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 6.99(s， 1H)， 6.90-6.80(m， 2H)， 6.79-6.77(m， 1H)， 4.47(s， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.20(s， 2H)。MS(ESI) ： + (M+H) ＝ 674.14。
     实施例 12
     4-(2- 氯苯基 )-N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 哌嗪 -1- 甲酰胺
     向 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 (60mg， 0.12mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液中加入 N， N- 二异丙基乙胺 (0.08mL， 0.46mmol) 和 1， 1’ - 羰基二咪唑 (20.6mg， 0.13mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌 1 小时，然后加入 1-(2- 氯苯基 ) 哌嗪单盐酸盐 (29.6mg， 0.13mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体 1 (54mg， 62％ )。HNMR(MeOD-d4) ： δ7.57(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.28(m， 1H)， 7.21(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.15(m， 1H)， 7.06(m， H)， 6.92(m， 1H)， 6.88(m， 1H)， 4.45(s， 2H)， 4.41(s， 2H)， 4.21(s， 2H)， 3.50(t， J ＝ 5.0Hz， 4H)， 2.93(t， J ＝ + 5.0Hz， 4H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 743.2。
     实施例 13
     3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟 -5-((N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)4’ - 氟联苯 -3， 5- 二甲酸二甲酯
     5- 溴间苯二甲酸二甲酯 (5.47g， 20.03mmol)、 4- 氟苯基硼酸 (4.20g， 30.0mmol) 和碳酸铯 (9g， 27.6mmol) 在二噁烷 (60mL) 中的混合物用氩气净化几分钟，向混合物中加入 Pd(PPh3)4(1g， 0.865mmol)。将反应混合物在 90℃加热过夜。次日上午再加入 Pd- 催化剂 ( ～ 300mg)，并将反应混合物在 90℃再加热 7 小时。向反应混合物中加入 EtOAc 和水，并将不溶物过滤。分离 EtOAc 层，经 MgSO4 干燥，真空浓缩并将残留的固体与乙醚混合。将不溶性固体过滤并将滤液浓缩。向残留物中加入乙醚，并将不溶性固体过滤 ( 该固体大部分为硼酸 ) 并将滤液浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱来纯化，提供所需产物和 5- 溴间苯二甲酸二甲酯的混合物 (3.4g)。使该混合物再次进行相同的偶联反应，重复相同的操作，但用 EtOAc 洗涤，滤液用水洗涤，干燥，浓缩，并使残将其在 77℃加热 16 小时。将固体过滤，留物通过硅胶快速柱 ( 用 3 ∶ 1/ 己烷∶ EtOAc( 乙酸乙酯 ) 洗脱 )，提供所需产物 (3.0g， 1 10.41mmol， 52％ )，其为白色固体。 H NMR(CDCl3) ： δ8.62(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.39(d， J＝ 1.7Hz， 2H)， 7.61(dd， J ＝ 8.8， 5.5Hz， 2H)， 7.15(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 3.96(s， 6H)。
     B)4’ - 氟 -5-( 甲氧基羰基 ) 联苯 -3- 甲酸
     将 4’ - 氟联苯 -3， 5- 二甲酸二甲酯 (1.0g， 3.47mmol) 和 NaHCO3(480mg， 5.71mmol) 在 THF( 四氢呋喃 )(10ml)、 MeOH( 甲醇 )(10.00mL) 和水 (5mL) 中的混合物在回流温度加热 6 小时。再将 400mg NaHCO3 加到反应混合物中并将其在回流温度加热过夜 (16 小时 )。将反应混合物真空浓缩，残留物使用 1N HCl 水溶液来酸化，浓缩并通过制备性 HPLC 来纯化， 1 得到二酸 (310mg) 和单酸 (300mg)，其为白色固体。单酸： H NMR(CDCl3) ： δ8.70(s， 1H)， 8.44(s， 2H)， 7.61(dd， J ＝ 8.8， 5.5Hz， 2H)， 7.15(t， J ＝ 8.24Hz， 2H)， 3.97(s， 3H)。
     C)4’ - 氟 -5-(4- 氟苄基氨甲酰基 ) 联苯 -3- 甲酸甲酯
     在室温向 4’ - 氟 -5-( 甲氧基羰基 ) 联苯 -3- 甲酸 (400mg， 1.459mmol) 在 DMF( 二甲基甲酰胺 )/CH2Cl2 中的溶液中加入 EDCI.HCl(363mg， 1.896mmol)，接着加入 HOBt. H2O(197mg， 1.459mmol)。一分钟后，将 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (183mg， 1.459mmol) 加到混合物中并将反应混合物在室温搅拌 4 小时。向反应混合物中加入 EtOAc 和 NaHCO3 水溶液。分离 EtOAc 层，用水洗涤，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为浅黄色固体 (585mg，收率 1 ＞ 100％ )。 MS ： M+H ＝ 382.21。粗产物无需进一步纯化即直接用于下一步。 H NMR(CDCl3) ： δ8.39(s， 1H)， 8.32(s， 1H)， 7.58-7.02(m， 9H)， 4.63(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.95(s， 3H)。
     D)(4’ - 氟 -5-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲醇三氟乙酸盐
     在冰浴温度向 4’ - 氟 -5-(4- 氟苄基氨甲酰基 ) 联苯 -3- 甲酸甲酯 (585mg， 1.534mmol) 在 THF(6mL) 中的溶液中缓慢加入硼烷 (10mL 浓度为 1M 的 THF 溶液 )。30 分钟后，将混合物温热至室温，搅拌 1.5 小时并在 55 ℃加热 13 小时。在室温再将 5mL 1M LiAlH4 在 THF 中的溶液加到反应混合物中并搅拌 2 小时。向反应混合物中缓慢加入 EtOAc，搅拌 10 分钟，并缓慢加入 MeOH 和 TFA。搅拌 30 分钟后，将混合物浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到产物，其为白色固体且为三氟乙酸盐 (470mg， 68％ )。1H NMR(CDCl3) ： δ7.66-7.16(m， 11H)， 4.71(s， 2H)， 4.30(s， 2H)， 4.27(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H)+ ＝ 340.26。
     E)N-((4’ - 氟 -5-( 羟基甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯磺酰胺和 N-((4’ - 氟 -5-( 甲氧基甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯磺酰胺
     在 0 ℃向 (4’ - 氟 -5-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲醇三氟乙酸盐 (260mg， 0.573mmol) 和 Et3N(200mg， 1.976mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 中的溶液中加入对甲苯磺酰氯 (220mg， 1.154mmol)。将混合物在约 5 ℃搅拌 1 小时并浓缩。所得残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到所需产物 (110mg， 39％ )。1HNMR(CD3OD) ： δ7.76(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.43-6.87(m， 13H)， 4.53(s， 2H)， 4.37(s， 2H)， 4.33(s， 2H)， 2.41(s， 3H)。 MS(ESI) ： (M+H)+ ＝ 494。
     F) 甲磺酸 (4’ - 氟 -5-((N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基酯
     在 -30℃和搅拌下向 N-((4’ - 氟 -5-( 羟基甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯磺酰胺 (100mg， 0.203mmol) 和 Et3N(0.15mL) 在 EtOAc(5mL) 中的溶液中缓慢加入甲磺酰氯 (25mg， 0.218mmol) 在 EtOAc(10mL) 中的溶液。1 小时后，将少量 1N HCl 水溶液和 EtOAc 加到反应混合物中。分离 EtOAc 层，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到产物， + 其为粘性物质。其纯度足以无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 572.18。
     G)N-((5-( 叠氮基甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯磺酰胺
     将如上得到的粗产物与 DMF(4mL) 和叠氮化钠 (25mg， 0.385mmol) 混合，并在室温搅拌过周末。向混合物中加入 EtOAc 和水。分离 EtOAc 层，经 MgSO4 干燥并真空浓缩。残留 1 物通过制备性 HPLC 来纯化，得到叠氮基产物 (47mg)，其为玻璃状固体物质。 H NMR(CD3OD) ： δ7.69(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.36-6.77(m， 13H)， 4.30(s， 2H)， 4.25(s， 2H)， 4.20(s， 2H)， + 2.34(s， 3H)。MS(ESI) ： (M+H) -N2 ＝ 491.15。
     H)N-((5-( 氨基甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯磺酰胺
     将叠氮化物 (47mg) 和 20％ Pd(OH)2/ 炭 (20mg) 在 EtOAc(4mL) 和 MeOH(2mL) 中的混合物在 1 大气压氢气下搅拌。反应在 1 小时内完成。加入少量甲苯并将混合物搅拌 10 分钟。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到～ 45mg 粘性氨基产物。该物质直接用于 + 下一步。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 493。
     I)3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟 -5-((N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在室温和搅拌下向 N-((5-( 氨基甲基 )-4’ - 氟联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-4- 甲基苯磺酰胺 (40mg， 0.081mmol) 和 Et3N(40mg， 0.395mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的溶液中加入固体 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (21.24mg， 0.081mmol)。反应在 1 小时内完成。将混合物浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化，提供所需产物，其为白色固体 (30mg)。 1 H NMR(CDCl3) ： δ7.72(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.51(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.34-6.83(m， 14H)， 5.32(t， J ＝ 6.0Hz11H)， 4.25(s， 2H)， 4.245(s， 2H)， 4.12(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.43(s， 3H)。 + MS(ESI) ： (M+H) ＝ 717。
     实施例 14
     N， N’ -(5- 环丙基 -1， 3- 亚苯基 ) 二 ( 亚甲基 ) 二 (3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 )
     A)5- 环丙基间苯二甲酸二甲酯
     5- 环丙基间苯二甲酸二甲酯 (2.0g， 7.32mmol)、环丙基硼酸 (1.0g， 11.7mmol) 和磷酸钾 (4.66g， 21.97mmol) 在甲苯 (45mL) 中的混悬液用氩气净化，并先后用
     Pd(OAc)2(0.49g， 2.2mmol)、三环己基膦溶液 (2.2mL 浓度为 1M 的溶液， 2.2mmol) 和水 (1.0mL) 处理。将所得反应混合物在 100℃加热 3 小时，冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱来纯化 ( 用己烷至 10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到所需产物，其为浅黄色固体 1 (1.36g， 74％ )。H NMR(CDCl3) ： δ8.47(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 1.6Hz， 2H)， 3.96(s， 6H)， 2.07(m， 1H)， 1.07(m， 2H)， 0.81(m， 2H)。
     B)5- 环丙基间苯二甲酸
     在搅拌下向 5- 环丙基间苯二甲酸二甲酯 (0.8g， 3.42mmol) 在 MeOH(10mL) 和 THF(10mL) 中的溶液中加入氢氧化钾 (0.23g， 4.1mmol)。将反应混合物在 78℃加热 7 小时。将其冷却至室温并真空浓缩。向残留物中加入少量乙酸。反应混合物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供 5- 环丙基间苯二甲酸 [ 其为白色固体 (89mg， 12％ )] 和 3- 环丙基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸 [ 其为白色固体 (0.43g， 56％ )]。1H NMR(DMSO-d6) ： δ13.21(s， 2H)， 8.25(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 2H)， 2.13(m， 1H)， 1.03(m， 2H)， 0.76(m， 2H)。
     C)5- 环丙基 -N1， N3- 二 (4- 氟苄基 ) 间苯二甲酰胺
     向 5- 环丙基间苯二甲酸 (100mg， 0.485mmol) 在 DMF(4mL) 中的溶液中加入 EDCI. HCl(0.23g， 1.21mmol) 和 HOBt.H2O(0.89g， 0.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌 30 分钟，然后用 N， N- 二异丙基乙胺 (0.33mL， 1.94mmol) 和 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (0.14mL， 1.2mmol) 处理。将所得混合物在室温搅拌 4 小时并将其倒入水和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供产物，其为白色固体 (94mg， 45％ )。1H NMR(CDCl3) ： δ8.42(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 1.6Hz， 2H)， 7.24(m， 4H)， 6.95(m， 4H)， 6.51(m， 2H)， 4.51(d， J＝ 5.6Hz， 4H)， 1.86(m， 1H)， 0.94(m， 2H)， 0.68(m， 2H)。
     D){3- 环丙基 -5-[(4- 氟 - 苄基氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }-(4- 氟 - 苄基 )- 胺向 5- 环丙基 -N1， N3- 二 (4- 氟苄基 ) 间苯二甲酰胺 (94mg， 0.22mmol) 在 THF(7.0mL) 中的溶液中加入硼烷 (1.4mL 浓度为 1M 的 THF 溶液， 1.4mmol)。将反应混合物在 70℃加热 5 小时，冷却至 0℃并用三氟乙酸和 MeOH 处理。将所得混合物在室温搅拌 45 分钟，真空浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干， 1 提供产物，其为白色固体且为三氟乙酸盐 (96mg， 68 ％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.43(m， 4H)， 7.26-7.05(m， 7H)， 4.15(s， 4H)， 4.12(s， 4H)， 1.86(m， 1H)， 0.95(m， 2H)， 0.68(m， 2H)。
     E)N， N’ -(5- 环丙基 -1， 3- 亚苯基 ) 二 ( 亚甲基 ) 二 (3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 )
     向 N， N’ -(5- 环丙基 -1， 3- 亚苯基 ) 二 ( 亚甲基 ) 二 (1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 )(90mg， 0.15mmol) 在 CH2Cl2(3.0mL) 中的溶液中加入 Et3N(0.16mL， 1.16mmol) 和 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (80mg， 0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时。将混合物浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供产物，其为白色 1 固体 (25mg， 21％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.58(dd， J ＝ 16.8， 2.4Hz， 4H)， 7.13(m， 4H)， 6.92(m， 4H)， 6.54(s， 1H)， 6.51(s， 2H)， 4.40(s， 4H)， 4.23(s， 4H)， 1.63(m， 1H)， 0.85(m， 2H)， 0.40(m， 2H)。
     实施例 15
     N-(3- 氯 -5((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N- 异丁基吡啶 -3- 磺酰胺
     A)5- 氯 -N1， N3- 二异丁基间苯二甲酰胺在 0 ℃ 向 5- 氯间苯二甲酸 (7.0g， 34.9mmol) 在 DMF(30mL) 中的溶液中加入 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙 -1， 3- 二胺盐酸盐 (16.73g， 87.0mmol) 和 HOBt.H2O(10.69g， 69.8mmol)，接着加入 10mL 异丁胺 (8.67mL， 87.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌 3 小时。反应混合物用 1N HCl 溶液和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水、 1N NaOH 1 溶液和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到白色固体 (8.14g， 72 ％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ8.01(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.6Hz， 2H)， 6.32(m， 2H)， 3.29(dd， J ＝ 6.8， 6.4Hz， 4H)， 1.91(m， 2H)， 0.98(d， J ＝ 6.8Hz， 12H)。
     B)[3- 氯 -5-( 异丁基氨基 - 甲基 )- 苄基 ]- 异丁基 - 胺
     向 5- 氯 -N1， N3- 二异丁基间苯二甲酰胺 (8.1g， 26.1mmol) 中加入硼烷 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液， 130.0mL， 130.0mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌 32 小时。仍然残留有起始物质。再加入硼烷 (50mL 浓度为 1M 的 THF 溶液 )，将反应混合物在 60℃再加热 6 小时，然后冷却至室温。向混合物中加入 100mL MeOH，加入 HCl 溶液 (100mL 4N HCl) 并将混合物搅拌 2 小时。将所得混合物真空浓缩。残留物用乙酸乙酯和水稀释。使用 NaOH 水溶液将水层的 pH 调节为 pH 9。将其与乙酸乙酯混合。有机层用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥 1 并浓缩，得到产物，其为无色油状物 (6.0g， 72％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.31(s， 2H)， 7.26(s， 1H)， 3.76(s， 4H)， 2.39(d， J ＝ 6.8Hz， 4H)， 1.80(m， 2H)， 0.94(d， J ＝ 6.8Hz， 12H)。MS(ESI) ： + (M+H) ＝ 283.4。
     C)3- 氯 -5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 ( 异丁基 ) 氨基甲酸叔丁酯
     在 0℃向 [3- 氯 -5-( 异丁基氨基 - 甲基 )- 苄基 ]- 异丁基 - 胺 (0.60g， 2.12mmol) 在乙腈 (4mL) 中的溶液中逐滴加入一缩二碳酸二叔丁酯 (0.45mL， 2.12mmol) 在乙腈 (2.0mL) 中的溶液。将反应混合物在室温搅拌 2 小时。HPLC 显示起始二胺、单 -Boc 产物和二 -Boc 产物的混合物。将混合物浓缩且残留物通过 ISCO 硅胶柱色谱来纯化。柱用二氯甲烷至 25％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱。合并含有所需产物的馏分并浓缩，得到无色油状 1 物 (0.27g， 33 ％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.28(s， 1H)， 7.13(s， 2H)， 4.43(s， 2H)， 3.72(s， 2H)， 3.03(m， 2H)， 2.35(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 1.95(m， 1H)， 1.76(m， 1H)， 1.49-1.39(m， 9H)， 0.90(d， + J ＝ 6.6Hz， 6H)， 0.86(m， 6H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 383.4。
     D)3- 氯 -5-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 ( 异丁基 ) 氨基甲酸叔丁酯
     向 3- 氯 -5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 ( 异丁基 ) 氨基甲酸叔丁酯 (2.4g， 6.27mmol) 在 CH2Cl2(30mL) 中的溶液中加入 Et3N(1.3mL， 9.40mmol)，接着加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰氯 (1.80g， 6.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时。混合物用 CH2Cl2 和水稀释。有机层用饱和 NaHCO3 溶液、 NH4Cl 溶液和盐水洗涤，并经 MgSO4 干燥。将滤液浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化。柱用己烷至 80％二氯甲烷 / 己烷洗脱。合并含有
     所需产物的馏分并浓缩，得到无色粘性固体 (2.8g， 72％ )。1H NMR(CDCl3) ： δ9.12(s， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.14(s， 1H)， 7.06(m， 1H)， 7.02(m， 1H)， 4.38(m， 4H)， 3.00(m， 4H)， 1.91(m， 1H)， 1.76(m， 1H)， 1.43(m， 9H)， 0.89(d， J ＝ 6.0Hz， 6H)， 0.83(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。 MS(ESI) ： (M-H) ＝ 607.2。
     E)3， 5- 二氯 -N-(3- 氯 -5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N- 异丁基苯磺酰胺向 3- 氯 -5-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 ( 异丁基 ) 氨基甲酸叔丁酯 (0.23g， 0.38mmol) 在二氯甲烷 (5mL) 中的溶液中加入 TFA(0.87mL， 11.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时，浓缩并将残留物在饱和 NaHCO3 溶液和乙得到所需产物，其为白色固酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩， 1 体 (0.18g， 92 ％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.45(d， J ＝ 2.8Hz， 2H)， 7.40(s， 2H)， 7.37(s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 4.57(s， 2H)， 4.07(s， 2H)， 3.04(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 2.80(d， J＝ 7.2Hz， 2H)， 2.00(m， 1H)， 1.68(m， 1H)， 1.00(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)， 0.76(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)。 + MS(ESI) ： (M+H) ＝ 507.22， 509.21。
     F)N-(3- 氯 -5-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N- 异丁基吡啶 -3- 磺酰胺
     向吡啶 -3- 磺酰氯 (70mg， 0.40mmol) 在 THF(4mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -N-(3- 氯 -5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N- 异丁基苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol) 和 Et3N(0.14mL， 0.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌 3 小时。将混合物浓缩。向残留物中加入 1N NaOH/THF/MeOH。4 小时后，将混合物浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到所需产物，其为白色固体 (60mg， 40％ )。 1 H NMR(CD3OD) ： δ8.91(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.75(m， 1H)， 8.21(m， 1H)， 7.62(m， 3H)， 7.18(s， 1H)， 7.14(s， 1H)， 7.09(s， 1H)， 4.42(s， 2H)， 4.30(s， 2H)， 3.05(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.96(d， J + ＝ 7.6Hz， 2H)， 1.66(m， 2H)， 0.73(m， 12H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 648.1。
     实施例 16
     3， 5- 二氯 -N-(3- 氯 -5-((N- 异丁基 -4- 甲基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N- 异丁基苯磺酰胺 1
     H NMR(CD3OD) ： δ7.67(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.58(d， 7＝ 2.4Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.11(d， J ＝ 9.6Hz， 2H)， 7.00(s， 1H)， 4.39(s， 2H)， 4.20(s， 2H)， 3.05(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.84(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.41(s， 3H)， 1.69-1.56(m， 2H)， 0.73(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)， 0.71(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 661.0。
     实施例 17
     6- 氯 -N-(3- 氯 -5-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N- 异丁基吡啶 -3- 甲酰胺
     向 6- 氯吡啶 -3- 甲酸 (34.1mg， 0.22mmol) 在 DMF(4mL) 中的溶液中加入 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙 -1， 3- 二胺盐酸盐 (60mg， 0.32mmol)、 HOBt.H2O(30mg， 0.20mmol) 和 3， 5- 二氯 -N-(3- 氯 -5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N- 异丁基苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌 18 小时。混合物用饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯稀释。将有机层浓缩。将残留物在 1N NaOH 溶液和 THF 中溶解且保持 2 小时。将混合物浓缩，在 MeOH 中溶解，并通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓 1 缩并冻干，得到所需产物，其为白色固体 (62mg， 40％ )。HNMR(CD3OD) ： δ8.50-8.35(m 1H)， 8.0-7.8(m， 1H)， 7.70-7.49(m， 3H)， 7.34(m， 1H)， 7.16(m， 1H)， 7.10(m， 1H)， 4.72-4.45(m， 4H)， 3.30-3.03(m， 4H)， 2.1-1.6(m， 2H)， 0.96-0.71(m， 12H)。MS(ESI) ： (M-H)- ＝ 646.0。
     实施例 18
     3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)5-(4- 氟苯氧基 ) 间苯二甲酸二甲酯
     将 5- 羟基间苯二甲酸二甲酯 (3.1g， 14.75mmol)、 4- 氟苯基硼酸 (4.13g， 29.5mmol)、二乙酸铜 (II)(2.68g， 14.75mmol) 和三乙胺 (4.48g， 44.2mmol) 在 CH2Cl2(65mL) 中的混合物在室温和空气下搅拌 38 小时。再加入 1g 4- 氟苯基硼酸并将反应混合物在室温和空气下继续搅拌。24 小时后，再将 1g 4- 氟苯基硼酸和 300mg 二乙酸铜加到反应混合物中并将其在空气下继续搅拌 6 小时。将混合物与 CHCl3 和 HCl 水溶液混合，分离有机层，用 HCl 水溶液和 NaHCO3 水溶液洗涤，经 MgSO4 干燥，浓缩，且残留物通过硅胶快速柱色谱来纯化 ( 用己烷∶ EtOAc ∶ MeOH/800 ∶ 200 ∶ 40 洗脱 )，得到所需产物 (3.8g， 12.49mmol， 1 收率为 85 ％ )，其为白色固体。 H NMR(CDCl3) ： δ8.36(s， 1H)， 7.75(s， 2H)， 7.06-6.96(m， 4H)， 3.89(s， 6H)。
     B)3-(4- 氟苯氧基 )-5-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸
     将 5-(4- 氟苯氧基 ) 间苯二甲酸二甲酯 (3.8g， 12.49mmol) 和碳酸氢钠 (1.2g， 14.28mmol) 在 MeOH(100mL) 和水 (15mL) 中的混合物在 80 ℃加热过夜。再将 500mg 碳酸氢钠加到反应混合物中并在 100℃继续加热 6 小时。HPLC 显示单酸 ( 主要的 )、二酸 ( 次要的 ) 和少量起始物质的混合物。进行制备性 HPLC，提供二酸即 5-(4- 氟苯氧基 ) 间苯二甲酸 (0.4g， 1.448mmol， 11.60％的收率 ) 和单酸即 3-(4- 氟苯氧基 )-5-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸 (2.2g， 7.58mmol， 60.7 ％的收率 )( 其为白色固体 )。1H NMR(CDCl3) ： δ8.44(s， 1H)， 7.82(s， 2H)， 7.10-6.986(m， 4H)， 3.92(s， 3H)。
     C)3-(4- 氟苄基氨甲酰基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲酸甲酯
