书签分享收藏举报版权申诉 / 19

立即下载加入VIP,免费下载

当前位置：首页 > 化学；冶金 > 有机化学〔2〕 > 1苄基3羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中的用途.pdf

1苄基3羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中的用途.pdf

上传人：Y94****206

文档编号：340322

上传时间：2018-02-10

格式：PDF

页数：19

大小：566.16KB

《1苄基3羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中的用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《1苄基3羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中的用途.pdf（19页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN101959866A43申请公布日20110126CN101959866ACN101959866A21申请号200980107486622申请日2009030608425141220080307EPC07D231/54200601C07D401/12200601A61K31/416200601A61K31/435200601A61P3/10200601A61P9/00200601A61P13/0020060171申请人方济各安吉利克化学联合股份有限公司地址意大利罗马72发明人A古格里尔蒙提G弗尔罗蒂G曼加诺N卡佐尔拉74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所1103。

2、8代理人李华英54发明名称1苄基3羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中的用途57摘要本发明涉及根据权利要求所描述的式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中具有活性的药物组合物中的用途，和所述衍生物在用于治疗或预防基于MCP1和CX3CR1表达的疾病的方法中的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010090386PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0526602009030687PCT申请的公布数据WO2。

3、009/109654EN2009091151INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书13页CN101959867A1/5页21式I的化合物其中A可以是X1或X1OX2，其中X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，并且X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团取代，Y可以是氢、OH、NR11R12、NR11OR12，其中R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4。

4、至7元杂环，R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR、COOR、CONRR”，其中R和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、CN、CONRR、SO2NRR、SO2R、硝基和三氟甲基；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有。

5、1至5个碳原子的烷基基团，R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。2根据权利要求1的化合物，其特征在于X1可以是具有1至4个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团取代，并且X2是具有1至4个碳原子的烷基基团，其。

6、任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或2个碳原子的烷氧基基团取代。权利要求书CN101959866ACN101959867A2/5页33根据权利要求1的化合物，其特征在于X1选自基团CH2、基团CH2CH2、基团CCH32或基团CCH32CH2，并且X2选自基团CH2、基团CH2CH2、基团CH2CH2CH2、基团CCH32、基团CCH32CH2或基团CH2CCH32CH2。4根据权利要求1的化合物，其特征在于残基A选自基团CH2、基团CCH32、基团CH2OCH2CH2和基团CH2OCH2CH2CH2。5根据权利要求1的化合物，其特征在于R11和R12可以相同或互不。

7、相同，所述R11和R12是氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团，或共同形成5或6元杂环。6根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2可以相同或互不相同，所述R1和R2是氢原子或具有1至3个碳原子的烷基基团。7根据权利要求1的化合物，其特征在于R3、R4和R8可以相同或互不相同，选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、BR，CL或F原子、OH基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团NRR、NRCOR、CN、CONRR、SO2NRR、SO2R，其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有1至3个碳原子的烷基基团。8根据权利要求1的化合物，其特征在于R5选自氢原子、。

8、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH基团，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环。9根据权利要求1的化合物，其特征在于R6和R7可以相同或互不相同，选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。10药物组合物，包含根据上述权利要求任一项的式I的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。11根据权利要求10的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的盐是与生理学可接受的有机或无机的酸或者碱形成的加成盐。12根据权利要求11的药物组合物，其特征在。

9、于所述生理学可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。13根据权利要求11的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的碱选自氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N二苄基乙二胺、二乙胺、2二乙基氨基乙醇、2二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N乙基吗啉、N乙基哌啶、N甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N2羟基乙基哌啶、N2羟基乙基吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。14根据。

10、权利要求10的药物组合物，其特征在于与生理学可接受的有机酸形成所述药学可接受的酯，所述有机酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。15根据权利要求10至14任一项的药物组合物，其特征在于所述组合物包含式I的化合物的立体异构体或对映异构体，或其药学可接受的盐、酯或前药或其混合物。16根据权利要求10至15任一项的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的赋形剂权利要求书CN101959866ACN101959867A3/5页4选自助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂。

11、和增甜剂。17式I的化合物在制备用于治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病的药物组合物中的用途，其中A可以是X1或X1OX2，其中X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，并且X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团取代，Y可以是氢、OH、NR11R12、NR11OR12，其中R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的。

12、烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR、COOR、CONRR”，其中R和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、CN、CONRR、SO2NRR、SO2R、硝基和三氟甲基；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至。

13、3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、硝基和三氟甲基，或R5与R6与R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。18根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于MCP1和CX3CR1表达的疾病选自关节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。权利要求书CN101959866ACN101959867A4/5页519根据权利要求17用。

14、途，其特征在于所述基于MCP1表达的疾病选自类风湿性关节炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV相关的痴呆、特应性皮炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛、急性冠状动脉疾病、腺瘤、癌和转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症。20根据权利要求17的用途，其特征在于所述基于CX3CR1表达的疾病选自类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症。21用于治疗或预防基于MCP1和CX3CR。

15、1表达的疾病的方法，其特征在于对有此需要的人给予有效量的式I的化合物其中A可以是X1或X1OX2，其中X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，并且X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团取代，Y可以是氢、OH、NR11R12、NR11OR12，其中R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基。

16、团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR、COOR、CONRR”，其中R和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、硝基和三氟甲基；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、硝基和三氟甲。

17、基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1权利要求书CN101959866ACN101959867A5/5页6至5个碳原子的烷基基团，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。权利要求书CN101959866ACN101959867A1/13页71苄基3羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中的用途技术领域0001本发明涉及1苄基3羟基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，和它们在治疗基于MC。

18、P1和CX3CR1表达的疾病中的用途。0002特别是，本发明涉及根据下文式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病中具有活性的药物组合物中的用途，和它们在用于治疗或预防基于MCP1和CX3CR1表达的疾病的方法中的用途。背景技术0003众所周知，MCP1单核细胞趋化蛋白1是属于趋化因子亚科的蛋白质。MCP1对单核细胞有强大的趋化作用，并且对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞也发挥作用ROLLINSBJ，CHEMOKINES，BLOOD1997；909099。

19、28；MBAGGIOLINI，CHEMOKINESANDLEUKOCYTETRAFFIC，NATURE1998；392565568。0004其它属于亚科的趋化因子是，例如，MCP2单核细胞趋化蛋白2、MCP3、MCP4、MIP1和MIP1、RANTES。0005亚科不同于亚科的是，在结构中，亚科的前两个半胱氨酸是邻近的，而亚科的前两个半胱氨酸被一个插入的氨基酸分离。0006MCP1由多种类型的细胞白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞产生。0007在所有已知的趋化因子中，MCP1显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高的特异性，对所述细胞它不仅仅构成了趋化因子也构成了活性刺激物，因此诱导了产。

20、生很多炎症因子超氧化物、花生四烯酸和衍生物、细胞因子/趋化因子和放大吞噬细胞活性的过程。0008一般而言，趋化因子的分泌，特别是MCP1的分泌，通常由多种促炎因子诱导，例如白细胞介素1IL1、白细胞介素2IL2、TNF肿瘤坏死因子，干扰素和细菌脂多糖LPS。0009通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来预防炎症应答代表了药物介入的主要靶标之一GERARDC和ROLLINSBJ，CHEMOKINESANDDISEASENATUREIMMUNOL2001；2108115。0010诸多证据暗示，MCP1在炎症性过程中发挥重要作用，并且其已经被表明是多种病理状态PATHOLOGY中的新的且有效的靶标。0。

