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2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物
    【技术领域】
     本发明涉及式 (I) 的 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物及其用作药物的用途。 本 发明还涉及相关方面， 包括用于制备化合物的方法， 含有一或多种式 (I) 化合物的药物组 合物及特别是其用作食欲素 (orexin) 受体拮抗剂的用途。背景技术
     食欲素 ( 食欲素 A 或 OX-A 及食欲素 B 或 OX-B) 为 1998 年由两个研究组发现的 新颖神经肽， 食欲素 A 为 33 胺基酸肽且食欲素 B 为 28 胺基酸肽 (Sakurai T. 等人， Cell， 1998， 92， 573-585)。食欲素是在下丘脑外侧的不连续神经元中产生且与和 G 蛋白偶合的受 体 (OX1 及 OX2 受体 ) 结合。食欲素 -1 受体 (OX1) 对 OX-A 具选择性， 且食欲素 -2 受体 (OX2) 能够结合 OX-A 以及 OX-B。 发现食欲素刺激大鼠摄食量， 暗示该种肽作为调控进食行为的中 枢反馈机制中的介体的生理作用 (Sakurai T. 等人， Cell， 1998， 92， 573-585)。另一方面， 亦观测到食欲素调控睡眠及觉醒状态， 开启对发作性睡病以及失眠及其它睡眠障碍的潜在 新颖治疗方法 (Chemelli R.M. 等人， Cell， 1999， 98， 437-451)。
     如文献中已知， 食欲素受体见于哺乳动物大脑中且可具有许多病理含义。
     本发明提供 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物， 其为人类食欲素受体的非肽拮抗 剂。该种化合物 ( 尤其 ) 潜在用于治疗 ( 例如 ) 进食障碍、 饮水障碍、 睡眠障碍或精神病症 及神经病症中认知功能异常。
     到目前为止， 已知具有拮抗 ( 尤其 )OX1 或 OX2 或同时拮抗两种受体的潜力的若干 低分子量化合物。适用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于 WO 01/096302 中。N- 芳 酰基环胺衍生物披露于 WO 02/090355。 发明内容
     本发明首次描述作为食欲素受体拮抗剂的 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物。
     1) 本发明的第一方面涉及式 (I) 化合物， 其立体中心为绝对 (1R， 3S， 4S)- 构型
     其中A 表示芳基或杂环基， 其中芳基或杂环基未经取代或经独立单取代或二取代， 其中 2 3 该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C2-6) 炔基、 (C1-4) 烷氧基、 NR R 、 卤素、 (C1-4) 烷氧基 -(C1-4) 烷氧基及未经取代或经独立单取代或二取代的苯基或吡啶基组成的群， 其中 该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟及氯组成的群 ；
     B 表 示 芳 基 或 杂 环 基， 其 中 芳 基 或 杂 环 基 为 未 经 取 代 或 经 独 立 单 取 代、 二取 代或三取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧 4 5 4 5 基、 -NR R 、 -NHSO2-(C1-4) 烷基、 -N(R )C(O)R 及卤素组成的群或 B 表示苯并 [1， 3] 间二氧杂 戊烯基 (dioxolyl) ；
     n 表示整数 0 或 1 ；
     R1 表示杂环基， 其中杂环基未经取代或经单取代、 二取代或三取代， 其中该取代基 4 5 独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 三氟甲基及 -NR R 组成的群， 或 1
     R 表示 1H- 茚基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 -、 苯并 [1， 3] 间二氧杂戊烯基 -、 2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 (dioxinyl)-、 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 -、 2H- 色原烯基 -、 色满 基 -、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁英基 -、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基 ； 其中该基团未经取代， 经单取代或二取 代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群 ； R2 表示氢或 (C1-4) 烷基 ；
     R3 表示氢或 (C1-4) 烷基 ；
     或 R2 及 R3 与其所连接的氮一起形成吡咯啶环 ；
     R4 表示氢或 (C1-4) 烷基 ； 且 5
     R 表示氢或 (C1-4) 烷基。
     2) 本发明的第二方面涉及根据实施方式 1) 的式 (I) 化合物， 该种化合物亦为式 (IP) 化合物， 其立体中心为绝对 (1R， 3S， 4S)- 构型 ：
     式 (IP)
     其中 ：
     A 表示芳基或杂环基， 其中该芳基或杂环基未经取代或经独立单取代或二取代， 其 中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C2-6) 炔基、 (C1-4) 烷 2 3 氧基、 NR R 、 卤素及未经取代或经独立单取代或二取代的苯基或吡啶基组成的群， 其中该取 代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟及氯组成的群 ；
     B 表示芳基或杂环基， 其中该芳基或杂环基未经取代或经独立单取代、 二取代或三 4 5 取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 -NR R 、 -NHSO2-(C1-4)
     烷基、 -N(R4)C(O)R5 及卤素组成的群 ；
     n 表示整数 0 或 1 ；
     R1 表示杂环基， 其中杂环基为未经取代或经单取代、 二取代或三取代， 其中该取代 4 5 基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 三氟甲基及 -NR R 组成的群 ； 或 1
     R 表示 1H- 茚基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 -、 苯并 [1， 3] 间二氧杂戊烯基 -、 2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -、 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 -、 2H- 色原烯基 -、 色满基 -、 2， 3- 二 氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁英基 -、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 2， 3， 6， 7- 四 氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基 ； 其中该基团未经取代、 经单取代或二取代， 其中该取 代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群 ； 2
     R 表示氢或 (C1-4) 烷基 ； 且 3
     R 表示氢或 (C1-4) 烷基 ；
     R4 表示氢或 (C1-4) 烷基 ； 且 5
     R 表示氢或 (C1-4) 烷基。
     本发明还涉及式 (I) 化合物的盐， 尤其为医药学上可接受的盐。
     式 (I) 化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心， 诸如一或多个不对称碳原 子。因此， 式 (I) 化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。可以 本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
     在此专利申请中， 箭头展示所绘基团的连接点。举例而言， 以下所绘的基团为 5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 基。
     术语″卤素″表示氟、 氯、 溴或碘， 优选为氟或氯， 最佳为氟。
     单独或组合的术语″ (C1-4) 烷基″表示具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链烷基。 (C1-4) 烷基的实例为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基。优选为甲 基及乙基。最优选为甲基。
     单独或组合的术语″ (C2-6) 炔基″表示具有 2 至 6 个碳原子的直链或支链炔基。 (C2-6) 炔基的实例为乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 丁炔基、 3- 甲基 -1- 丁炔基、 1- 戊炔基、 3， 3- 二
     甲基 -1- 丁炔基、 3- 甲基 -1- 戊炔基、 4- 甲基 -1- 戊炔基或 1- 己炔基。优选为乙炔基。
     单独或组合的术语″ (C3-6) 环烷基″表示具有 3 至 6 个碳原子的环烷基。(C3-6) 环烷基的实例为环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基。优选为环丙基。
     单 独 或 组 合 的 术 语 ″ (C1-4) 烷 氧 基 ″ 表 示 式 (C1-4) 烷 基 -O- 的 基 团， 其中术 语″ (C1-4) 烷基″具有先前给定的意义， 诸如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧 基、 异丁氧基、 仲丁氧基或叔丁氧基。优选为甲氧基及乙氧基。最优选为甲氧基。
     单独或组合的术语″芳基″表示苯基或萘基。优选为苯基。芳基如明确定义未经 取代或经取代。
     在″ A″表示″芳基″的情况下， 术语表示未经取代 ( 优选 ) 或经单取代或二取代的上述基团， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C2-6) 2 3 炔基、 (C1-4) 烷氧基、 NR R 、 卤素、 (C1-4) 烷氧基 -(C1-4) 烷氧基及未经取代或经独立单取代 或二取代的苯基或吡啶基， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟及氯。特别地， 该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C2-6) 炔基、 (C1-4) 烷氧基、 -NR2R3、 卤素及未经取代或经独立单 取代或二取代的苯基或吡啶基， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟及氯。优选地， 该取代基独立选自由下列基团组成 2 3 的群 ： (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基及 -NR R 。一优选实例 ( 其中″ A″表示″ 芳基″ ) 为未经取代的苯基。除上述取代基以外， 取代基″ A″亦经取代基″ B″取代， 其 中 B 优选于邻位连接至将 A 与 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷部分连接的羰基连接点。
     在″ B ″表示″芳基″的情况下， 术语表示未经取代或经单取代、 二取代或三取 代的上述基团， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三 4 5 4 5 氟甲基、 三氟甲氧基、 -NR R 、 -NHSO2-(C1-4) 烷基、 -N(R )C(O)R 及卤素。特别地， 该取代基 4 5 独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 -NR R 、 -NHSO2-(C1-4) 4 5 烷基、 -N(R )C(O)R 及卤素。优选实例 ( 其中″ B″表示″芳基″ ) 为未经取代或经单取 代、 二取代或三取代的苯基 ( 优选未经取代、 经单取代或二取代的苯基， 特别优选未经取代 或经单取代的苯基 )， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧 基、 三氟甲基及卤素。除上述取代基以外， 将取代基″ B″连接至取代基″ A″。
     ″ B″表示″芳基″的实例为苯基、 3- 甲基苯基、 4- 甲基苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 3- 氟苯基、 4- 氟苯基、 3， 4- 二氟苯基、 3- 氯苯 基、 2， 3- 二氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 3- 三氟甲基苯基、 3- 氟 -2- 甲基苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯 基及 3- 溴 -4- 氟苯基。 优选实例为苯基、 3- 甲基苯基、 4- 甲基苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 3- 甲 氧基苯基、 3- 氟苯基、 3- 氯苯基及 3- 溴 -4- 氟苯基。除上述基团以外， 其它实例为 4- 甲氧 基苯基、 3， 4- 二甲氧基苯基及 3- 三氟甲氧基苯基。
     在″ A″及″ B″皆表示″芳基″的情况下， 组合″ A-B″优选表示″ A″未经取 代或经单取代或二取代且″ B″未经取代或经单取代、 二取代或三取代的联苯基， 其中该取 代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基及卤素组成的群。″ A″及″ B″皆表 示″芳基″的优选实例为″ A″未经取代 ( 优选 ) 或经单取代或二取代且″ B″未经取代 或经单取代、 二取代或三取代 ( 优选未经取代、 经单取代或二取代 ) 的联苯基， 其中取代基 独立选自由 (C1-4) 烷基及卤素组成的群。″ A″及″ B″皆表示″芳基″的特别优选实例 为联苯基， 其″ A″未经取代且″ B″经单取代， 其中取代基为卤素。
     该组合″ A-B″的实例为 ：
     单独或组合的术语″杂环基″表示含有 1、 2 或 3 个独立选自氧、 氮及硫的杂原子 的 5 至 10 元单环或双环芳环。该种杂环基的实例为呋喃基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻吩基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒
     嗪基、 吡嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪 唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并三唑基、 苯并噁二唑基、 苯并噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘啶基、 噌啉基、 喹唑啉基、 喹喏啉基、 酞嗪基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基、 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基或咪 唑并 [2， 1-b] 噻唑基。上述杂环基如所明确定义未经取代或经单取代、 二取代或三取代。
     在″ A″表示″杂环基″的情况下， 术语表示未经取代或经单取代或二取代 ( 优 选未经取代或经单取代 ) 的上述杂环基， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C2-6) 炔基、 (C1-4) 烷氧基、 NR2R3、 卤素、 (C1-4) 烷氧基 -(C1-4) 烷氧 基及未经取代或经独立单取代或二取代的苯基或吡啶基， 其中该取代基独立选自由下列基 团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟及氯。特别地， 取代基独 立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C2-6) 炔基、 (C1-4) 烷氧基、 NR2R3、 卤素及未经取代或经独立单取代或二取代的苯基或吡啶基， 其中该取代基独立选自由下列 基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟及氯。优选地该取代基 2 3 独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基及 -NR R 组成的群。在另一优选实施 方式中， 在″ A″表示″杂环基″的情况下， 术语表示未经取代或经单取代的如上所定义的 5 至 6 元 ( 优选 5 元 ) 单环杂环基 ( 诸如嘧啶基、 吡嗪基、 噁唑基、 噻吩基或噻唑基 ( 特别 为嘧啶基、 噁唑基或噻唑基 ) ； 尤其为嘧啶基或噻唑基 ； 最优选噻唑基， 尤其噻唑 -4- 基 )， 2 3 其中该取代基选自由 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基及 NR R 组成的群。″ A″表 示″杂环基″的优选实例为如上所提及的未经取代或经单取代的杂环基， 其中该取代基选 2 3 自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基及 NR R 。在亚实施方式中， 在 A 表示吡嗪基或噻吩基基团的情 况下， 该基团优选未经取代。除上述取代基以外， 取代基″ A″亦经取代基″ B″取代， 其中 B 优选在邻位连接至将 A 与 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷部分连接的羰基连接点。
     ″ A ″表示″杂环基″的特定实例为噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 胺 基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 乙基 - 胺基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二 乙基胺基 - 噻唑 -4- 基、 2- 甲基胺基 - 噻唑 -4- 基、 2- 乙基胺基 - 噻唑 -4- 基、 2-(1- 吡 咯啶基 )- 噻唑 -4- 基、 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基、 2- 甲氧基 - 噻唑 -4- 基、 2- 乙氧基 - 噻 唑 -4- 基及 2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 噻唑 -4- 基， 其中 B 连接于以上噻唑 -4- 基的位置 5 处； 2- 甲基 - 噁唑 -4- 基， 其中 B 连接至以上噁唑 -4- 基的位置 5 处 ； 吡嗪 -2- 基， 其中 B 连接至吡嗪 -2- 基的位置 3 处 ； 2- 甲基 - 嘧啶 -5- 基， 其中 B 连接至嘧啶 -5- 基的位置 6 处； 及噻吩 -2- 基， 其中 B 连接至以上噻吩 -2- 基的位置 3 处。在亚实施方式中， 特定实例 为噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 胺基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 基及 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基， 其中将 B 连接至以上噻唑 -4- 基的位置 5 处。优选为 2- 甲基 - 噻 唑 -4- 基、 2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 基及 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基。
     在一实施方式中，″ A″表示″杂环基″且取代基中的一个由″ B″表示的基团 的特别实例为 ：
     在另一实施方式中且除以上所列基团以外， 该种基团的其它实例为 ：
     在另一实施方式中且除以上所列基团以外， 该种基团的其它实例为 ：
     在另一实施方式中且除以上所列基团以外， 该种基团的其它实例为 ：在″ B″表示″杂环基″的情况下， 术语表示未经取代 ( 优选 ) 或经单取代、 二取 代或三取代的上述杂环基， 其中该取代基独立选自由下列基团组成的群 ： (C1-4) 烷基、 (C1-4) 4 5 4 5 烷氧基、 三氟甲基、 -NR R 、 -NHSO2-(C1-4) 烷基、 -N(R )C(O)R 及卤素。详言的， 取代基独立选 自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基及卤素组成的群。 ″ B″表示″杂环基″的实例为 噻吩基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基及吡嗪基。除以上所
     列实例以外， 特定实例为二氢茚基 ( 尤其为二氢茚 -6- 基 )。除以上所提及的取代基以外， 将取代基″ B″连接至取代基″ A″。
     在 R1 表示″杂环基″的情况下， 术语表示未经取代或经单取代、 二取代或三取代 ( 优选未经取代或经单取代或二取代， 特别优选未经取代或经单取代 ) 的上述杂环基， 其中 4 5 该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 三氟甲基及 -NR R 组成的群。在另一 1 优选实施方式中， 在 R 表示″杂环基″的情况下， 术语表示未经取代或经单取代、 二取代或 三取代 ( 优选未经取代或经单取代 ) 的上述杂环基， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。在另一优选实施方式中， 在 R1 表示″杂环基″的情况下， 术 语表示未经取代或经单取代、 二取代或三取代 ( 优选未经取代或经单取代 ) 的上述杂环基， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基组成的群。在另一优选实施方式中， 在 R1 表示″杂环 基″的情况下， 术语表示未经取代或经单取代、 二取代或三取代 ( 优选未经取代或经单取 代 ) 的上述杂环基， 其中该取代基为甲基。