     在室温和搅拌下向 3-(4- 氟苯氧基 )-5-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸 (2.2g， 7.58mmol) 在 DMF/CH2Cl2 中的溶液中加入 EDCI.HCl(1.889g， 9.85mmol)，接着加入 HOBt.H2O(1.024g， 7.58mmol)。一分钟后，将 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (0.949g， 7.58mmol) 加到混合物中并将其在室温搅拌 4 小时。将 EtOAc 和 NaHCO3 水溶液加到混合物中。分离 EtOAc 层，用水洗涤，经
     MgSO4 干燥并真空浓缩，得到粗产物 (2.7g， 6.79mmol， 90％的收率 )，其为浅黄色固体。粗产 + 物无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 382.21。
     D)(3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 甲醇
     在冰浴温度向 3-(4- 氟苄基氨甲酰基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲酸甲酯 (2.7g， 6.79mmol) 在 10mL THF 中的溶液中缓慢加入硼烷 (40mL 浓度为 1M 的 THF 溶液 )。10 分钟后，将混合物温热至室温，搅拌 30 分钟并在 50℃加热 10 小时。将混合物冷却至室温并用 10mL 1M LiAlH4 在 THF 中的溶液处理。将混合物搅拌 2 小时并用 EtOAc 处理。所得混合物用 MeOH 和 TFA 缓慢处理，搅拌一段时间，将大部分浓缩。将水和 MeOH 加到残留物中并将不溶物过滤。将滤液浓缩。残留物使用制备性 HPLC 来纯化，提供所需产物，其为白色固体且为 1 三氟乙酸盐 (1.74g， 54.6％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.49-6.97(m， 11H)， 4.56(s， 2H)， 4.19(s，
     2H)， 4.16(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H)+ ＝ 356.24。
     E)3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-(4- 氟苯氧基 )-5-( 羟基甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0℃向 (3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 甲醇三氟乙酸盐 (1.74g， 3.71mmol) 和 Et3N(1.2g， 11.86mmol) 在 CH2Cl2(20ml) 中的混合物中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (0.97g， 3.71mmol)。将混合物搅拌 1.5 小时，温热至室温，搅拌 30 分钟，并浓缩。将残留物与 1N HCl 水溶液和 EtOAc 混合。分离 EtOAc 层，经 MgSO4 干燥并真空浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到所需产物 (1.5g， 2.58mmol， 69.7％的收 1 率 )，其为白色固体。HNMR(CDCl3) ： δ7.44(d， J ＝ 11.0Hz， 2H)， 7.06-6.77(m， 10H)， 6.50(s， 1H)， 4.51(s， 2H)， 4.33(s， 2H)， 4.27(s， 2H)。
     F) 甲磺酸 3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基酯
     在 -30℃和氩气气氛下向 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-(4- 氟苯氧基 )-5-( 羟基甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (1.1g， 1.895mmol) 和甲磺酰氯 (0.147mL， 1.895mmol) 在 EtOAc 中的溶液中加入 Et3N(0.4mL， 2.87mmol)。将混合物搅拌 1 小时，但仅形成少量产物。因此，在 -30℃再加入甲磺酰氯 (0.25mL) 和 Et3N(0.6mL)。将混合物缓慢温热至室温，在室温搅拌 2 小时并用 1N HCl 水溶液和 EtOAc 处理。分离 EtOAc 层，用水洗涤，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到所需产物，其为粘性物质 ( ～ 1.4g)。该物质无需进一步纯化即直接用于 1 下一步。 H NMR(CDCl3) ： δ7.61(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.07-6.89(m， 8H)， 6.82(d， J ＝ 1.6Hz， 2H)， 6.63(s， 1H)， 5.06(s， 2H)， 4.37(8， 2H)， 4.34(s， 2H)， 2.97(s， 3H)。MS ： (M-H) ＝ 656.1。
     G)N-(3-( 叠氮基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     将粗甲磺酰化产物 (1.4g) 与 DMF(10mL) 和 NaN3(220mg) 混合，并在室温搅拌过夜。混合物用水和 EtOAc 稀释。分离 EtOAc 层，用稀盐酸水溶液和水洗涤，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到所需产物，其为粘性物质 (1.0g， 1.652mmol， 87％的收率 )。该物质无需进一步纯 1 化即直接用于下一步。 HNMR(CDCl3) ： δ7.5(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.11-6.73(m， 10H)， 6.61(s， 1H)， 4.38(s， 2H)， 4.33(s， 2H)， 4.22(s， 2H)。MS ： (M-H) ＝ 603。
     H)N-(3-( 氨基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     将 N-(3-( 叠氮基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (1.0g， 1.652mmol) 和 100mg 20％ Pd(OH)2/ 炭在 EtOAc(15mL) 和 MeOH(15mL) 中的混合物在室温和 1 大气压氢气下搅拌 3 小时。向混合物中加入甲苯。将所得混合物搅拌一段时间，将固体过滤，并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到所需产物 (0.88g， 1.519mmol， 1 92％的收率 )，其为白色固体。 H NMR(CD3OD) ： δ7.49(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.21-7.09(m， 4H)， 6.99-6.90(m， 5H)， 6.85(s， 1H)， 6.64(s， 1H)， 4.48(s， 2H)， 4.40(s，
     2H)， 3.93(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H)+ ＝ 579.0。
     I)3， 5- 二氯 -N-(3-((3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在室温向 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (27.1mg， 0.104mmol) 在 4mLCH2Cl2 中的溶液中先后加入固体 N-(3-( 氨基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (60mg， 0.104mmol) 和 Et3N(110μL)。将混合物在室温搅拌 45 分 1 钟。反应混合物通过制备性 HPLC 来直接纯化，提供所需产物 (71mg， 85％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ 7.68(s ， 1H) ， 7.60(s ， 1H) ， 7.49(s ， 2H) ， 7.13-6.90(m ， 8H) ， 6.67(s ， 1H) ， 6.61(s ， 1H) ， + 6.45(s， 1H)， 4.44(s， 2H)， 4.30(s， 2H)， 4.08(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 805。
     实施例 19
     N-(3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-N- 异丁基吡啶 -3- 甲酰胺
     向吡啶 -3- 甲酸 (20.34mg， 0.165mmol) 在 DMF(4mL) 中的溶液中加入 EDCI. HCl(36.0mg， 0.19mmol)、 HOBt.H2O(16.9mg， 0.11mmol) 和 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-(4- 氟苯氧基 )-5-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (70mg， 0.11mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌 18 小时。混合物用饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层并浓缩。将残留物在 1N NaOH、 MeOH 和 THF 的混合物中溶解。4 小时后，将混合物浓缩。残留物用水和乙酸乙酯稀释。将有机层浓缩，在 MeOH 中溶解，并通过制备 1 性 HPLC 来纯化，得到所需产物的三氟乙酸盐，其为白色固体 (27mg， 28％ )。 HNMR(CD3OD) ： δ 8.61-8.52(m ， 2H) ， 7.94(m ， 1H) ， 7.62-7.52(m ， 3H) ， 7.03(m ， 4H) ， 6.92-6.63(m ， 5H) ， 4.60-4.32(m， 6H)， 3.19(m， 1H)， 2.96(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 2.05-1.85(m， 1H)， 0.90(d， J ＝ + 6.4Hz， 3H)， 0.66(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 740。
     实施例 20
     3-((3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )( 异丁基 ) 氨甲酰基 ) 吡啶 -1- 氧化物 1
     H NMR(CD 3OD) ： δ 8.32-8.18(m ， 2H) ， 7.63-7.52(m ， 4H) ， 7.06-7.01(m ， 4H) ， 6.89-6.42(m， 7H)， 4.57-4.33(m， 6H)， 3.16(m， 1H)， 2.95(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 2.05-1.80(m， 1H)， 0.88(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 0.69(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)。MS(ESI) ： (M-H) ＝ 754.1。
     实施例 21
     3， 5- 二氯 -N-(3-((3-(2， 4- 二氟苯基 ) 脲基 ) 甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺向 N-(3-( 氨基甲基 )-5-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (62mg， 0.107mmol) 在 DMF(2.5mL) 中的溶液中加入异氰酸酯 (40μL)。反应在 1 小 1 时内完成。通过制备性 HPLC 来纯化，提供所需产物 (30mg， 38％ )。H NMR(CD3OD) ： δ7.88(m， 1H)， 7.69(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.18-6.78(m， 12H)， 6.54(s， 1H)， + 4.47(s， 2H)， 4.41(s， 2H)， 4.29(s， 2H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 734。
     实施例 22
     N-(4- 氟 - 苄基 )-N-(3-{[(4- 氟 - 苄基 )-(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰基 - 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺
     A)N1， N3- 二 (4- 氟苄基 ) 间苯二甲酰胺
     在室温和搅拌下向间苯二甲酸 (4.98g， 30.0mmol) 和 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (7.50g， 60.0mmol) 在 DMF(80mL) 中的异质混合物中先后加入 EDCI.HCl(12g， 62.6mmol) 和 HOBt. H2O(1g， 6.53mmol)。反应混合物迅速变为均匀溶液。 4 小时后，向混合物中加入水和 EtOAc，分离 EtOAc 层并先后用 1N HCl 和 0.5NNaOH 洗涤。取出 EtOAc 层，且在该过程中出现白色固体沉淀物。将固体过滤，用 EtOAc 洗涤。将滤液大部分浓缩，残留物用 Et2O( 乙醚 ) 研
     磨，将固体过滤，用 Et2O 洗涤并将合并的固体干燥，得到所需产物 (10g， 88％ )，其为白色固 1 体。 H NMR(CD3OD) ： δ8.31(s， 1H)， 7.99， (dd， J ＝ 7.7， 1.7Hz， 2H)， 7.56(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， + 7.39-7.02(m， 8H)， 4.5(s， 4H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 381。
     B)(4- 氟 - 苄基 )-{3-[(4- 氟 - 苄基氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }- 胺
     在冰浴温度向 N1， N3- 二 (4- 氟苄基 ) 间苯二甲酰胺 (5.1g， 13.41mmol) 在 THF(70mL) 中的部分异质混合物中缓慢加入冷的硼烷溶液 (100mL 浓度为 1M 的 THF 溶液 )。将其在冰浴温度搅拌 1 小时。将其温热至室温并在室温搅拌 30 小时。将混合物温热至约 60℃并搅拌 2 小时。向混合物中加入 5mLHOAc( 乙酸 )，搅拌 1 小时并将其大部分浓缩。在搅拌下向残留物中缓慢加入 150mL MeOH 和 150mL 1N HCl，在室温搅拌 2 小时，在 65℃加热 30 分钟并将其大部分浓缩。将混合物与 EtOAc 和 NaHCO3 水溶液混合，分离 EtOAc 层，用水洗涤，经 MgSO4 干燥并真空浓缩，得到所需产物 (4.5g， 95％ )，其为粘性物质即粗产物。该 1 粗产物无需进一步纯化即直接用于下一步。 HNMR(CDCl3) ： δ7.35-6.97(m， 12H)， 3.80(d， J
     ＝ 8.2Hz， 8H)。MS(ESI) ： (M+H)+ ＝ 353。
     C)N-(4- 氟 - 苄基 )-N-(3-{[(4- 氟 - 苄基 )-(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰基 - 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺
     在冰浴温度和搅拌下向 (4- 氟 - 苄基 )-{3-[(4- 氟 - 苄基氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }- 胺 (300mg， 0.851mmol) 和 Et3N(1.2mL) 在 CH2Cl2 中的溶液中加入固体 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (445mg， 1.703mmol)。30 分钟后，将其温热至室温，在室温搅拌 5 小时。向混合物中加入 CH2Cl2(50mL) 和 1N HCl 水溶液，分离有机层，经 MgSO4 干燥，浓缩且残留物 1 通过制备性 HPLC 来纯化，得到所需产物 (240mg， 35 ％ )，其为白色固体。 H NMR(CD3OD) ： δ7.57(d， J ＝ 2.7Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 2.7Hz， 2H)， 7.49-6.74(m， 12H)， 4.29(s， 4H)， + 4.24(s， 4H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 803。
     实施例 23
     N-(4- 氟 - 苄基 )-N-(3-{[(4- 氟 - 苄基 )-(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 甲酰基 - 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯甲酰胺
     在室温向 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯甲酸 (300mg， 1.449mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液中先后加入 EDCI.HCl(300mg， 1.565mmol)、 N， N’ -(1， 3- 亚苯基二 ( 亚甲基 )) 二 (1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 )(365mg， 1.036mmol) 在 2mL DMF 中的溶液和水合 HOBt.H2O(200mg)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过制备性 HPLC 来直接纯化，提供单酰化产物 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯甲酰胺 (0.12g，
     21.4 ％ ) 和二酰化产物 N， N’ -(1， 3- 亚苯基二 ( 亚甲基 )) 二 (3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄 1 基 )-2- 羟基苯甲酰胺 )(0.245g， 32.4 ％ )。 HNMR(CD3OD) ： δ7.34-6.80(m， 16H)， 4.59(s， + 4H)， 4.24(s， 4H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 731。
     实施例 24
     N-(4- 氟 - 苄基 )-N-(3- 氯 -5-{[(4- 氟 - 苄基 )-(3， 5- 二 - 氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰基 - 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺
     在冰浴温度和搅拌下向 N， N’ -(5- 氯 -1， 3- 亚苯基 ) 二 ( 亚甲基 ) 二 (1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 )(600mg， 1.551mmol) 和 Et3N(1.6mL) 在 CH2Cl2 中的溶液中加入固体 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (542mg， 2.073mmol)。 30 分钟后，将其温热至室温并在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并通过制备性 HPLC 来纯化，提供所需产物 (0.32g， 25％ )，其为白 1 色固体。 H NMR(CD3OD) ： δ7.57(d， J ＝ 2.2Hz， 2H)， 7.52(d， J ＝ 2.2Hz， 2H)， 7.07-6.79(m， + 10H)， 6.71(s， 1H)， 4.33(s， 4H)， 4.24(s， 4H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 837。
     实施例 25
     5-(N-(3-((N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 氨磺酰基 )-2- 甲基苯甲酸
     在室温向 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-N-( 联苯 -4- 基甲基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺 (50mg， 0.095mmol) 和 Et3N(0.13mL) 在 CH2Cl2(4mL) 中的溶液中加入固体 5-( 氯磺酰基 )-2- 甲基苯甲酸 (22.24mg， 0.095mmol) 并将其在室温搅拌 70 分钟。混合物在浓缩后通过制备性 HPLC 来直接纯化，提供所需产物 (40mg， 58.1％ )，其在冻干后为白色固体。1H NMR(CD3OD) ： δ8.17(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.93(dd， J ＝ 8.3， 2.2Hz， 1H)， 7.56-6.90(m， 15H)， + 6.76(s， 1H)， 4.34(s， 2H)， 4.31(s， 2H)， 3.87(s， 2H)， 2.52(s， 3H)。MS(ESI) ： (M+H) ＝ 725。
     实施例 26 至 93
     以下实施例使用上述操作来制备：
     实施例 943， 5- 二氯 -N-(3-(N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)N-(3， 5- 二氯苄基 )-1-(4- 氟苯基 ) 甲胺
     向 3， 5- 二氯苯甲醛 (3.9g， 22.3mmol) 在丙 -2- 醇 (20mL) 和 CH2Cl2(20mL) 中的溶液中加入 4- 氟苄基胺 (2.93mL， 25.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌 1 小时。将混合物冷却至冰浴温度并在氮气气氛下用三乙酰氧基硼氢化钠 (7.56g， 35.7mmol) 处理。将所得混将其搅拌 0.2 小时，并真合物在室温搅拌 22 小时。向反应混合物中加入饱和 NaHCO3 水溶液，空浓缩。将残留物与乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液混合。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱来纯化 (ISCO 条件： 40g 柱，洗脱剂： 0-6％ B 梯度，溶剂 A ： CH2Cl2，溶剂 B ：乙酸乙酯 (5％ [2M 氨 /MeOH])，运行： 35 分钟，所需产物峰： 5 分钟至 1 15 分钟 )，得到所需产物，其为无色油状物 (5.6g， 80％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ7.34-7.27(m， 5H)， 7.08-7.03(m， 2H)， 3.78(s， 2H)， 3.77(s， 2H)， 1.85( 宽单峰， 1H)。MS(ESI) ： [M+H]+ ＝ 284.0。
     B)3- 氰基 -N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯磺酰胺
     在室温历时 2 小时向 N-(3， 5- 二氯苄基 )-1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 (1.40g， 4.91mmol) 在 THF(15mL) 中的溶液中加入 3- 氰基苯 -1- 磺酰氯 (0.9g， 4.46mmol) 和 Et3N(1.22mL， 8.93mmol)。再加入磺酰氯 (0.35g) 和 Et3N(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌 15 小时。将混合物浓缩且残留物用乙酸乙酯和 1N HCl 溶液稀释。分离有机层，用盐水和饱和 NaHCO3 水溶液洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到玻璃状物，其通过快速硅胶柱色谱来纯化 (ISCO 柱： 24g，洗脱剂： A 为己烷， B 为乙酸乙酯，条件： A 至 25％ B(50 分钟梯度 ))，得到所需产物，其
     1 为白色固体 (1.8g， 81％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ8.08-8.02(m， 2H)， 7.93-7.90(m， 1H)， 7.70(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.25-7.24(m， 1H)， 7.13-7.09(m， 2H)， 6.98(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.90(d， J＝ 4.0Hz， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.30(s， 2H)。MS(ESI) ： [M-H] ＝ 506.9。
     C)3-( 氨基甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯磺酰胺
     在室温和氮气气氛下向 3- 氰基 -N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯磺酰胺 (0.9g， 2.00mmol) 在 THF(10mL) 中的溶液中逐滴加入硼烷溶液 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液 ) (16mL， 16.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌 3 小时，通过逐滴加入 TFA 来酸化并将其搅拌 30 分钟。除去溶剂且残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥且粗产物通过快速硅胶柱色谱来纯化 (ISCO 柱： 24g，洗脱剂： A 为 CH2Cl2， B 为 10％ [2M 氨 / 甲醇 ]/ 乙酸乙酯，条件： A 至 40％ B(45 分钟梯度 ))，得到所需产物，其为 1 白色固体 (0.29g， 32％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ7.82(s， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.20-7.19(m， lH)， 7.11-7.08(m， 2H)， 6.97-6.92(m， 2H)， 6.86-6.85(m， 2H)， 4.32(s， 2H)， 4.26(s， 2H)， 4.00(s， 2H)， 1.58( 宽单峰， 2H)。 MS(ESI) ： + (M+H) ＝ 452.9。
     D)N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苯磺酰胺
     向 3-( 氨基甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯磺酰胺 (290mg， 0.64mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 中的溶液中加入 4- 氟苯甲醛 (0.07mL， 0.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌 1 小时。在氮气气氛下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (217mg， 1.02mmol)。将所得混合物在室温搅拌 20 小时。向反应混合物中加入饱和 NaHCO3 水溶液并
     将混合物搅拌 20 分钟。将混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。有机层用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥。将滤液浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化 ( 用 100％ CH2Cl2 至 25 ％乙酸乙酯 /CH2Cl2 洗脱 )，得到所需产物，其为无色油状物 (0.16g， 45 ％ )。 1 H NMR(CDCl3) ： δ7.86(s， 1H)， 7.76(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.53(t， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.33-7.29(m， 2H)， 7.16-7.15(m， 1H)， 7.09-6.99(m， 4H)， 6.94-6.89(m， 2H)， 6.85-6.84(m， 2H)， 4.32(s， 2H)， 4.25(s， 2H)， 3.89(s， 2H)， 3.78(s， 2H)， 1.77( 宽单峰， 1H)。 + MS(ESI) ： [M+H] ＝ 561.0。
     E)3， 5- 二氯 -N-(3-(N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在室温向 N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苯磺酰胺 (75mg， 0.13mmol) 在 THF(4mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (38mg， 0.15mmol) 和 Et3N(0.06mL， 0.40mmol) 并将其在室温搅拌 1.5 小时。再将磺酰氯 (15mg) 和 Et3N(0.05mL) 加到反应混合物中，并将其继续搅拌 2 小时。将混合物浓缩且残留物通过制备性 HPLC 来纯化 ( 条件：溶剂 A ： 10 ％ MeOH-90 ％ H2O-0.1 ％ TFA，溶剂 B ： 90 ％ MeOH-10 ％ H2O-0.1％ TFA，柱3： YMC S5 ODS 20×100mm， 45％ B 至最终的 100％ B，梯度时间： 10 分钟， 1 流速： 20ml/min)，得到所需产物，其为白色固体 (56mg， 53％ )。 H NMR(CD3OD) ： δ7.72(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.50-7.46(m， 2H)， 7.20-7.10(m， 5H)， 6.93-6.90(m， 6H)， 4.61(s， 2H)， 4.46(s， 2H)， 4.26(s， 2H)， 4.21(s， 2H)。MS(ESI) ： [M-H] ＝ 784.9。
     实施例 95
     3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     A)3-((3， 5- 二氯苄基 )(4- 氟苄基 ) 氨甲酰基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     将 N-(3， 5- 二氯苄基 )-1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 (0.5g， 1.76mmol)、 EDCI.HCl(0.47g， 2.46mmol)、 3-( 叔丁氧羰基氨基甲基 ) 苯甲酸 (0.53g， 2.11mmol) 和 HOBT.H2O(0.16g， 1.06mmol) 在 DMF(8mL) 中的溶液在室温搅拌 20 小时。残留物用乙酸乙酯和 1N HCl 溶液稀释。分离有机层，用 1N NaOH 溶液和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化 ( 洗脱剂： A 为 CH2Cl2， B 为乙酸乙酯，条件： 100％ A 至 15％ B， 35 分钟梯度 )，得到所 1 需产物，其为白色固体 (0.81g， 89％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ7.42-7.32(m， 5H)， 7.17-6.99(m， 6H)， 4.88-4.63(m， 2H)， 4.42-4.35(m， 4H)， 1.47(s， 9H)。
     B)3-( 氨基甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     向 3-((3， 5- 二氯苄基 )(4- 氟苄基 ) 氨甲酰基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (0.8g， 1.55mmol) 在 CH2Cl2(8mL) 中的溶液中加入 TFA(1.19mL， 15.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌 4 小时，浓缩且残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。分离有机层，用盐水 1 洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到产物，其为白色固体 (0.61g， 95 ％ )。 H NMR(DMSO-d6) ： δ7.52-7.06(m， 11H)， 4.65-4.40(m， 4H)， 3.72(s， 2H)。MS(ESI) ： [M+H]+ ＝ 416.9。
     C)N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苯甲酰胺
     向 3-( 氨基甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺 (0.6g， 1.44mmol) 在 CH2Cl2(6.0mL) 和丙 -2- 醇 (6.0mL) 中的溶液中加入 4- 氟苯甲醛 (0.16mL， 1.44mmol)。将所得混合物在室温搅拌 1.5 小时。将反应混合物冷却至冰浴温度并在氮气气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.49g， 2.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌 20 小时。向反应混合物中加入饱和 NaHCO3 水溶液并将混合物搅拌 20 分钟。将混合物浓缩，且残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化 (ISCO 条件： 24g 柱，洗脱剂： 0-25％乙酸乙酯 /CH2Cl2， 40 分钟梯度 )，得到所 1 需产物，其为无色油状物 (0.47， 63％ )。 HNMR(CDCl3) ： δ7.55-7.29(m， 7H)， 7.17-7.00(m， 8H)， 4.70-4.63(m， 2H)， 4.43-4.36(m， 2H)， 3.82(s， 2H)， 3.77(s， 2H)。MS(ESI) ： [M+H]+ ＝ 524.9。