21、011已经从患有关节和肾脏炎性疾病类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移植后的排斥的患者病例中得到了MCP1的病理生理学的显著影响的证据。0012但是，最近已表明MCP1属于涉及下述疾病的因素CNS的炎症性病理状态多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV相关的痴呆以及存在和不存在显而易见的炎性成分的说明书CN101959866ACN101959867A2/13页8其它病理状态和病况，包括特应性皮炎、结肠炎、间质性肺病理状态INTERSTITIALLUNGPATHOLOGY、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官和/或组织置换术REPLACEMENT、假体植入PROSTH。

22、ESISIMPLANT后的并发症、癌症腺瘤、癌和转移瘤METASTASES和甚至代谢疾病，例如胰岛素抵抗和肥胖症。0013此外，尽管存在趋化因子系统涉及控制和战胜病毒感染的事实，但最近的研究已证明，在宿主病原体相互作用的情况下某些趋化因子，特别是MCP1，其应答可能具有有害的作用。特别是，已表明MCP1属于在由病毒介导的病理状态中对器官和组织损伤产生影响的趋化因子，所述病理状态的特征在于关节和肌肉中的单核细胞/巨噬细胞浸润MAHALINGAMS等，CHEMOKINESANDVIRUSESFRIENDORFOESTRENDSINMICROBIOLOGY2003；11383391；RULLIN等，。

23、ROSSRIVERVIRUSMOLECULARANDCELLULARASPECTSOFDISEASEPATHOGENESIS2005；107329342。0014单核细胞是巨噬细胞和树突细胞的主要前体，并且作为炎症性过程的介质发挥重要作用。CX3CR1及其配体CX3CL1CX3C族趋化因子，代表了在调节单核细胞的迁移和粘着性中的关键因子。CX3CR1在单核细胞中表达，而CX3CL1是内皮细胞中的跨膜趋化因子。在人类和动物模型中的遗传学研究已经证明了CX3CR1和CX3CL1在炎性疾病的病理生理学中的重要作用。事实上有诸多证据暗示CX3CR1及其配体在炎性疾病的发病机制和进展中的重要影响，所述炎。

24、性疾病包括关节、肾脏、胃肠道和血管炎性疾病例如类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎CROHNSDISEASE、溃疡性结肠炎、再狭窄和动脉粥样硬化。0015CX3CR1在T细胞中的表达是过调节的OVERREGULATED，其被认为在患有类风湿性关节炎的患者的滑膜中蓄积。此外，CX3CL1在这些患者滑膜中的内皮细胞和成纤维细胞中的表达是过调节的。因此，CX3CR1/CX3CL1系统在控制细胞的类型和滑膜的浸润方式中发挥重要作用，并且其对类风湿性关节炎的发病机制产生影响NANKIT等，“MIGRATIONOFCX3CR1POSITIVETCELLSPRODUCINGTYPE1CYTOK。

25、INESANDCYTOTOXICMOLECULESINTOTHESYNOVIUMOFPATIENTSWITHRHEUMATOIDARTHRITIS”，ARTHRITISRHEUMATISM2002，VOL46，NO11，PP28782883。0016在患有肾损伤的患者中，大部分浸润肾脏的炎性白细胞表达CX3CR1，特别是在涉及最常见的炎性肾病理状态和肾移植排斥中的两种主要细胞类型，T细胞和单核细胞上表达CX3CR1SEGERERS等，EXPRESSIONOFTHEFRACTALKINERECEPTORCX3CR1INHUMANKIDNEYDISEASES，KIDNEYINTERNATIONAL。

26、200262，PP488495。0017在炎性肠病IBD中也已经暗示有CX3CR1/CX3CL1系统的参与。实际上，在患者患有IBD例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎的情况下，已证明在循环水平和粘膜内由肠毛细血管系统产生的CX3CL1显著增加并且CX3CR1阳性细胞显著增加SANSM等，“ENHANCEDRECRUITMENTOFCX3CR1TCELLSBYMUCOSALENDOTHELIALCELLDERIVEDFRACTALKINEININFLAMMATORYBOWELDISEASES”，GASTROENTEROLOGY2007，VOL132，NO1，PP139153。0018更为有趣的是，已。

27、证明CX3CR1/CX3CL1系统在血管损伤，特别是在病理状态，例如动脉粥样硬化和再狭窄时发挥关键作用。已表明CX3CR1是单核细胞在血管壁中浸润和蓄积过程的关键因子，并且人群中CX3CR1的多态性与减少动脉粥样硬化、冠状动脉障说明书CN101959866ACN101959867A3/13页9碍CORONARYDISORDER和再狭窄的患病率相关LIUP等，“CROSSTALKAMONGSMAD，MAPKANDINTEGRINSIGNALLINGPATHWAYSENHANCESADVENTITIALFIBROBLASTFUNCTIONSACTIVATEDBYTRANSFORMINGGROWTH。

28、FACTOR1ANDINHIBITEDBYGAX”ARTERIOSCLERTHROMBVASCBIOL2008；MCDERMOTTDH等，“CHEMOKINERECEPTORMUTANTCX3CR1M280HASIMPAIREDADHESIVEFUNCTIONANDCORRELATESWITHPROTECTIONFROMCARDIOVASCULARDISEASESINHUMANS”，JCLININVEST2003；NIESSNERA等，THROMBOSISANDHAEMOSTASIS2005。0019欧洲专利EPB0382276描述了诸多被赋予止痛活性的1苄基3羟基甲基吲唑衍生物。依次地，欧洲。

29、专利EPB0510748在另一方面描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物在治疗自身免疫疾病中具有活性。最后，欧洲专利EPB1005332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药用组合物在治疗从MCP1的产生而衍生的疾病中具有活性。2甲基21苯基甲基1H吲唑3基甲氧基丙酸被认为能以剂量依赖的方式抑制MCP1和TNF的产生，所述MCP1和TNF由LPS和白色念珠菌在体外单核细胞中诱导，而相同的化合物在细胞因子IL1和IL6、趋化因子IL8、MIP1和RANTES的产生中未显示出作用SIRONIM等，“ASMALLSYNTHETICMOLECULECAPABLEOFPREF。

30、ERENTIALLYINHIBITINGTHEPRODUCTIONOFTHECCCHEMOKINEMONOCYTECHEMOTACTICPROTEIN1”，EUROPEANCYTOKINENETWORKVOL10，NO3，43741，SEPTEMBER1999。0020欧洲专利申请EPA1869055、EPA1869056和EPA1675862描述了能够起CX3CR1受体拮抗剂作用的1，3噻唑并4，5嘧啶衍生物。0021尽管迄今为止活性不断发展，但依然认为存在对有效治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病的新药物组合物和化合物的需求。0022申请人已意想不到地发现了具有药理学活性的新1苄基3羟。

31、基甲基吲唑衍生物。0023申请人已意想不到地发现，本发明式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物能够减少趋化因子MCP1的产生。0024更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物能够减少趋化因子MCP1的表达。0025甚至更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物能够减少受体CX3CR1的表达。0026因此，第一方面，本发明由式I的化合物组成，0027说明书CN101959866ACN101959867A4/13页100028其中0029A可以是X1或X1OX2，其中0030X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有。

32、1至5个碳原子的烷基基团取代，并且0031X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，0032Y可以是氢、OH、NR11R12、NR11OR12，其中0033R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，0034R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR、COOR、CONRR”，其中R和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基。