     在另一实施方式中， 在 n 表示整数 1 的情况下，″ R1″表示″杂环基″的优选实 例为未经取代或经单取代、 二取代或三取代 ( 优选未经取代或经单取代 ) 的杂环基 ； 其中该 杂环基选自由下列基团组成的群 ： 异噁唑基、 噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噻二唑基、 喹喏啉基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 基及咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基 ； 特别地， 杂环基选自由下列基团组成的群 ： 噻唑基、 吡唑基、 吡 啶基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶基及 ( 尤其 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基 ( 特别地杂环基选自噻唑基、 吡唑 基、 吡啶基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻 唑基、 喹啉基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基及 ( 尤其 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基 ) ； 其中该取代基独立选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素。
     在另一实施方式中， 在 n 表示整数 1 的情况下，″ R1″表示″杂环基″的特定实 例为吡唑 -3- 基、 吲哚 -2- 基、 吲哚 -3- 基、 苯并呋喃 -4- 基、 吲唑 -3- 基、 苯并咪唑 -2- 基、 苯并咪唑 -5- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 苯并异噁唑 -3- 基、 苯并噻唑 -7- 基、 喹啉 -8- 基、 吡咯 并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基及咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基 ( 尤其 为咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基 )。除以上所列实例以外， 其它实例为 5- 乙基 -3- 甲基 - 异 噁唑 -4- 基、 3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁唑 -4- 基、 喹喏啉 -5- 基及苯并 [d] 异噻唑 -3- 基。以 上所提及的杂环基未经取代、 经单取代、 二取代或三取代 ( 优选未经取代或经单取代 )， 其 中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。
     详言的， 如关于取代基″ R1 ″所使用的以上所提及的″杂环基″优选如下经取 代： 吡唑基经 (C1-4) 烷基二取代 ； 吲哚基未经取代或经 (C1-4) 烷基 ( 尤其为甲基 ) 或卤素二 取代 ； 苯并呋喃基未经取代 ； 吲唑基未经取代或经 (C1-4) 烷基 ( 尤其为甲基 ) 单取代 ； 苯并 咪唑基经 (C1-4) 烷基 ( 尤其为甲基 ) 单取代或二取代 ； 苯并噁唑基经 (C1-4) 烷基 ( 尤其甲 基 ) 单取代 ； 苯并异噁唑基未经取代 ； 苯并噻唑基未经取代 ； 喹啉基未经取代 ； 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基经 (C1-4) 烷基 ( 尤其为甲基 ) 单取代 ； 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基未经取代 ； 且咪 唑并 [2， 1-b] 噻唑基经 (C1-4) 烷基 ( 尤其甲基 ) 单取代 ； 又， 苯并异噻唑基未经取代 ； 喹喏啉基未经取代 ； 且异噁唑基经 (C1-4) 烷基二取代。 1
     R 表示″杂环基″的特定实例为 ：
     在另一实施方式中， 且除以上所列的基团以外， 其它实例为 ：在另一实施方式中， 在 n 表示整数 0 的情况下，″ R1″表示″杂环基″的优选实 例为经单取代或二取代的杂环基 ； 其中杂环基为嘧啶基 ( 尤其嘧啶 -2- 基 ) ； 其中该取代基 2 3 独立选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 三氟甲基及 -NR R 。特别的， 该嘧啶基经卤素单 取代。特定实例为 5- 溴 - 嘧啶 -2- 基。
     在 R1 不同于″杂环基″的情况下， 其表示 1H- 茚基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 -、 苯 并 [1， 3] 间二氧杂戊烯基 -、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -、 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 -、 2H- 色原烯基 -、 色满基 -、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁英基 -、 3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基。特别的， 其表示 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁英基 -、 3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基。关于取 代基 R1 使用的上述基团未经取代或经单取代或二取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷 基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。优选地， 上述基团未经取代或经 (C1-4) 烷基单取代。特 1 别的， 在 R 不同于″杂环基″的情况下， 如关于取代基″ R1″所使用的上述基团优选如下 经取代 ： 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 ( 尤其 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英 -8- 基或 4H- 苯并 [1， 3] 二 噁英 -5- 基 ) 优选未经取代或在位置 6 处经氟单取代 ； 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 ( 尤其 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基 ) 优选未经取代或在氮原子上经甲基单取代 ( 特别优选 ： 未经取代 ) ； 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 ( 尤其 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 基 ( 优 选 ) 或 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )、 苯并 [1， 3] 间二氧杂戊烯基 ( 尤其苯并 [1， 3] 间二 氧杂戊烯 -4- 基 )、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -( 尤其 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁 英 -5- 基 )、 2H- 色原烯基 ( 尤其色原烯 -5- 基 )、 色满基 -( 尤其色满 -5- 基或色满 -8- 基 )、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁英基 -( 尤其 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁 英 -5- 基 ) 及 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基 ( 尤其 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯 并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃 -4- 基 ) 优选未经取代。
     如 关 于 式 (I) 所 使 用 的 术 语 ″ NR2R3 ″ 表 示 ( 例 如 )NH2 及 N(CH3)2、 NH(CH3)、
     N(CH2CH3)2、 NH(CH2CH3)、 N(CH3)(CH2CH3) 及 1- 吡咯啶基 ( 特别的其表示 NH2 及 N(CH3)2)。
     如关于式 (IP) 所使用的术语″ NR2R3″表示 ( 例如 )NH2 及 N(CH3)2。
     术语″ NR4R5″表示 ( 例如 )NH2 及 N(CH3)2。
     术语″ -NHSO2-(C1-4) 烷基″表示 ( 例如 )-NHSO2-CH3。
     术语″ -N(R4)C(O)R5″表示 ( 例如 ) 基团 -NHC(O)CH3。
     术语″ (C1-4) 烷氧基 -(C1-4) 烷氧基″表示 ( 例如 ) 基团 CH3-O-CH2-CH2-O-。
     下文陈述本发明的其它实施方式 ：
     3) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 或 2) 的化合物， 其中 n 表示整数 1。
     4) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 3) 中任一项的化合物， 其中
     A 表示苯基或 5 至 6 元单环杂环基， 其中苯基或杂环基未经取代或经独立单取代或 二取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基、 NR2R3 及卤素组 成的群。
     5) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 4) 中任一项的化合物， 其中 ：
     B 表示芳基， 其中芳基未经取代或经单取代、 二取代或三取代， 其中该取代基独立 选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基及卤素组成的群。
     6) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 5) 中任一项的化合物， 其中 ： 1
     R 表示杂环基， 其中该杂环基未经取代或经单取代、 二取代或三取代， 其中该取代 基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群 ； 或 1
     R 表示 1H- 茚基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b] [1， 4] 二噁英基 -、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基， 其中该基团未经取代或经单取代或二取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。
     7) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 6) 中任一项的化合物， 其中 ： 1
     R 表示杂环基， 其中该杂环基未经取代或经单取代、 二取代或三取代， 其中该取代 基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。
     8) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 7) 中任一项的化合物， 其中 ：
     A 表示 5 至 6 元单环杂环基， 其中该杂环基未经取代或经单取代， 其中该取代基选 2 3 自由 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基及 NR R 组成的群。
     9) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 7) 中任一项的化合物， 其中 ： 1
     在 R 表示杂环基的情况下， 该杂环基选自异噁唑基、 噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 吲 哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑 基、 苯并异噻唑基、 苯并噻二唑基、 喹喏啉基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶基及咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基， 其中该杂环基未经取代或经单取代、 二取代 或三取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。
     10) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 7) 中任一项的化合物， 其中 ： 1
     在 R 表示杂环基的情况下， 该杂环基选自噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吲哚 基、 苯并呋喃基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 喹啉基、 吡 咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基及咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基， 其中该杂环基未经 取代或经单取代、 二取代或三取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。
     11) 本发明的另一实施方式涉及实施方式 1) 至 7) 或 9) 至 10) 中任一项的化合 物， 其中 ：
     A 表示噁唑基、 噻唑基、 嘧啶基、 噻吩基、 嘧啶基或吡嗪基 ( 特别为噁唑基、 噻唑基 或嘧啶基 )， 其中该基团未经取代或经单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷 2 3 基、 (C1-4) 烷氧基及 NR R 。
     12) 本发明的另一实施方式涉及实施方式 1) 至 11) 中任一项的化合物， 其中 ：
     A 表示噻唑基， 其中该基团未经取代或经单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基、 2 3 (C3-6) 环烷基及 NR R 。
     13) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 7)， 9) 或 10) 中任一项的化合 物， 其中
     A 表示苯基， 其中该基团未经取代或经 (C1-4) 烷基单取代。
     14) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 7)， 9) 或 10) 中任一项的化合 物， 其中 A 表示未经取代的苯基。
     15) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 11) 中任一项的化合物， 其中 A 表示嘧啶基， 其中该基团经 (C1-4) 烷基单取代。
     16) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 11) 中任一项的化合物， 其中 A 表示未经取代的吡嗪基。
     17) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 11) 中任一项的化合物， 其中 A 表示未经取代的噻吩基。
     18) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 11) 中任一项的化合物， 其中 A 表示噁唑基， 其中该基团经 (C1-4) 烷基单取代。
     19) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1)、 3)、 4) 或 6) 至 19) 中任一项的化 合物， 其中 ：
     B 表示苯基， 其中苯基未经取代或经单取代或二取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基及卤素组成的群。
     20) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 19) 中任一项的化合物， 其中 ：
     B 表示苯基， 其中苯基未经取代或经单取代或二取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基及卤素组成的群。
     21) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 8) 或 11) 至 20) 中任一项的化 合物， 其中 ：
     R1 表示 1H- 茚基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b] [1， 4] 二噁英基 -、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基， 其中该基团未经取代或经单取代或二取代， 其中该取代基独立选自由 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素组成的群。
     22) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 8) 或 11) 至 20) 中任一项的化 合物， 其中 ：
     R1 表示 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基、 2， 3- 二氢 - 噻吩并 [3， 4-b][1， 4] 二噁 英基、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基或 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃基， 其中该基团未经取代。
     23) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 20) 中任一项的化合物， 其中 ： 1
     在 R 表示杂环基的情况下， 该杂环基选自吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基及咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基， 其中该杂环基未经取代或经 (C1-4) 烷基单取代。
     24) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 20) 中任一项的化合物， 其中在 1 R 表示杂环基的情况下， 该杂环基为未经取代或经单取代或二取代的嘧啶基， 其中该取代 基独立选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基及卤素。
     25) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1) 至 20) 或 24) 中任一项的化合物， 1 其中在 R 表示杂环基的情况下， 该杂环基为经卤素单取代的嘧啶基。
     26) 本发明的另一实施方式涉及如实施方式 1)、 2)、 4) 至 20) 或 24) 至 25) 中任一 项的化合物， 其中 n 表示整数 0。
     27) 在本发明的另一实施方式中， 如实施方式 1) 的化合物的实例选自由下列各物 组成的群 ：
     喹啉 -8- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     喹 啉 -8- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲 基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 呋 喃 -4- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 呋 喃 -4- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 胺 基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 呋 喃 -4- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲 基 -4- 苯 基 - 嘧 啶 -5- 羰 基 )-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲 基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲基 -5- 间甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-( 联苯 -2- 羰基 )-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲 基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲基 -5- 对甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；6- 甲 基 - 咪 唑 并 [2， 1-b] 噻 唑 -5- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     6- 甲 基 - 咪 唑 并 [2， 1-b] 噻 唑 -5- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3， 4- 二 甲 基 - 苯 基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 苯 基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲 基 - 咪 唑 并 [2， 1-b] 噻 唑 -5- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二 甲 基 胺 基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃 -4- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 胺 基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二 甲 基 胺 基 -5- 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 苯 基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1， 2- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； 及