     D)3-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     向 N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-3-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苯甲酰胺 (70mg， 0.13mmol) 在 THF(3mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰氯 (42mg， 0.16mmol) 和 Et3N(0.02mL， 0.13mmol)。将所得混合物在室温搅拌 2 小时，浓缩，将残留物在 MeOH 中溶解并通过制备性 HPLC 来纯化，得到所需产物，其为白色固体 (51mg， 51 ％ )。 1 H NMR(CD3OD) ： δ7.71(s， 1H)， 7.66(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.34-7.07(m， 13H)， 6.81(t， J ＝ + 8.0Hz， 2H)， 4.75-4.65(m， 2H)， 4.54(s， 2H)， 4.43-4.40(m， 4H)。MS(ESI) ： [M+H] ＝ 751.0。
     实施例 96
     N-(4- 氟 - 苄基 )-N-(4-{[(4- 氟 - 苄基 )-(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰基 - 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺
     A)(4- 氟 - 苄基 )-{4-[(4- 氟 - 苄基氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }- 胺
     在室温向 4- 氟苯甲醛 (2.482g， 20.00mmol) 在混合溶剂 (20mL 二氯甲烷和 10mL 异丙醇 ) 中的溶液中加入 1， 4- 亚苯基二甲胺 (1.362g， 10mmol， Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌 5 小时。向该混合物中加入硼氢化钠 (0.567g， 15.0mmol， 1.5 当量 )，并将其在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入 10mLMeOH 和 10mL NaHCO3 水溶液来淬灭。反应混合物用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过 ISCO 系统来纯化 ( 用 CH2Cl2/ EtOAc 洗脱 )，得到标题化合物 (2.45g， 66％ )，其为粘性物质， MS(ESI) ： 353.1(M+H)+。
     B)N-(4- 氟 - 苄基 )-N-(4-{[(4- 氟 - 苄基 )-(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰基 - 氨基 ]- 甲基 }- 苄基 )-3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰胺
     在室温向 (4- 氟 - 苄基 )-{4-[(4- 氟 - 苄基氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }- 胺 (50mg， 0.142mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (74.2mg， 0.284mmol)，接着加入二异丙基乙基胺 (0.2mL， 1.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜， 1 浓缩并通过制备性 HPLC 来纯化，得到所需产物，其为白色固体 (67mg， 56％ )。 H NMR(CD3OD) δ8.99( 宽单峰， 2H)， 7.55(d， 2H， J ＝ 2.5Hz)， 7.41(d， 2H， J ＝ 2.5Hz)， 7.07(m， 4H)， 7.01(s， 4H)， 6.96(t， 4H， J ＝ 8.6Hz)， 4.34(s， 4H)， 4.32(s， 4H)。MS(ESI) ： 800.9(M-H) 。
     实施例 97
     N- 异丁基 -N-{4-[( 异丁基 -(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰基 - 氨基 )- 甲基 ]- 苄基 }-(3， 5- 二氯 -2- 羟基苯基 ) 磺酰胺
     标题化合物通过与实施例 96 相同的操作使用异丁醛来制备。1HNMR(DMSO-d6) δ11.06( 宽单峰， 2H)， 7.83(d， 2H， J ＝ 3.1Hz)， 7.64(d， 2H， J ＝ 3.1Hz)， 7.20(s， 4H)， 4.40(s， 4H)， 2.98(d， 4H， J ＝ 8.1Hz)， 1.54(m， 2H)， 0.65(d， 12H， J ＝ 8.1Hz)。MS(ESI) ： + 698.6(M+H) 。
     实施例 98
     3， 5- 二氯 -N-(4-((3， 5- 二氯苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     在室温向 4- 氟苯甲醛 (496mg， 4,00mmol) 在 CH2Cl2(10mL) 和丙 -2- 醇 (2mL) 的混合溶剂中的溶液中加入 4-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (945mg， 4.00mmol， Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌过夜。次日上午加入硼氢化钠 (296mg， 8.0mmol)，并将混合物在室温搅拌 2 小时。反应混合物通过加入 3mLMeOH 和 3mL 饱和 NaHCO3 水溶液来淬灭。混合物用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱来纯化 ( 用 CH2Cl2/EtOAc 洗脱 )，得到标题化合物 (0.69g， 48 ％ )，其为粘性物质。MS(ESI) ： + 345.1(M+H) 。
     B)4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯向 4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (654mg， 1.90mmol， Aldrich) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (497mg， 0.50mmol， Aldrich) 和二异丙基乙基胺 (1.34mL， 9.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷 (100mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱来纯化 ( 用 CH2Cl2/EtOAc 洗脱 )，得到标题化合物 (604mg， 53％ )，其为白色固体。MS(ESI) ： m/z 566.9。
     C)N-(4-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (569mg， 1.00mmol) 在二氯甲烷 (9mL) 中的溶液中加入 TFA(3mL)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时，然后浓缩。将残留物在二氯甲烷 (100mL) 中溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并浓缩，得到标题化合物 (446mg， 95％ )，其为褐色固体。MS(ESI) ： + m/z 468.9(M+H) 。
     D)3， 5- 二氯 -N-(4-((3， 5- 二氯苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 N-(4-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (47mg， 0.10mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯苯 -1- 磺酰氯 (25mg， 0.10mmol) 和二异丙基乙基胺 (0.17mL， 1.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时，然后浓缩。将残留物在甲醇中溶解并通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (19mg， 27％ )，其为白色固体。 1 H NMR(DMSO-d6)δ11.14( 宽单峰， 1H)， 8.41(t， 1H， J ＝ 5.1Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 2.1Hz)， 7.80(s， 1H)， 7.64(d， 2H， J ＝ 2.5Hz)， 7.52(d， 1H， J ＝ 2.1Hz)， 7.11-6.98(m， 7H)， 4.39(s， + 2H)， 4.34(s， 2H)， 4.03(d， 2H， J ＝ 3.1Hz)。MS(ESI) ： 678.7(M+H) 。
     实施例 993， 5- 二氯 -N-(4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺在室温向 N-(4-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (235mg， 0.50mmol) 在混合溶剂 (10mL CH2Cl2 和 2mL 异丙醇 ) 中的溶液中加入 4- 氟苯甲醛 (62mg， 0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。次日上午加入硼氢化钠 (37mg， 1.00mmol)，并将混合物在室温搅拌 2 小时。反应混合物通过加入 3mL MeOH 和 3ml 饱和 NaHCO3 水溶液来淬灭。反应混合物用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (164mg， 57％ )，其为白色固体。MS(ESI) ： + 577.0(M+H) 。
     B)3， 5- 二氯 -N-(4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (47mg， 0.10mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯苯 -1- 磺酰氯 (25mg， 0.10mmol) 和二异丙基乙基胺 (0.042mL， 0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时，并浓缩。将残留物在甲醇中溶解并通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (9， 9mg， 12％ )， 1 其为白色固体。H NMR(DMSO-d6)δ11.17( 宽单峰， 1H)， 7.96(t， 1H， J ＝ 5.1Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 2.1Hz)， 7.76(d， 2H， J ＝ 2.5Hz)， 7.57(d， 1H， J ＝ 2.1Hz)， 7.18-6.97(m， 12H)， 4.40(s， + 2H)， 4.37(s， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.34(s， 2H)。MS(ESI)786.8(M+H) 。
     实施例 100
     N-(4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
     向 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (47mg， 0.10mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液中加入 6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰氯 (25mg， 0.10mmol， Aldrich) 和二异丙基乙基胺 (0.042mL， 0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时，然后浓缩。将残留物在甲醇中溶解并通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化 1 合物 (24.0mg， 57 ％ )，其为白色固体。 HNMR(DMSO-d6)δ11.17( 宽单峰， 1H)， 9.15(s， 1H)， 8.50(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 8.11(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.83(d， 2H， J ＝ 2.3Hz)， 7.56(d， 1H， J＝ 2.3Hz)， 7.17-6.97(m， 12H)， 4.40(s， 2H)， 4.39(s， 2H)， 4.37(s， 2H)， 4.34(s， 2H)。MS(ESI) ： + 786.1(M+H) 。
     实施例 101-102 以下实施例使用与上述类似的操作来制备：
     92实施例 3- 氯 -5-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苯乙基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     所述化合物使用与就实施例 95 和 24 所述类似的操作来制备。MS(ESI) ： 779.2(M-H)-。
     实施例 106
     4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     A)4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
     在室温向 4- 氟苯甲醛 (2.482g， 20.00mmol， Aldrich) 在混合溶剂 (20mL 二氯甲烷和 20mL 异丙醇 ) 中的溶液中加入氯化 (4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 甲铵 (4.03g， 20mmol， Aldrich) 与三乙胺 (2.79mL， 20mmol) 的混合物。将反应混合物在室温搅拌 1 小时，用三乙酰氧基硼氢化钠 (6.36g， 30.0mmol， 1.5 当量 ) 处理并在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入 10mL MeOH 和 10mL 饱和 NaHCO3 水溶液来淬灭。所得混合物用 EtOAc(3×100mL) 萃
     取。合并的有机萃取物经 MgSO4 干燥并浓缩。残留物通过快速柱色谱来纯化 (ISCO 系统 ) ( 用 CH2Cl2/EtOAc( 含有 10％ MeOH) 洗脱 )，得到所需化合物 (3.88g， 71％ )，其为白色固体。 1 HNMR(CDCl3)δ7.99(d， 2H， J ＝ 7.7Hz)， 7.39(d， 2H， J ＝ 7.7Hz)， 7.28(m， 2H)， 7.00(t， 2H， J + ＝ 8.3Hz)， 5.53( 宽峰， 1H)， 3.90(s， 3H)， 3.85(s， 2H)， 3.77(s， 2H)。MS(ESI) ： 274.1(M+H) 。
     B)4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )- 苯甲酸
     在室温向 4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯 (1.367g， 5mmol) 在 THF(20mL) 在中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (1.438g， 5.50mmol)，接着加入三乙胺 (2.09mL， 15.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时。过滤除去所形成的固体。将滤液浓缩并在混合溶剂 (15mL MeOH 和 15mL THF) 中溶解。向该混合物中加入 2N NaOH(25mL)。将反应混合物在室温搅拌 3 小时，冷却至 0℃并用 1N 盐酸水溶液中和至 pH 3-4。过滤收集所形成的固体并真空干燥，得到浅黄色固体，其为所需产物 (1.5g， 62％ )。1HNMR(CD3OD) δ7.91(d， 2H， J ＝ 8.3Hz)， 7.39(d， 2H， J ＝ 8.3Hz)， 7.34(m， 3H)， 7.24(d， 1H， J ＝ 2.6Hz)， + 7.04(t， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 4.13(s， 2H)， 4.08(s， 2H)。MS(ESI) ： 483.8(M+H) 。
     C)4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     向 4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苯甲酸 (48mg， 0.10mol) 在 DMF 中的溶液中加入 N-(3， 5- 二氯苄基 )-1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 (28mg， 0.1mmol)、 HATU(48mg， 0.15mmol) 和 DIPEA( 二异丙基乙胺 )(0.052mL， 0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时并通过制备性 HPLC 来纯化 ( 柱 YMC S5 ODS C1820×100mm ；溶剂 A ＝ 10 ％ MeOH-90 ％ H2O( 含有 0.1 ％ TFA) ；溶剂 B ＝ 10 ％ H2O-90 ％ MeOH( 含有 0.1 ％ TFA))。合并所需馏分，浓缩并冻干，得到标题化合物 (40mg， 51 ％ )，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.71(d， 1H， J ＝ 2.5Hz)， 7.54(d， 1H， J ＝ 2.5Hz)， 7.37-7.05(m， 13H)， 6.85(t， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 4.70( 宽峰， 1H)， 4.64( 宽峰， 1H)， 4.54(s， 2H)， 4.50(s， 2H)， 4.46( 宽峰， + 1H)， 4.42( 宽峰， 1H)。MS(ESI) ： 750.8(M+H) 。
     实施例 107-165
     以下实施例使用与实施例 106 所述类似的操作来制备：
     HPLC 条件：
     A)YMC S5 ODS， 4.6×50mm Ballistic 柱：运行 6 分钟，其中 4 分钟梯度， 10-90％含水 MeOH( 含有 0.2％ H3PO4)。
     B)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     C)Supelco Ascentis Express C-184.6×50mm 柱， 2.7μm ； 5.3 分钟梯度， 0％ B 至 100％ B ；流速： 3mL/min ； A ＝ 5％ MeOH-95％ H2O-0.1％ TFA，
     B ＝ 95％ MeOH-5％ H2O-0.1％ TFA。
     D)Supelco Ascentis Express C-184.6×50mm 柱， 2.7μm ； 5.3 分钟梯度， 0％ B 至 100％ B ；流速： 3mL/min ； A ＝ 5％ MeCN-95％ H2O-10mM NH4OAc，
     B ＝ 95％ MeCN-5％ H2O-10mM NH4OAc。
     实施例 166
     *4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-3- 甲氧基苯甲酰胺
     A)4-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯
     在室温向 4-( 溴甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯 (0.518g， 2mmol， Trans WorldChemicals) 在 THF(10mL) 中的溶液中加入 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (1.00g， 8.00mmol， Aldrich) 和三乙胺 (0.56mL， 4mmol)。将反应混合物在室温搅拌 1 小时并通过加入 5mL 饱和 NaHCO3 水溶液来淬灭。所得混合物用 DCM(3×50mL) 萃取。合并的有机萃取物经 MgSO4 干燥并浓缩。残留物通过快速柱色谱来纯化 (ISCO 系统 )( 用 CH2Cl2/EtOAc 洗脱 )，得到所 1 需化合物 (0.35g， 57％ )，其为白色固体。 H NMR(CD3OD)δ7.64(d， 1H， J ＝ 6.0Hz)， 7.60(s， 1H)， 7.40(d， 2H， J ＝ 7.7Hz)， 7.36(d， 1H， J ＝ 6.0Hz)， 7.08(t， 2H， J ＝ 7.7Hz)， 3.97(s， 3H)， + 3.96(s， 3H)， 3.82(s， 2H)， 3.76(s， 2H)。MS(ESI) ： 304.1(M+H) 。
     B)4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸所述化合物使用与就实施例 106 步骤 B 所述类似的操作来制备。MS(ESI) ： 513.8(M+H)+。
     C)4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-3- 甲氧基苯甲酰胺
     所述化合物使用与就实施例 106 步骤 C 所述类似的操作来制备。HPLCtR ＝ 4.27
     分钟。MS(ESI) ： 780.8(M+H)+。
     实施例 167
     4-((3， 5- 二氯 -2- 羟基 -N- 异丁基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     所述化合物使用与就实施例 106 所述类似的操作来制备，然而在步骤 A 中用异丁 + 醛代替 4- 氟苯甲醛。HPLC tR ＝ 4.19 分钟。MS(ESI) ： 698.8(M+H) 。
     实施例 168-174
     以下实施例使用与就实施例 167 和 106 所述类似的操作来制备：
     HPLC 条件： YMC S5ODS， 4.6×50mm Ballistic 柱：运行 6 分钟，其中 4 分钟梯度， 10-90％含水 MeOH( 含有 0.2％ H3PO4)。
     109*102112445 A CN 102112449
     说明书105/149 页实施例 1754-(3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 苯甲酰胺
     所述化合物使用与就实施例 106 所述类似的操作来制备，然而用 4- 氨基苯甲酸甲酯代替 4-( 氨基甲基 ) 苯甲酸甲酯。HPLC tR ＝ 4.19 分钟。MS(ESI) ： 734.7(M+H)+。
     实施例 176
     3， 5- 二氯 -N-(4-((3， 5- 二氯 -N-(2- 羟基乙基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     所述化合物使用与就实施例 100 所述类似的操作来制备，然而使用 2-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 乙醛。使用 1N HCl/MeOH 对中间体叔丁基二甲基甲硅烷基醚进行脱保护。HPLC tR ＝ 4.21 分钟。MS(ESI) ： 720.8(M+H)+。
     实施例 177-179
     以下实施例使用相应的醛和磺酰氯以与就实施例 100 所述类似的操作来制备：
     实施例 180
     N-(4- 苯甲酰基苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺
     在室温向 4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苯甲酸 (0.726g， 1.5mmol) 在 DCM(20mL) 中的混悬液中加入草酰氯 (0.394mL， 4.50mmol) 和几滴 DMF。将混合物在室温搅拌，得到黄色溶液。将反应混合物浓缩并将残留物在 DCM 中溶解。在 0 ℃加入 N， O- 二甲基羟胺盐酸盐 (0.439g， 4.50mmol) 和 TEA( 三乙胺 )(1.045mL， 7.50mmol)。将所得混合物在室温搅拌 1 小时。混合物用 DCM 稀释并用水和盐水洗涤。将有机萃取物干燥，浓缩并通过快速柱色谱来纯化 (ISCO 系统 )( 用 DCM( 二氯甲烷 )/EtOAc 洗脱 )，得到所需产物 (0.516g， 62％ )，其为淡黄色固体。MS(ESI) ： 527.1(M+H)+。
     B)N-(4- 苯甲酰基苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 4-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺 (0.105g， 0.20mmol) 在 THF( 四氢呋喃 )(2mL) 中的溶液中加入苯基溴化镁 ( 浓度为 3M 的乙醚溶液， 0.267mL， 0.800mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。混合物通过加入冷的饱和 NH4Ac( 乙酸铵 ) 溶液来淬灭并用 DCM 萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并所需馏分，浓缩并冻干，得到标题化合物 (46mg， + 42％ )，其为褐色固体。MS(ESI) ： 544.1(M+H) 。
     实施例 181
     3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -N-(4-(4- 甲基苯甲酰基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     所述化合物使用与就实施例 180 步骤 B 所述类似的操作来制备，然而用对甲苯基溴化镁代替苯基溴化镁。
     实施例 182
     3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -N-(4-( 羟基 ( 苯基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     在 0 ℃ 向 N-(4- 苯甲酰基苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (15mg， 0.028mmol) 在 THF(0.15mL) 和乙醇 (0.15mL) 中的溶液中加入硼氢化钠 (4mg，
     0.11mmol)。将反应混合物在 0℃搅拌 1 小时。真空除去溶剂且所得残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (14mg)，其为白色固体。MS(ESI) ： 527.9(M-H2O)+。
     实施例 183
     N-(4- 苄基苄基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0 ℃ 向 TFA(1mL) 中加入硼氢化钠 (14mg， 0.037mmol)，接着加入 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -N-(4-( 羟基 ( 苯基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 (10mg， 0.018mmol) 在 DCM(0.5mL) 中的溶液。将所得混合物在 0℃搅拌 0.5 小时。除去溶剂且残留物通过加入 MeOH( 甲醇 ) 来小心淬灭。混合物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (6mg)，其为白 + 色固体。MS(ESI) ： 530.1(M+H) 。
     实施例 184
     N-(3-((3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N- 异丁基 -2- 苯氧基苯甲酰胺
     A)4’ - 氟联苯 -4- 甲醛
     4- 溴苯甲醛 (1.0g， 5.4mmol， 1.0 当量 ) 和 4- 氟苯基硼酸 (0.75g， 5.4mmol， 1.0 当量 ) 在甲苯中的溶液用氮气净化 15 分钟并在真空下脱气。在氮气下加入无水 K2CO3(1.12g， 8.12mmol， 1.5 当量 ) 和 Tetrakis 催化剂 (0.3g， 0.27mmol， 0.05 当量 )。将反应混合物在氮气下回流 12 小时，用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶 (60-120) 柱色谱来纯化 ( 使用 5-10％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱剂 )，得 1 到所需化合物 (0.75g， 75 ％ )，其为白色固体。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.29-7.35(t， 2H) ， 7.77-7.83(t ， 2H) ， 7.86-7.88(d ， 2H) ， 7.96-7.98(d ， 2H) ， 10.03(s ， 1H) 。 MS(ESI) ：
     201.2(M+H)+。
     B)3-(((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     在氮气下将 4’ - 氟联苯 -4- 甲醛 (1.0g， 5mmol， 1.0 当量 ) 和 3-( 氨基甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (1.18g， 5mmol， 1 当量 ) 在无水甲醇中溶解并回流 4 小时。将反应混合物冷却至 0℃并在 0℃历时 20-30 分钟分批加入硼氢化钠 (570mg， 15mmol， 3 当量 )。将混合物在 0 ℃搅拌 1 小时，然后反应混合物用 10 ％碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物在室温搅拌 1 小时。将所得溶液在真空下完全蒸发且水层用乙酸乙酯萃取。有机层经无水 Na2SO4 干燥并减压蒸发。残留物通过硅胶 (60-120) 柱色谱来纯化 ( 使用 5-10％甲醇 / 二氯甲烷作为洗脱剂 )，得到所需化合物 (1.8g， 85 ％ )，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ1.30-1.37(d， 9H)， 3.66-3.69(d， 4H)， 4.09-4.11(d， 2H)， 7.07-7.09(d， 1H)， 7.18-7.29(m， 6H)， 7.36-7.42(m， 1H)， 7.56-7.59(m， 2H)， 7.65-7.67(d， 2H)， 7.68-7.70(m， + 2H)。MS(ESI) ： 421.0(M+H) 。
     C)3-((3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯
     将 3-(((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (1.8g， 4.28mmol， 1.0 当量 ) 在二氯甲烷中溶解并冷却至 0 ℃。历时 5-10 分钟缓慢加入三乙胺 (1.85mL， 12.8mmol， 3.0 当量 ) 并将混合物在 0 ℃ 搅拌 10 分钟。将 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (1.2g， 4.7mmol， 1.1 当量 ) 在 DCM 中溶解并在 0 ℃缓慢加到上述混合物中。2 小时后，将反应混合物在低温真空浓缩并除去所形成的白色沉淀物。溶液通过硅胶 (60-120) 柱色谱来纯化 ( 使用 15-20 ％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱剂 )，得到所需产物 1 (2.3g， 85 ％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ1.45(d， 9H)， 4.11-4.15(d， 2H)， 4.49-4.52(d， 4H)， 7.07-7.19(m， 8H)， 7.42-7.44(d， 2H)， 7.56-7.59(m， 3H)， 7.65-7.66(d， 1H)。MS(ESI) ： 644.0(M-H) 。
     D)N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     将 3-[(3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 ]-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基氨基甲酸叔丁酯 (1.0g， 1.5mmol， 1 当量 ) 在无水 DCM 中溶解，搅拌 10 分钟并冷却至 0℃。在 0℃缓慢加入三氟乙酸 (3.5g， 30.9mmol， 20 当量 )。将反应混合物搅拌 10 分钟并缓慢达到室温。4 小时后，将溶剂减压蒸发，并加入乙酸乙酯和 10％ NaHCO3 水溶液。将混合物搅拌 10 分钟且水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 干燥并减压蒸发。粗盐 (0.7g， 82％ ) 立即用于下一步。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ3.52(s， 2H)， 4.44(s， 2H)， 4.46(s， 2H)， 6.9-6.99(t， 2H)， 7.08-7.10(d， 2H)， 7.17-7.20(m， 4H)， 7.22-7.27(m， 2H)， + 7.44-7.46(d， 2H)， 7.6-7.65(t， 2H)。MS(ESI) ： 546.0(M+H) 。
     E)3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基 -N-(3-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺
     将 N-(3-( 氨基甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (1.0g， 1.8mmol， 1.0 当量 ) 在无水甲醇中溶解。将溶液搅拌 10 分钟并用异丁醛 (145mg， 2mmol， 1.1 当量 ) 处理。将所得混合物在环境温度搅拌 10 分钟，回流 3 小时，冷却至 0℃并用 NaBH4(210mg， 5.5mmol， 3 当量 ) 处理。将混合物在 0℃搅拌 30 分钟，通过加入 10％ NaHCO3 水溶液来淬灭并在环境温度搅拌 1 小时。将溶剂减压蒸发并加入乙酸乙酯。有机层用水洗涤，用无水 Na2SO4 干燥且减压浓缩。残留物通过硅胶 (240-280) 柱色谱来纯化 ( 使用 10-20％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱剂 )，得到所需产物 (1g， 90％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.92-0.94(s， 6H)， 2.0(t， 1H)， 2.67-2.69(d， 2H)， 4.0(s， 2H)， 4.43-4.44(s， 4H)， 7.15-7.16(d， 2H)， 7.22-7.30(m， 6H)， 7.35(s， 1H)， 7.48-7.53(d， 2H)， 7.63-7.64(d， + 1H)， 7.65-7.67(t， 2H)。MS(ESI) ： 602.2(M+H) 。