33、基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，0035R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，0036R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、CN、CONRR、SO2NRR、SO2R、硝基和三氟甲基；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，0037R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中。

34、R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，0038R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。0039第二方面，本发明涉及包含式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。0040上述MCP1、CX3CR1和P40的过调节和/或表达的增加，最后因此引起IL12和/或IL23表达/产生，从而导致病理状态和/或疾病的发展，经常在本领域中以术语“过表达”被提及。为本发明的目的，术语“表达”意欲包括本领域已知的过表达。004。

35、1令人惊奇的是，申请人已发现，本发明的式I的新1苄基3羟基甲基吲唑衍生物可以用于制备药物组合物，所述药物组合物在治疗基于趋化因子MCP1表达和受体说明书CN101959866ACN101959867A5/13页11CX3CR1表达的疾病中具有活性。0042因此，在第三方面，本发明涉及式I的化合物在制备用于治疗基于MCP1和CX3CR1表达的疾病的药物组合物中的用途，00430044其中0045A可以是X1或X1OX2，其中0046X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团取代，并且0047X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有。

36、1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，0048Y可以是氢、OH、NR11R12、NR11OR12，其中0049R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，0050R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR、COOR、CONRR”，其中R和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，0051R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个。

37、碳原子的烷基基团，0052R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、CN、CONRR、SO2NRR、SO2R、硝基和三氟甲基；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，0053R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH、NRR、NRCOR、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，0054R6和R7可以相同或互不相同，。

38、可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。0055此外，在第四方面，本发明涉及用于治疗或预防基于MCP1和CX3CR1表达的疾病的方法，所述方法的特征在于对有此需要的人给予有效量的先前描述的式I的化合物。0056发明详述说明书CN101959866ACN101959867A6/13页120057在前述式I中，残基A表示为基团X1或基团X1OX2。0058优选地，在前述式I中，X1可以是具有1至4个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团取代，并且X2是具有1至4个碳原子的烷基基团，其任选被一个或。

39、多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或2个碳原子的烷氧基基团取代。0059更优选地，X1是基团CH2、基团CH2CH2、基团CCH32或基团CCH32CH2。0060更优选地，X2是基团CH2、基团CH2CH2、基团CH2CH2CH2、基团CCH32、基团CCH32CH2或基团CH2CCH32CH2。0061有利地，在前述式I中，残基A表示为基团X1，并且优选表示为基团CH2和基团CCH32。0062有利地，在前述式I中，残基A表示为基团X1OX2，并且优选表示为基团CH2OCH2CH2和基团CH2OCH2CH2CH2。0063在前述式I中，Y可以是氢、OH、NR11R12或NR。

40、11OR12。0064有利地，R11表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团，或R11与R12共同形成5或6元杂环。0065有利地，R12表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成5或6元杂环。0066优选地，R1和R2可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团。0067优选地，R3、R4和R8可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、BR，CL或F原子、OH基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团NRR、NRCOR、CN、CONRR、SO2NRR、SO2R，其中R和R可以相同或互不相同，表示为氢原。

41、子和具有1至3个碳原子的烷基基团。0068有利地，R5表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH基团，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环。0069优选地，R6和R7可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团，或共同形成基团CO，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。0070至于某些取代基，本发明式I的化合物可以是不对称碳原子，并且可以是立体异构体和对映异构体的形式。0071取决于取代基的性质，式I的化合物可以与生理学可接受的有机或无机的酸或者碱形成加成盐。0072合适的生理学可接受的无。

42、机酸的典型实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。0073合适的生理学可接受的有机酸的典型实例是乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。0074合适的生理学可接受的无机碱MINERALBASE的典型实例是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。0075合适的生理学可接受的有机碱的典型实例是精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N二苄基乙二胺、二乙胺、2二乙基氨基乙醇、2二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N乙基说明书CN101959866ACN101959867A7/13页1。

43、3吗啉、N乙基哌啶、N甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N2羟基乙基哌啶、N2羟基乙基吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。0076取决于取代基的性质，式I的化合物可以与生理学可接受的有机的酸形成酯。合适的药学可接受的有机酸的典型实施例为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。0077本发明的化合物也包括在权利要求所描述的表示为式I的化合物的前药、立体异构体、对映异构体和药学可接受的盐或酯。式I的化合物的前药是基本上无活性形式的物质，当其被给予生物时，代。

44、谢为式I的化合物。0078术语“药学可接受的”和“生理学可接受的”意欲定义为任何适合被制备为给予生物的药物组合物的物质，而没有任何具体的限制。0079本发明式I的化合物可以用于制备药物组合物，所述药物组合物在治疗基于趋化因子MCP1和受体CX3CR1表达的疾病或病理状态中具有活性。0080优选地，与MCP1和CX3CR1表达相关的病理状态是关节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。0081特别是，与MCP1表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬。

45、化、阿尔茨海默病、HIV相关的痴呆、特应性皮炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛ANGINA、急性冠状动脉疾病ACUTECORONARYDISEASE、腺瘤、癌和转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症，所述外科手术例如，血管成形术、动脉切除术、循环恢复技术CIRCULATIONRECOVERYTECHNIQUE、移植、器官置换术、组织置换术和假体植入。0082特别是，与CX3CR1的表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症，所述外科手术例如，血管成形术、动脉切除。

46、术和循环恢复技术。0083优选地，本发明的药物组合物在合适的剂型中制备，所述剂型包含有效剂量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。0084在现有技术中已知的药学可接受的赋形剂的实例是，例如，助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和增甜剂。0085药学可接受的赋形剂的有用的实例是糖类例如乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素，黄蓍树胶，麦芽，明胶，滑石，可可脂，蜡类，油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大。

47、豆油，二醇类例如丙二醇，多元醇例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇，酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂等。0086合适的剂型的实例是用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片剂、颗粒剂、溶液和糖浆剂；用于经皮给药的含药膏、溶液、糊剂、乳膏和软膏；用于直肠给药的栓剂和用于注射或气溶胶给药的无菌溶液。0087其它合适的剂型是用于口服或注射途径的持续释放的形式和基于脂质体的形说明书CN101959866ACN101959867A8/13页14式。0088剂型也可以包含其它常规成分，例如防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、渗透压调节剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂等。0089当需要特定的治疗时，本发明的药物组。

48、合物可以包含其它药理学活性成分，所述活性成分的同时给药是有用的。0090在本发明的药物组合物中，式I的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药的量可以作为已知因素的函数在广泛范围内变化，所述已知因素例如被治疗的病理状态的类型、疾病的严重性、患者的体重、剂型、所选择的给药途径、每日给药的次数和所选的式I的化合物的效力。但是，最佳量可以由本领域的技术人员简单和常规测定。0091典型地，在本发明的药物组合物中，式I的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药的量将保证为0001100MG/KG/天的给药水平。优选地，给药水平为00550MG/KG/天和更优选地为0110MG/KG/天。0092本发明的药物组合物的。