     2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺。
     28) 在另一实施方式中， 除实施方式 27) 中所列的化合物以外， 根据实施方式 1) 的 化合物的其它实例选自由下列各物组成的群 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(R， S， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲 氧 基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(R， S， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 乙 氧 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， S， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， S， S)-[2-(2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]}- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(R， R， S)-2-[2- 环 丙 基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2-( 乙基 - 甲基 - 胺基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二乙基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(3- 对甲苯基 - 吡嗪 -2- 羰基 )-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(3， 4- 二 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(3- 苯 并 [1， 3] 间 二 氧 杂 戊 烯 -5- 基 - 噻 吩 -2- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 环 丙 基 -5- 对 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 环丙基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 乙基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 甲 基 -5-(3- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噁 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并 [d] 异噻唑 -3- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     5- 乙基 -3- 甲基 - 异噁唑 -4- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁唑 -4- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； 喹喏啉 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 吡嗪 -2- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[5-(2- 氟 - 苯 基 )-2- 吡 咯 啶 -1- 基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 [(1S， 3R， 4R)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2-( 乙基 - 甲基 - 胺基 )-5-(3- 甲氧基 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[5-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-2- 二甲基胺基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[5-(4- 氟 - 苯 基 )-2- 吡 咯 啶 -1- 基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二乙基胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2-( 乙基 - 甲基 - 胺基 )-5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 [(1S， 3R， 4R)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 羰
     基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； 及
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二乙基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺。
     式 (I) 化合物及医药学上可接受的盐亦为本发明的部分。
     术语″医药学上可接受的盐″指无毒、 无机或有机酸及 / 或碱加成盐。可参 考″ Salt selection for basic drugs″， Int.J.Pharm.(1986)， 33， 201-217。
     当复数形式用于化合物、 盐、 药物组合物、 疾病及其类似物时， 其亦意欲表示单一 化合物、 盐、 疾病或其类似者。
     式 (I) 化合物及其医药学上可接受的盐可 ( 例如 ) 以用于经肠或非经肠投药的药 物组合物形式用作药剂。
     本发明的另一方面为含有至少一种式 (I) 化合物或其医药学上可接受的盐， 及医 药学上可接受的载剂材料的药物组合物。
     药物组合物的产生可以任何本领域技术人员熟悉的方式 ( 参见例如 Remington， The Science and Practice ofPharmacy， 第 21 版 (2005)， 第 5 部分， ″ PharmaceuticalMan ufacturing″ [Lippincott Williams & Wilkins 出版 ])， 通过使所述式 (I) 化合物或其医 药学上可接受的盐， 可选地与其它治疗上有价值的物质组合连同合适、 无毒性、 惰性、 治疗 上相容的固体或液体载剂材料及 ( 若需要 ) 常见医药佐剂成为盖伦制剂投药形式而实现。
     本发明还涉及用于预防或治疗本文中所述的疾病或病症的方法， 其包含向对象施 用医药活性量的式 (I) 化合物。
     式 (I) 化合物可用于制备药剂且适用于预防或治疗选自由下列各者组成的群的 疾病 ： 精神抑郁症， 包括重度抑郁症及循环性精神病、 情感性神经症、 所有类型的躁郁症、 谵 妄、 精神病症、 精神分裂症、 紧张型精神分裂症、 妄想偏执狂、 调节病症及人格障碍的所有集 群； 分裂情感障碍症 ； 焦虑症， 包括广泛性焦虑症、 强迫症、 创伤后压力症、 恐慌发作、 所有 类型的恐惧性焦虑及回避 ； 分离焦虑 ； 所有精神活性物质的使用、 滥用、 寻求及复用 ； 各种 类型的心理或生理成瘾、 分离性障碍 ( 包括多重人格综合症 ) 及心因性遗忘 ； 性及生殖功 能异常 ； 性心理功能异常及成瘾 ； 麻醉药耐受或麻醉药戒断 ； 麻醉剂危险增加、 麻醉剂反应 性； 下丘脑 - 肾上腺功能异常 ； 生物及昼夜节律失调 ； 与诸如神经病症 ( 包括神经病理性疼 痛及腿不宁综合症 ) 的疾病相关的睡眠障碍 ； 睡眠呼吸暂停症 ； 发作性睡病 ； 慢性疲劳综合 症； 与精神障碍相关的失眠 ； 所有类型的特发性失眠及深眠状态 ； 睡眠 - 觉醒时程障碍， 包 括时差 ； 健康群体及精神疾病及神经疾病中的所有痴呆及认知功能异常 ； 老年精神失常 ； 所有类型的健忘 ； 重度智力不足 ； 运动障碍及肌肉疾病 ； 肌肉痉挛、 颤动、 运动障碍 ； 自发性 及药物诱导的运动障碍 ； 神经退化性病症， 包括亨廷顿氏病 (Huntington′ s)、 亚急性海绵 状脑病 (Creutzfeld-Jacob′ s)、 阿兹海默氏病 (Alzheimer′ s diseases) 及妥瑞综合症 (Tourette syndrome) ； 肌萎缩性侧索硬化 ； 帕金森氏病 (Parkinson ′ s disease) ； 库欣 综合症 (Cushing′ ssyndrome) ； 创伤病变 ； 脊髓外伤 ； 头部外伤 ； 围产期缺氧 ； 听力丧失 ； 耳鸣 ； 脱髓鞘病 ； 脊椎及脑神经病 ； 眼部损伤 ； 视网膜病 ； 癫痫症 ； 癫痫发作 ； 意识丧失型 癫痫、 复杂部分性癫痫及全面性发作癫痫 ； 林 - 戈 (Lennox-Gastaut) 综合症 ； 偏头痛及头痛； 疼痛障碍 ； 麻木及痛觉丧失 ； 增加或夸大的疼痛敏感性， 诸如痛觉过敏、 灼痛及异常疼 痛； 急性疼痛 ； 烧灼痛 ； 非典型面痛 ； 神经痛 ； 背痛 ； 复杂区域疼痛综合症 I 及 II ； 关节炎疼 痛； 运动损伤疼痛 ； 牙痛 ； ( 例如 )HIV 感染相关疼痛 ； 化疗后疼痛 ； 中风后疼痛 ； 术后疼痛 ； 神经痛 ； 骨关节炎 ； 与内脏疼痛相关的病状， 诸如大肠急躁症 ； 进食障碍 ； 糖尿病 ； 毒性及 代谢紊乱病症， 包括脑缺氧、 糖尿病性神经病及酒精中毒 ； 食欲、 口味、 饮食失调 (eatingor drinking disorders) ； 躯体形式障碍， 包括疑病症 ； 呕吐 / 噁心 ； 呕吐 ； 胃运动障碍 ； 胃溃 疡； 卡尔门氏 (Kallman) 综合症 ( 嗅觉缺失 ) ； 葡萄糖耐受不良 ； 肠道运动障碍 ； 下丘脑疾 病； 脑下垂体疾病 ； 高热综合症、 发热、 热性惊厥发作、 特发性生长缺陷 ； 侏儒症 ； 巨人症 ； 肢 端肥大症 ； 嗜碱性腺瘤 ； 泌乳素瘤 ； 高泌乳素血症 ； 脑肿瘤、 腺瘤 ； 良性前列腺肥大、 前列腺 癌； 子宫内膜癌、 乳房癌、 结肠癌 ； 各种类型的睾丸功能异常、 节育 ； 生殖激素异常 ； 潮热 ； 下 丘脑性腺功能减退、 功能性或心因性闭经 ； 膀胱失禁 ； 哮喘 ； 过敏症 ； 各种类型的皮肤炎、 痤疮及囊肿、 皮脂腺功能异常 ； 心血管障碍 ； 心肺病、 急性及充血性心脏衰竭 ； 低血压 ； 高 血压 ； 血脂异常、 高脂质血症、 胰岛素抵抗 ； 尿潴留 ； 骨质疏松症 ； 心绞痛 ； 心肌梗死 ； 心律 不齐、 冠状动脉疾病、 左心室肥厚 ； 缺血性或出血性中风 ； 各种类型的脑血管病症， 包括蛛 网膜下腔出血、 缺血性及出血性中风及血管型失智症 ； 慢性肾衰竭及其它肾疾病 ； 痛风 ； 肾 癌； 尿失禁 ； 及其它与一般食欲素系统功能异常相关的疾病。
     式 (I) 化合物特别适用于治疗选自由下列病症组成的群的疾病或病症 ： 各种类型 的睡眠障碍、 压力相关综合症、 精神活性物质使用及滥用、 健康群体及精神病症及神经病症 中的认知功能异常、 饮食失调。
     可将进食障碍定义为包含代谢功能异常 ； 不正常食欲控制 ； 强迫性肥胖症 ； 呕 吐 - 贪食症 (emeto-bulimia) 或神经性厌食症。病理性改变的食物摄入可由食欲扰乱 ( 喜 食或厌食 ) ； 能量平衡改变 ( 摄取对消耗 ) ； 对食物质量知觉的扰乱 ( 高脂肪或碳水化合物， 高可口性 ) ； 食物供应扰乱 ( 无节制饮食或剥夺 ) 或水平衡受破坏引起。 饮水障碍包括精神 病症中的烦渴及所有其它类型的过量流体摄取。 睡眠障碍包括各种类型的深眠状态、 失眠、 发作性睡病及其它过度睡眠病症、 睡眠相关肌张力失调 (dystonias) ； 腿不宁综合症 ； 睡眠 呼吸暂停症 ； 时差综合症 ； 轮班综合症 ； 睡眠相延迟或提前综合症或与精神病症相关的失 眠。 将失眠定义为包含与年老相关的睡眠障碍 ； 慢性失眠的间歇治疗 ； 情境性短暂失眠 ( 新 环境、 噪声 ) 或由于压力、 悲痛、 疼痛或疾病的短期失眠。失眠亦包括压力相关综合症， 包括 创伤后压力症， 以及其它类型及亚型的焦虑症， 诸如广泛性焦虑症、 强迫症、 恐慌发作及各 种类型的恐惧焦虑及回避 ； 精神活性物质的使用、 滥用、 寻求及复用定义为各种类型的心理 或生理成瘾及其相关耐药性及依赖性组分。认知功能异常包括在正常、 健康、 年轻、 成人或 老年群体中短暂或慢性发生且亦在精神病、 神经病、 心血管及免疫病症中短暂或慢性发生 的各种类型的注意力、 学习及记忆功能缺陷。
     在本发明的另一优选实施方式中， 式 (I) 化合物特别适用于治疗选自由下列病症 组成的群的疾病或病症 ： 睡眠障碍， 包含各种类型的失眠、 发作性睡病及其它过度睡眠病 症、 睡眠相关肌张力失调、 腿不宁综合症、 睡眠呼吸暂停症、 时差综合症、 轮班综合症、 睡眠 相延迟或提前综合症或与精神病症相关的失眠。
     在本发明的另一优选实施方式中， 式 (I) 化合物特别适用于治疗选自由下列病症 组成的群的疾病或病症 ： 包含于正常、 健康、 年轻、 成人或老年群体中短暂或慢性发生以及于精神病症、 神经病症、 心血管病症及免疫病症中短暂或慢性发生的各种类型的注意力、 学 习及记忆功能缺陷的认知功能异常。
     在本发明的另一优选实施方式中， 式 (I) 化合物特别适用于治疗选自由下列病 症组成的群的疾病或病症 ： 进食障碍， 其包含代谢功能异常 ； 不正常食欲控制 ； 强迫性肥胖 症； 呕吐 - 贪食症或神经性厌食症。
     在本发明的另一优选实施方式中， 式 (I) 化合物特别适用于治疗选自由下列疾病 组成的群的疾病或病症 ： 精神活性物质使用及滥用， 其包含各种类型的心理性或生理性成 瘾及其相关耐受性及依赖性组份。
     此外， 对式 (I) 化合物 ( 无论对化合物本身， 其盐， 含有该种化合物或其盐的组合 物， 化合物或其盐的用途等 ) 指示的任何优先选择加以必要的变更适用于式 (IP) 的化合 物。
     本发明的另一方面为制备式 (I) 化合物的方法。本发明的式 (I) 化合物可根据以 下路线图中所概述的一般反应顺序来制备， 其中 A、 B、 n 及 R1 如式 (I) 所定义。亦可以本身 已知的方式将所获得的化合物转化为其医药学上可接受的盐。
     一般而言， 可根据如文献中所述或如以下程序中所述的众所熟知的标准方法进行 所有化学转化。 具体实施方式
     制备式 (I) 化合物 ：
     (1S， 3S， 4R)-2-((R)-1- 苯基 - 乙基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -3- 甲酸 甲基酯 (1) 可根据文献程序来合成 (N.Hashimoto， H.Yasuda， M.Hayashi， Y.Tanabe Org. Proc.Res.Dev.， 2005， 9， 105-109) ； 立体中心的构型亦根据此参考文献指定。 可通过在氢化 条件 ( 例如 H2 及催化量 Pd/C) 下， 在 Boc2O 存在下移除苯乙基部分来进行保护基至叔丁氧 基羰基的交换。通过在低温下以 ( 例如 )DIBAL 来还原 (2) 的酯官能基， 可获得相应醇 (3)， 该醇可通过斯文 (Swern) 或戴斯 - 马丁 (Dess-Martin) 氧化作用经氧化为醛 (4)。在如三 乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下， 使用苄胺进行 (4) 的还原胺化后， 可通过氢解作用移 1 除 (5) 的苄基以产生伯胺 (6)。在如 TBTU 的偶合剂存在下使用甲酸 R COOH 进行 (6) 的酰 化致使形成酰胺 (7)， 该种酰胺 (7) 在酸性条件 ( 例如二噁烷中 HCl) 下移除 Boc 基后可通 过酰胺偶合 ( 例如 B-A-COOH、 TBTU 或 B-A-COCl) 转化为式 (I) 化合物。
     路线图 1 ： 合成式 (I) 化合物
     式 (I) 化合物的另一种方法可通过在如 DIPEA 的碱存在下以三氟乙酸乙酯保护胺 (6) 得到酰胺 (9) 而起始， 该种酰胺 (9) 可在如二噁烷的溶剂中使用如 HCl 的酸来 Boc 去保 护 ( 路线图 2)。所获得的胺 (10) 可在如 TBTU 的偶合剂存在下与甲酸 B-A-COOH 偶合或与 酸氯化物 B-A-COCl 偶合为酰胺 (11)。使用 ( 例如 ) 醇 / 水混合物中的 K2CO3 或 NaOH 去保 护后， 可获得胺 (12)， 可将该种胺 (12) 与甲酸 R1COOH 在如 TBTU 的偶合剂存在下偶合为式 (I) 化合物 (8)。
     路线图 2 ： 式 (I) 化合物的替代合成法路线图 3 ： 式 (I) 化合物的替代合成法， 其中 n 等于 0 ； X 表示氯或溴
     可根据路线图 3 中所述的途径中的一个来合成式 (I) 化合物， 其中 n 等于 0。由经 Boc 保护的化合物 (6) 起始， 可在高温下， 在如 K2CO3 及 / 或 DIPEA 的碱存在下， 在使用 ( 例
     如 ) 杂环基氯化物或溴化物的取代反应中获得经杂环基取代的化合物 (13)。 在进行由酸催 化的 Boc 保护基移除后， 可通过在如 ( 例如 )TBTU 的偶合剂存在下与相应甲酸 B-A-COOH 酰 胺偶合或通过在如 DIPEA 的碱存在下， 与如 B-A-COCl 的酸氯化物反应而获得式 (I) 化合物 (14)。或者， 可在高温下， 在如 K2CO3 及 / 或 DIPEA 的碱存在下， 通过使用 ( 例如 ) 杂环基氯 化物或溴化物的取代反应将化合物 (12) 转化为式 (I) 化合物 (14)。
     式 B-A-COOH 的噻唑 -4- 甲酸衍生物可 ( 例如 ) 根据路线图 4 合成。
     路线图 4 ： 合成噻唑 -4- 甲酸衍生物， 其中 R 为 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基或 NR2R3 且 R′为 (C1-4) 烷基
     通过在如叔丁氧化钾的碱存在下， 使二氯乙酸甲酯 (15， 可购得 ) 与醛反应， 可获 得 3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸酯衍生物 (16)， 该衍生物 (16) 可在与硫代酰胺 [R ＝ (C1-4) 烷 基或 (C3-6) 环烷基 ] 的反应中转化为经 2- 烷基或 2- 环烷基取代的噻唑衍生物 (17)， 或在 2 3 与硫脲 (R ＝ NR R ) 的反应中转化为经 2- 胺基取代的噻唑衍生物 (17)。酯官能基以例如
     NaOH 于如 MeOH 溶剂中的水溶液皂化， 形成所需羧酸 (18， R ＝ (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基或 2 3 NR R )。2- 溴 - 噻唑衍生物 (19) 可例如通过使相应 2- 胺基 - 噻唑衍生物 (17， R ＝ NH2) 与 亚硝酸异戊酯在溴化铜 (II) 存在下反应而获得。酯衍生物 (19) 可通过 (19) 与胺 HNR2R3 反应及随后皂化而转化为经 2- 胺基取代的噻唑衍生物 (20)。其亦可通过与烷醇钠反应及 随后以 NaOH 溶液皂化而转化为经 2- 烷氧基取代的类似物 (21)。此外， 位置 2 未经取代的 化合物 (23) 可通过 (19) 在钯炭存在下氢化及随后中间体酯 (22) 皂化而合成。
     醛 B-CHO 为可购得的或可通过文献中已知的程序合成， 该种程序如 ( 例如 ) 以 还原剂还原相应羧酸或其不同衍生物， 通过还原相应腈或通过以氧化剂氧化苄醇及其杂 环类似物 ( 例如 ： J.March， Advanced Organic Chemistry， 第 4 版， JohnWiley & Sons， 第447-449 页， 第 919-920 页及第 1167-1171 页 )。
     (C3-6) 环烷基 - 硫代酰胺可通过以拉韦松试剂 (Lawesson′ sreagent) 处理 (C3-6) 环烷基 - 羧酰胺而合成。
     式 R1-COOH 的羧酸为可购得的或于此项技术中熟知 ( 文献， 例如 WO 2001/96302 ； T.Eicher， S.Hauptmann ″ Thechemistry of Heterocycles ： Structure， Reactions， Syntheses， and Applications″， 第 2 版 2003， Wiley， ISBN978-3-527-30720-3)。 1 1
     式 R -COOH 的衍生物 ( 其中 R 为苯并 [1， 4] 噁嗪 ) 可根据路线图 5 合成。
     通过使 MeOH 中的 3- 硝基水杨酸甲酯 ( 可购得 ) 氢化， 可获得 3- 胺基 -2- 羟基 - 苯 a b 甲酸甲酯 (26， R ＝ COOMe， R ＝ H)。可通过使用 ( 三甲基硅烷基 ) 重氮甲烷使可购得的 3- 羟基邻胺基苯甲酸经酯化来合成几何异构物 (26， Ra ＝ H， Rb ＝ COOMe)。在如 K2CO3 的碱 存在下使用氯乙酰基氯化物使其中一种胺基 - 羟基 - 苯甲酸 (26) 环化可产生 3- 侧氧基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪衍生物 (27)， 可将该衍生物 (27) 在三氟化硼二乙基醚化物存 在下以 NaBH4 还原为 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪衍生物 (28)。可在如 K2CO3 的碱存在 下， 于如 DMF 的溶剂中， 使用甲基碘化物在氮原子处使化合物 (28) 烷基化以得到相应类似 物 (29)。通过在如水 /EtOH 的溶剂混合物中， 以 NaOH 使相应酯衍生物 (28 或 29) 皂化， 可 获得所需酸 (30、 31、 32 或 33)。
     酯裂解 ：
     路线图 5 ： 合成苯并 [1， 4] 噁嗪 - 甲酸衍生物式 R1-COOH 衍生物 ( 其中 R1 为色满 ) 可 ( 例如 ) 根据路线图 6 来合成。
     色满 -5- 甲酸衍生物的合成可以在 K2CO3 存在下使用溴丙炔使 3- 羟基 - 苯甲酸甲 酯 (34， 可购得 ) 烷基化得到苯基醚 (35) 来起始， 可将该苯基醚 (35) 通过于 N， N- 二乙基 苯胺中加热至回流而环化为色原烯衍生物 (36)。可通过于 MeOH 及水中以 NaOH 处理 (36) 将羧酸酯皂化且可将所获色原烯衍生物 (37) 氢化得到所需酸 (38)。相应色满 -8- 甲酸衍 生物可通过于乙酸中以锌还原 4- 色满酮 (39， 可购得 ) 且随后使用 n-BuLi 使中间体色满衍 生物 (40) 邻位金属化且以二氧化碳俘获得到所需酸 (41) 而合成。
     路线图 6 ： 合成色满 - 甲酸衍生物 1
     式 R -COOH 的衍生物 ( 其中 R1 为咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 ) 可 ( 例如 ) 根据路线图 7 中所示的不同路径中的一个而合成。
