毒蕈碱受体调节剂.pdf

本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含这样的调节剂的组合物和用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。

1.  一种调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与式I化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：

其中
X₁为-NR_3A-；
X₂为-CR′_3BR′_3C-；
X₃为-CR_4AR_4B-；
X₄为-CR′_4CR′_4B-；
R₁为氢、任选取代的C_1-12脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R₂各自独立为-Z^AR₅，其中Z^A各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^A的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^A-、-CONR^ANR^A-、-CO₂-、-OCO-、-NR^ACO₂-、-O-、-NR^ACONR^A-、-OCONR^A-、-NR^ANR^A、-NR^ANR^ACO-、-NR^ACO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^ASO₂-、-P(O)(OR^A)-、-P(O)(OR^A)NR^A-或-NR^ASO₂NR^A-置换，
R₅各自独立为R^A、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^A各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环或碳环，
R_3A、R′_3B和R′_3C各自独立为-Z^BR₆，其中Z^B各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^B-、-CONR^BNR^B-、-CO₂-、-OCO-、-NR^BCO₂-、-O-、-NR^BCONR^B-、-OCONR^B-、-NR^BNR^B、-NR^BNR^BCO-、-NR^BCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^B-、-SO₂NR^B-、-NR^BSO₂-、-P(O)(OR^B)-、-P(O)(OR^B)NR^B-或-NR^BSO₂NR^B-置换，
R₆各自独立为R^B、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^B各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基，或者
R_3A或R′_3B中的一个和R_4A与它们连接的原子一起形成任选取代的3-10元脂环基或任选取代的3-10元杂脂环基；
R_4A、R′_4A、R_4B和R′_4B各自独立为-Z^CR₇，其中Z^C各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^C的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^C-、-CONR^CNR^C-、-CO₂-、-OCO-、-NR^CCO₂-、-O-、-NR^CCONR^C-、-OCONR^C-、-NR^CNR^C、-NR^CNR^CCO-、-NR^CCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR^C-、-SO₂NR^C-、-NR^CSO₂-、-P(O)(OR^C)-、-P(O)(OR^C)NR^C-或-NR^CSO₂NR^C-置换，
R₇各自独立为R^C、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^C各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基；
m为1-3；
n为1-3；和
q为0-4。

2.  权利要求1的方法，其中X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3AR′_3B-。

3.  权利要求1或2的方法，其中X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R_3B和R_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。

4.  权利要求1-3中任一项的方法，其中X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢。

5.  权利要求1-4中任一项的方法，其中X₃为-CR_4AR_4B，其中R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基，或R_4A和R_4B各自为氢。

6.  权利要求1-5中任一项的方法，其中X₄为-CR′_4AR′_4B，R_4A和R_4B各自为氢。

7.  权利要求1-6中任一项的方法，其中R₁为任选取代的C_1-12脂族基团。

8.  权利要求1-7中任一项的方法，其中R₁为选自C_1-12烷基、C_1-12烯基或C_1-12炔基的任选取代的基团。

9.  权利要求1-8中任一项的方法，其中R₁为任选取代的C_1-6烷基。

10.  权利要求1-9中任一项的方法，其中R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基、3，3-二甲基丁基或3-甲基丁基，所述基团各自被任选取代。

11.  权利要求1-10中任一项的方法，其中R₁为任选取代的脂环基。

12.  权利要求1-11中任一项的方法，其中R₁为任选取代的单环脂环基或任选取代的二环脂环基。

13.  权利要求1-12中任一项的方法，其中R₁为任选取代的3-9元单环脂环基。

14.  权利要求1-13中任一项的方法，其中R₁为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，所述基团各自被卤素、羟基、脂族基团、氨基、羧基、脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基任选取代。

15.  权利要求1-14中任一项的方法，其中R₁为任选取代的7-10元二环脂环基。

16.  权利要求1-15中任一项的方法，其中R₁为任选取代的7-10元二环环烷基或任选取代的7-10元二环环烯基。

17.  权利要求1-16中任一项的方法，其中R₁为任选取代的基团，所述基团选自：二环[2.1.1]己烷-基、二环[2.2.1]庚烷-基、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷-基或二环[3.3.1]壬烷-基、二环[2.1.1]己-2-烯-基、二环[2.2.1]庚-2-烯-基和二环[2.2.2]辛-2-烯-基。