49、剂型可以根据药物化学家众所周知的技术制备，包括混合、制粒、压缩、溶解、灭菌等。0093通过采用“实时”RTPCR的基因表达分析技术和通过由免疫酶测试的蛋白质产量分析在体外人单核细胞中证明了本发明的化合物对MCP1和CX3CR1的活性。正如那些本领域的技术人员已知的，上述实验模型被认为适用于检验涉及MCP1表达和产生以及CX3CR1表达的化合物的活性。因此，上述模型被认为可以预见在人类中治疗病理状态的活性，所述病理状态的特征在于在单核细胞和巨噬细胞中MCP1的表达和产生、CX3CR1的表达以及出现强烈浸润的炎症性病况。0094通式I的化合物的制备可以根据下列操作之一进行。0095方法A00960097在方法A中，通式III的产品PRODUCT其中Q意指选自卤素、CH3SO3和对CH3PHSO3的离去基团，与通式III的醇和胺反应。取代基R1至R8、A和Y具有前述给予式I的化合物的含义。0098可以根据常规技术进行方法A。0099例如，在合适的碱存在下且在合适的溶剂中，通式III的胺与式II的衍生。

摘要
申请专利号：	CN200980107486.6	申请日：	2009.03.06
公开号：	CN101959866A	公开日：	2011.01.26
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 231/54申请日:20090306\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D231/54; C07D401/12; A61K31/416; A61K31/435; A61P3/10; A61P9/00; A61P13/00	主分类号：	C07D231/54
申请人：	方济各安吉利克化学联合股份有限公司
发明人：	A·古格里尔蒙提; G·弗尔罗蒂; G·曼加诺; N·卡佐尔拉
地址：	意大利罗马
优先权：	2008.03.07 EP 08425141.2
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038	代理人：	李华英
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明涉及根据权利要求所描述的式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP-1和CX3CR1表达的疾病中具有活性的药物组合物中的用途，和所述衍生物在用于治疗或预防基于MCP-1和CX3CR1表达的疾病的方法中的用途。

权利要求书

1：式 (I) 的化合物其中： A 可以是 -X1- 或 -X1-O-X2-，其中 X1 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团取代，并且 X2 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团取代， Y 可以是氢、 -OH、 -N(R11)(R12)、 -N(R11)O(R12)，其中 R11 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团，或 R11 与 R12 共同形成 4 至 7 元杂环， R12 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、 COR’ 、 COOR’ 、 CON(R’ )(R” )，其中 R’ 和 R” 可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或 R12 与 R11 共同形成 4 至 7 元杂环， R1 和 R2 可以相同或互不相同，可以是氢或具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、 -CN、 -CONR′ R″ 、 -SO2NR′ R″、 -SO2R′、硝基和三氟甲基；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R5 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、硝基和三氟甲基，或 R5 与 R6 和 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R6 和 R7 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
2：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 X1 可以是具有 1 至 4 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团取代，并且 X2 是具有 1 至 4 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 或 2 个碳原子的烷氧基基团取代。 2
3：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 X1 选自基团 CH2、基团 CH2CH2、基团 C(CH3)2 或基团 C(CH3)2CH2，并且 X2 选自基团 CH2、基团 CH2CH2、基团 CH2CH2CH2、基团 C(CH3)2、基团 C(CH3)2CH2 或基团 CH2C(CH3)2CH2。
4：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于残基 A 选自基团 CH2、基团 C(CH3)2、基团 CH2OCH2CH2 和基团 CH2OCH2CH2CH2。
5：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 R11 和 R12 可以相同或互不相同，所述 R11 和 R12 是氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团，或共同形成 5 或 6 元杂环。
6：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 R1 和 R2 可以相同或互不相同，所述 R1 和 R2 是氢原子或具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团。
7：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，选自氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团、具有 1 或 2 个碳原子的烷氧基基团、 Br， Cl 或 F 原子、 OH 基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团 N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、 -CN、 -CONR′ R″、 SO2NR′ R″、 -SO2R′，其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团。
8：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 R5 选自氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团、具有 1 或 2 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 OH 基团，或 R5 与 R6 和 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
9：根据权利要求 1 的化合物，其特征在于 R6 和 R7 可以相同或互不相同，选自氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
10：药物组合物，包含根据上述权利要求任一项的式 (I) 的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
11：根据权利要求 10 的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的盐是与生理学可接受的有机或无机的酸或者碱形成的加成盐。
12：根据权利要求 11 的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
13：根据权利要求 11 的药物组合物，其特征在于所述生理学可接受的碱选自氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、 N， N- 二苄基乙二胺、二乙胺、 2- 二乙基氨基乙醇、 2- 二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 N- 甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、 N-(2- 羟基乙基 ) 哌啶、 N-(2- 羟基乙基 ) 吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
14：根据权利要求 10 的药物组合物，其特征在于与生理学可接受的有机酸形成所述药学可接受的酯，所述有机酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
15：根据权利要求 10 至 14 任一项的药物组合物，其特征在于所述组合物包含式 (I) 的化合物的立体异构体或对映异构体，或其药学可接受的盐、酯或前药或其混合物。
16：根据权利要求 10 至 15 任一项的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的赋形剂 3 选自助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和增甜剂。
17：式 (I) 的化合物在制备用于治疗基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病的药物组合物中的用途，其中： A 可以是 -X1- 或 -X1-O-X2-，其中 X1 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团取代，并且 X2 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团取代， Y 可以是氢、 -OH、 -N(R11)(R12)、 -N(R11)O(R12)，其中 R11 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团，或 R11 与 R12 共同形成 4 至 7 元杂环， R12 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、 COR’ 、 COOR’ 、 CON(R’ )(R” )，其中 R’ 和 R” 可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或 R12 与 R11 共同形成 4 至 7 元杂环， R1 和 R2 可以相同或互不相同，可以是氢或具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、 -CN、 -CONR′ R″ 、 -SO2NR′ R″、 -SO2R′、硝基和三氟甲基；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R5 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、硝基和三氟甲基，或 R5 与 R6 与 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R6 和 R7 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
18：根据权利要求 17 的用途，其特征在于所述基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病选自关节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。 4
19：根据权利要求 17 用途，其特征在于所述基于 MCP-1 表达的疾病选自类风湿性关节炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、 HIV- 相关的痴呆、特应性皮炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛、急性冠状动脉疾病、腺瘤、癌和转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症。
20：根据权利要求 17 的用途，其特征在于所述基于 CX3CR1 表达的疾病选自类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症。
21：用于治疗或预防基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病的方法，其特征在于对有此需要的人给予有效量的式 (I) 的化合物：其中： A 可以是 -X1- 或 -X1-O-X2-，其中 X1 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团取代，并且 X2 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团取代， Y 可以是氢、 -OH、 -N(R11)(R12)、 -N(R11)O(R12)，其中 R11 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团，或 R11 与 R12 共同形成 4 至 7 元杂环， R12 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、 COR’ 、 COOR’ 、 CON(R’ )(R” )，其中 R’ 和 R” 可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或 R12 与 R11 共同形成 4 至 7 元杂环， R1 和 R2 可以相同或互不相同，可以是氢或具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、硝基和三氟甲基；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团， R5 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、硝基和三氟甲基，或 R5 与 R6 和 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 5 至 5 个碳原子的烷基基团， R6 和 R7 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。