     根据路径 A， 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 - 甲酸衍生物可在高温下由 2- 氯 -3- 侧氧基 - 丁 酸甲酯 (42， 可购得 ) 起始， 通过于如 EtOH 的溶剂中与硫脲反应而合成。 通过烷基化作用且 随后在如浓盐酸的酸存在下以溴乙醛缩二乙醇环化可将所获胺基 - 噻唑 (43) 转化为咪唑 并 [2， 1-b] 噻唑衍生物 (44)。通过在如 THF 及 MeOH 的溶剂中， 以 ( 例如 )NaOH 使 (44) 皂 化， 可获得所需酸 (45)。
     路径 A
     路径 B
     路径 C
     路径 D路线图 7 ： 合成咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 - 甲酸衍生物， 其中 R 为甲基或乙基， Ra 为氢 或甲基， Rb 为氢或甲基
     或者， ( 路径 B) 可通过在如乙氧化钠的碱存在下使用溴乙醛缩二烷基醇衍生物进 行烷基化将咪唑衍生物 (46) 转化为缩醛 (47)。在酸性条件下 ( 例如盐酸水溶液 ) 环化且 使用 ( 例如 ) 磷酰氯使中间体 (48) 脱水可产生酯 (49)， 可将该酯 (49) 通过使用 ( 例如 ) 如 THF 及 MeOH 的溶剂中的 NaOH 皂化而转化为所需酸 (50)。
     在又一替代程序中， ( 路径 C) 可通过在如甲苯的溶剂中将 (51) 与 N， N- 二甲基甲 酰胺二甲基乙酸酯一起加热将相应胺基 - 噻唑 (51， 可购得 ) 转化为甲脒衍生物 (52)。在 以溴乙酸乙酯烷基化后， 可使用 DBU 将相应溴化噻唑鎓 (53) 环化以产生酯 (54)， 可将该酯 (54) 在如 THF 及 MeOH 的溶剂中， 使用 ( 例如 )NaOH 皂化为所需酸 (55)。
     最后， 路径 D 可通过使用 3- 溴 -1， 1， 1- 三氟丙酮使 2- 胺基 - 噻唑经烷基化以产 生经三氟甲基取代的咪唑并 [2， 1-b] 噻唑衍生物 (57) 而起始， 可将该衍生物 (57) 通过于 如 DMF 的溶剂中与磷酰氯反应而甲酰化为醛 (58)。 通过使用亚氯酸钠使醛 (58) 氧化， 可获 得所需咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 - 甲酸 (59)。类似地， 可使可购得的氯化醛 (58， 经 Cl 而非 CF3 取代 ) 氧化为相应酸。
     式 R1-COOH 的衍生物 ( 其中 R1 为吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 )( 例如 ) 根据路线图 8 中 所示的路径合成。
     路线图 8 ： 合成吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 - 甲酸衍生物
     通过使 2- 甲基硫基噻唑与三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基甲酯反应， 随后通过在 CsF 存在下与丙炔酸乙酯反应使所得噻唑鎓盐环化， 可获得吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 (60)(Berry C.R. 等人 Organic Letters， 2007， 9， 21， 4099-4102)。 酯 (61) 通过以 NBS 使吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸乙基酯 (60) 溴化而获得。在 (61) 与二甲基锌在催化量 [1， 1′ - 双 ( 二苯基 膦基 ) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(62) 存在下的根岸 (Negishi) 型偶合中， 以甲基置换溴原子在 于如 EtOH/ 水的溶剂混合物中， 使用如 NaOH 的碱皂化后得到酸衍生物 (63)。 1
     式 R -COOH 衍生物 ( 其中 R1 为苯并噻唑 ) 为 ( 例如 ) 根据如路线图 9 中所示的路 径合成。
     路线图 9 ： 合成苯并噻唑 - 甲酸衍生物
     通过使 3- 胺基 - 苯甲酸甲酯 (64) 与硫氰酸钾反应， 获得相应硫脲衍生物 (65)， 该 硫脲衍生物 (65) 可通过于如乙酸的酸中使用如溴化物的氧化剂处理而环化为 2- 胺基 - 苯
     并噻唑衍生物 (66)。可 ( 例如 ) 以亚硝酸异戊酯移除胺基得到酯衍生物 (67)， 可将该种酯 衍生物 (67) 于如水、 MeOH 及 THF 的溶剂或溶剂混合物中， 使用如 NaOH 的碱皂化为酸衍生 物 (68)。
     式 R1-COOH 衍生物 ( 其中 R1 为苯并噁唑 ) 可根据路线图 10 中所示的路径中的一 个来合成。
     通 过 使 3- 胺 基 水 杨 酸 (69) 与 相 应 原 酸 酯 衍 生 物 反 应， 可获得所需苯并噁 唑 -7- 甲酸衍生物 (70)。可通过添加如 PTSA 的酸来催化反应。可通过在高温下， 在 TEA 及 PPTS 存在下使 2- 胺基 -3- 羟基 - 苯甲酸乙基酯 [(71)， J.Reisch， G.M.K.B.Gunaherath Monatshefte für Chemie， 1988， 119， 1169-1178] 与乙酰基氯化物反应且随后在如 MeOH/ 水 的溶剂混合物中， 使用如氢氧化钾的碱将所获酯皂化来合成相应苯并噁唑 -4- 甲酸衍生物 (72)。
     路线图 10 ： 合成苯并噁唑 - 甲酸衍生物， 其中 R 为甲基或乙基且 Ra 为氢或甲基路线图 11 ： 合成噁唑 -4- 甲酸衍生物， 其中 R 为甲基。
     通过使可购得的 3- 侧氧基 - 丙酸酯衍生物 73 与水溶液亚硝酸钠在诸如冰醋酸的 酸存在下反应， 可获得相应肟衍生物 74。可在诸如冰醋酸的酸及催化量的金属氯化物 ( 诸 如氯化汞及锌粉 ) 存在下， 使用乙酸酐由结构 74 的化合物合成 2- 乙酰胺基 -3- 侧氧基 - 丙 酸酯衍生物 75。 可在诸如 CHCl3 中 SOCl2 的脱水条件下达成环化为相应噁唑 -4 甲酸酯衍生 物 76。使用此项技术中已知的方法 ( 诸如于诸如 EtOH/ 水的溶剂混合物中使用诸如 NaOH 的碱处理 ) 使酯官能基皂化提供相应噁唑 -4 甲酸衍生物 77。
     路线图 12 ： 合成噻吩 -2- 甲酸衍生物
     可购得的 3- 溴 - 噻吩 -2- 甲酸 (78) 与可购得的芳基 - 硼酸在标准条件下的铃木 反应 (Suzuki-reaction) 提供相应 3- 芳基 - 噻吩 -2- 甲酸衍生物 79。
     路线图 13 ： 合成 3- 芳基 - 吡嗪 -2- 甲酸衍生物可购得 3- 氯 - 吡嗪 -2- 甲腈 (80) 与可购得的芳基 - 硼酸在标准条件下的铃木反 应提供相应 3- 芳基 - 吡嗪 -2- 甲腈衍生物 81， 可将该衍生物 81 通过在如 MeOH 的溶剂中， 在碱性条件下使腈水解而转化为所需甲酸衍生物 82。
     路线图 14 ： 在 5- 芳基噻唑取代基的位置 2 处具有单烷基 - 胺基取代基的最终化 合物的替代合成。
     可于如乙腈的溶剂中以相应伯胺的水溶液处理含有 2- 溴 -5- 芳基噻唑的前驱物 83( 根据本申请中所给出的程序制备 ) 以产生化合物 84。
     当获得对映异构体混合物形式的式 (I) 化合物时， 可使用本领域技术人员已知 的方法分离对映异构体 ： 例如通过形成及分离非对映异构盐或通过于手性固定相 ( 诸 如 RegisWhelk-O1(R， R)(10μm) 柱、 Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm) 柱 或 Daicel ChiralPak IA(10μm) 或 AD-H(5μm) 柱 ) 上 HPLC。典型手性 HPL C 条件为溶离剂 A(EtOH， 在诸如 TEA、 二乙胺的胺存在或不存在下 ) 及溶离剂 B( 己烷 ) 的同溶剂混合物， 在 0.8 至 150mL/min 的流动速率下。
     实验部分
     缩写 ( 如本文中及以上描述中所使用 ) ： aq 含水 Boc 叔丁氧基羰基BSA 牛血清白蛋白 CHO 中国仓鼠卵巢 conc. 浓 d天 DBU 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一 -7- 烯 DCM 二氯甲烷 DIBAL 氢化二异丁基铝 DIPEA 二异丙基乙基胺 DMAP4 - 二甲基胺基吡啶 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 eq 当量 ES 电子喷雾 ether 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FCS 胎牛血清 FLIPR 荧光成像盘读取器 h 小时 HBSS Hank 氏平衡盐溶液 HEPES 4-(2- 羟基乙基 )- 哌嗪 -1- 乙磺酸 HPLC 高效液相层析 LC 液相层析 M 摩尔 ( 浓度 ) MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分钟 MS 质谱分析 NBS N- 溴代琥珀酰亚胺 PPTS 对甲苯磺酸吡锭 prep. 制备型 PTSA 单水合对甲苯磺酸 rt 室温 sat 饱和 tR 滞留时间 TBME 叔丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N′， N- 四甲基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸TFAA 三氟乙酸酐
     THF 四氢呋喃
     I- 化学
     以下实例说明本发明的药理活性化合物的制备， 但完全不限制其范畴。
     所有温度以℃陈述。
     化合物通过以下表征 ： 1
     H-NMR ： 300MHz Varian Oxford 或 400MHz BrukerAvance ； 以相对于所使用溶剂的 ppm 给出化学位移 ； 多重性 ： s ＝单峰， d ＝双重峰， t ＝三重峰， q ＝四重峰， m ＝多重峰， b ＝宽峰， 偶合常数以 Hz 给出 ；
     LC-MS ： 使用 DAD 及 MS 检测的 Agilent 1100 系列 (MS ： Finnigan 单一四极聚焦 器)；
     柱 (4.6×50mm， 5μm) ： Zorbax SB-AQ， ZorbaxExtend C18 或 Waters XBridge C18 ；
     条件 ( 若未陈述为其它， 则使用酸性梯度 ) ；
     碱性 ： 溶离剂 A ： MeCN， 溶离剂 B ： 水中浓 NH3(1.0mL/L)， 5％至 95％ CH3CN， 流动速率 4.5mL/min ；
     酸性 ： 溶离剂 A ： MeCN， 溶离剂 B ： 水中 TFA(0.4mL/L)， 5％至 95％ CH3CN， 流动速率 4.5mL/min ；
     tR 以 min 给出 ；
     在部分分离旋转异构体的情况下， 如式 (I) 化合物的若干实例可见， 给出两个滞 留时间。
     通过硅胶柱层析或通过使用基于 RP-C18 柱的制备型 HPLC， 以 MeCN/ 水梯度及甲酸 或氨添加剂来纯化化合物。
     A. 制备基本组份 ：
     A.1 合成噻唑 -4- 甲酸衍生物
     A.1.1 合成 3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸酯衍生物
     ( 通用程序 )
     将相应醛 (338mmol， 1.0eq) 及二氯乙酸甲酯 (338mmol， 1.0eq) 于 THF(100mL) 中 的溶液逐滴添加至 KOtBu(335mmol， 1.0eq) 于 THF(420mL) 中的冷 (-60 ℃ ) 悬浮液中。4h 后， 使混合物达到 rt， 搅拌过夜且在真空下浓缩。添加 DCM 及冰冷水， 将各层分离且以 DCM 萃取含水层两次。将经合并的有机层以冰冷水及盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩 得到无需进一步纯化即可使用的所需 3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸酯衍生物。
     3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 间甲苯基 - 丙酸甲酯
     通过使 3- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。
     3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 对甲苯基 - 丙酸甲酯
     通过使 4- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3- 甲氧基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(2- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 2- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 4- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3- 氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3- 氯 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -2- 侧氧基 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 通过使 3- 三氟甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3， 4- 二甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3， 5- 二甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3- 溴 -4- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3， 4- 二氯 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3， 4- 二氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3- 氟 -4- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 3- 氟 -2- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 苯基 - 丙酸甲酯 通过使苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 3- 氯 -3-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯 通过使 2， 3- 二氯 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应而制备。 A.1.2 合成噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物 ( 通用程序 )
     将硫代乙酰胺 (132mmol， 1.0eq) 于 MeCN(250mL) 中的溶液添加至相应 3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸酯衍生物 (132mmol， 1.0eq) 与分子筛 (4， 12g) 于 MeCN(60mL) 中的混合物中。搅拌 5h 后， 将混合物在冰浴中冷却且过滤掉所获沉淀物。将残余物以冷 MeCN 洗涤， 干燥， 溶解于 MeOH(280mL) 中且在 50℃下搅拌 6h。在真空中移除溶剂得到呈白色固体的所需噻 唑衍生物。
     2- 甲基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 间甲苯基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ＝ 248.0。
     2- 甲基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 对甲苯基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 248.2。
     5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 252.1。
     5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而制备。 H-NMR(CDCl3) ： δ ＝ 2.75(s， 3H) ； 3.84(s， 3H) ； 7.10(m， 2H) ； 7.47(m， 2H)。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 268.0。
     5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应 而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ＝ 262.3。
     2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 苯基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 234.3。
     5-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而 制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 302.2。
     5-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反 应而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 266.3。
     5-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应 而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 330.2。
     5-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲基酯与硫代乙酰胺反应 而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 302.2。
     5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应而38制备。LC-MS ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 270.3。
     5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反 应而制备。LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 266.0。
     5-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺反应 而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 262.3。
     A.1.3 合成 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物
     合成环丙烷硫代碳酸酰胺
     将 2， 4- 双 -(4- 甲氧基苯基 )-1， 3- 二硫杂 -2， 4- 二磷烷 2， 4- 二硫化物 ( 拉韦 松试剂， 173mmol) 添加至环丙烷羧酰胺 (173mmol) 与 Na2CO3(173mmol) 于 THF(750mL) 中 的混合物中。将反应混合物在回流下搅拌 3h， 在真空中浓缩且以醚 (500mL) 及水 (500mL) 稀释。将其层分离且以醚 (250mL) 萃取含水层。将经合并有机层以盐水 (100mL) 洗涤， 经 1 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的粗产物。 H-NMR(DMSO-d6) ： δ ＝ 0.8l-0.88(m， 2H) ； 0.96-1.00(m， 2H) ； 2.00(tt， J ＝ 8.0Hz， J ＝ 4.3Hz， 1H) ； 9.23(bs， 1H) ； 9.33(bs， 1H)。
     合成 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物 ( 通用程序 )
     环 丙 烷 硫 代 碳 酸 酰 胺 (33.9mmol， 1.0eq) 于 MeCN(45mL) 中 的 溶 液 添 加 至 相 应 3- 氯 -2- 侧 氧 基 - 丙 酸 酯 衍 生 物 (33.9mmol， 1.0eq) 与 NaHCO3(102mmol， 3.0eq) 于 MeCN(45mL) 中的混合物中。在 rt 下搅拌 2 天后， 将混合物在真空中浓缩且将残余物以 EtOAc(150mL) 及水 (150mL) 稀释。将其层分离且以 EtOAc(100mL) 萃取含水层。将经合并 有机层以盐水 (100mL) 洗涤， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩。将残余物溶解于 MeOH(70ml) 中且以浓 H2SO4(0.18mL) 处理。将混合物在 60℃下搅拌 16h 且在真空中浓缩得到无需进一 步纯化即可使用的相应粗产物。
     2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 苯基 - 丙酸甲酯与环丙烷硫代碳酸酰胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 260.5。
     2- 环丙基 -5-(4- 甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -2- 侧氧基 -3-(4- 甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯与环丙烷硫代碳酸酰胺 反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 260.5。
     A.1.4 合成 2- 胺基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物
     ( 通用程序 )
     将相应 3- 氯 -2- 侧氧基 - 丙酸酯衍生物 (22.1mmol， 1.0eq) 于丙酮 (25mL) 中的溶 液添加至硫脲 (22.1mmol， 1.0eq) 于丙酮 (45mL) 中的悬浮液中。将混合物加热至 57℃ ( 浴 温 )， 搅拌 24h 且浓缩至一半体积。将所获悬浮液过滤且以丙酮洗涤残余物。干燥后， 获得 呈固体的所需胺基 - 噻唑衍生物。