18.  权利要求1-17中任一项的方法，其中R₁为任选取代的单环杂脂环基或任选取代的二环杂脂环基。

19.  权利要求1-18中任一项的方法，其中R₁为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-8元单环杂脂环基。

20.  权利要求1-19中任一项的方法，其中R₁为四氢呋喃-基、四氢-2H-噻喃-基、吡咯烷-基、咪唑烷-基、1，4-二噁烷-基、吗啉-基、哌啶-基、哌嗪-基、四氢-2H-吡喃-基、吡唑烷-基或硫代吗啉-基，所述基团各自被1-3个卤素、酰氨基、酰基、(杂脂环基)羰基、烯基氧基羰基或其组合任选取代。

21.  权利要求1-20中任一项的方法，其中R₁为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的7-10元二环杂脂环基。

22.  权利要求1-21中任一项的方法，其中R₁为任选取代的7-10元桥接二环杂脂环基或任选取代的7-10元稠合二环杂脂环基。

23.  权利要求1-22中任一项的方法，其中R₁为8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-基或氮杂二环[2.2.1]庚烷-基，所述基团各自被任选取代。

24.  权利要求1-23中任一项的方法，其中R₁为一个选自以下的基团：二环[2.2.1]庚烷-2-基；二环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基；环庚烷-基；环己基甲基；N-乙氧基羰基哌啶-4-基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；新己基、环辛烷-3-基；环己基甲基；和2-甲基丁基。

25.  权利要求1-24中任一项的方法，其中R₂各自为氢或为任选取代的C_1-6脂族基团。

26.  权利要求1-25中任一项的方法，其中R₂各自为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基或其组合，所述基团各自被任选取代。

27.  权利要求1-26中任一项的方法，其中R₂各自为氢。

28.  权利要求1-27中任一项的方法，其中X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B各自独立为键，或为独立且任选取代的支链或直链的C_1-6脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CONR^B-、-CO₂-、-NR^BCO₂-、-SO₂-、-O-或-NR^BCO-置换；R₆为R^B；和R^B各自为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。

29.  权利要求1-28中任一项的方法，其中X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢，或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。

30.  权利要求1-29中任一项的方法，其中X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B各自为-CO-、-CONH-、-CO₂-、-NHCO₂-、-SO₂-、-O-或-NHCO-，R₆为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。

31.  权利要求1-30中任一项的方法，其中X₁为-NR_3A-，其中R_3A为一个选自以下的基团：氢、氨基羰基、甲基、甲基羰基和N，N-二甲基氨基羰基；X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。

32.  权利要求1-31中任一项的方法，其中X₄为-CR′_4AR′_4B-，其中R′_4A和R′_4B各自为氢。

33.  权利要求1-32中任一项的方法，其中R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂脂环基。

34.  权利要求1-33中任一项的方法，其中R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元脂环基。