     F)N-(3-((3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N- 异丁基 -2- 苯氧基苯甲酰胺
     将 3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基 -N-(3-(( 异丁基氨基 )
     甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 (0.04g， 0.066mmol， 1 当量 ) 在乙腈中溶解。将 DIPEA(0.034mL， 0.198mmol， 3 当量 ) 加到溶液中，接着加入 2- 苯氧基苯甲酸 (0.014g， 0.066mmol， 1 当量 )、 EDCI(0.018g， 0.099mmol， 1.5 当量 ) 和 HOBT(0.013g， 0.099mmol， 1.5 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 12 小时并浓缩以除去所有挥发物。将所得残留物在乙酸乙酯中溶解且有机层用水洗涤。有机层经无水 Na2SO4 干燥并减压浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得 1 到标题化合物 (0.025g， 50％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.64-0.65(d， 3H)， 0.74-0.78(t， 3H) ， 1.74(s ， 1H) ， 1.9(t ， 1H) ， 3.6(t ， 1H) ， 3.8(t ， 1H) ， 4.2(m ， 2H) ， 4.41-4.45(m ， 4H) ， 6.86-6.93(m， 3H)， 6.92-6.99(m， 3H)， 7.00-7.13(m， 7H)， 7.14-7.26(m， 3H)， 7.28-7.39(m， 5H)， 7.44-7.47(d， 1H)， 7.54-7.61(m， 3H)， 7.73-7.74(d， 1H)， 7.83-7.84(d， 1H)。MS(ESI) ： + 798.7(M+H) 。
     实施例 185
     N-(3-((3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 苄基 )-N- 异丁基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺
     将 3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基 -N-(3-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 ( 实施例 184 化合物 E， 0.04g， 0.066mmol， 1 当量 ) 在乙腈中溶解。加入 DlPEA(0.034mL， 0.198mmol， 3 当量 )，接着加入 6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (0.013g， 0.066mmol， 1 当量 )、 EDCI(0.018g， 0.099mmol， 1.5 当量 ) 和 HOBT(0.013g， 0.099mmol， 1.5 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 12 小时并浓缩以除去挥发物。将所得残留物在乙酸乙酯中溶解。有机层用水洗涤，经无水 Na2SO4 干燥并减压浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (0.03g， 60％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.74(t， 6H)， 1.50-1.59(m， 6H)， 1.9-2.0(s， 1H)， 3.03-3.04(t， 2H)， 3.54-3.55(t， 4H)， 4.45-4.49(m， 6H)， 6.82-6.84(d， 1H)， 6.9(t， 1H)， 7.03-7.05(m， 2H)， 7.14-7.28(m， 6H)， 7.42-7.44(d， 2H)， 7.53-7.61(m， 4H)， 7.80(s， 1H)， 8.12(s， 1H)。MS(ESI) ： 788.6(M-H) 。
     实施例 186-193
     以下实施例使用与就实施例 185 所述类似的操作来制备：
     HPLC 条件：
     A)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     B)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 33 分钟，其中 15 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     实施例 194
     *3， 5- 二氯 -N-(3-((3-(2， 3- 二氯苯基 )-1- 异丁基脲基 ) 甲基 ) 苄基 )-N-((4’ -氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0℃向 3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基 -N-(3-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 ( 实施例 184 化合物 E， 0.04g， 0.0667mmol， 1.0 当量 ) 在 25mL 无水 THF 中的溶液中加入异氰酸 2， 3- 二氯苯基酯 (0.012g， 0.0667mmol， 1.0 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 15 分钟并浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合 1 物 (0.02g， 40％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.85-0.87(d， 6H)， 2.0(m， 1H)， 3.09-3.11(d， 2H)， 4.44-4.46(m， 3H)， 4.49(s， 4H)， 7.03-7.05(d， 2H)， 7.13-7.15(d， 3H)， 7.21-7.29(m， 4H)， 7.33-7.35(m， 1H)， 7.43-7.45(d， 2H)， 7.56-7.62(m， 4H)， 7.80(s， 1H)， 8.00(s， 1H)。 MS(ESI) ： 788.0(M-H) 。
     实施例 195
     N-(3-((3-( 联苯 -2- 基 )-1- 异丁基脲基 ) 甲基 ) 苄基 )-3， 5- 二氯 -N-((4’ -氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0 ℃向 3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氟联苯 -4- 基 ) 甲基 )-2- 羟基 -N-(3-(( 异丁基氨基 ) 甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺 ( 实施例 184 化合物 E， 0.04g， 0.0667mmol， 1.0 当量 ) 在 5mL THF 中的溶液中加入异氰酸联苯 -2- 基酯 (0.013g， 0.0667mmol， 1.0 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 15 分钟并浓缩以除去挥发物。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得 1 到标题化合物 (0.03g， 60 ％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.66-0.68(d， 6H)， 1.7(m， 1H)， 2.82-2.84(d， 2H)， 4.30(s， 2H)， 4.43(d， 4H)， 6.84-6.89(t， 2H)， 6.99(d， 1H)， 7.14-7.20(m，
     4H)， 7.23(m， 4H)， 7.25-7.34(m， 5H)， 7.44-7.46(d， 3H)， 7.57-7.62(m， 4H)， 7.80(s， 1H)。 MS(ESI) ： 796.1(M-H) 。
     实施例 196-205
     以下实施例使用与就实施例 195 所述类似的操作来制备：
     HPLC 条件：
     A)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     B)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 12 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     实施例 206
     *
     3， 5- 二氯 -N-(2-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 ) 苯基磺酰氨基 )- 甲基 ) 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)N1， N2- 二 (4- 氟苄基 ) 邻苯二甲酰胺
     向冷却至 0℃的邻苯二甲酰氯 (3g， 15mmol， 1 当量 ) 在甲苯 (HPLC 级， 20mL) 中的混合物中缓慢加入 4- 氟苄基胺 (4.62g， 37mmol， 2.2 当量 ) 在甲苯 (5mL) 中的溶液。在环境温度搅拌 24 小时后，将反应混合物真空浓缩以除去甲苯。将所得残留物在 DCM 中溶解，用盐水洗涤并经 Na2SO4 干燥。将有机层减压蒸发。用 DCM ：己烷重结晶，得到所需化合物 (4.6g， 1 82 ％ )。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.3(s， 2H)， 9.1(s， 2H)， 8.64(s， 1H)， 7.39-7.34(m， 4H)，
     7.17-7.12(m， 4H)， 4.48-4.46(d， 4H)。MS(ESI) ： 381.2(M+H)+。
     B)N， N’ -(1， 2- 亚苯基二 ( 亚甲基 )) 二 (1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 )
     向配备有冷凝器和氮气管的 500mL 三颈圆底烧瓶中加入 N1， N2- 二 (4- 氟苄基 ) 邻苯二甲酰胺 (2g， 5.2mmol， 1 当量 ) 和 THF(HPLC 级 100mL)。将澄清溶液冷却至 0 ℃，然后缓慢加入硼烷二甲硫醚 (12g， 15mL， 164mmol， 30 当量 )。将反应混合物回流 36 小时，冷却到 -10 ℃至 -15 ℃并通过滴液漏斗用甲醇缓慢处理直到不再冒泡 (50mL)。将反应混合物浓缩至干并再次冷却至 0 ℃，然后缓慢加入甲醇 (100mL)。将反应混合物回流 40 小时并真空浓缩至干，得到粗产物 (1.5g， 85 ％ )，其为固体，所述固体无需进一步纯化即使 1 用。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.32-7.28(m 6H)， 7.22-7.19(m， 2H)， 7.10-7.05(m， 4H)， + 3.72-3.64(m， 8H)。MS(ESI) ： 353.2(M+H) 。
     C)3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(2-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 苄基 )- 苯磺酰胺
     在 0℃向 N， N’ -(1， 2- 亚苯基二 ( 亚甲基 )) 二 (1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 )(1g， 2.8mmol， 1 当量 ) 在 DCM(HPLC 级 50mL) 中的混合物中加入三乙胺 (0.87g， 8.6mmol， 3 当量 )，接着加入 3， 5- 二氯苯磺酰氯 (0.52g， 2.1mmol， 0.75 当量 )。将混合物在 0℃搅拌 1 小时，然后浓缩至干。将水加到残留物中且水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水 Na2SO4 干燥，然后减压蒸发。所得残留物通过硅胶 (230-400) 柱色谱来纯化 ( 用 6％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得 1 到所需产物 (0.8g， 53％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.76-7.72(m， 1H)， 7.33-7.23(m， 2H)， 7.20-7.17(m， 2H)， 7.13-7.10(m， 4H)， 7.03-6.95(m， 4H)， 6.80-6.77(m， 2H)， 4.80(s， 2H)， + 4.30(s， 2H)， 3.70(s， 2H)， 3.60(s， 2H)。MS(ESI) ： 562.0(M+H) 。
     D)3， 5- 二氯 -N-(2-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 ) 苯基磺酰氨基 ) 甲基 )- 苄基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0℃向 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-N-(2-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 )- 苄基 ) 苯磺酰胺 (0.25g， 0.4mmol， 1 当量 ) 在 DCM(HPLC 级， 20mL) 中的混合物中加入三乙胺 (0.0.138g， 1.36mmol， 3 当量 )，接着加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰氯 (0.116g， 0.4mmol， 1 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 12 小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (100mg， 28.5％ )。1HNMR(400MHz， CD3OD)δ7.73-7.72(t， 1H)， 7.62-7.60(m，
     3H)， 7.54-7.53(d， 1H)， 7.12-7.08(m， 3H)， 7.05-6.96(m， 5H)， 6.86-6.80(m， 4H)， 4.39(s， 2H)， 4.37-4.29(s， 2H)， 4.24-4.23(d， 4H)。MS(ESI) ： 785.0(M-H) 。
     实施例 207
     N- 苄基 -3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酰胺A)1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺
     在氮气气氛下向 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (2.5mL， 21.8mmol) 和 4’ - 氯联苯 -3- 甲醛 (Aldrich， 3.6g， 16.8mmol) 在无水二氯乙烷 (25mL) 中的均匀混合物中加入乙酸 (1.2mL， 21.0mmol)。将混合物在室温搅拌 13.5 小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (5.0g， 23.5mmol)。4 小时后，加入 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (2.5mL， 21.8mmol) 并继续搅拌。再搅拌 5 小时后，反应混合物用 1N NaOH 水溶液 (50mL) 淬灭，然后用氯仿萃取两次。合并有机萃取物，用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经无水 MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化 (Merck KGaA， 230-400 目粒度 )( 用 0-70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到标题 + 化合物 (3.43g， 59％ )，其为无色油状物。MS(ESI) ： 326.1(M+H) 。
     B)3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸
     历时 10 分钟向装有氯磺酸 (13.9mL， 209.0mmol) 的烧瓶中分批加入 3- 氯 -4- 羟基苯甲酸 (6.0g， 34.8mmol)。然后将混合物在 65 ℃和氮气气氛下加热 2 小时。将混合物冷却至室温后，在剧烈搅拌下将反应混合物小心倒在碎冰上，并用 Et2O( 乙醚 ) 萃取直到不再有产物残留在水层中。合并的有机萃取物经无水 Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩，得到 3- 氯 -5-( 氯磺酰基 )-4- 羟基 - 苯甲酸，其为白色固体 (7.0g， 74％ )，所述固体无需进一步纯化即使用。
     在室温和氮气下向 3- 氯 -5-( 氯磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸 (0.47g， 1.8mmol) 在无水二氯甲烷 (20mL) 中的异质混合物中加入三乙胺 (0.49mL， 3.5mmol)。向所得均匀混合物中加入 1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟 - 苄基 ) 甲胺 (1.1g， 3.5mmol) 在无水 DCM(5mL) 中的溶液。将所得混合物搅拌 15 小时，然后加入 3- 氯 -5-( 氯磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸 (0.47g， 1.8mmol)。3.5 小时后，加入三乙胺 (0.49mL， 3.5mmol) 并将反应混合物温热至 40 ℃。6 小时后，将反应混合物真空浓缩以除去挥发物并用饱和 NaHCO3 水溶液处理。所得混合物用 Et2O 洗涤两次并将有机洗涤液弃去。水层用 1N HCl 酸化直到 pH 1-2(EMD colorPHast pH 0-14pH 试纸 ) 并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩，得到灰白色固体。粗产物通过制备性 HPLC 来纯化 (YMC-Pack， ODS-A， 50×500mm， 30 分钟梯度， 50％至 90％含水甲醇 ( 含有 0.1％ TFA))，得到所需化合物 1 (254mg， 26％ )，其为白色固体。 HNMR(DMSO-d6)δ13.25( 宽单峰， 1H)， 8.20(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.57-7.46(m， 5H)， 7.38-7.05(m， 7H)， 4.54(s， 2H)， 4.50(s， 2H)。MS(ESI) ： 558.2(M-H) 。
     C)N- 苄基 -3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )- 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酰胺
     在室温和氮气下向 3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸 (60.8mg， 0.11mmol) 在无水 THF(2mL) 中的均匀混合物中加入草酰氯 (0.01mL， 0.15mmol)，接着加入无水 DMF( 一滴 )。将混合物搅拌 15 分钟，然后真空浓缩，得到 3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酰氯，其为无色残留物。
     向上述酰氯在无水 DCM 中的均匀混合物中加入苯基甲胺 (0.1mL， 0.91mmol)。 2.5 小时后，将反应混合物真空浓缩，得到金色玻璃状物，其通过制备性 HPLC 来纯化 (YMC S5ODS， 250×20mm， 30 分钟梯度， 58％至 90％含水甲醇 ( 含有 0.1％ TFA))，得到标题化合物 1 (23.1mg， 66％ )，其为白色固体。 H NMR(DMSO-d6)δ11.61( 宽单峰， 1H)， 9.21-9.14(m， 1H)， 8.30(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.16(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.56-7.43(m， 5H)， 7.39-7.03(m， 12H)， + 4.57-4.43(m， 6H)。MS(ESI) ： 649.1(M+H) 。
     实施例 208
     5- 氯 -3-(N-(4- 氟苄基 )-N-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苄基 ) 氨磺酰基 )-2- 羟基 -N- 苯基苯甲酰胺
     A)4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯甲醛
     在氮气气氛下向 4-( 三氟甲基 ) 苯酚 (1.2g， 7.5mmol) 和 4- 氟苯甲醛 (0.8mL， 7.5mmol) 在无水 DMF(15mL) 中的均匀混合物中加入碳酸钾 (1.04g， 7.5mmol)。将混合物在 150℃加热 4 小时，然后倒在冰上。所得沉淀物通过真空过滤来分离，用水彻底洗涤，真空干燥，得到所需化合物 (1.4g， 70％ )，其为米色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。 + MS(ESI) ： 267.1(M+H) 。
     B)N-(4- 氟苄基 )-1-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 甲胺
     在室温和氮气下向 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯甲醛 (1.4g， 5.2mmol) 在无水二氯乙烷 (10mL) 中的混合物中加入 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (0.6mL， 5.2mmol)。将混合物搅拌 3 分钟，然后经由注射器逐滴加入乙酸 (0.42mL， 7.3mmol)。再过 30 分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (1.6g， 7.3mmol) 加到反应混合物中。 20 小时后，反应混合物用 1N NaOH 水溶液 (30mL) 淬灭，然后用氯仿萃取。合并有机萃取物，用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经无水 MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化 (ISCO 系统 )( 用 0-5％ MeOH/CHCl3 洗脱 )，得到所需化合物 (0.51g， 24％ )，其为无色油状物。MS(ESI) ： 376.1(M+H)+。
     C)5- 氯 -3-(N-(4- 氟苄基 )-N-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )- 苄基 ) 氨磺酰基 )-2- 羟基苯甲酸
     以与制备 3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )- 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸 ( 实施例 207 化合物 B) 类似的方式将 N-(4- 氟苄基 )-1-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 甲胺 (0.10g， 0.27mmol) 转化为所需化合物 (0.17g， 87％ )，不同的是使用 5- 氯 -2- 羟基苯甲酸 (Alfa Aesar) 代替 3- 氯 -4- 羟基苯甲酸并使用 N-(4- 氟苄基 )-1-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )- 甲胺 (0.10g， 0.27mmol) 代替 1-(4’ -氯 1 联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 )- 甲胺。 H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.17-7.09(m， 4H)， 6.98-6.78(m， 6H)， 4.41(s， 2H)， 4.36(s， 2H)。MS(ESI) ： 608.1(M-H) 。
     D)5- 氯 -3-(N-(4- 氟苄基 )-N-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苄基 )- 氨磺酰基 )-2- 羟基 -N- 苯基苯甲酰胺
     以与制备 N- 苄基 -3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯 - 联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酰胺 ( 实施例 207 化合物 C) 类似的方式将 5- 氯 -3-(N-(4- 氟苄基 )-N-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苄基 ) 氨磺酰基 )-2- 羟基苯甲酸 (0.08g， 0.14mmol) 转化为标题化合物 (0.04g， 37％ )，不同的是使用 5- 氯 -3-(N-(4- 氟苄基 )-N-(4-(4-( 三氟甲基 )- 苯氧基 ) 苄基 ) 氨磺酰基 )-2- 羟基苯甲酸代替 3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸并使用苯胺 (0.2mL， 2.2mmol) 代替苯基 1 甲胺。 H NMR(DMSO-d6)δ8.48( 宽单峰， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.72(m， 4H)， 7.45(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.28-7.20(m， 5H)， 7.07(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 6.96(d， J ＝ + 8.3Hz， 2H)， 4.54(s， 2H)， 4.52(s， 2H)。MS(ESI) ： 685.1(M+H) 。
     实施例 209
     3， 5- 二氯 -N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(4- 苯基丁基 ) 苯磺酰胺A)3-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲醛
     向 3- 羟基苯甲醛 (5.0g， 40.9mmol， 1.0 当量 ) 和 4- 氟溴苯 (14.3g， 81.7mmol， 2 当量 ) 在吡啶中的混合物中加入 K2CO3(8.5g， 61.4mmol， 1.5 当量 )，接着加入铜粉 (1.3g， 20.5mmol， 0.5 当量 )。将反应混合物回流 60 小时，然后过滤以除去铜粉。然后将滤液减压蒸馏以除去吡啶。将所得残留物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。有机层经无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱来纯化 ( 用 10-20％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到所需化 1 合物 (3.0g， 35％ )。 HNMR(400MHz， CDCl3)δ9.96(s， 1H)， 7.61-7.58(t， 1H)， 7.50-7.48(t， 1H)， 7.42-7.41(t， 1H)， 7.28-7.24(m， 1H)， 7.11-6.99(m， 4H)。MS(ESI) ： 218.0(M+H)+。
     B)(E)-3-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲醛肟
     向 3-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲醛 (3.0g， 13.8mmol， 1.0 当量 ) 在甲醇中的混合物中加入羟胺盐酸盐 (1.06g， 15.2mmol， 1.1 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 12 小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。有机层用无水 Na2SO4 干燥并浓
     缩，得到所需产物 (3g， 94％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.12(s， 1H)， 7.42-7.38(t， 1H)， 7.32-7.31(d， 1H)， 7.27-7.23(t， 2H)， 7.16(s， 1H)， 7.13-7.10(m， 2H)， 7.01-6.99(m， 1H)。 + MS(ESI) ： 232.2(M+H) 。
     C)(3-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 甲胺
     向 (E)-3-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲醛肟 (3.0g， 12.9mmol， 1.0 当量 ) 在乙醇中的混合物中加入兰尼镍 (300mg， 10 ％ wt/wt)，接着加入氨水 (10 ％ [ 按体积计 ])。将反应混合物在环境温度和氢气压力下搅拌 4 小时，然后过滤。将滤液在高真空下浓缩，得到所需 1 化合物 (1.8g， 64 ％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.30-7.17(m， 3H)， 7.07-6.80(m， 4H)， 6.79-6.76(t， 1H)， 3.67(s， 1H)。MS(ESI) ： 218.2(M+H)+。
     D)4- 苯基丁醛
     向冷却至 0 ℃的 4- 苯基丁 -1- 醇 (1.0g， 6.6mmol， 1.0g) 在 DCM 中的混合物中加入戴斯马丁高碘剂 (8.4g， 19.9mmol， 3.0 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 2 小时，然后用 DCM 稀释并用 10 ％ NaHCO3 水溶液洗涤。有机层经无水 Na2SO4 干燥并减压浓缩， 1 得到所需产物 (600mg， 61 ％ ) ； H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.77-9.76(s， 1H)， 7.32-7.27(m， 2H)， 7.23-7.18(m， 3H)， 2.69-2.65(t， 2H)， 2.45-2.49(t， 2H)， 1.94-2.00(m， 3H)。MS(ESI) ： + 166.2(M+H) 。
     E)N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-4- 苯基丁 -1- 胺
     向 (3-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 甲胺 (200mg， 0.092mmol， 1.0 当量 ) 在甲醇中的混合物中加入 4- 苯基丁醛 (136mg， 0.92mmol， 1.0 当量 )。将混合物回流 2 小时，然后冷却至 0℃，然后分批加入 NaBH4(105mg， 2.76mmol， 3.0 当量 )。将混合物搅拌 15 分钟，然后用 10％ NaHCO3 水溶液淬灭。将挥发物减压蒸发且所得水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水 Na2SO4 1 干燥并减压浓缩，得到所需化合物 (200mg， 62％ ) ； H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.33-6.86(m， 13H)， 3.72-3.50(s， 2H)， 2.63-2.50(m， 4H)， 1.65-1.54(m， 4H)。MS(ESI) ： 350.2(M+H)+。
     F)3， 5- 二氯 -N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(4- 苯基丁基 )- 苯磺酰胺
     向 N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-4- 苯基丁 -1- 胺 (100mg， 28.6mmol， 1.0 当量 ) 在 DCM(5mL) 中的混合物中加入三乙胺 (86mg， 85mmol， 3 当量 )，接着加入 2- 羟基 -3， 5- 二
     氯苯磺酰氯 (75mg， 28.6mmol， 1.0 当量 )。将反应混合物在环境温度搅拌 4 小时，然后用 DCM(100mL) 稀释并用水洗涤。有机层经无水 Na2SO4 干燥并减压蒸发。残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (45mg， 28％ )。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.67-7.66(d， 1H)， 7.58-7.57(d， 1H)， 7.30-7.26(t， 1H)， 7.23-7.20(t， 2H)， 7.15-7.00(m， 6H)， 6.97-6.94(m， 2H)， 6.88-6.84(m， 2H)， 4.47(s， 2H)， 3.26-3.22(t， 2H)， 2.46-2.43(t， 2H)， 1.42-1.34(m， 4H)。MS(ESI) ： 574.0(M-H) 。
     实施例 210-229
     以下实施例使用与就实施例 208 和 209 所述类似的操作来制备：
     HPLC 条件：
     A)YMC S5 ODS， 4.6×50mm 柱：运行 6 分钟，其中 4 分钟梯度， 10-90％含水 MeOH( 含有 0.2％ H3PO4)。
     B)YMC CombiScreen ODS-A S5， 4.6×50mm 柱：运行 6 分钟，其中 4 分钟梯度， 10-90％含水 MeOH( 含有 0.2％ H3PO4)。
     C)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     实施例 230
     *