     2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.78min ； [M+H] ＝ 252.9。
     2- 胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(2- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.76min ； [M+H] ＝ 253.2。
     2- 胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.75min ； [M+H] ＝ 253.2。
     2- 胺基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ＝ 265.3。
     2- 胺基 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 氯 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.82min ； [M+H] ＝ 269.2。
     2- 胺基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 侧氧基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 303.3。
     2- 胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 3- 氯 -2- 侧氧基 -3- 苯基 - 丙酸甲酯与硫脲反应而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.77min ； [M+H] ＝ 235.1。
     A.1.5 合成 2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物
     ( 通用程序 )
     在 15℃下， 在氮气氛下， 将相应 2- 胺基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (7.10mmol) 逐份添加 至 CuBr2(7.10mmol) 及亚硝酸异戊酯 (10.6mmol) 于 MeCN(30mL) 中的混合物中。将混合物 在 15℃下搅拌 20min， 在 40℃下搅拌 30min 且在 65℃下搅拌 90min。在真空中移除溶剂且 将粗产物通过快速层析 (DCM/MeOH 或 EtOAc/ 庚烷 ) 纯化， 或在未进一步纯化下使用。
     2- 溴 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸异戊酯 反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ＝ 316.1。
     2- 溴 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸异戊酯 反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ＝ 316.0。
     2- 溴 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸异戊酯 反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 316.1。
     2- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸异 戊酯反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 328.2。
     2- 溴 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸异戊酯 反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 332.2。
     2- 溴 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸 异戊酯反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 1.03min ； [M+H]+ ＝ 366.2。
     2- 溴 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯与 CuBr2 及亚硝酸异戊酯反应而制 备。LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ＝ 297.9。
     A.1.6 合成在位置 2 处缺少取代基的噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物 ( 通用程序 )
     将相应 2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (3.17mmol) 于 EtOH(20mL) 中的溶液 / 悬浮液添 加至 Pd/C(600mg， 10％ ) 于 EtOH(20mL) 中的悬浮液中且在氢气氛 (1 巴 ) 下搅拌 18h。经 由硅藻土过滤且移除溶剂后， 获得无需进一步纯化即可使用的所需产物。
     5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 溴 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯氢化来制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.91min ； [M+H] ＝ 238.0。
     5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 溴 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯氢化来制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.92min ； [M+H] ＝ 238.1。
     5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯氢化而制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.92min ； [M+H] ＝ 250.1。
     5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 溴 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯氢化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.91min ； [M+H] ＝ 253.9。
     5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
     通过使 2- 溴 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯氢化而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 288.0。
     A.1.7 合成噻唑 -4- 甲酸衍生物
     ( 通用程序 )
     将相应噻唑 -4- 甲酸酯 (96.2mmol) 于 THF(150mL) 与 MeOH 或异丙醇 (50mL) 的混 合物中的溶液以 NaOH 水溶液 (1.0M， 192mL) 处理。搅拌 3h 后， 形成白色悬浮液且于真空中 移除有机挥发物。将剩余混合物以水 (100mL) 稀释， 于冰浴中冷却且通过添加 HCl 水溶液 (1.0M) 使其成为酸性 (pH 值＝ 3-4)。过滤悬浮液且以冷水洗涤残余物。干燥后， 获得呈白 色固体的所需酸。
     2- 甲基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通 过 使 2- 甲 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 甲 酸 甲 酯 皂 化 来 制 备。LC-MS ： tR ＝ + 0.83min ； [M+H] ＝ 234.0。
     2- 甲基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通 过 使 2- 甲 基 -5- 对 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 甲 酸 甲 酯 皂 化 而 制 备。LC-MS ： tR ＝ + 0.83min ； [M+H] ＝ 234.0。
     5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.82min ； [M+H] ＝ 238.1。
     5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通 过 使 5-(4- 氟 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 甲 酸 甲 酯 皂 化 而 制 备。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ ＝ 2.67(s， 3H) ； 7.27(m， 2H) ； 7.53(m， 2H) ； 12.89(bs， 1H)。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.84min ； [M+H] ＝ 254.0。
     5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.86min ； [M+H] ＝ 248.3。
     2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.62min ； [M+H] ＝ 239.1。
     2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.77min ； + [M+H] ＝ 220.3。
     5-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ：
     tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 288.2。
     5-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.83min ； [M+H] ＝ 252.2。
     5-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 316.2。
     5-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： + tR ＝ 0.88min ； [M+H] ＝ 288.2。
     5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： + tR ＝ 0.82min ； [M+H] ＝ 256.3。
     5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.89min ； [M+H] ＝ 252.0。 5-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.86min ； [M+H] ＝ 248.3。
     5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.91min ； [M+H] ＝ 288.03。
     5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.80min ； + [M+H] ＝ 224.1。
     5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通 过 使 5-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 甲 酸 甲 酯 皂 化 而 制 备。LC-MS ： tR ＝ + 0.81min ； [M+H] ＝ 236.1。
     5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； + [M+H] ＝ 240.0。
     5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.89min ； [M+H] ＝ 274.0。
     5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.80min ； + [M+H] ＝ 224.1。
     2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸 通过使 2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.91min ；[M+H]+ ＝ 246.4。
     2- 环丙基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 环丙基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.91min ； [M+H] ＝ 260.03。
     2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.91min ； [M+H] ＝ 264.27。
     2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.90min ； [M+H] ＝ 260.23。
     2- 环丙基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 环丙基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 278.06。
     2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.92min ； [M+H] ＝ 264.01。
     A.1.8.1 合成 2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 甲酸衍生物
     ( 通用程序 )
     将二甲基胺的水溶液 (40％， 13mL) 添加至相应 2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物 (6.71mmol) 于 MeCN(38mL) 中的溶液中。2h 后， 添加额外部分的二甲基胺水溶液 (40 ％， 13mL)。在 rt 下搅拌 2 天后， 连续添加 THF(13.6mL)、 MeOH(6.8mL) 及 NaOH 水溶液 (1.0M， 13.4mL) 且搅拌混合物 16h。在真空中移除溶剂， 且将残余物以水 (30mL) 稀释。通过添加 柠檬酸水溶液 (10％ ) 使悬浮液变酸性 (pH 值为 3) 且将其以 EtOAc 萃取三次。将经合并有 机层以盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的所需 酸。
     2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 267.0。
     2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.81min ； [M+H] ＝ 249.1。
     2- 二甲基胺基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 277.3。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。 LC-MS ：
     tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 283.21。
     2- 二甲基胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.84min ； [M+H] ＝ 267.42。
     2- 二甲基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.83min ； [M+H] ＝ 267.27。
     2- 二甲基胺基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二甲胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ＝ 279.25。
     根据上述程序， 制备以下 2- 胺基 -5- 芳基 - 噻唑 -4- 甲酸衍生物 ：
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二乙基胺基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与二乙胺反应而制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.92min ； [M+H] ＝ 311.21。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 乙基甲基胺基 - 噻唑 -4- 甲酸
     通过使 2- 溴 -5-(3- 氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸甲酯与乙基甲基胺反应而制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 297.22。
     A.1.8.2. 合成 2- 烷氧基 - 噻唑 -4- 甲酸衍生物
     ( 通用程序 )
     将醇 (3mmol) 缓慢添加至氢化钠 (3mmol) 于 THF(4ml) 中的悬浮液中， 且在 rt 下持续搅拌 15min， 随后添加相应 2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯衍生物 (1.5mmol) 于 THF/ DMF(6ml/0.7ml) 中的溶液。在 rt 下搅拌 2 天后， 连续添加 THF(13.6mL)、 MeOH(6.8mL) 及 NaOH 水溶液 (1.0M， 13.4mL) 且搅拌混合物 16h。 在真空中移除溶剂， 且将残余物以水 (30mL) 稀释。通过添加柠檬酸水溶液 (10％ ) 使悬浮液变为酸性 (pH 值为 3) 且将其以 EtOAc 萃取 三次。将经合并有机层以盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一步纯 化即可使用的所需酸。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲氧基 - 噻唑 -4- 甲酸
     LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 271.24。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 噻唑 -4- 甲酸
     LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 314.00。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 乙氧基 - 噻唑 -4- 甲酸
     LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 284.01。
     A.1.9 合成 2- 甲基 - 噁唑 -4- 甲酸衍生物
     A.1.9.1 合成 2- 乙酰基胺基 -3- 侧氧基 - 丙酸甲酯衍生物 ( 通用程序 )
     将相应 3- 侧氧基 - 丙酸甲酯衍生物 (4.8mmol， 1.0eq) 于冰醋酸 (1.9mL) 中的溶 液冷却至 10℃， 且在此温度下添加 NaNO2(5.6mmol， 1.16eq.) 于水 (0.68mL) 中的溶液。添 加完成后 (15min)， 使溶液温至 rt 且搅拌 2h。接着将溶液倾入水 (10mL) 中且数分钟后， 开 始出现晶体。使此悬浮液于冰浴中冷却且通过过滤收集晶体。将滤饼通过冷水洗涤若干 次， 且通过使甲苯 - 水于真空中共沸而移除水得到 3- 羟基亚胺基 -3- 侧氧基 - 丙酸甲酯衍 生物， 将该衍生物溶解于乙酸酐 (1.4mL) 与冰醋酸 (1.8mL) 的混合物中。向此溶液中添加 乙酸钠 (0.296mmol， 0.06eq.) 及 HgCl2(0.01mmol， 0.002eq.)。使混合物回流 1h， 接着冷却 至 rt 且过滤。将固体以醚冲洗， 将有机滤液回收， 以水洗涤 3 次且以 1M K2CO3 水溶液洗涤 一次。将有机层经 MgSO4 干燥， 过滤且浓缩。通过快速层析纯化粗产物以提供相应 2- 乙酰 基胺基 -3- 侧氧基 - 丙酸甲酯衍生物。
     2- 乙酰基胺基 -3- 侧氧基 -3-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 根据通用程序 A.1.9.1 由 3- 侧氧基 -3-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。 A.1.9.2 合成 2- 甲基 - 噁唑 -4- 甲酸衍生物 ( 通用程序 )将 相 应 2- 乙 酰 基 胺 基 -3- 侧 氧 基 - 丙 酸 甲 酯 衍 生 物 (0.63mmol， 1.0eq.) 于 CHCl3(0.4mL) 中的溶液于冰 /NaCl 浴中冷却至 0 ℃。将 SOCl2(0.88mmol， 1.4eq.) 添加至 搅拌溶液中且使温度维持在 0℃下持续 30 分钟。接着将溶液搅拌且回流一小时。添加另 外 0.25eq.SOCl2 且再使反应混合物回流一小时。以 1M K2CO3 水溶液中止过量 SOCl2。将 含水层以醚萃取两次。将经合并有机相以水洗涤一次， 且经 MgSO4 干燥， 过滤且浓缩产生相 应 2- 甲基 - 噁唑 -4- 甲酸甲酯衍生物。将相应 2- 甲基 - 噁唑 -4- 甲酸甲酯衍生物溶解于 EtOH(0.7mL) 与 2N NaOH 水溶液 (0.7mL， 2.5eq.) 的混合物中。将混合物在 rt 下搅拌 2 小 时。将反应混合物以醚洗涤一次且丢弃此有机层。接着将含水层以浓 HCl 酸化且以醚萃取 两次。将有机层合并， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩以提供相应 2- 甲基 - 噁唑 -4- 甲酸衍