35.  权利要求1-34中任一项的方法，其中m为2，n为2。

36.  权利要求1-35中任一项的方法，其中q为0或4。

37.  一种调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与选自以下的化合物接触的步骤：




38.  式I化合物或其药学上可接受的盐：

I
其中
X₁为-NR_3A-；
X₂为-CR′_3BR′_3C-；
X₃为-CR_4AR_4B-；
X₄为-CR′_4CR′_4B-；
R₁为氢、任选取代的C_1-12脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R₂各自独立为-Z^AR₅，其中Z^A各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^A的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^A-、-CONR^ANR^A-、-CO₂-、-OCO-、-NR^ACO₂-、-O-、-NR^ACONR^A-、-OCONR^A-、-NR^ANR^A、-NR^ANR^ACO-、-NR^ACO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^ASO₂-、-P(O)(OR^A)-、-P(O)(OR^A)NR^A-或-NR^ASO₂NR^A-置换，
R₅各自独立为R^A、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^A各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环，
R_3A、R′_3B和R′_3C各自独立为-Z^BR₆，其中Z^B各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^B-、-CONR^BNR^B-、-CO₂-、-OCO-、-NR^BCO₂-、-O-、-NR^BCONR^B-、-OCONR^B-、-NR^BNR^B、-NR^BNR^BCO-、-NR^BCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^B-、-SO₂NR^B-、-NR^BSO₂-、-P(O)(OR^B)-、-P(O)(OR^B)NR^B-或-NR^BSO₂NR^B-置换，
R₆各自独立为R^B、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^B各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基，或者
R_3A或R′_3B中的一个和R_4A与它们连接的原子一起形成任选取代的3-10元脂环基或任选取代的3-10元杂脂环基；
R_4A、R′_4A、R_4B和R′_4B各自独立为-Z^CR₇，其中Z^C各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^C的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^C-、-CONR^CNR^C-、-CO₂-、-OCO-、-NR^CCO₂-、-O-、-NR^CCONR^C-、-OCONR^C-、-NR^CNR^C、-NR^CNR^CCO-、-NR^CCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR^C-、-SO₂NR^C-、-NR^CSO₂-、-P(O)(OR^C)-、-P(O)(OR^C)NR^C-或-NR^CSO₂NR^C-置换，
R₇各自独立为R^C、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^C各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基；
m为1-3；
n为1-3；和
q为0-4。

39.  权利要求38的化合物，其中X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3AR′_3B-。

40.  权利要求38或39的化合物，其中X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R_3B和R_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。

41.  权利要求38-40中任一项的化合物，其中X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢。

42.  权利要求38-41中任一项的化合物，其中X₁为-CR_3BR_3C-，X₂为-NR′_3A-。

43.  权利要求38-42中任一项的化合物，其中X₁为-CR_3BR_3C-，其中R_3B和R_3C各自为氢，X₂为-NR′_3A-，X₃为-CR_4AR_4B；其中R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基，X₄为-CR′_4AR′_4B；其中R_4A和R_4B各自为氢。

44.  权利要求38-43中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的C_1-12脂族基团。

45.  权利要求38-44中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的基团，所述基团选自C_1-12烷基、C_1-12烯基或C_1-12炔基。

46.  权利要求38-45中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的C_1-6烷基。

47.  权利要求38-46中任一项的化合物，其中R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基、3，3-二甲基丁基或3-甲基丁基，所述基团各自被任选取代。

48.  权利要求38-47中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的脂环基。

49.  权利要求38-48中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的单环脂环基或任选取代的二环脂环基。

50.  权利要求38-49中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的3-9元单环脂环基。

51.  权利要求38-50中任一项的化合物，其中R₁为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，所述基团各自被卤素、羟基、脂族基团、氨基、羧基、脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基任选取代。

52.  权利要求38-51中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的7-10元二环脂环基。

53.  权利要求38-52中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的7-10元二环环烷基或任选取代的7-10元二环环烯基。

54.  权利要求38-53中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的基团，所述基团选自：二环[2.1.1]己烷-基、二环[2.2.1]庚烷-基、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷-基或二环[3.3.1]壬烷-基、二环[2.1.1]己-2-烯-基、二环[2.2.1]庚-2-烯-基和二环[2.2.2]辛-2-烯-基。

55.  权利要求38-54中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的单环杂脂环基或任选取代的二环杂脂环基。

56.  权利要求38-55中任一项的化合物，其中R₁为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-8元单环杂脂环基。

57.  权利要求38-56中任一项的化合物，其中R₁为四氢呋喃-基、四氢-2H-噻喃-基、吡咯烷-基、咪唑烷-基、1，4-二噁烷-基、吗啉-基、哌啶-基、哌嗪-基、四氢-2H-吡喃-基、吡唑烷-基或硫代吗啉-基，所述基团各自被1-3个卤素、酰氨基、酰基、(杂脂环基)羰基、烯基氧基羰基或其组合任选取代。

58.  权利要求38-57中任一项的化合物，其中R₁为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的7-10元二环杂脂环基。

59.  权利要求38-58中任一项的化合物，其中R₁为任选取代的7-10元桥接二环杂脂环基或任选取代的7-10元稠合二环杂脂环基。

60.  权利要求38-59中任一项的化合物，其中R₁为8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-基或氮杂二环[2.2.1]庚烷-基，所述基团各自被任选取代。

61.  权利要求38-60中任一项的化合物，其中R₁为一个选自以下的基团：二环[2.2.1]庚烷-2-基；二环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基；环庚烷-基；环己基甲基；N-乙氧基羰基哌啶-4-基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；新己基、环辛烷-3-基；环己基甲基；和2-甲基丁基。