     N-((4’ - 氨基联苯 -3- 基 ) 甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)4’ - 硝基联苯 -3- 甲醛
     向含有 3- 溴苯甲醛 (1.8mL， 15mmol) 和 Na2CO3(1.6g， 15mmol) 在无水 DMF(20mL) 和水 (10mL) 中的混合物的密封烧瓶中加入 4- 硝基苯基硼酸 (2.5g， 15mmol)，然后加入二乙酸钯 (II)(0.17g， 0.75mmol)。将氩气鼓泡通过混合物，然后将烧瓶密封并将混合物在室
     温搅拌。4 天后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，然后将全部混合物过滤通过硅藻土垫。分离滤液中的水层和有机层且水层再用 EtOAc 萃取两次。合并所有有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱来纯化 (ISCOCombiFlash Companion 系统， 120g， RediSep 正相硅胶快速柱，用 10-50％ EtOAc/ 己烷洗脱 )，得到所需 1 化合物 (1.7g， 47 ％ )，其为灰白色固体。 HNMR(CDCl3)δ10.05(s， 1H)， 8.31-8.25(m， 2H)， 8.10-8.06(m， 1H)， 7.93-7.81(m， 2H)， 7.77-7.70(m， 2H)， 7.63(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)。MS(ESI) ： + 228.1(M+H) 。
     B)N-(4- 氟苄基 )-1-(4’ - 硝基联苯 -3- 基 ) 甲胺
     以与制备 1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺 ( 实施例 207 化合物 A) 类似的方式将 4’ - 硝基联苯 -3- 甲醛 (0.73g， 3.2mmol) 转化为所需化合物 (0.82g， 71％ )。1H 2H)， 7.80-7.74(m， 2H)， 7.64( 宽单峰， 1H)， 7.58-7.42(m， 3H)， NMR(CDCl3)δ8.34-8.30(m， + 7.38-7.30(m， 2H)， 7.09-7.00(m， 2H)， 3.91(s， 2H)， 3.84(s， 2H)。MS(ESI) ： 337.4(M+H) 。
     C)3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -N-((4’ - 硝基联苯 -3- 基 ) 甲基 )- 苯磺酰胺以与制备 3- 氯 -5-(N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 ) 氨磺酰基 )-4- 羟基 - 苯甲酸 ( 实施例 207 化合物 B) 类似的方式将 N-(4- 氟苄基 )-1-(4’ -硝基联苯 -3- 基 ) 甲胺 (0.76g， 2.3mmol) 转化为所需化合物 (0.92g， 70 ％ )，不同的是使用 N-(4- 氟苄基 )-1-(4’ - 硝基 - 联苯 -3- 基 ) 甲胺代替 1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟 - 苄基 ) 甲胺并使用 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (0.65g， 2.5mmol) 代替 3- 氯 -5-( 氯 1 磺酰基 )-4- 羟基苯甲酸。 H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.78-7.72(m， 3H)， 7.60-7.52(m， 2H)， 7.37(t， 7 ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.33(s， 1H)， 7.28-7.20(m， 3H)， 7.06(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 4.53(s， 2H)， 4.51(s， 2H)。MS(ESI) ： 559.2(M-H) 。
     D)N-((4’ - 氨基联苯 -3- 基 ) 甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在氮气气氛下将 3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -N-((4’ -硝基联苯 -3- 基 )- 甲基 ) 苯磺酰胺 (0.2g， 0.4mmol) 和铁 (0.1g， 2.1mmol) 在乙酸 (5mL) 中的混合物在 70℃加热。40 分钟后，将反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。垫先后彻底用 EtOAc 和 CHCl3 淋洗。将合并的滤液真空浓缩。将粗产物在 CHCl3 中溶解，然后通过 RediSep
     正相硅胶快速柱 (12g)( 用 CHCl3 洗脱 )。将合适的馏分真空浓缩，得到标题化合物 (0.18g， 1 84 ％ )，其为灰白色固体。 HNMR(DMSO-d6)δ7.77(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.24-7.03(m， 8H)， 6.93(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.63-6.58(m， 2H)， + 4.46(s， 2H)， 4.43(s， 2H)。MS(ESI) ： 531.0(M+H) 。
     实施例 231
     N-((4’ - 叠氮基联苯 -3- 基 ) 甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺向冰冷的 N-((4’ - 氨基联苯 -3- 基 ) 甲基 )-3， 5- 二氯 -N-(4- 氟 - 苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺 (0.08g， 0.15mmol) 在无水乙腈 (1mL) 和无水 THF(1mL) 中的混合物中加入亚硝酸叔丁酯 (0.03mL， 0.22mmol)，接着逐滴加入叠氮基三甲基甲硅烷 (0.02mL， 0.17mmol)。移开冰浴并将反应混合物在室温搅拌。1 小时后，加入无水 THF(0.5mL) 和无水乙腈 (0.5mL)。再过 16 小时后，将反应混合物冷却至 0℃，然后加入亚硝酸叔丁酯 (0.06mL， 0.44mmol) 和叠氮基三甲基甲硅烷 (0.07mL， 0.52mmol)。2 小时后，反应混合物用水淬灭并用氯仿萃取然两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在 CHCl3 中溶解，后通过 RediSep 正相硅胶快速柱 (4g)( 先后用己烷和 CHCl3 洗脱 )。将合适的馏分真空浓缩，得到标题化合物 (0.04g， 50 ％ )，其为棕色玻璃状物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.80-7.75(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.56-7.45(m， 3H)， 7.32(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.28-7.18(m， 5H)， 7.15-7.03(m， 3H)， 4.51(s， 2H)， 4.49(s， 2H)。MS(ESI) ： 555.3(M-H) 。
     实施例 232
     3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     A)1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺向 (4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲胺盐酸盐 (Chem-Impex International， Inc.， 0.6g， 2.36mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 和丙 -2- 醇 (6.00mL) 中的溶液中加入 4- 氟苯甲醛 (0.28mL， 2.60mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌 1 小时并在氮气下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.75g， 3.54mmol)。在室温搅拌 3 小时后，反应混合物用饱和 NaHCO3 水溶液淬灭，搅拌 10 分钟并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤并将滤液真空浓缩。残留物通过快速硅胶色谱来纯化 ( 用 0-10％乙酸乙酯 /CH2Cl2 洗脱 )，得到所需化合物 (0.63g， 73％ )，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3) δ 7.62-7.41(m ， 6H) ， 7.37-7.32(m ， 3H) ， 7.09-7.01(m ， 3H) ， 3.92(s ， 2H) ， 3.83(s ， 2H) 。 + MS(ESI) ： 326.0(M+H) 。
     B)3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     向 1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺 (70mg， 0.22mmol) 在 THF(4mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰氯 (61.8mg， 0.24mmol) 和 TEA(0.08mL， 0.54mmol)。将所得混合物在室温搅拌 1 小时并真空浓缩。将残留物在 MeOH 中溶解并通过制备性 HPLC 来纯化。将含有所需产物的馏分合并，浓缩并冻干，得到标题化合物 (46mg， 39 ％ )， 1 其为玻璃状固体。 H NMR(CD3OD)δ7.59(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.43(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.16-7.09(m， 5H)， 7.05-7.03(t， J ＝ 8.0Hz， 7.36-7.35(m， 5H)， 7.22(t， 1H)， 6.90-6.85(m， 2H)， 4.46(s， 2H)， 4.41(s， 2H)。MS(ESI) ： 550.0(M-H) 。
     实施例 233
     3- 氯 -N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -5-( 三氟甲基 )苯磺酰胺将 1-(4’ - 氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺 ( 实施例 232 化合物 A， 200mg， 0.6mmol， 1.0 当量 ) 在无水 DCM(20mL) 中溶解，然后搅拌并冷却至 0 ℃。缓慢加入三乙胺 (186mg， 1.86tnmol， 3.0 当量 ) 并将混合物搅拌 30 分钟。将在 DCM 中溶解的 3- 氯 -2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯 -1- 磺酰氯 (180mg 0.6mmol 1.0 当量 ) 加到上述溶液中并将所得混合物在环境温度搅拌 12 小时。将溶液减压浓缩且残留物通过硅胶 (240-280) 柱色谱来纯化 ( 使用 20-30 ％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱剂 )，得到标题化合物 (0.2g， 1 56 ％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.92(d， 1H)， 7.79(d， 1H)， 7.43(d， 5H)， 7.32-7.29(t，
     1H)， 7.27-7.25(m， 2H)， 7.23(s， 1H)， 7.15-7.13(d， 1H)， 6.98-6.94(t， 2H)， 4.89(s， 1H)， + 4.58-4.53(d， 2H)。MS(ESI) ： 585.8(M+H) 。
     实施例 234
     5- 氯 -N-((4’ - 氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基 -3-( 三氟甲基 ) 所述化合物按照与就实施例 233 所述类似的操作来制备。MS(ESI) ： 585.7(M+H)+。实施例 235苯磺酰胺
     3， 5- 二氯 -N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(4- 辛基苄基 ) 苯磺酰胺A)N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-1-(4- 辛基苯基 ) 甲胺
     向 (3-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 甲胺 ( 实施例 209 化合物 C， 150mg， 0.69mmol， 1.0 当量 ) 在甲醇中的混合物中加入 4- 辛基苯甲醛 (Apin Chemicals Ltd.， 145mg， 0.69mmol， 1.0 当量 )。将混合物回流 2 小时，然后冷却至 0℃并用 NaBH4(80mg， 2.08mmol， 3.0 当量 ) 分批处理。搅拌 15 分钟后，反应混合物用 10 ％ NaHCO3 水溶液淬灭。减压蒸发挥发物且所得水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经 Na2SO4 干燥并减压蒸发，得到所需产物 (220mg， 78％ )。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.33-7.29(t， 1H)， 7.21-7.19(d， 2H)， 7.14-7.06(m， 5H)， 7.02-6.96(m， 3H)， 6.88-6.85(m， 1H)， 3.70-3.68(d， 4H)， 2.60-2.57(t， 2H)， 1.59(m， 2H)， 1.31-1.28(m， 10H)， 0.90-0.87(t， 3H)。MS(ESI) ： 420.2(M+H)+。
     B)3， 5- 二氯 -N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-2- 羟基 -N-(4- 辛基苄基 )- 苯磺酰胺
     向 N-(3-(4- 氟苯氧基 ) 苄基 )-1-(4- 辛基苯基 ) 甲胺 (100mg， 0.238mmol， 1.0 当量 ) 在 DCM(10mL) 中的混合物中加入三乙胺 (72mg， 0.72mmol， 3.0 当量 )，接着加入 2- 羟基 -3， 5- 二氯苯磺酰氯 (62mg， 0.238mmol， 1.0 当量 )。在环境温度搅拌 4 小时后，反应混合物用 100mL DCM 稀释并用水洗涤。有机层经无水 Na2SO4 干燥并减压蒸发。粗残留物通过制备性 HPLC 来纯化，得到标题化合物 (25mg， 16％ )。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.64-7.63(d， 1H)， 7.55-7.54(d， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.19-7.11(m， 2H)， 7.09-7.02(m， 4H)， 6.95-6.91(m， 2H)， 6.88-6.86(d， 1H)， 6.80-6.78(d， 1H)， 6.68(s， 1H)， 4.43-4.40(d， 4H)， 3.35-3.30(m， 6H) ， 2.55-2.51(t ， 2H) ， 1.57-1.56(t ， 3H) ， 1.3(s ， 10H) ， 0.87-0.91(t ， 3H) 。 MS(ESI) ： 644.0(M-H)-。
     实施例 236-239
     以下实施例使用如上所述类似的操作来制备：
     HPLC 条件： XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     实施例 240
     *
     3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)3- 溴 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
     将 3- 溴 -2- 甲氧基苯甲酸 (2g， 8.65mmol， 1.0 当量 ) 在无水 DCM 中溶解并搅拌 10 分钟，冷却至 0℃并用草酰氯 (3.3g， 25.9mmol， 3 当量 ) 缓慢处理。逐滴加入甲醇在吡啶中的溶液并将反应混合物在环境温度搅拌。将溶剂减压蒸发且反应混合物用水稀释。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩，得到所需产物 (1.9g， 90％ )。 1 H NMR(400MHz， CDCl3)δ3.93(s， 6H)， 7.02-6.06(t， 1H)， 7.72-7.76(m， 2H)。MS(ESI) ： + 247.0(M+H) 。
     B)4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 甲酸甲酯
     将 3- 溴 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 (1.9g， 7.75mmol， 1.0 当量 ) 在甲苯中溶解并用 4- 氯苯基硼酸 (1.2g， 7.75mmol， 1 当量 ) 处理。将反应混合物搅拌 10 分钟，用氮气净化 10 分钟并真空脱气。然后将四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0.447g， 0.387mmol， 0.05 当量 ) 和 K2CO3(1.6g， 11.62mmol， 1.5 当量 ) 加到混合物中。将混合物在 120℃加热至回流且保持 12 小时，并冷却至环境温度。将溶剂减压蒸发且反应混合物用水稀释。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶 (60-120) 柱色谱来纯化 ( 用 5-10％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱剂洗脱 )，得到所需产物 (1.7g， 80％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) δ3.49(s， 3H)， 3.93-3.95(s， 3H)， 7.20-7.25(t， 1H)， 7.39-7.53(m， 5H)， 7.74-7.78(t， 1H)。 + MS(ESI) ： 277.1(M+H) 。
     C)(4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 基 ) 甲醇
     在氮气下将 4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 甲酸甲酯 (1.7g， 6.14mmol， 1.0 当量 ) 在无水 THF 中溶解并冷却至 0℃。然后缓慢加入 1M LAH( 氢化锂铝 ) 溶液 (0.349g， 9.22mmol， 1.5 当量 )。将反应混合物在 0℃搅拌 1 小时。在 0℃逐滴加入饱和 NH4Cl 水溶液并将所得混合物搅拌 30 分钟。混合物进一步用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 干燥并真空 1 浓缩，得到所需产物 (1.4g， 92％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ3.42(s， 3H)， 3.88-3.90(d， 1H)， 4.77-4.78(m， 2H)， 7.18-7.21(t， 1H)， 7.26-7.29(t， 1H)， 7.34-7.43(m， 3H)， 7.51-7.54(t， 2H)。MS(ESI) ： 248.2(M+H)+。
     D)4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 甲醛
     在 0℃向 (4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 基 ) 甲醇 (800mg， 3.21mmol， 1.0 当量 ) 在无水 DCM 中的溶液中加入氯铬酸吡啶 (3.0g， 3.91mmol， 4.3 当量 )。将反应混合物搅拌 1 小时，经硅胶垫过滤并用 DCM 洗涤。将滤液减压蒸发且残留物通过硅胶 (60-120) 快速柱色谱来纯化 ( 用 5-10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到所需产物 (0.430g， 54％ )。1H NMR(400MHz， CD 3OD) δ 3.83-3.94(s ， 3H) ， 7.02-7.05(t ， 1H) ， 7.14-7.16(d ， 1H) ， 7.46-7.48(t ， 1H) ， + 7.57-7.59(t， 1H)， 7.61-7.63(m， 2H)， 7.74-7.76(d， 1H)。MS(ESI) ： 248.0(M+H) 。
     E)1-(4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺
     将 4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 甲醛 (400mg， 1.744mmol， 1.0 当量 ) 和 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (190mg， 1.744mmol， 1 当量 ) 在无水甲醇中的溶液搅拌 10 分钟。将反应混合物加热至回流且保持 2 小时并冷却至 0℃。缓慢加入 NaBH4(131mg， 3.4mmol， 2 当量 )，将所得混合物在 0℃搅拌 30 分钟并在 0℃用 10％ NaHCO3 水溶液淬灭。将反应混合物在环境温度再搅拌 1 小时。将溶剂真空除去且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩，得到所需产物 (0.590g， 95 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ3.36(s， 3H)， 3.82-3.86(d， 4H)， 7.00-7.05(t， 3H)， 7.14-7.18(t， 1H)， 7.23-7.25(t， 1H)， 7.35-7.40(d， 4H)， 7.51-7.54(d， + 2H)。MS(ESI) ： 356.2(M+H) 。
     F)3， 5- 二氯 -N-((4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     在 0℃和氮气下 1-(4’ - 氯 -2- 甲氧基联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺 (590mg， 1.684mmol， 1.0 当量 ) 在无水 DCM 中的溶液用三乙胺 (492mg， 4.8mmol， 3 当量 ) 缓慢处理。将反应混合物搅拌 10 分钟并用 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (527mg， 2.018mmol， 1.2 当量 ) 在 DCM 中的溶液处理。将所得混合物在环境温度搅拌 12 小时并减压浓缩。残留物进一步用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水 Na2SO4 干燥并浓缩。残留物通过硅胶 (60-120) 快速柱色谱来纯化 ( 用 15-20 ％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到标题化合物 1 (0.400g， 50 ％ )。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ3.32(s， 3H)， 4.52-4.53(d， 4H)， 7.04-7.08(m， 3H)， 7.17-7.24(m， 4H)， 7.43-7.52(m， 5H)， 7.77(s， 1H)。MS(ESI) ： 577.8(M-H)-。
     实施例 241
     3， 5- 二氯 -N-((4’ ， 6- 二氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺A)3- 溴 -4- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺
     将 3- 溴 -4- 氯苯甲酸 (1.0g， 4.24mmol， 1.0 当量 ) 在无水 DMF 中溶解并搅拌 10 分钟。将溶液冷却至 0℃并用 N， O- 二甲基羟胺盐酸盐 (0.828mg， 8.48mmol， 2.0 当量 )、 1- 羟基苯并三唑 (860mg， 6.36mmol， 1.5 当量 )、 N， N- 二异丙基乙胺 (820mg， 6.37mmol， 1.5 当量 ) 和 EDC.HCl(1.2g， 6,37mmol， 1.5 当量 ) 处理。将反应混合物搅拌 12 小时，减压蒸发并用水 (25mL) 稀释。水层用乙酸乙酯萃取。有机层经无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶 (60-120) 快速柱色谱来纯化 ( 用 5-10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到所需产物 (1g， 1 85％ )。 HNMR(400MHz， CD3OD)δ3.34(s， 3H)， 3.57(s， 3H)， 7.47-7.49(d， 1H)， 7.71-7.74(d， + 1H)， 7.85-7.88(d， 1H)。MS(ESI) ： 278.2(M )。
     B)4’ ， 6- 二氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基联苯 -3- 甲酰胺
     将 3- 溴 -4- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺 (1.0mg， 3.8mmol， 1.0 当量 ) 和 4- 氯苯基硼酸 (787mg， 5mmol， 1.3 当量 ) 在甲苯中溶解并搅拌 10 分钟。溶液用氮气净化 10 分钟并真空脱气。将四 ( 三苯基膦 ) 钯 (223mg， 0.19mmol， 0.05 当量 ) 和 K2CO3(696mg， 5mmol， 1.3 当量 ) 加到反应混合物中。在氮气下将混合物回流 12 小时并将挥发物减压除去。残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶 (60-120) 快速柱色谱来纯化 ( 用 5-10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到所需化合物 (1g， 1 90 ％ )。 HNMR(400MHz， CD3OD)δ3.37-3.39(s， 3H)， 3.60-3.64(s， 3H)， 7.10-7.13(t， 1H)， + 7.25-7.27(t， 1H)， 7.43-7.48(m， 3H)， 7.60-7.63(m， 3H)。MS(ESI) ： 310.2(M )。
     C)4’ ， 6- 二氯联苯 -3- 甲醛将 4’ ， 6- 二氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基联苯 -3- 甲酰胺 (1.0g， 3.2mmol， 1.0 当量 ) 在无水 THF 中溶解并搅拌 10 分钟。将溶液冷却至 -78℃并历时 15-30 分钟缓慢加入 DIBAL-H(1M 溶液， 1.83g， 12.9mmol， 4 当量， 13mL)。将反应混合物在 -78℃搅拌 1 小时，在 -78℃用饱和 NH4Cl 溶液淬灭并在环境温度搅拌 30 分钟。将水和乙酸乙酯加到反应混合物中。分离水层并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用无水 Na2SO4 干燥并真空浓缩，得到所需产物 (0.7g， 87％ )。 1 HNMR(400MHz， CDCl3)δ7.06-7.09(d， 2H)， 7.24-7.27(d， 2H)， 7.40(s， IH)， 7.55-7.58(d， 1H)， 7.90-7.95(m， 1H)。
     D)1-(4’ ， 6- 二氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺
     将 4’ ， 6- 二氯联苯 -3- 甲醛 (1.0g， 3.98mmol， 1 当量 ) 和 (4- 氟苯基 ) 甲胺 (0.498g， 3.98mmol， 1 当量 ) 在无水甲醇中溶解。将所得溶液搅拌 10 分钟，加热至回流且保持 2 小时并冷却至 0℃。缓慢加入 NaBH4(0.2945g， 7.96mmol， 2 当量 ) 并将混合物在 0℃ 搅拌 30 分钟。反应混合物通过在 0℃加入 10％ NaHCO3 水溶液来淬灭并将混合物在环境温度搅拌 1-2 小时。将挥发物真空除去且水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水 Na2SO4 1 干燥并真空浓缩，得到所需产物 (1.2g， 86％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ3.76-3.81(s， 4H)， + 7.00-7.08(m， 4H)， 7.21-7.31(m， 2H)， 7.33-7.39(m， 4H)。MS(ESI) ： 360.2(M )。
     E)3， 5- 二氯 -N-((4’ ， 6- 二氯联苯 -3- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯磺酰胺
     将 1-(4’ ， 6- 二氯联苯 -3- 基 )-N-(4- 氟苄基 ) 甲胺 (200mg， 0.555mmol， 1.0 当量 ) 在无水 DCM 中溶解，将所得溶液搅拌 10 分钟且冷却至 0℃。将三乙胺 (168mg， 1.6mmol， 3当量 ) 加到上述溶液中并将混合物搅拌 10 分钟。历时 10 分钟缓慢加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯在 DCM 中的溶液并将混合物在环境温度搅拌 4 小时。将溶剂减压蒸发且残留物通过硅胶 (60-120) 快速柱色谱来纯化 ( 用 5-10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到标题化合 1 物 (0.14g， 46 ％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ4.47(s， 2H)， 4.53(s， 2H)， 6.91-6.98(m， 3H)， 7.12-7.15(m， 1H)， 7.22-7.27(m， 4H)， 7.33-7.35(d， 1H)， 7.43-7.45(d， 2H)， 7.54(d， 1H)， 7.67(d， 1H)。MS(ESI) ： 583.8(M-H) 。
     实施例 242-266
     以下实施例使用与上述类似的操作来制备：
     HPLC 条件：
     A)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     B)Sunfire C18， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 35 分钟，其中 25 分钟梯度， 14 至 95％含水 MeCN( 含有 0.05％ TFA)。
     C)Chromolith S5 ODS， 4.6×50mm 柱：运行 5 分钟，其中 4 分钟梯度， 10-90％含水 MeOH( 含有 0.1％ TFA)。
     D)YMC S5 ODS， 4.6×50mm Ballistic 柱：运行 6 分钟，其中 4 分钟梯度， 10-90％含水 MeOH( 含有 0.2％ H3PO4)。
     E)XBridge Phenyl， 4.6×150mm， 3.5μ 柱：运行 20 分钟，其中 12 分钟梯度， 10 至 100％含水 MeOH( 含有 10mM NH4CO3 水溶液 )。
     实施例 267
     *
     3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苯乙基 )-2- 羟基 -N-(3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺A)3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苯甲酸甲酯
     向苯基乙基硫醇 (0.66g， 4.80mmol) 和 3-( 溴甲基 ) 苯甲酸甲酯 (1.0g， 4.37mmol) 在 DMF(10mL) 中的溶液中加入 Cs2CO3(2.84g， 8.73mmol)。将混悬液在室温搅拌 3 小时。然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤三次，经 MgSO4 干燥。将滤液真空浓缩，得到浅黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱来纯化 ( 用 30 ％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 )，得到所需产物 (1.2g， 96 ％ )，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，
     1H)， 7.96-7.94(m， 1H)， 7.55-7.53(m， 1H)， 7.42(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.33-7.28(m， 2H)， 7.25-7.17(m ， 3H) ， 3.95(s ， 3H) ， 3.76(s ， 2H) ， 2.89-2.85(m ， 2H) ， 2.69-2.65(m ， 2H) 。 + MS(ESI) ： 287.1(M+H) 。
     B)3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苯甲酸
     向 3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苯甲酸甲酯 (1.15g， 4.02mmol) 在 THF(4mL) 和 MeOH(4.00mL) 中的溶液中加入 1N NaOH 水溶液 (6mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且残留物用 1N HCl 溶液稀释。将固体过滤并真空干燥，得到所需产物 1 (1.05g， 95％ )，其为白色固体。 HNMR(DMSO-d6)δ13.07(s， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.83-7.81(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.29-7.25(m， 2H)， 7.20-7.17(m， 3H)， + 3.84(s， 2H)， 2.91-2.78(m， 2H)， 2.63-2.59(m， 2H)。MS(ESI) ： 273.1(M+H) 。
     C)N-(4- 氟苯乙基 )-3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苯甲酰胺