     生物。 2- 甲基 -5-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 噁唑 -4- 甲酸
     根据通用程序 A.1.9.2 由 2- 乙酰基胺基 -3- 侧氧基 -3-(3- 三氟甲氧基 - 苯 基 )- 丙酸甲酯制备。LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M-H]+ ＝ 287.86。
     A.1.10 合成 3- 芳基 - 噻吩 -2- 甲酸衍生物
     A.1.10.13-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 甲酸
     将 3- 溴噻吩 -2- 甲酸 (600mg ； 2.9mmol) 溶解于异丙醇 (7ml)/ 甲苯 (7ml) 中， 随 后添加 K2CO3 溶液 ( 含水 ； 2M ； 9ml) 及 3- 甲氧基苯硼酸 (440mg， 2.9mmol)。将反应混合物以 N2(g) 脱氧历时 3 分钟， 随后添加肆 -( 三苯基膦 )- 钯且随后加热至 80℃持续 14h。将混合 物冷却至 rt， 添加醚且以 2M NaOH 溶液萃取有机层。通过添加 2M HCl 使含水层酸化。将产 物沉淀且滤出且在高真空下干燥得到 470mg 3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ； LC-MS ： + tR ＝ 0.94min ； [M-H] ＝ 235.27。
     A.1.10.23-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 甲酸
     根据上述程序， 由 3- 溴噻吩 -2- 甲酸 (600mg ； 2.9mmol) 及 3， 4- 二甲氧基硼酸 (527mg， 2.9mmol) 获 得 400mg 3-(3， 4- 二 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 {LC-MS ： tR ＝ + 0.88min ； [M-H] ＝ 265.24.}。
     A.1.10.33- 苯并 [1， 3] 间二氧杂戊烯 -5- 基 - 噻吩 -2- 甲酸
     根据上述程序， 由 3- 溴噻吩 -2- 甲酸 (600mg， 2.9mmol) 及 3， 4-( 亚甲基二氧基 ) 苯基硼酸 (480mg， 2.9mmol) 获得 430mg 3- 苯并 [1， 3] 间二氧杂戊烯 -5- 基 - 噻吩 -2- 甲 + 酸 {LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M-H] ＝ 290.22.}。
     A.1.10.43-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 甲酸
     根据上述程序， 由 3- 溴噻吩 -2- 甲酸 (600mg ； 2.9mmol) 及 4- 甲氧基苯基硼酸 (440mg， 2.9mmol) 获得 424mg 3-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {LC-MS ： tR ＝ 0.94min ； + [M-H] ＝ 276.22.}。
     A.1.11. 合成 3- 芳基 - 吡嗪 -2- 甲酸 ：
     A.1.11.13- 对甲苯基 - 吡嗪 -2- 甲酸
     将 3- 氯吡嗪 -2- 甲腈 (3.0g， 21.5mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (65ml) 且添加 4- 甲 苯 基 硼 酸 (3.2g ； 23.65mmol)， 随 后 添 加 K2CO3(8.2g， 59mmol) 及 水 (30ml)。 将 反 应 混 合 物以 N2(g) 脱氧历时 3 分钟， 随后添加三苯基膦 (842mg ； 3.2mmol) 及乙酸钯 (II)(237mg ； 1.06mmol)。将反应混合物加热至 90℃持续 14h， 冷却至 rt， 以 EtOAc 稀释， 经硅藻土塞过 滤且以硫酸镁干燥。在减压下蒸发有机溶剂得到 5.3g 3- 对甲苯基 - 吡嗪 -2- 甲腈。将中 间体腈溶解于 MeOH(110ml) 中， 随后添加 4M NaOH 水溶液 (180ml)。将所得混合物加热至 85℃持续 14h， 冷却至 rt， 且将 MeOH 在减压下蒸发。通过添加浓 HCl 将剩余含水相酸化至 pH 值＝ 2， 且将经沉淀产物过滤掉， 溶解于 DCM/EtOAc 中且经硫酸镁干燥、 过滤且在减压下 浓缩得到 2.30g 3- 对甲苯基 - 吡嗪 -2- 甲酸。LC-MS ： tR ＝ 0.40min ； [M-H]+ ＝ 213.14。
     A.1.11.23-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 甲酸
     根据上述程序， 制备 3.8g 3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 甲酸。LC-MS ： tR ＝ + 0.50min ； [M-H] ＝ 227.07。
     A.1.11.33-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 吡嗪 -2- 甲酸
     根据上述程序， 制备 540mg 3-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 吡嗪 -2- 甲酸。LC-MS ： tR ＝ + 0.72min ； [M-H] ＝ 240.25。
     A.2 合成苯并 [1， 4] 噁嗪 - 甲酸衍生物
     A.2.1 合成 2- 胺基 -3- 羟基 - 苯甲酸甲酯
     将 ( 三 甲 基 硅 烷 基 ) 重 氮 甲 烷 于 己 烷 (2.0M， 10.9mmol) 中 的 溶 液 逐 滴 添 加 (10min) 至 3- 羟基邻胺基苯甲酸 (9.93mmol) 于 MeOH(10.5mmol) 及甲苯 (42mL) 中的混合 物中。将混合物搅拌 16h， 于真空中浓缩， 以醚及 EtOAc 稀释且以水洗涤若干次。将有机层 经 MgSO4 干燥且在减压下浓缩。通过快速层析 ( 梯度 ： 庚烷至庚烷 /EtOAc 7/3) 纯化残余 物得到呈棕色固体的所需酯。LC-MS ： tR ＝ 0.70min ； [M+H]+ ＝ 168.0。
     A.2.2 合成 3- 侧氧基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 甲酸甲酯
     在 rt 下， 将氯 - 乙酰基氯化物 (8.06mmol) 逐滴添加至 2- 胺基 -3- 羟基 - 苯甲酸 甲酯 (7.33mmol) 于 DMF(50mL) 中的溶液中。20min 后， 逐份添加 K2CO3(34.9mmol)， 将混合 物在 rt 下搅拌 16h， 且于真空中移除溶剂。添加水及 DCM， 将其层分离且将有机层以盐水洗 涤且经 Na2SO4 干燥。在真空中移除溶剂得到粗产物， 将该粗产物通过快速层析纯化 ( 梯度 ： 庚烷至庚烷 /EtOAc 6/4)。LC-MS ： tR ＝ 0.82min ； [M+CH3CN+H]+ ＝ 249.0。
     A.2.3 合成 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 甲酸甲酯
     将三氟化硼二乙基醚化物 (7.10mmol) 逐滴添加至 3- 侧氧基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噁嗪 -5- 甲酸甲酯 (3.38mmol) 于 THF(10mL) 中的混合物中以保持温度低于 5℃。 20min 后， 添加 NaBH4(7.10mmol) 且将混合物在 5℃下搅拌 90min。逐滴添加 EtOAc(6.0mL) 及盐酸 (1.0M， 6.0mL)。通过添加 Na2CO3 水溶液使混合物变为碱性， 将其层分离且以 EtOAc 萃取含水层。 将经合并有机层经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到粗产物， 将粗产物通过快速 层析 ( 梯度 ： 庚烷至庚烷 /EtOAc 3/7) 纯化。LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+CH3CN+H]+ ＝ 235.3。
     A.2.4 通过酯水解来合成苯并 [1， 4] 噁嗪 - 甲酸衍生物 ( 通用程序 )
     将 NaOH(4.00mmol) 于 MeOH(3.0mL) 与水 (6.8mL) 的混合物中的溶液添加至相应 酯衍生物 (2.00mmol) 中。将混合物在 55℃下搅拌 16h， 于真空中部分浓缩以移除 MeOH 且 通过添加盐酸 (1.0M) 使其变酸性。使相应甲酸沉淀且将其通过过滤收集。
     3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 甲酸
     通过使 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 甲酸甲酯皂化而制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.76min ； [M+H] ＝ 180.2。
     A.3 合成 2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃 -4- 甲酸
     将 4- 甲酰基 -2， 3， 6， 7- 四氢 - 苯并 [1， 2-b ； 4， 5-b′ ] 二呋喃 (0.25mmol ； 文献 ： A.P.Monte， D.Marona-Lewicka， M.A.Parker， D.B.Wainscott， D.L.Nelson， D.E.Nichols J.Med.Chem.， 1996， 39， 2953-2961) 添加至氧化银 (I)(0.375mmol) 于 NaOH 水溶液 (5 ％， 0.20mL) 的经搅拌悬浮液中。将混合物搅拌 5h， 过滤且以水 (2.0mL) 洗涤。将滤液冷却至 0℃且通过逐滴添加盐酸 (25％ ) 使其变酸性。将所获悬浮液过滤且以冰冷水及庚烷洗涤。 将残余物于真空中干燥得到无需进一步纯化即可使用的呈灰色粉末的所需酸。LC-MS( 碱性)： tR ＝ 0.20min ； [M-H]- ＝ 205.2。
     A.4 苯并噻唑 -7- 甲酸的合成
     A.4.13- 硫脲基 - 苯甲酸甲酯的合成
     在 -10 ℃下， 将硫酸 (0.46mL) 逐滴添加至 3- 胺基苯甲酸甲酯 (17.2mmol) 于氯 苯 (19mL) 中的溶液中。15min 后， 硫氰酸钾 (18.2mmol) 逐份添加历 30min。混合物以 18- 冠 -6(0.18mmol) 处理， 加热至 100℃持续 16h 且冷却至 rt。4h 后， 将所获沉淀物滤出， 且以氯苯 (33mL) 及己烷 ( 三次 130mL) 连续洗。以水 (390mL) 稀释残余物且搅拌悬浮液 30min。过滤后， 残余物以水 ( 各 130mL) 洗两次， 于真空中浓缩， 另外通过共沸移除水与甲 苯而干燥。所获产物未进一步纯化而使用。LC-MS ： tR ＝ 0.66min ； [M+H]+ ＝ 211.0。
     A.4.22- 胺基 - 苯并噻唑 -7- 甲酸甲酯的合成
     在 0℃下， 将溴 (13.4mmol) 于乙酸 (9.4mL) 中的溶液逐滴添加至 3- 硫脲基 - 苯甲 酸甲酯 (12.5ml) 于乙酸 (37mL) 中的剧烈搅拌溶液中。使混合物达到 rt， 在 70℃搅拌 4h 且冷却至 rt。添加醚， 滤出沉淀物。残余物在饱和 NaHCO3 水溶液中剧烈搅拌， 滤出且以水 洗。所获固体于真空中干燥得到所需产物， 其未进一步纯化而使用。LC-MS ： tR ＝ 0.62min ； + [M+H] ＝ 209.0。
     A.4.3 苯并噻唑 -7- 甲酸甲酯的合成
     将亚硝酸异戊酯 (22.0mmol) 添加至 2- 胺基 - 苯并噻唑 -7- 甲酸甲酯 (10.1mmol) 于 THF(29mL) 中的溶液中。混合物加热至回流持续 4h， 溶剂于真空中移除， 残余物通过快 速层析 ( 梯度 ： 庚烷至 EtOAc/ 庚烷 4/6) 纯化得到所需产物。LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 194.0。
     A.4.4 苯并噻唑 -7- 甲酸的合成
     在 0 ℃ 下， 将 NaOH 水 溶 液 (50 ％， 6.0mL) 添 加 至 苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 甲 酯 于 MeOH(39mL)、 THF(11.7mL) 与水 (3.0mL) 的混合物中的溶液中。将混合物搅拌 4h 且于真空 中浓缩。 在 0℃下添加水 (60mL)， 混合物由添加浓盐酸成酸性 (pH5)。 30min 后， 将沉淀物滤 出， 以水洗且于真空中干燥， 得到所需产物。LC-MS ： tR ＝ 0.77min ； [M+CH3CN+H]+ ＝ 221.1。
     A.5 合成 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸
     A.5.1 合成 6- 溴 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸乙酯
     将 N- 溴 代 琥 珀 酰 亚 胺 (0.56mmol) 添 加 至 吡 咯 并 [2， 1-b] 噻 唑 -7- 甲 酸 乙 酯 (0.56mmol) 于 DCM(6.0mL) 中的溶液中。30min 后， 添加水 (5.0mL)， 将其层分离且以 DCM(5.0mL) 萃取含水层。将经合并有机层经 Na2SO4 干燥且于真空中移除溶剂得到无需进 一步纯化即可使用的所需产物。LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ＝ 273.9。
     A.5.2 合成 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸乙酯
     在氮气氛下， 将二甲基锌于甲苯 (1.2M， 19.1mL) 中的溶液添加至 6- 溴 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸乙酯 (11.4mmol) 及 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯钯 (II) (0.23mmol， 与 CH2Cl2 的复合物 ) 于二噁烷 (35mL) 中的混合物中。将混合物加热至回流持 续 2h， 在 rt 下搅拌 12h 且通过添加 MeOH(2.3mL) 及 TBME 稀释。将混合物以盐酸 (1.0M) 及 水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 于真空中浓缩且通过快速层析 ( 梯度 ： 庚烷至庚烷 /EtOAc 8/2) 纯 + 化得到所需产物。LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H] ＝ 210.0。
     A.5.3 合成 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸将 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 甲酸乙酯 (7.29mmol) 及 NaOH(10.9mmol) 于 EtOH(11.8mL) 及水 (11.8mL) 中的混合物加热至 75℃持续 3 天。将混合物于真空中浓 缩且通过添加盐酸 (1.0M) 使其变酸性。将所获沉淀物滤出且于真空中干燥得到所需产物。 LC-MS ： tR ＝ 0.73min ； [M+H]+ ＝ 182.0。
     A.6 合成 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 甲酸
     A.6.1 合成 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 甲酸乙酯
     将 2- 胺 基 -3- 羟 基 - 苯 甲 酸 乙 酯 (5.52mmol， J.Reisch， G.M.K.B.Gunaherath Monatshefte für Chemie， 1988， 119， 1169-1178)、 乙 酰 基 氯 化 物 (6.07mmol)、 NEt3(6.07mmol) 及对甲苯磺酸吡锭 (1.47mmol) 于二甲苯 (60mL) 中的混合物在回流下加热 16h， 冷却至 rt， 以 EtOAc 稀释且以水洗涤。 将有机层经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到粗产 物， 将粗产物通过快速层析 ( 梯度 ： 庚烷至庚烷 /EtOAc 6/4) 纯化。LC-MS ： tR ＝ 0.81min ； + [M+H] ＝ 206.0。
     A.6.2 合成 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 甲酸
     在 0℃下， 将 KOH 水溶液 (1.0M， 2.40mL) 添加至 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 甲酸乙酯 (0.98mmol) 于 MeOH(5.0mL) 中的溶液中且搅拌 30min。使混合物达到 rt， 再搅拌 60min 且 通过添加盐酸水溶液 (2.0M) 使其变酸性。 在减压下移除 MeOH 后， 将所获沉淀物滤出得到所 1 需产物， 将该产物于真空中干燥。 H-NMR(DMSO-d6) ： δ ＝ 2.64(s， 3H) ； 7.41(t， J ＝ 8.0Hz， 1H) ； 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H) ； 7.88(d， J ＝ 8.0Hz， 1H) ； 12.8(bs， 1H)。
     B 制备支架
     B.1 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基 酯
     B.1.1 合成 (1R， 3S， 4S)-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2， 3- 二甲酸 2- 叔丁基酯 3- 甲酯
     以 二 碳 酸 二 叔 丁 基 酯 (62.2mmol， 1.02eq) 及 Pd/C(10 ％， 2.0g) 处 理 (1S， 3S， 4R)-2-((R)-1- 苯基 - 乙基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -3- 甲酸甲酯 (61.0mmol ； N.Hashimoto， H.Yasuda， M.Hayashi， Y.Tanabe Org.Proc.Res.Dev.2005， 9， 105-109) 于 EtOH(100mL) 中的溶液。将混合物在氢气氛 (7 巴 ) 下搅拌 3 天。经由硅藻土过滤且在真空 中移除溶剂后， 获得无需进一步纯化即可使用的所需产物。 1
     H-NMR(CDCl3， 2 旋 转 异 构 体 )： δ ＝ 1.25-1.31(m， 1H) ； 1.41&1.48(2s， 9H) ； 1.48-1.81(m， 4H) ； 1.92-1.97(m， 1H) ； 2.68(bs， 1H) ； 3.74(s， 3H) ； 3.75 & 3.86(2bs， 1H) ； 4.24 &4.38(2bs， 1H)。
     B.1.2 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 羟甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基 酯
     在 -78 ℃ 下， 将 DIBAL 于 甲 苯 (1.7M， 137mmol) 中 的 溶 液 逐 滴 添 加 至 (1R， 3S， 4S)-2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2， 3- 二 甲 酸 2- 叔 丁 基 酯 3- 甲 酯 (61.0mmol) 于 THF(180mL) 中的溶液中。80min 后， 使溶液达到 rt， 再搅拌 2h 且倾入 NaOH 水溶液 (1.0M， 200mL) 与冰的混合物中。添加 EtOAc(150mL)， 将其层分离且将含水层以 EtOAc 萃取三次 ( 各次 150mL)。将经合并有机层以 NaOH 水溶液 (1.0M) 及盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥且于真 空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的粗产物。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.78min ； [M+H]+ ＝228.3。
     B.1.3 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 甲酰基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 在 5min 内向乙二酰氯 (60.8mmol) 于无水 DCM(130mL) 中的冷 (-60℃ ) 溶液中逐滴 添加 DMSO(111mmol)。15min 后， 在 15min 内逐滴添加 (1R， 3S， 4S)-3- 羟甲基 -2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (50.7mmol) 于无水 DCM(40mL) 中的溶液。在 -55℃下持 续搅拌 45min， 接着在 5min 期间添加 DIPEA(253mmol， 经由 3A 分子筛干燥 )。使反应混合物 达到 rt 且以水 (250mL) 稀释。将其层分离且将有机层以柠檬酸水溶液洗涤两次 (5％， 各 自 200mL) 且以盐水洗涤两次。 将经合并有机层经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一 1 步纯化即可使用的所需产物。 H-NMR(CDCl3， 2 旋转异构体 ) ： δ ＝ 1.31-1.37(m， 1H) ； 1.44 & 1.50(2s， 9H) ； 1.58-1.84(m， 5H) ； 2.78&2.81(2bs， 1H) ； 3.60 & 3.74(2b s， 1H) ； 4.26 & 4.41(2bs， 1H) ； 9.55 & 9.60(2bs， 1H)。
     B.1.4 合成 (1R， 3S， 4S)-3-( 苄基胺基 - 甲基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲 酸叔丁基酯