62.  权利要求38-61中任一项的化合物，其中R₂为氢或任选取代的C_1-6脂族基团。

63.  权利要求38-62中任一项的化合物，其中R₂为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基或其组合，所述基团各自被任选取代。

64.  权利要求38-63中任一项的化合物，其中X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B各自独立为化学键，或为独立地且任选地被取代的支链或直链的C_1-6脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元任选且独立地被-CO-、-CONR^B-、-CO₂-、-NR^BCO₂-、-SO₂-、-O-或-NR^BCO-置换，R₆为R^B，和R^B各自为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。

65.  权利要求38-64中任一项的化合物，其中X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢，或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。

66.  权利要求38-65中任一项的化合物，其中X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B各自为-CO-、-CONH-、-CO₂-、-NHCO₂-、-SO₂-、-O-或-NHCO-，和R₆为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。

67.  权利要求38-66中任一项的化合物，其中X₁为-NR_3A-，其中R_3A为一个选自以下的基团：氢、氨基羰基、甲基、甲基羰基和N，N-二甲基氨基羰基；X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。

68.  权利要求38-67中任一项的化合物，其中X₄为-CR′_4AR′_4B-，其中R′_4A和R′_4B各自为氢。

69.  权利要求38-68中任一项的化合物，其中m为2和n为2。

70.  权利要求38-69中任一项的化合物，其中q为0或4。

71.  一种化合物，所述化合物选自：




72.  一种治疗哺乳动物所患由毒蕈碱受体介导的疾病或降低其严重程度的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物如权利要求38-71中任一项描述的化合物的步骤。

73.  权利要求74的方法，其中所述毒蕈碱受体为M₄。

74.  权利要求74的方法，其中所述毒蕈碱受体为M₁。

75.  一种治疗患者所患疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆诸如血管性痴呆、与CNS紊乱相关的精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、疼痛性病症包括急性和慢性综合征、亨廷顿氏舞蹈病、氟里德赖希共济失调、吉累斯·德拉图雷特综合征、唐氏综合征、皮克病、临床抑郁症、帕金森氏病、外周障碍诸如降低青光眼的眼内压和治疗干眼症和口干症包括斯耶格伦氏综合征、心动过缓、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调和伤口愈合，其中所述方法包括使权利要求38-73中任一项描述的化合物与所述患者接触的步骤。

76.  一种药物组合物，所述组合物包含权利要求38-71中任一项的化合物和药用载体。

毒蕈碱受体调节剂
优先权要求
[0001]本申请要求2006年8月18日提交的美国临时申请序列号60/838,701的权益，其通过引用结合到本文。
发明技术领域
[0002]本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含这样的调节剂的组合物和用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
发明背景
[0003]神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体相结合：离子型烟碱性受体家族和代谢型毒蕈碱受体家族。毒蕈碱受体属于胞膜G蛋白偶联受体(GPCRs)的大超家族。迄今为止，已对不同物种的五种亚型的毒蕈碱受体(M1-M5)克隆并测序，此五种亚型的毒蕈碱受体显示出跨物种和受体亚型的高度显著的同源性。这些M₁-M₅毒蕈碱受体主要在副交感神经系统内表达，副交感神经系统对中枢和外周组织进行兴奋性和抑制性调控并参与许多生理功能，包括心率、唤醒、认知、感觉处理、以及运动控制。
[0004]人类知道毒蕈碱激动剂诸如毒蕈碱和毛果芸香碱及拮抗剂诸如阿托品已有一个多世纪，但是在发现受体亚型选择性化合物方面几乎没有进展，因此很难指定各个受体的特定功能。参见例如DeLapp，N.等，“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors inthe Central Nervous System(中枢神经系统中有关毒蕈碱受体的治疗机会)”，J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等，“Muscarinic Receptor Subtypes(毒蕈碱受体亚型)”，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P.等，“Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function(毒蕈碱受体的表征、偶联及功能)”，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等，“国际药理学联合会XVII.毒蕈碱乙酰胆碱受体的分类(International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors)”，Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)，这些文献的内容通过引用结合到本文中。
[0005]毒蕈碱受体家族为许多药物制剂的靶点，这些药物制剂为用于治疗多种疾病包括COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默氏病(AchE抑制剂)的领军药物。尽管该家族药物的治疗价值巨大，但由于这类制剂缺乏选择性，且具有显著的副交感神经自主系统激活作用和较高的不良反应的发生率使得胆碱能药物受到限制。对毒蕈碱受体的分子克隆以及利用基因敲除小鼠对特定同工型的生理作用的识别，最近已经为选择性的毒蕈碱配体提供了新的机会，并有助于限定功效增强和副作用降低所需要的选择性特性。
[0006]需要毒蕈碱受体M₁-M₅的调节剂。还需要治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
[0007]还需要对亚型M₁-M₅具有选择性的毒蕈碱受体调节剂。
发明概述
[0008]本发明提供了使用式I化合物或其药学上可接受的盐调节毒蕈碱受体(如，M₁、M₂、M₃、M₄、M₅或其组合)活性的方法：