    [1000] 向 3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苯甲酸 (0.5g， 1.84mmol) 在 DMF(8mL) 中的溶液中加入 EDC(0.49g， 2.57mmol)、 HOBT(0.28g， 1.84mmol) 和 4- 氟苯乙胺 (0.24mL， 1.84mmol)。将澄清反应混合物在室温搅拌 2 小时并用乙酸乙酯和 1N HCl 水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥。将滤液真空浓缩。将残留物在 DCM 中溶解并通过硅胶快速色谱来纯化 ( 用 20％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱 )，得到所需产物 (0.34g， 47％ )，其为白色固体。 1 H NMR(CDCl3)δ7.61(s， 1H)， 7.52(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.35(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7， 24(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.20-7.11(m， 5H)， 6.97(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.11(s，
     1H) ， 3.69(s ， 2H) ， 3.67-3.63(m ， 2H) ， 2.94-2.79(m ， 4H) ， 2.63-2.61(m ， 2H) 。 MS(ESI) ： + 394.1(M+H) 。

    [1001] D)2-(4- 氟苯基 )-N-(3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苄基 ) 乙胺

    [1003] 向 N-(4- 氟苯乙基 )-3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苯甲酰胺 (0.3g， 0.76mmol) 在 THF(5mL) 中的溶液中加入硼烷 -THF 复合物 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液， 12mL， 12mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入 MeOH 和 2mLTFA，并将所得混合物搅拌 3 小