说明书

1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病中的用途
    技术领域本发明涉及 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，和它们在治疗基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病中的用途。
     特别是，本发明涉及根据下文式 (I) 的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病中具有活性的药物组合物中的用途，和它们在用于治疗或预防基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病的方法中的用途。
     背景技术
     众所周知， MCP-1( 单核细胞趋化蛋白 -1) 是属于趋化因子 β 亚科的蛋白质。 MCP-1 对单核细胞有强大的趋化作用，并且对 T 淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞也发挥作用 (Rollins B.J.， Chemokines， Blood 1997 ； 90 ： 909-928 ； M.Baggiolini， Chemokines and leukocyte traffic， Nature 1998 ； 392 ： 565-568)。
     其它属于 β 亚科的趋化因子是，例如， MCP-2( 单核细胞趋化蛋白 -2)、 MCP-3、 MCP-4、 MIP-1α 和 MIP-1β、 RANTES。
     β 亚科不同于 α 亚科的是，在结构中， β 亚科的前两个半胱氨酸是邻近的，而α 亚科的前两个半胱氨酸被一个插入的氨基酸分离。
     MCP-1 由多种类型的细胞 ( 白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞 ) 产生。
     在所有已知的趋化因子中， MCP-1 显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高的特异性，对所述细胞它不仅仅构成了趋化因子也构成了活性刺激物，因此诱导了产生很多炎症因子 ( 超氧化物、花生四烯酸和衍生物、细胞因子 / 趋化因子 ) 和放大吞噬细胞活性的过程。
     一般而言，趋化因子的分泌，特别是 MCP-1 的分泌，通常由多种促炎因子诱导，例如白细胞介素 -1(IL-1)、白细胞介素 -2(IL-2)、 TNFα( 肿瘤坏死因子 α)，干扰素 -γ 和细菌脂多糖 (LPS)。
     通过阻断趋化因子 / 趋化因子受体系统来预防炎症应答代表了药物介入的主要靶标之一 (Gerard C. 和 Rollins B.J.， Chemokines and disease.Nature Immunol.2001 ； 2： 108-115)。
     诸多证据暗示， MCP-1 在炎症性过程中发挥重要作用，并且其已经被表明是多种病理状态 (pathology) 中的新的且有效的靶标。
     已经从患有关节和肾脏炎性疾病 ( 类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移植后的排斥 ) 的患者病例中得到了 MCP-1 的病理生理学的显著影响的证据。
     但是，最近已表明 MCP-1 属于涉及下述疾病的因素： CNS 的炎症性病理状态 ( 多发性硬化、阿尔茨海默病、 HIV- 相关的痴呆 ) 以及存在和不存在显而易见的炎性成分的其它病理状态和病况，包括特应性皮炎、结肠炎、间质性肺病理状态 (interstitial lung pathology)、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术 ( 例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官和 / 或组织置换术 (replacement)、假体植入 (prosthesis implant)) 后的并发症、癌症 ( 腺瘤、癌和转移瘤 (metastases)) 和甚至代谢疾病，例如胰岛素抵抗和肥胖症。
     此外，尽管存在趋化因子系统涉及控制和战胜病毒感染的事实，但最近的研究已证明，在宿主 - 病原体相互作用的情况下某些趋化因子，特别是 MCP-1，其应答可能具有有害的作用。特别是，已表明 MCP-1 属于在由 α 病毒介导的病理状态中对器官和组织损伤产生影响的趋化因子，所述病理状态的特征在于关节和肌肉中的单核细胞 / 巨噬细胞浸润 (Mahalingam S. 等， Chemokines and viruses ： friend or foes ？ Trends in Microbiology 2003 ； 11 ： 383-391 ； Rulli N. 等， Ross River Virus ： molecular and cellular aspects of disease pathogenesis 2005 ； 107 ： 329-342)。
     单核细胞是巨噬细胞和树突细胞的主要前体，并且作为炎症性过程的介质发挥重要作用。CX3CR1 及其配体 CX3CL1(CX3C 族趋化因子 )，代表了在调节单核细胞的迁移和粘着性中的关键因子。CX3CR1 在单核细胞中表达，而 CX3CL1 是内皮细胞中的跨膜趋化因子。在人类和动物模型中的遗传学研究已经证明了 CX3CR1 和 CX3CL1 在炎性疾病的病理生理学中的重要作用。事实上有诸多证据暗示 CX3CR1 及其配体在炎性疾病的发病机制和进展中的重要影响，所述炎性疾病包括关节、肾脏、胃肠道和血管炎性疾病 ( 例如类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎 (Crohn’ s disease)、溃疡性结肠炎、再狭窄和动脉粥样硬化 )。
     CX3CR1 在 T 细胞中的表达是过调节的 (over-regulated)，其被认为在患有类风湿性关节炎的患者的滑膜中蓄积。此外， CX3CL1 在这些患者滑膜中的内皮细胞和成纤维细胞中的表达是过调节的。因此， CX3CR1/CX3CL1 系统在控制细胞的类型和滑膜的浸润方式中发挥重要作用，并且其对类风湿性关节炎的发病机制产生影响 (Nanki T. 等， “Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis” ， Arthritis & Rheumatism(2002)， vol.46， No.11， pp.2878-2883)。
     在患有肾损伤的患者中，大部分浸润肾脏的炎性白细胞表达 CX3CR1，特别是在涉及最常见的炎性肾病理状态和肾移植排斥中的两种主要细胞类型， T 细胞和单核细胞上表达 CX3CR1(Segerer S. 等， Expression of the fractalkine receptor(CX3CR1)in human kidney diseases， Kidney International(2002)62， pp.488-495)。
     在炎性肠病 (IBD) 中也已经暗示有 CX3CR1/CX3CL1 系统的参与。实际上，在患者患有 IBD( 例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎 ) 的情况下，已证明在循环水平和粘膜内由肠毛细血管系统产生的 CX3CL1 显著增加并且 CX3CR1- 阳性细胞显著增加 (Sans M. 等， “Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases” ， Gastroenterology 2007， vol.132， No.1， pp.139-153)。
     更为有趣的是，已证明 CX3CR1/CX3CL1 系统在血管损伤，特别是在病理状态，例如动脉粥样硬化和再狭窄时发挥关键作用。已表明 CX3CR1 是单核细胞在血管壁中浸润和蓄积过程的关键因子，并且人群中 CX3CR1 的多态性与减少动脉粥样硬化、冠状动脉障碍 (coronary disorder) 和再狭窄的患病率相关 (Liu P. 等， “Cross-talk among Smad， MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax” Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol.2008 ； McDermott D.H. 等， “Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans” ， J.Clin.Invest.2003 ； Niessner A. 等， Thrombosis and Haemostasis 2005)。
     欧洲专利 EP-B-0 382 276 描述了诸多被赋予止痛活性的 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物。依次地，欧洲专利 EP-B-0 510 748 在另一方面描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物在治疗自身免疫疾病中具有活性。最后，欧洲专利 EP-B-1 005 332 描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药用组合物在治疗从 MCP-1 的产生而衍生的疾病中具有活性。2- 甲基 -2-{[1-( 苯基甲基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 甲氧基 } 丙酸被认为能以剂量 - 依赖的方式抑制 MCP-1 和 TNF-α 的产生，所述 MCP-1 和 TNF-α 由 LPS 和白色念珠菌在体外单核细胞中诱导，而相同的化合物在细胞因子 IL-1 和 IL-6、趋化因子 IL-8、 MIP-1α 和 RANTES 的产生中未显示出作用 (Sironi M. 等， “Asmall synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1” ， European Cytokine Network.Vol.10， No.3， 437-41， September1999)。