其中R₁、R₂、X₁、X₂、X₃、X₄、m、n和q如下所述。
发明详述
I.定义
[0001]对于本发明目的来讲，化学元素根据CAS版元素周期表(Handbook of Chemistry and Physics，第75版)确认。此外，有机化学的普遍原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March′s advanced OrganicChemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编辑，John Wiley & Sons，New York：2001，它们的全部内容通过引用结合到本文中。
[0002]术语“毒蕈碱受体”在没有指明受体亚型的前缀时，是指5种受体亚型M₁-M₅中的一种或多种。
[0003]本文使用的术语“调节”是指例如将活性提高或降低可检测量。通过增加毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过降低毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱受体相互作用，从而提高该受体响应内源性配体结合转导胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱受体相互作用，并与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，从而降低受体响应内源性配体结合转导胞内信号的能力。
[0004]短语“治疗毒蕈碱受体介导的疾病或减轻其严重程度”是指治疗由毒蕈碱活性直接引起的疾病以及减轻不是由毒蕈碱活性直接引起的疾病的症状。例如，其症状可能受到毒蕈碱活性影响的疾病的实例包括，但不限于CNS衍生的疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆(例如血管性痴呆)、精神病(包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍)、疼痛性病症(包括急性和慢性综合征)、亨廷顿氏舞蹈病、氟里德赖希(Friederich′s)共济失调、吉累斯.德拉图雷特(Gilles de la Tourette′s)综合征、唐氏综合征(Downs Syndrome)、皮克病(Pick disease)、临床抑郁症、帕金森氏病；外周障碍，例如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和干眼症和口干症包括斯耶格伦综合征Syndrome)、心动过缓(bradhycardia)、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调以及伤口愈合。
[0005]如本文所描述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基为例如本文概括说明的取代基，或者在本文描述的本发明的具体类别、子类以及具体种类举例说明的取代基。
[0006]文中使用的术语“脂族基团”包括术语烷基、烯基、炔基，所述基团如下所述被任选取代。
[0007]本文使用的“烷基”基团是指含1-8个(例如1-6或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个如下取代基取代(即任选取代)：卤素、脂环基[例如环烷基或环烯基]、杂脂环基[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环基氨基或杂脂环基氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO₂-]、亚磺酰基、硫基、磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺(sulfamide)、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环基氧基、杂脂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。并非加以限制，一些取代烷基的实例包括羧基烷基(如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(如(烷基-SO₂-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环基)烷基或卤代烷基。
[0008]本文使用的“烯基”基团是指含2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子并且至少一个双键的脂族烃基。如同烷基一样，烯基可为直链或支链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可被一个或多个如下取代基任选取代：卤素、脂环基[例如环烷基或环烯基]、杂脂环基[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环基氨基、杂脂环基氨基或脂族基团磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO₂-、脂环基-SO₂-或芳基-SO₂-]、亚磺酰基、硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环基氧基、杂脂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。并非加以限制，一些取代烯基的实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(如(烷基-SO₂-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂环基)烯基或卤代烯基。
[0009]本文使用的“炔基”基团是指含2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子并且具有至少一个三键的脂族烃基。炔基可为直链或支链。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或多个如下的取代基任选取代：芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基(sulfo)、巯基、硫基[例如脂族基团硫基或脂环基硫基]、亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基或脂环基亚磺酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO₂-、脂族基团氨基-SO₂-或脂环基-SO₂-]、酰氨基[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基[例如(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基]、氨基[例如脂族基团氨基]、磺酰氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基或(杂芳基)烷氧基。
[0010]本文使用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当单独使用或与其他基团联合使用时这些术语是指酰氨基如-N(R^X)-C(O)-R^Y或-C(O)-N(R^X)₂(当在末端使用时)和是指-C(O)-N(R^X)-或-N(R^X)-C(O)-(当在内部使用时)，其中R^X和R^Y定义如下。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂脂环基)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