    [1002] 时。将所得混合物浓缩且残留物用饱和 NaHCO3 溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，并经 MgSO4 干燥。将滤液真空浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化 ( 用 20％乙酸乙酯 / 己烷 ( 其含有 10％ [2M 氨 /MeOH]) 洗脱 )，得到所需产物 (0.18g， 58％ )，其为无色 1 油状物。 H NMR(CDCl3)δ7.32-7.14(m， HH)， 7.01-6.95(m， 2H)， 3.84(s， 2H)， 3.72(s， 2H)， + 2.91-2.80(m， 6H)， 2.73-2.64(m， 2H)。MS(ESI) ： 380.1(M+H) 。

    [1004] E)3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苯乙基 )-2- 羟基 -N-(3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苄基 ) 苯磺酰胺

    [1005] 向 2-(4- 氟苯基 )-N-(3-( 苯乙基硫基甲基 ) 苄基 ) 乙胺 (70mg， 0.184mmol) 在 THF(3mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯磺酰氯 (63mg， 0.24mmol) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (0.1mL， 0.55mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌 1.5 小时。将反应混合物浓缩并将残留物在 MeOH 中溶解。混合物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，真空浓缩并冻干，得到标题化合物 (50mg， 44％ )，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.15(s， 1H)， 7.55(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.34-7.15(m， 9H)， 6.98-6.89(m， 4H)， 4.40(s， 2H)， 3.70(s， 2H)， 3.35(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 4.0Hz， 2H)， 2.69-2.63(m， 4H)。MS(ESI) ： 602.0(M-H) 。