     欧洲专利申请 EP-A-1 869 055、 EP-A-1 869 056 和 EP-A-1 675 862 描述了能够起 CX3CR1 受体拮抗剂作用的 1， 3- 噻唑并 -4， 5- 嘧啶衍生物。
     尽管迄今为止活性不断发展，但依然认为存在对有效治疗基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病的新药物组合物和化合物的需求。
     申请人已意想不到地发现了具有药理学活性的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物。
     申请人已意想不到地发现，本发明式 (I) 的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物能够减少趋化因子 MCP-1 的产生。
     更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式 (I) 的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物能够减少趋化因子 MCP-1 的表达。
     甚至更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式 (I) 的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物能够减少受体 CX3CR1 的表达。
     因此，第一方面，本发明由式 (I) 的化合物组成，
     其中：
     A 可以是 -X1- 或 -X1-O-X2-，其中
     X1 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团取代，并且
     X2 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团取代，
     Y 可以是氢、 -OH、 -N(R11)(R12)、 -N(R11)O(R12)，其中
     R11 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团，或 R11 与 R12 共同形成 4 至 7 元杂环，
     R12 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、 COR’ 、 COOR’ 、 CON(R’ )(R” )，其中 R’ 和 R” 可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或 R12 与 R11 共同形成 4 至 7 元杂环，
     R1 和 R2 可以相同或互不相同，可以是氢或具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，
     R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、 -CN、 -CON R′ R″、 -SO2NR′ R″、 -SO2R′、硝基和三氟甲基；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，
     R5 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、硝基和三氟甲基，或 R5 与 R6 和 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，
     R6 和 R7 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
     第二方面，本发明涉及包含式 (I) 的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
     上述 MCP-1、 CX3CR1 和 p40 的过调节和 / 或表达的增加，最后因此引起 IL-12 和 / 或 IL-23 表达 / 产生，从而导致病理状态和 / 或疾病的发展，经常在本领域中以术语 “过表达” 被提及。为本发明的目的，术语 “表达” 意欲包括本领域已知的过表达。
     令人惊奇的是，申请人已发现，本发明的式 (I) 的新 1- 苄基 -3- 羟基甲基吲唑衍生物可以用于制备药物组合物，所述药物组合物在治疗基于趋化因子 MCP-1 表达和受体
     CX3CR1 表达的疾病中具有活性。
     因此，在第三方面，本发明涉及式 (I) 的化合物在制备用于治疗基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病的药物组合物中的用途，
     其中：
     A 可以是 -X1- 或 -X1-O-X2-，其中
     X1 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团取代，并且
     X2 可以是具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团取代，
     Y 可以是氢、 -OH、 -N(R11)(R12)、 -N(R11)O(R12)，其中
     R11 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团，或 R11 与 R12 共同形成 4 至 7 元杂环，
     R12 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、 COR’ 、 COOR’ 、 CON(R’ )(R” )，其中 R’ 和 R” 可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或 R12 与 R11 共同形成 4 至 7 元杂环，
     R1 和 R2 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，
     R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、 -CN、 -CON R′ R″、 -SO2NR′ R″、 -SO2R′、硝基和三氟甲基；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，
     R5 可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团、具有 1 至 3 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 -OH、 -N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、硝基和三氟甲基，或 R5 与 R6 和 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环；其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，
     R6 和 R7 可以相同或互不相同，可以是氢、具有 1 至 5 个碳原子的烷基基团，或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
     此外，在第四方面，本发明涉及用于治疗或预防基于 MCP-1 和 CX3CR1 表达的疾病的方法，所述方法的特征在于对有此需要的人给予有效量的先前描述的式 (I) 的化合物。
     发明详述
     在前述式 (I) 中，残基 A 表示为基团 -X1- 或基团 -X1-O-X2-。
     优选地，在前述式 (I) 中， X1 可以是具有 1 至 4 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团取代，并且 X2 是具有 1 至 4 个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团或一个或多个具有 1 或 2 个碳原子的烷氧基基团取代。
     更优选地， X1 是基团 CH2、基团 CH2CH2、基团 C(CH3)2 或基团 C(CH3)2CH2。
     更优选地， X2 是基团 CH2、基团 CH2CH2、基团 CH2CH2CH2、基团 C(CH3)2、基团 C(CH3)2CH2 或基团 CH2C(CH3)2CH2。
     有利地，在前述式 (I) 中，残基 A 表示为基团 X1，并且优选表示为基团 CH2 和基团 C(CH3)2。
     有利地，在前述式 (I) 中，残基 A 表示为基团 -X1-O-X2-，并且优选表示为基团 CH2OCH2CH2 和基团 CH2OCH2CH2CH2。
     在前述式 (I) 中， Y 可以是氢、 -OH、 -N(R11)(R12) 或 -N(R11)O(R12)。
     有利地， R11 表示为氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团，或 R11 与 R12 共同形成 5 或 6 元杂环。有利地， R12 表示为氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团，或 R12 与 R11 共同形成 5 或 6 元杂环。
     优选地， R1 和 R2 可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团。
     优选地， R3、 R4 和 R8 可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团、具有 1 或 2 个碳原子的烷氧基基团、 Br， Cl 或 F 原子、 OH 基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团 N(R′ )(R″ )、 -N(R′ )COR″、 -CN、 -CONR′ R″、 -SO2NR′ R″、 -SO2R′，其中 R′和 R″可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团。