[0011]本文使用的“氨基”是指-NR^XR^Y，其中R^X和R^Y各自独立为氢、脂族基团、脂环基、(脂环基)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基团、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基，所述基团各自如文中定义并被任选取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不为末端基团(例如烷基羰基氨基)时，其用-NR^X-表示。R^X具有与以上定义相同的含义。
[0012]本文使用的“芳基”基团，单独使用或作为较大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分，指单环环系(例如，苯基)；二环环系(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环环系(例如，芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)，其中单环环系为芳族或在二环或三环环系中至少一个环为芳环。二环和三环基团包括苯稠合的2-3元碳环。例如，苯稠合基团包括与两个或更多个C_4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环基；(脂环基)脂族基团；杂脂环基；(杂脂环基)脂族基因；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环基)氧基；(杂脂环基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯稠合的二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基团羰基；(脂环基)羰基；((脂环基)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂脂环基)羰基；((杂脂环基)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO₂-或氨基-SO₂-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或脂环基-S(O)-]；硫基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可未取代。
[0013]取代芳基的非限定性实例包括卤代芳基[例如单-、二(如p，m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环基)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；p-氨基-o-烷氧基羰基芳基；p-氨基-m-氰基芳基；p-卤代-m-氨基芳基；或(m-(杂脂环基)-o-(烷基))芳基。
[0014]本文使用的“芳脂族基团”如“芳烷基”是指被芳基取代的脂族基团(例如，C_1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“芳基”为文中所定义。芳脂族基团如芳烷基的实例为苄基。
[0015]本文使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C_1-4烷基)。“烷基”和″芳基”均已在上文定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基被一个或多个如下基团任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基如三氟甲基]、脂环基[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
[0016]本文使用的“二环环系”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共同的原子(例如2个共同的原子)。二环环系包括二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂族基团、二环芳基和二环杂芳基。
[0017]本文使用的“脂环基”包括“环烷基”和“环烯基”，其各自如下所述被任选取代。
[0018]本文使用的“环烷基”是指含3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或二(稠合的或桥接的)环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、cubyl(立方烷基)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文使用的“环烯基”是指含3-10(例如4-8)个碳原子并具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可被一个或多个如下基团任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环基、(脂环基)脂族基团、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环基)羰基氨基、((脂环基)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂脂环基)羰基氨基、((杂脂环基)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO₂-和芳基-SO₂-]、亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]、硫基[例如烷基-S-]、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
[0019]本文使用的“环状部分”包括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，所述基团已在上文定义。
[0020]本文使用的术语“杂脂环基”包括杂环烷基和杂环烯基，所述基团如以下所述被任选取代。
[0021]本文使用的“杂环烷基”是指3-10元单-或二环的(稠合或桥接的)(例如5-至10-元单环-或二环的)饱和环结构，其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环戊烷基、1，4-二硫杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢氮茚基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合如四氢异喹啉。本文使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单-或二环(例如5-至10-元单-或二环)非芳族环结构，且其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂脂族基团根据标准化学命名法编号。