    [1006] 实施例 268-269

    [1007] 以下实施例使用与就实施例 267 所述类似的操作来制备：

    [1008] 实施例 2706-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺

    [1012] A)6-( 羟基甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯

    [1015] 在 -40℃向吡啶 -2， 6- 二甲酸 2- 乙酯·6- 甲酯 (3.0g， 14,3mmol) 在 MeOH(20mL) 和 CH2Cl2(10mL) 中的溶液中分几批缓慢加入 NaBH4(1.95g， 51.6mmol)。10 分钟后，将反应混合物在室温搅拌 1 小时。向反应混合物中加入 5mL 1N HCl 并将混合物搅拌 20 分钟。真空除去溶剂且残留物用 CHCl3 和饱和 NaHCO3 水溶液 (20mL) 稀释。分离有机层，经 MgSO4 干 1 燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到所需化合物 (2.6g， 54％ )，其为白色固体。 HNMR(DMSO-d6) δ8.02(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.92(d J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.62(d， J＝ + 8.0Hz， 2H)， 3.88(s， 3H)。MS(ESI) ： 168.1(M+H) 。

    [1014] B)6-(( 甲基磺酰基氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯

    [1018] 在 0℃向 6-( 羟基甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (2.6g， 15.5mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯 (1.81mL， 23.3mmol) 和 TEA(5.42mL， 38.9mmol)。将反应混合物在 0℃搅拌 1 小时并用 CHCl3 和饱和 NaHCO3 水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 1 干燥，过滤并将滤液浓缩，得到所需化合物 (4.2g， 85％ )，其为棕色油状物。 H NMR(CDCl3) δ8.15(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.96(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.12(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.46(s， 2H)， + 4.04(s， 3H)， 3.20(s， 3H)。MS(ESI) ： 246.1(M+H) 。

    [1017] C)6-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯向 6-(( 甲基磺酰基氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (0.4g， 1.63mmol) 在 CH3CN(15mL) 中的溶液中加入 4- 氟苄基胺 (0.75mL， 6.52mmol) 和 CS2CO3(0.8g， 2.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌 4 小时，过滤并将滤液真空浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分并浓缩，得到所需化合物 (140mg， 31 ％ )，其为油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.35-7.31(m， 2H)， 7.04-6.99(m， 2H)， 4.02(s， 2H)， 3.99(s， 3H)， 3.82(s， 2H)。MS(ESI) ： + 275.1(M+H) 。

    [1022] D)6-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 )- 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯向 6-((4- 氟苄基氨基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (140mg， 0.51mmol) 在 THF(3mL) 中的溶液中加入 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯 -1- 磺酰氯 (147mg， 0.56mmol) 和 TEA(0.142mL， 1.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并真空浓缩。残留物通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到所需产物 (0.19g， 74 ％ )，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.93-7.80(m， 2H)， 7.65-7.53(m， 3H)， 7.27-7.25(m， 2H)， 6.94-6.90(m， 2H)， + 4.68(s， 2H)， 4.65(s， 2H)， 3.98(s， 3H)。MS(ESI) ： 499.0(M+H) 。

    [1024] E)6-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 )- 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸

    [1027] 将 6-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (0.185g， 0.37mmol)、 1N NaOH(2mL)、 THF(2mL) 和 MeOH(2mL) 的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且残留物用乙酸乙酯和 1N HCl 稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤并将滤液浓缩，得到所需产物 (0.18g， 99％ )，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.12(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.88(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.06-7.03(m， 2H)， 6.93(t， J ＝ 8.0Hz， + 2H)， 4.64(s， 2H)， 4.40(s， 2H)。MS(ESI) ： 485.0(M+H) 。

    [1028] F)6-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 )-N-(3， 5- 二氯苄基 )-N-(4- 氟苄基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺

    [1029] 向 6-((3， 5- 二氯 -N-(4- 氟苄基 )-2- 羟基苯基磺酰氨基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 甲

    [1026] 酸盐酸盐 (70mg， 0.13mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中的溶液中加入 EDC(39mg， 0.20mmol) 和 HOBT(20.5mg， 0.13mmol)，接着加入 N-(3， 5- 二氯苄基 )-1-(4- 氟苯基 ) 甲胺 (46mg， 0.16mmol) 和 TEA(0.2mL， 1.44mmol)。将所得红色反应混合物在室温搅拌 3 小时，浓缩且残留物用乙酸乙酯和 1N NaOH 稀释。分离有机层，用 1N HCl 和盐水洗涤并真空浓缩。将残留物在 MeOH 中溶解并通过制备性 HPLC 来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到标 1 题化合物 (48mg， 47.1％ )，其为白色固体。 H NMR(CD3OD)δ7.70-7.68(m， 1H)， 7.57-7.54(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 724-7.17(m， 3H)， 7.12-7.11(m， 2H)， 6.98-6.89(m， 4H)， 6.69(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 4.58(s， 1H)， 4.54-4.53(m， + 2H)， 4.47-4.46(m， 3H)， 4.37(s， 1H)， 4.31(s， 1H)。MS(ESI) ： 752.1(M+H) 。

    [1030] 实施例 271-275

    [1031] 以下实施例使用与上述类似的操作来制备：

    [1032] 154