     有利地， R5 表示为氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团、具有 1 或 2 个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、 OH 基团，或 R5 与 R6 和 R7 中的一个共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
     优选地， R6 和 R7 可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有 1 至 3 个碳原子的烷基基团，或共同形成基团 C ＝ O，或 R6 和 R7 中的一个与 R5 共同形成具有 5 或 6 个碳原子的环。
     至于某些取代基，本发明式 (I) 的化合物可以是不对称碳原子，并且可以是立体异构体和对映异构体的形式。
     取决于取代基的性质，式 (I) 的化合物可以与生理学可接受的有机或无机的酸或者碱形成加成盐。
     合适的生理学可接受的无机酸的典型实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
     合适的生理学可接受的有机酸的典型实例是乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
     合适的生理学可接受的无机碱 (mineral base) 的典型实例是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
     合适的生理学可接受的有机碱的典型实例是：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、 N， N- 二苄基乙二胺、二乙胺、 2- 二乙基氨基乙醇、 2- 二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N- 乙基
     吗啉、 N- 乙基哌啶、 N- 甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、 N-(2- 羟基乙基 ) 哌啶、 N-(2- 羟基乙基 ) 吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
     取决于取代基的性质，式 (I) 的化合物可以与生理学可接受的有机的酸形成酯。合适的药学可接受的有机酸的典型实施例为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
     本发明的化合物也包括在权利要求所描述的表示为式 (I) 的化合物的前药、立体异构体、对映异构体和药学可接受的盐或酯。式 (I) 的化合物的前药是基本上无活性形式的物质，当其被给予生物时，代谢为式 (I) 的化合物。
     术语 “药学可接受的” 和 “生理学可接受的” 意欲定义为任何适合被制备为给予生物的药物组合物的物质，而没有任何具体的限制。
     本发明式 (I) 的化合物可以用于制备药物组合物，所述药物组合物在治疗基于趋化因子 MCP-1 和受体 CX3CR1 表达的疾病 ( 或病理状态 ) 中具有活性。
     优选地，与 MCP-1 和 CX3CR1 表达相关的病理状态是关节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。
     特别是，与 MCP-1 表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、 HIV- 相关的痴呆、特应性皮炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛 (angina)、急性冠状动脉疾病 (acute coronary disease)、腺瘤、癌和转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症，所述外科手术例如，血管成形术、动脉切除术、循环恢复技术 (circulation recovery technique)、移植、器官置换术、组织置换术和假体植入。
     特别是，与 CX3CR1 的表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症，所述外科手术例如，血管成形术、动脉切除术和循环恢复技术。
     优选地，本发明的药物组合物在合适的剂型中制备，所述剂型包含有效剂量的至少一种式 (I) 的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
     在现有技术中已知的药学可接受的赋形剂的实例是，例如，助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和增甜剂。
     药学可接受的赋形剂的有用的实例是糖类例如乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素，黄蓍树胶，麦芽，明胶，滑石，可可脂，蜡类，油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油，二醇类例如丙二醇，多元醇例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇，酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂等。
     合适的剂型的实例是用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片剂、颗粒剂、溶液和糖浆剂；用于经皮给药的含药膏、溶液、糊剂、乳膏和软膏；用于直肠给药的栓剂和用于注射或气溶胶给药的无菌溶液。
     其它合适的剂型是用于口服或注射途径的持续 - 释放的形式和基于脂质体的形式。剂型也可以包含其它常规成分，例如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、渗透压调节剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂等。
     当需要特定的治疗时，本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性成分，所述活性成分的同时给药是有用的。
     在本发明的药物组合物中，式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药的量可以作为已知因素的函数在广泛范围内变化，所述已知因素例如被治疗的病理状态的类型、疾病的严重性、患者的体重、剂型、所选择的给药途径、每日给药的次数和所选的式 (I) 的化合物的效力。但是，最佳量可以由本领域的技术人员简单和常规测定。
     典型地，在本发明的药物组合物中，式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药的量将保证为 0.001-100mg/kg/ 天的给药水平。优选地，给药水平为 0.05-50mg/kg/ 天和更优选地为 0.1-10mg/kg/ 天。
     本发明的药物组合物的剂型可以根据药物化学家众所周知的技术制备，包括混合、制粒、压缩、溶解、灭菌等。
     通过采用 “实时” RT-PCR 的基因表达分析技术和通过由免疫酶测试的蛋白质产量分析在体外人单核细胞中证明了本发明的化合物对 MCP-1 和 CX3CR1 的活性。正如那些本领域的技术人员已知的，上述实验模型被认为适用于检验涉及 MCP-1 表达和产生以及 CX3CR1 表达的化合物的活性。因此，上述模型被认为可以预见在人类中治疗病理状态的活性，所述病理状态的特征在于在单核细胞和巨噬细胞中 MCP-1 的表达和产生、 CX3CR1 的表达以及出现强烈浸润的炎症性病况。
     通式 (I) 的化合物的制备可以根据下列操作之一进行。
     方法 (A) ：
     在方法 (A) 中，通式 (III) 的产品 (product)( 其中 Q 意指选自卤素、 CH3SO3- 和对 -CH3PhSO3- 的离去基团 )，与通式 (III) 的醇和胺反应。取代基 R1 至 R8、 A 和 Y 具有前述给予式 (I) 的化合物的含义。
     可以根据常规技术进行方法 (A)。
     例如，在合适的碱存在下且在合适的溶剂中，通式 (III) 的胺与式 (II) 的衍生物反应。优选地， Q 是优选自氯原子、溴原子和甲磺酰基基团的离去基团。优选使用的碱是碳酸钠、碳酸钾和脂肪族胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺或相同的活性胺 (III)。优选使用的溶剂是，例如 N， N- 二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二氯甲烷的极性疏质子溶剂。通常，反应在室温
     至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行。这种类型的反应可持续几小时至几天。
     当式 (III) 的化合物是醇时，常规的反应技术可使用，例如 NaH、丁基锂或二异丙氨基锂的强碱，和例如四氢呋喃、乙醚或 1， 4- 二氧杂环己烷的合适的极性疏质子溶剂。通常，这种类型的反应进行的温度在室温和所用溶剂的回流温度之间变化。这种类型的反应可持续几小时至几天。
     方法 (B) ：
     其中将通式 (IV) 的羧酸衍生物还原为通式 (I) 的产品。取代基 R1 至 R8、 A和Y具有前述给予式 (I) 的化合物的含义，其中基团 B-CH2 具有与 A 相同的含义。
     可以根据常规方法进行方法 (B)。
     例如，可以借助于，例如氢化铝锂、硼氢化钠的还原剂或，例如格利雅试剂的有机金属试剂，进行式 (IV) 的羧酸化合物的还原。通常，反应在例如四氢呋喃、乙醚和 1， 4- 二氧杂环己烷的合适的疏质子溶剂中进行。
     通常反应可在大约 0 ℃至溶剂回流温度之间变化的温度下进行，而它们可持续 1-2 小时至 24 小时。
     下述实施例意欲阐述本发明，然而没有以任何方式限制本发明。
     制备实施例
     使用先前描述的制备方法制备下文列举在表 A 中的式 (I) 的化合物。
     表A
     本文下文给出了化合物 1 和 2 的制备细节。化合物 3 至 23 利用类似技术使用合适的起始产品 (starting product) 和反应物来制备。