[0022]杂环烷基或杂环烯基可被一个或多个如下取代基任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环基、(脂环基)脂族基团、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环基)羰基氨基、((脂环基)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂脂环基)羰基氨基、((杂脂环基)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫基[例如烷基硫基]、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
[0023]本文使用的“杂芳基”是指具有4-15个环原子的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O、S或其组合)且其中单环环系为芳族或在二环或三环环系中至少一个为芳环。杂芳基包括具有2-3个环的苯稠合环系。例如苯稠合基团包括与一个或两个4-8元杂脂环基部分稠合的苯(例如中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合。一些杂芳基的实例为氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、硫代呫吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹喔啉基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。
[0024]并非加以限制，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(triazyl)。单环杂芳基根据标准化学命名法编号。
[0025]并非加以限制，二环杂芳基包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基根据标准化学命名法编号。
[0026]杂芳基被一个或多个如下取代基任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环基；(脂环基)脂族基团；杂脂环基；(杂脂环基)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环基)氧基；(杂脂环基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环上或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基团羰基；(脂环基)羰基；((脂环基)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂脂环基)羰基；((杂脂环基)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基]；硫基[例如脂族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可未取代。
[0027]取代的杂芳基的非限定性实例包括(卤代)杂芳基[例如单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环基)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(横酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环基)杂芳基；(脂环基)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
[0028]本文使用的“杂芳脂族基团”(如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如，C_1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。
[0029]本文使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C_1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。杂芳烷基被一个或多个如下取代基任选取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
[0030]本文使用的“酰基”是指甲酰基或R^X-C(O)-(如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)其中R^X和“烷基”在此前已被定义。乙酰基和特戊酰基为酰基实例。
[0031]本文使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前定义被任选取代。
[0032]本文使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”在此前已被定义。
[0033]本文使用的“氨基甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NR^XR^Y或-NR^X-CO-O-R^Z的基团，其中R^X和R^Y已在上文定义和R^Z可为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环基、杂芳基或杂芳脂族基团。
[0034]本文使用的“羧基”基团当作为末端基团使用时是指-COOH、-COOR^X、-OC(O)H、-OC(O)R^X；或当作为内部基团使用时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
[0035]本文使用的“卤代脂族基团”是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。
[0036]本文使用的“巯基”基团是指-SH。
[0037]本文使用的“磺基”基团当在末端使用时是指-SO₃H或-SO₃R^X或当在内部使用时是指-S(O)₃-。
[0038]本文使用的“磺酰胺(sulfamide)”基团当在末端使用时是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z和当在内部使用时是指-NR^X-S(O)₂-NR^Y-，其中R^X、R^Y和R^Z已在上文定义。
[0039]本文使用的“磺酰胺(sulfonamide)”基团当在末端使用时是指结构-S(O)₂-NR^XR^Y或-NR^X-S(O)₂-R^Z；或当在内部使用时是指-S(O)₂-NR^X-或-NR^X-S(O)₂-，其中R^X、R^Y和R^Z定义如上。
[0040]本文使用的“硫基”基团当在末端使用时是指-S-R^X和当在内部使用时是指-S-，其中R^X已在上文中定义。硫基实例包括脂族基团-S-、脂环基-S-、芳基-S-或诸如此类。
[0041]本文使用的“亚磺酰基”基团当在末端使用时是指-S(O)-R^X和当在内部使用时是指-S(O)-，其中R^X已在上文中定义。示例性的亚磺酰基包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环基(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环基-S(O)-、杂芳基-S(O)-或诸如此类。
[0042]本文使用的“磺酰基”基团当在末端使用时是指-S(O)₂-R^X和当在内部使用时是指-S(O)₂-，其中R^X已在上文中定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)₂-、芳基-S(O)₂-、(脂环基(脂族基团))-S(O)₂-、脂环基-S(O)₂-、杂脂环基-S(O)₂-、杂芳基-S(O)₂-、(脂环基(酰氨基(脂族基团)))-S(O)₂-或诸如此类。