     将 苄 胺 (49.7mmol) 添 加 至 (1R， 3S， 4S)-3- 甲 酰 基 -2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (49.7mmol) 于 DCM(200mL) 中的溶液中。将混合物以三乙酰氧基硼 氢化钠 (69.6mmol) 处理， 再搅拌 20min， 倾入水 (200mL) 中且剧烈搅拌 10min。将其层分 离且以 DCM(2×100mL) 萃取含水层两次。将经合并有机层以饱和 NaHCO3 溶液 (100mL)、 水 (100mL) 及盐水 (150mL) 洗涤， 经 MgSO4 干燥且以活性炭 (5g) 处理。将混合物经由硅藻土 过滤且将滤液于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的所需苄胺。LC-MS( 碱性 ) ： tR + ＝ 1.00min ； [M+H] ＝ 317.3。
     B.1.5 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁 酯
     将 (1R， 3S， 4S)-3-( 苄基胺基 - 甲基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁 基酯 (39.8mmol) 于 EtOH(120mL) 中的溶液以 Pd/C(10％， 4.0g) 处理且在氢气氛 (7 巴 ) 下 搅拌 1 天。添加额外量 Pd/C(1.0g) 且再将混合物在氢气氛 (7 巴 ) 下搅拌 6h。经由硅藻 土过滤且在真空中移除溶剂后， 获得无需进一步纯化即可使用的所需胺。LC-MS( 碱性 ) ： tR + ＝ 0.85min ； [M+H] ＝ 227.3。
     B.2 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 酰基胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物
     B.2.1 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 酰基胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 叔丁基酯衍生物 ( 通用程序 )
     将 TBTU(0.73mmol， 1.10eq) 添 加 至 相 应 甲 酸 (0.70mmol， 1.05eq) 及 DIPEA(1.66mmol， 2.5eq) 于 DCM(1.0mL) 及 DMF(0.25mL) 中的溶液中。10min 后， 添加 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (0.66mmol， 1.0eq) 于 DCM(1.0mL) 中的溶液且将混合物搅拌 2h 且以水 (1.0mL) 洗涤两次。将有机层经 MgSO4 干
     燥， 将溶剂在真空中移除且以制备型 HPLC 纯化残余物得到相应酰胺。
     (1R， 3S， 4S)-3-{[( 苯并呋喃 -4- 羰基 )- 胺基 ]- 甲基 }-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 与苯并呋喃 -4- 甲酸反应而制备 (M.A.Eissenstat 等人 J.Med.Chem.1995， 38， 3094-3105)。 + LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.97min ； [M+H] ＝ 371.1。
     (1R， 3S， 4S)-3-{[( 喹 啉 -8- 羰 基 )- 胺 基 ]- 甲 基 }-2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 与喹啉 -8- 甲酸反应而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 382.2。
     (1R， 3S， 4S)-3-{[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羰基 )- 胺基 ]- 甲基 }-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基 酯与 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 甲酸反应而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.91min ； + [M+H] ＝ 389.1。
     (1R， 3S， 4S)-3-{[(6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 羰基 )- 胺基 ]- 甲基 }-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基 酯与 6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸反应而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.88min ； + [M+H] ＝ 391.1。
     (1R， 3S， 4S)-3-{[(2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羰基 )- 胺基 ]- 甲基 }-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 与 2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸反应而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 363.0。
     B.2.2 合成 (1R， 3S， 4S)-3- 酰基胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物 ( 通 用程序 )
     将 HCl 于二噁烷中的溶液 (4.0M， 2.0mL) 添加至相应经 Boc 保护的 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物 (0.40mmol) 于二噁烷 (1.0mL) 中的溶液中。LC-MS 指示完全转化后 (2h)， 将混合物于真空中浓缩。将残余物重复溶解于 MeOH 与 EtOAc 的混合物中且于真空中 浓缩得到无需进一步纯化即可使用的呈盐酸盐的相应经去保护产物。
     苯并呋喃 -4- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰 胺
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3-{[( 苯并呋喃 -4- 羰基 )- 胺基 ]- 甲基 }-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ＝
     271.2。 喹啉 -8- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3-{[( 喹啉 -8- 羰基 )- 胺基 ]- 甲基 }-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 282.2。
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3-{[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羰基 )- 胺基 ]- 甲 基 }-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ + 0.81min ； [M+H] ＝ 289.2。
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺
     通过使 (1R， 3S， 4S)-3-{[(6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 羰基 )- 胺基 ]- 甲 基 }-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ + 0.69min ； [M+H] ＝ 291.1。
     2- 乙 基 -5- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺
     通 过 使 (1R， 3S， 4S)-3-{[(2- 乙 基 -5- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 胺 基 ]- 甲 基 }-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ + 0.69min ； [M+H] ＝ 263.3。
     B.3 合成 2- 经取代 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物
     B.3.1 合成 (1R， 3S， 4S)-3-[(2， 2， 2- 三氟 - 乙酰基胺基 )- 甲基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     将 三 氟 乙 酸 乙 酯 (12.2mmol， 1.30eq) 添 加 至 (1R， 3S， 4S)-3- 胺 基 甲 基 -2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (9.42mmol， 1.00eq) 及 DIPEA(14.1mmol， 1.50eq) 于 THF(25mL) 中的溶液中。50min 后， 将混合物于真空中浓缩， 以 TBME(100mL) 稀释且分别 以柠檬酸水溶液 (5％ ) 及水洗涤两次。将有机层经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进 一步纯化即可使用的粗产物。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 323.2。
     B.3.2 合 成 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲 基 ]-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺 ( 盐酸盐 )
     将 HCl 于二噁烷中的溶液 (4M， 40mL) 添加至 (1R， 3S， 4S)-3-[(2， 2， 2- 三氟 - 乙 酰基胺基 )- 甲基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (12.0mmol) 于二噁烷 (15mL) 中的溶液中。3h 后， 在真空中移除溶剂得到呈浅褐色固体的所需产物， 该产物无需 + 进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.69min ； [M+H] ＝ 223.2。
     B.3.3 合成 2， 2， 2- 三氟 -N-[(1R， 3S， 4S)-2-(5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 乙酰胺衍生物 ( 通用程序 )
     将 TBTU(1.70mmol， 1.1eq) 添加至相应 5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸衍生物 (1.62mmol， 1.05eq) 及 DIPEA(2.33mmol， 1.5eq) 于 DMF(5.0mL) 中的溶液中。将混合物搅拌 10min 且 以 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲 基 ]-2， 2， 2- 三 氟 - 乙 酰 胺 (1.55mmol， 1.0eq) 及 DIPEA(3.87mmol， 2.5eq) 于 DMF(5.0mL) 中的溶液处理。90min 后， 将
     混合物以 TBME(50mL) 稀释且以 NaOH 水溶液 (0.5M， 各自 50mL) 洗涤三次。将经合并含水 层以 TBME 萃取两次 ( 各自 30mL)。将有机层合并， 以水 (3×30mL) 及盐水 (30mL) 洗涤， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的粗产物。
     2， 2， 2- 三氟 -N-[(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 乙酰胺
     通过使 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 2， 2- 三 氟 - 乙酰胺与 2- 甲基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 甲酸反应而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ + 0.94min ； [M+H] ＝ 438.0。
     N-{(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺
     通过使 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 2， 2- 三 氟 - 乙酰胺与 5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 甲酸反应而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ + 0.95min ； [M+H] ＝ 457.7。
     B.3.4 合成 N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺
     将 TBTU(1.70mmol， 1.10eq) 添 加 至 2- 胺 基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 甲 酸 (1.62mmol， 1.05eq)、 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺 (1.55mmol， 1.0eq) 及 DIPEA(5.41mmol， 3.5eq) 于 DMF(10mL) 中的溶液中。 90min 后， 将混合物以 TBME(50mL) 稀释且以 NaOH 水溶液 (0.5M， 各自 50mL) 洗涤三次。 将经 合并含水层以 TBME 萃取两次 ( 各自 30mL)。将有机层合并， 以水 (3×30mL) 及盐水 (30mL) 洗涤， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的粗产物。LC-MS( 碱 性)： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 442.9。
     B.3.5 合成 N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺衍生物 ( 通用程序 )
     将 TBTU(2.13mmol) 及 DIPEA(4.83mmol) 添 加 至 相 应 5- 苯 基 - 噻 唑 -4- 甲 酸 衍生物 (2.32mmol) 于 MeCN(5.0mL) 中的溶液中。将混合物搅拌 15min 且以 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲 基 ]-2， 2， 2- 三 氟 - 乙 酰 胺 (1.93mmol) 及 DIPEA(4.83mmol) 于 MeCN(5.0mL) 中的溶液处理。14h 后， 将混合物以 EtOAc 稀释且以盐水 洗涤三次。将经合并含水层以 EtOAc 萃取。将有机层合并， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩 得到无需进一步纯化即可使用的相应粗产物。
     N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二 甲 基 胺 基 -5- 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺
     通过使 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 2， 2- 三 氟 - 乙酰胺与 2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 甲酸反应而制备。LC-MS ： tR ＝ 1.10min ； + [M+H] ＝ 453.1。
     N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺
     通过使 N-[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 2， 2- 三 氟 - 乙酰胺与 2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 甲酸反应而制备。LC-MS ： tR ＝1.12min ； [M+H]+ ＝ 471.1。
     B.3.6 合成 ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[5- 苯 基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮衍生物 ( 通用程序 )
     将相应 2， 2， 2- 三氟 -N-[(1R， 3S， 4S)-2-(5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 乙酰胺衍生物 (1.49mmol) 于 MeOH(5.0mL) 中的溶液以饱和 K2CO3 水溶液 (0.4mL) 处理且在 60℃下搅拌 6h。再在 rt 下搅拌 14h 后， 将混合物于真空中 浓缩且通过添加柠檬酸水溶液 (5％ ) 使残余物变酸性。 将含水层以 TBME 洗涤三次， 通过添 加 NaOH 水溶液使变碱性且以 DCM 萃取四次。将经合并 DCM 层经 Na2SO4 干燥且于真空中浓 缩得到无需进一步纯化即可使用的所需产物。
     ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-(2- 甲基 -5- 间甲 苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮
     通 过 使 2， 2， 2- 三 氟 -N-[(1R， 3S， 4S)-2-(2- 甲 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 乙酰胺去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ + 0.77min ； [M+H] ＝ 342.1。
     ((1R， 3S， 4S)-3- 胺 基 甲 基 -2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮
     通 过 使 N-{(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺去保护而制备。LC-MS( 碱性 ) ： tR + ＝ 0.79min ； [M+H] ＝ 361.7。
     B.3.7 合成 [2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]-((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲 基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 甲酮
     将 N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺 (0.98mmol) 于 MeOH(3.2mL) 中的溶液以 饱和 K2CO3 水溶液 (0.3mL) 处理且在 60 ℃下搅拌 6h。再在 rt 下搅拌 14h 后， 将混合物于 真空中浓缩且通过添加 NaOH 水溶液使残余物变碱性。添加 TBME 与 EtOAc 的 1 ∶ 1 混合物 且将混合物剧烈搅拌 1h。将其层分离且将含水层以 TBME 与 EtOAc 的 1 ∶ 1 混合物萃取。 将经合并有机层经 Na2SO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使用的所需产物。 LC-MS( 碱性 ) ： tR ＝ 0.68min ； [M+H]+ ＝ 347.1。
     B.3.8 合成 ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[2- 二 甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮衍生物 ( 通用程序 )
     将相应 2， 2， 2- 三氟 -N-[(1R， 3S， 4S)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 乙酰胺衍生物 (2.49mmol) 于异丙醇 (30mL) 中的溶液以 NaOH 水溶液 (1.0M， 8.0mL) 处理且搅拌 3h。添加水及 EtOAc， 将其层分离且以 EtOAc 萃取含水层。将经合并有机层以水洗涤， 经 MgSO4 干燥且于真空中浓缩得到无需进一 步纯化即可使用的所需产物。
     ((1R， 3S， 4S)-3- 胺 基 甲 基 -2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-(2- 二 甲 基 胺 基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮
     通过使 N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺去保护而制备。LC-MS ： tR ＝ 0.80min ；[M+H]+ ＝ 357.1。
     ((1R， 3S， 4S)-3- 胺 基 甲 基 -2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[2- 二 甲 基 胺 基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮
     通 过 使 N-{(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二 甲 基 胺 基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }-2， 2， 2- 三氟 - 乙酰胺去保护而制备。LC-MS ： + tR ＝ 0.81min ； [M+H] ＝ 375.1。
     B.4 合成 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-(5- 溴 - 嘧 啶 -2- 基 )- 胺
     B.4.1 合成 (1R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 - 嘧啶 -2- 基胺基 )- 甲基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯
     将 5- 溴 -2- 氯 - 嘧啶 (8.62mmol) 添加至 (1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (6.63mmol) 于邻二甲苯 (25mL) 中的溶液中。连续添加 K2CO3(20.0mmol) 及 DIPEA(19.9mmol) 且将混合物加热至 138℃持续 16h。将混合物冷却至 rt 且过滤。 将残余物以 DCM 洗涤且将经合并滤液于真空中浓缩得到无需进一步纯化即可使 用的所需产物。LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ＝ 383.3。
     B.4.2 合成 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]-(5- 溴 - 嘧 啶 -2- 基 )- 胺
     将 HCl 于 二 噁 烷 中 的 溶 液 (4.0M， 30mL) 添 加 至 (1R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 - 嘧 啶 -2- 基胺基 )- 甲基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸叔丁基酯 (6.63mmol) 于二 噁烷 (30mL) 中的溶液中。4h 后， 于真空中移除溶剂得到无需进一步纯化即可使用的粗产 + 物。LC-MS ： tR ＝ 0.64min ； [M+H] ＝ 283.0。
     C. 制备式 (I) 化合物 ：
     C.1 合成羧酸酰胺衍生物 ( 通用程序 )
     向 相 应 甲 酸 (0.030mmol， 1.2eq) 于 DMF(0.50mL) 中 的 溶 液 中 连 续 添 加 DIPEA(0.025mmol， 1.0eq) 及 TBTU(0.030mmol， 1.2eq) 于 DMF(0.50mL) 中 的 溶 液。 将 所 获 混 合 物 以 相 应 2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 烷 衍 生 物 (0.025mmol， 1.0eq， 盐酸盐 ) 及 DIPEA(0.050mmol， 2.0eq) 于 DMF(0.50mL) 中的溶液处理。将混合物震荡过夜且以制备型 HPLC 纯化得到相应酰胺衍生物。
     由喹啉 -8- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰 胺起始 ：
     由 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺起始 ：
     由 苯 并 呋 喃 -4- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲 基 ]- 酰胺起始 ：
     由 6- 甲 基 - 咪 唑 并 [2， 1-b] 噻 唑 -5- 甲 酸 5[(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺起始 ：
     由 2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲基 ]- 酰胺起始 ：
     由 [(1R， 3S， 4S)-1-(2- 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基 ) 甲 基 ]-(5- 溴 - 嘧 啶 -2- 基 )- 胺起始 ：
     C.2 合成羧酸酰胺衍生物 ( 通用程序 II)
     向 相 应 甲 酸 (0.030mmol， 1.2eq) 于 DMF(0.50mL) 中 的 溶 液 中 连 续 添 加 DIPEA(0.025mmol， 1.0eq) 及 TBTU(0.030mmol， 1.2eq) 于 DMF(0.50mL) 中的溶液。 将所获混 合物以相应 2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷衍生物 (0.025mmol， 1.0eq) 及 DIPEA(0.050mmol， 2.0eq) 于 DMF(0.50mL) 中的溶液处理。将混合物震荡过夜且以制备型 HPLC 纯化得到相应 酰胺衍生物。由 ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-(2- 甲基 -5- 间 甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮起始 ：
     由 ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮起始 ：
     由 [2- 胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]-((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 甲酮起始 ：
     C.3 合成羧酸酰胺衍生物 ( 通用程序 III)向相应甲酸 (0.13mmol， 1.0eq) 于 MeCN(1.0mL) 中的溶液中添加 TBTU(0.15mmol， 1.1eq)。添加 DIPEA(0.33mmol) 且搅拌混合物 15min。将所获混合物以相应 2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚烷衍生物 (0.13mmol， 1.0eq) 及 DIPEA(0.33mmol) 于 MeCN(1.0mL) 中的溶液 处理。将混合物震荡过夜且以制备型 HPLC 纯化得到相应酰胺衍生物。
     由 ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-(2- 二甲基胺 基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮起始 ：
     由 ((1R， 3S， 4S)-3- 胺基甲基 -2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[2- 二甲基胺 基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮起始 ：
     根据上述方法通过选择最适当的方法及路径且将相应基本组份组合来制备以下 实例 ( 在酸性条件下记录 LC-MS 数据 ) ：
     实例 80 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(R， S， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲 氧 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ＝ 539.03。
     实例 81 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(R， S， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 乙 氧 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ＝ 553.27。
     实例 82 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， S， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ＝ 583.00。
     实例 83 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， S， S)-[2-(2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]}- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ＝ 515.37。
     实例 84 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(R， R， S)-2-[2- 环 丙 基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.12min ； [M+H]+ ＝ 533.5。
     实例 85 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ＝ 557.43。
     实例 86 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.12min ； [M+H]+ ＝ 546.46。
     实例 87 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二甲基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ＝ 552.05。
     实例 88 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(R， R， S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2-( 乙基 - 甲基 - 胺基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ＝ 566.27。
     实例 89 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二乙基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.25min ； [M+H]+ ＝ 580.22。
     实例 90 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(3- 对甲苯基 - 吡嗪 -2- 羰基 )-2- 氮杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 484.51。
     实例 91 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ＝ 504.41。
     实例 92 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ＝ 504.48。
     实例 93 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(3， 4- 二 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 534.55。
     实例 94 ：苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(3- 苯 并 [1， 3] 间 二 氧 杂 戊 烯 -5- 基 - 噻 吩 -2- 羰基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ＝ 518.35。
     实例 95 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ＝ 536.55。
     实例 96 ；
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ＝ 536.47。
     实例 97 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ＝ 548.33。
     实例 98 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 环 丙 基 -5- 对 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ＝ 529.34。
     实例 99 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ＝ 533.50。
     实例 100 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 [(1R， 3S， 4S)-2-(2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ＝ 529.60。
     实例 101 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 环丙基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ＝ 547.57。
     实例 102 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ＝ 538.20。
     实例 103 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 乙基胺基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ＝ 552.20。
     实例 104 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 甲 基 -5-(3- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噁 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ＝ 557.13。
     实例 105 ：
     苯并 [d] 异噻唑 -3- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.12min ； [M+H]+＝ 536.20。
     实例 106 ：
     5- 乙基 -3- 甲基 - 异噁唑 -4- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； + [M+H] ＝ 511.80。
     实例 107 ：
     3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁唑 -4- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； + [M+H] ＝ 511.86。
     实例 108 ：
     喹喏啉 -5- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ＝ 531.11。
     实例 109 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1R， 3S， 4S)-2-[3-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 吡嗪 -2- 羰基 ]-2- 氮 杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 509.17。
     实例 110 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[5-(2- 氟 - 苯 基 )-2- 吡 咯 啶 -1- 基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.12min ； [M+H]+ ＝ 562.69。
     实例 111 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 [(1S， 3R， 4R)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ＝ 532.58。
     实例 112 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2-( 乙基 - 甲基 - 胺基 )-5-(3- 甲氧基 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.12min ； + [M+H] ＝ 562.24。
     实例 113 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[5-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-2- 二甲基胺基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.15min ； [M+H]+ ＝ 616.13。
     实例 114 ：
     苯 并 噻 唑 -7- 甲 酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[5-(4- 氟 - 苯 基 )-2- 吡 咯 啶 -1- 基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ＝ 562.49。
     实例 115 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ＝ 536.13。
     实例 116 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二乙基胺基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ＝ 564.73。
     实例 117 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ＝ 550.64。
     实例 118 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2-( 乙基 - 甲基 - 胺基 )-5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ＝ 550.63。
     实例 119 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 [(1S， 3R， 4R)-2-(2- 二甲基胺基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 ]- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ＝ 532.62。
     实例 120 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二甲基胺基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.15min ； [M+H]+ ＝ 586.60。
     实例 121 ：
     苯并噻唑 -7- 甲酸 {(1S， 3R， 4R)-2-[2- 二乙基胺基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]-2- 氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚 -3- 基甲基 }- 酰胺 ； LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ＝ 564.51。
     II- 生物测定
     活体外测定
     使分别表现人类食欲素 -1 受体及人类食欲素 -2 受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞 于含有 300μg/ml G418、 100U/ml 盘尼西林 (penicillin)、 100μg/ml 链霉素及 10％经热失 活胎牛血清 (FCS) 的培养基 ( 具有 L- 谷氨酰胺的 HamF-12) 中生长。 使细胞以每孔 20′ 000 个细胞接种于 384 孔黑色透明底无菌盘 (Greiner) 中。将经接种的盘在 37℃下于 5％ CO2 中孵育过夜。
     以 MeOH ∶水 (1 ∶ 1) 中 1mM 储备溶液形式制备作为激动剂的人类食欲素 -A， 将其 稀释于含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ： 0.375g/l 及 20mM HEPES 的 HBSS 中， 以 3nM 的最终浓度用于测定中。
     制备 DMSO 中 10mM 储备溶液形式的拮抗剂， 接着将其于 384 孔盘中， 首先稀释于 DMSO， 接着稀释于含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ： 0.375g/l 及 20mM HEPES 的 HBSS 中。
     测定当日， 向各孔中添加 50μl 染色缓冲液 ( 含有 1％ FCS， 20mM HEPES， NaHCO3 ： 0.375g/l， 5mM 丙磺舒 (Sigma) 及 3μM 荧光钙指示剂 fluo-4AM 的 HBSS(DMSO 中 1mM 储备溶 液， 含有 10％泊洛尼克 (pluronic))。
     将 384 孔 细 胞 培 养 盘 在 37 ℃ 下 于 5 ％ CO2 中 孵 育 50min， 随 后 在 rt 下 平 衡 30-120min， 随后测量。
     在荧光成像盘读取器 (FLIPR2 或 FLIPR Tetra， Molecular Devices) 中， 将拮抗剂 以每孔 10 微升的体积添加至盘中， 孵育 10min 且最后添加每孔 10 微升的激动剂。以 1 秒时间间隔测量各孔的荧光， 且将各荧光峰的高度与以媒剂替代拮抗剂的 3nM 食欲素 -A 诱发 的荧光峰高度相比较。测定各拮抗剂的 IC50 值 ( 抑制 50％激动反应所需的化合物浓度 )。 可通过调节吸管速度及单位分裂方案来达成最优选条件。 经计算的化合物的 IC50 值可视每 日细胞测定效能而波动。此种波动为本领域技术人员已知。
     所有经例示化合物的拮抗活性 (IC50 值 ) 关于 OX1 及 / 或 OX2 受体低于 1000nM。 116 种所例示化合物的拮抗活性 (IC50 值 ) 在关于 OX1 受体 6-8916nM 的范围内， 平均值为 730nM( 已测量 5 种化合物， 其中 IC50 值＞ 10000nM)。118 种所例示化合物的 IC50 值在关于 OX2 受体 10-9479nM 的范围内， 平均值为 469nM( 已测量 3 种化合物， 其中 IC50 值＞ 10000nM)。 将所选化合物的拮抗活性展示于表 1 中。
     表1
     化合物实例 1 5 11 31 35 40 46 63 79 80 94 97 104 105 109 110OX1IC50(nM) 59 149 75 138* 278* ＞ 10000 488* 307* 64*1) 80* 1269* 12*1) 305* 65* 707* 23*71OX2IC50(nM) 622 29 2135 55* 808* 441 364* 61* 71*1) 15* 81* 14*1) 37* 421* 19* 30*101965343 A CN 101965344说118 117*明书32*64/64 页
     IC50 值以 FLIPR 2 测量， 或若以 * 标志， 则以 FLIPRTetra 测量 ； 1) n ＝ 2 值的几何平均数。72