     化合物 1 的制备
     2- 氨基 -1-(1- 苄基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 乙醇
     1a)1-(1- 苄基吲唑 -3- 基 )-2- 硝基乙醇
     将硝基甲烷 (9.4g ； 0.154mol) 加入到在大约 5℃搅拌的 1- 苄基 -3- 甲酰基吲唑 (18g ； 0.076mol) 在无水乙醇 (100ml) 中的悬浮液中，并缓慢加入钠 (3.5g ； 0.152mol) 在甲醇 (42ml) 中的溶液。一旦加入结束，将混合物在与大约 5℃相同的温度下搅拌 3 小时，然后通过滤出因此形成的固体结束反应。将固体悬浮在乙醚 (100ml) 中并在 0℃搅拌。然后将冰乙酸 (18g ； 0.30mol) 在冷的无水乙醚 (250ml) 中的溶液加入到混合物中。一旦加入结
     束，将混合物在冷的条件下搅拌 2 小时，然后温热至室温并在该温度下放置过夜。
     通过加入水和冰 (500ml) 以及分离出有机相结束反应。首先用冷的 5％ Na2CO3 溶液 (5×100ml) 然后用冷水 (3×50ml) 洗涤有机相至中性。然后在减压下浓缩有机相，通过从己烷、然后从苯中结晶纯化所得的粗制残余物。
     因此得到了 20g 1-(1- 苄基吲唑 -3- 基 )-2- 硝基乙醇。
     m.p. ＝ 100-101℃
     元素分析： C(64.41％ )， H(5.40％ )， N(14.31％ )。
     1b)2- 氨基 -1-(1- 苄基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 乙醇
     在氢气氛下在室温，将 1-(1- 苄基吲唑 -3- 基 )-2- 硝基乙醇 (22g ； 0.074mol) 和拉尼镍 (12ml) 在无水乙醇 (200ml) 中的混合物置于模型 3921Parr 氢化器中，并搅拌 3 小时。然后将混合物过滤并在减压下蒸发溶液。将粗制残余物溶解于 1.5N HCl(100ml) 中并用乙醚 (3×100ml) 洗涤。用 10N 的 NaOH 使酸相达到碱性 pH，滤出因此形成的固体并通过从苯中结晶来纯化。
     将产物溶解在乙醚 (100ml) 中，并在室温下用大约 1N 的 HCl 在乙醚中的溶液处理。
     滤出因此形成的固体并通过从无水乙醇中结晶来纯化。
     因此得到了 10.0g 2- 氨基 -1-(1- 苄基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 乙醇。
     m.p. ＝ 126℃时分解。 1
     H-NMR(DM 人 SO-d6， δppm) ： 3.26(d， J ＝ 6.87Hz， 2H)， 5.29(q， J ＝ 5.90Hz， 1H)， 5.63(s， 2H)， 6.31(d， J ＝ 5.12Hz， 1H)， 7.15(t， J ＝ 7.45Hz， 1H)， 7.21-7.35(m， 5H)， 7.38(t， J ＝ 7.67Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.62Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.04Hz， 1H)， 8.30(bs， 2H)。
     化合物 2 的制备
     1-(1- 苄基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-( 乙基氨基 ) 乙醇
     将 1-(1- 苄基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 氯乙醇 (8.8g ； 0.031mol) 和乙胺 (7g ； 0.155mol) 在苯 (60ml) 中的混合物在 130℃在封闭的管中加热 8 小时。通过冷却混合物至室温和用水 (3×20ml) 洗涤结束反应。然后用 1N HCl(3×50ml) 萃取有机相。用乙醚 (3×50ml) 洗涤合并的酸相，然后用 25％的 NaOH 溶液使其达到碱性 pH。滤出沉淀的固体，并将其溶解于氯仿 (200ml) 中并用水洗涤至中性。然后在减压下浓缩溶剂，通过从苯中结晶纯化粗制残余物。
     然后将固体溶解于异丙醇 (150ml) 中并在室温下用大约 1N HCl 在乙醚中的溶液处理。滤出沉淀的产物并通过从异丙醇中结晶来纯化。得到了 4.8g 1-(1- 苄基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-( 乙基氨基 ) 乙醇的盐酸化物。
     m.p. ＝ 153-154℃ 1
     H-NMR(DMSO-d6， δppm) ： 1.25(t， J ＝ 7.27Hz， 3H)， 3.05(q， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.29-3.43(m， 2H)， 5.36-5.49(m， 1H)， 5.63(s， 2H)， 6.39(d， J ＝ 4.95Hz， 1H)， 7.16(ddd， J ＝ 8.01 ； 7.02 ； 0.83Hz， 1H)， 7.21-7.35(m， 5H)， 7.39(ddd， J ＝ 8.38 ； 6.98 ； 0.99Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 8.60Hz， 1H)， 7.96(dt， J ＝ 8.13 ； 0.89Hz， 1H)， 8.65-9.63(m， 1H)。
     实施例 1
     MCP-1 在人单核细胞系中的基因表达的分析评价了化合物 1 抑制通过脂多糖 (LPS)- 刺激的 MonoMac6 细胞表达 MCP-1 的能力。细胞以 50000 细胞 / 孔的浓度种于 96 孔板中。在列于表 1 的最大溶解浓度 ( 在 30-300μM 的范围中 ) 下检测化合物并温育 1 小时。然后用 LPS(100ng/ml) 刺激细胞 4 小时。
     使用 RNeasy mini 试剂盒 (Qiagen) 从细胞粒状沉淀 (pellet) 中提取总 RNA，采用 TaqMan 逆转录反应物合成试剂盒 (Applied Biosystems) 对总 RNA 进行逆转录，并将所得的 cDNA 用于实时 PCR 反应。使用 ABI Prism 7000 序列检测系统 (Applied Biosystems)，通过应用下列温度分布曲线 (profile) ： 50℃ 2 分钟， 95℃ 10 分钟，并且在 95℃ 15 秒和 60℃ 1 分钟进行 45 个循环，在 96 孔板中获得扩增。将一组专用于人 MCP-1 的引物和探针 (Applied Biosystems， RefSeqNM_002982.3) 用于扩增。为了标准化的目的，将一组 β- 肌动蛋白的引物和探针用于单独的孔中作为样本内标。一旦反应进行，使用 ABIPrism 7000SDS 软件，通过计算各样品的阈值循环数 (Ct) 并随后采用 ΔΔCt 方法进行相对定量来分析荧光数据。
     下文表 1 中整理了表示为抑制百分比的所得结果。
     表1
     No. 1 2
     ％抑制率 64 53[μM] 150 150由得到并列于表 1 中的结果所示，化合物 1 和 2 显著抑制在人单核细胞系中 LPS- 诱导的 MCP-1 的表达，并显示特异性 mRNA 水平分别减少 64％和 53％。
     实施例 2
     在人单核细胞系中 MCP-1 产量的测量
     评价了化合物 1 和 2 抑制通过脂多糖 (LPS)- 刺激的 MonoMac6 细胞表达蛋白 MCP-1 的能力。细胞以 50000 细胞 / 孔的浓度种于 96 孔板中。在列于表 2 的最大溶解浓度 ( 在 30-300μM 的范围中 ) 下检测化合物并温育 1 小时。然后用 LPS(100ng/ml) 刺激细胞 20 小时。
     适当地用缓冲液稀释，使用商业试剂盒 (ELISA MCP-1/JE， R&DSystems) 通过免疫酶测试 (ELISA) 测量在上清液中 MCP-1 产生的量。
     下文表 2 中整理了表示为抑制百分比的所得结果。
     表2
     No. 1 2
     ％抑制率 73 67[μM] 150 150由得到并列于表 2 中的结果所示，本发明的化合物 1 和 2 能够显著抑制在人单核细胞系中 LPS- 诱导的 MCP-1 的表达，并显示所产生的蛋白水平分别减少 73％和 67％。
     实施例 3
     CX3CR1 在人单核细胞系中的基因表达分析
     评价了化合物 1 抑制通过脂多糖 (LPS)- 刺激的 MonoMac6 细胞表达 CX3CR1 的能力。细胞以 50000 细胞 / 孔的浓度种于 96 孔板中。在列于表 3 的最大溶解浓度 ( 在 30-300μM 的范围中 ) 下检测化合物并温育 1 小时。然后用 LPS(100ng/ml) 刺激细胞 20 小时。
     使用 RNeasy mini 试剂盒 (Qiagen) 从细胞粒状沉淀中提取总 RNA，采用 TaqMan 逆转录反应物合成试剂盒 (Applied Biosystems) 对总 RNA 进行逆转录，并将所得的 cDNA 用于实时 PCR 反应。使用 ABI Prism 7000 序列检测系统 (Applied Biosystems)，通过应用下列温度分布曲线： 50℃ 2 分钟， 95℃ 10 分钟，并且在 95℃ 15 秒和 60℃ 1 分钟进行 45 个循环，在 96 孔板中获得扩增。将一组专用于人 CX3CR1 的引物和探针 (Applied Biosystems， RefSeq NM_001337.3) 用于扩增。为了标准化的目的，将一组 β- 肌动蛋白的引物和探针用于单独的孔中作为样本内标。一旦反应进行，使用 ABI Prism 7000SDS 软件，通过计算各样品的阈值循环数 (Ct) 并随后采用 ΔΔCt 方法进行相对定量来分析荧光数据。
     下文表 3 中整理了表示为抑制百分比的所得结果。
     表3
     No. 1 2
     ％抑制率 96 85[μM] 150 150由得到且列于表 3 中的结果所示，本发明的化合物 1 和 2 能够显著抑制在人单核细胞系中 LPS- 诱导的 CX3CR1 的表达，并显示特异性 mRNA 水平分别减少 96％和 85％。19