[0043]本文使用的“磺酰氧基”基团当在末端使用时是指-O-SO-R^X或-SO-O-R^X和当在内部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R^X已在上文中定义。
[0044]本文使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
[0045]本文使用的“烷氧基羰基”，其包括在术语羧基内，单独使用或与其他基团联合使用是指基团如烷基-O-C(O)-。
[0046]本文使用的“烷氧基烷基”是指烷基如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上文中定义。
[0047]本文使用的“羰基”是指-C(O)-。
[0048]本文使用的“氧代”是指＝O。
[0049]本文使用的“氨基烷基”是指结构(R^X)₂N-烷基-。
[0050]本文使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
[0051]本文使用的“脲”基团是指结构-NR^X-CO-NR^YR^Z，“硫脲”基团当在末端使用时是指结构-NR^X-CS-NR^YR^Z和当在内部使用时是指-NR^X-CO-NR^Y-或-NR^X-CS-NR^Y-，其中R^X、R^Y、和R^Z已在上文定义。
[0052]本文使用的“胍”基团是指结构-N＝C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y)或-NR^X-C(＝NR^X)NR^XR^Y，其中R^X和R^Y已在上文定义。
[0053]本文使用的术语“脒基”基团是指结构-C＝(NR^X)N(R^XR^Y)，其中R^X和R^Y已在上文定义。
[0054]一般地，术语“连位的”是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于邻近的碳原子。
[0055]一般地，术语“孪位的”指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接同一的碳原子。
[0056]术语“末端”和“内部”是指基团在取代基内的位置。当基团出现在取代基的末端不再与化学结构的剩余部分连接时，该基团为末端的。羧基烷基，即R^XO(O)C-烷基为末端使用羧基基团的实例。当基团出现在取代基的中间且与化学结构的剩余部分连接时，该基团为内部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为内部使用羧基基团的实例。
[0057]本文使用的“环状基团”包括单-、二-和三-环环系，包括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，所述基团各自已在前文中定义。
[0058]本文使用的“桥接二环环系”是指二环杂脂环环系或二环脂环基环系，其中所述环为桥接的。桥接二环环系的实例包括但不限于金刚烷基、降莰烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接二环环系可被一个或多个如下取代基任选取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
[0059]本文使用的“脂族链”指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH₂]_v-，其中v为1-6。支链脂族链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CHQ]_v-或-[CQQ]_v-，其中Q为氢或脂族基团；然而，在至少一种情况下Q应当为脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基在上文中定义。
[0060]短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可相互交换使用。如文中所述，本发明化合物可被一个或多个如以上概括性举例说明或通过本发明的具体类型、亚型和种类来例证的取代基任选取代。如文中所述，式(I、I-A和I-B)中的变量，例如R₁、R₂、X₁、X₂、X₃，X₄和其他包含在其中的其他变量包括具体基团，如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R₁、R₂、X₁、X₂、X₃和X₄和其他包含在其中的其他变量的各具体基团可被一个或多个文中所述取代基任选取代。具体基团的各取代基进一步被1-3个如下基团任选取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫基取代而所述烷基硫基可被1-3个如下基团任选取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另一个实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被1-3个如下基团任选取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当两个烷氧基与同一原子或邻近原子连接时，两个烷氧基可与它们连接的一个或多个原子一起形成环。
[0061]一般地，术语“取代”，不论其前面有或没有术语“任选”，是指用特定取代基置换给出的结构中的氢基团。具体取代基在以上的定义中和以下的化合物和其实例说明中有描述。除非另有指明，否则任选取代的基团可在基团的各可取代的位置上具有取代基，并且当在任何给出的结构中多于一个位置可被多于一个选自特定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置上或可相同或可不同。环取代基，诸如杂环烷基，可连接另一个环，诸如环烷基，以形成螺二环环系，如，两个环共享一个共同的原子。如本领域普通专业技术人员将会认可的，由本发明构想的取代基的组合为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
[0062]本文使用的短语“稳定的或化学上可行的”，是指当置于以下条件下时而基本不改变的化合物，所述条件适合化合物的制备、检测，以及更适合化合物的回收、纯化和在本文公开的一个或多个目的方面的应用。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为，当置于40℃或更低的温度下、无水分或其它化学反应条件下至少一周时，而基本不改变的化合物。
[0063]本文使用的有效量被定义为对所治疗患者赋予治疗效应所必需的量，并且其通常取决于患者的年龄、表面积、体重和病症。对于动物与人的剂量的相互关系(基于每平方米体表面积毫克数)由Freireich等Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述。体表面积可由患者的身高和体重近似确定。参见，如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文使用的“患者”指哺乳动物，包括人。
[0064]除非另有所指，否则本文所述的结构还意欲包括结构的所有异构(例如对映体异构、非对映体异构的和几何(或构象)异构)形式；例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体和互变异构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象))异构体的混合物属本发明范畴内。除非另有所指，否则本发明化合物的所有互变异构形式属本发明范畴内。另外，除非另有所指，否则本文所述的结构还意欲包括这样的化合物，它们的差别仅在于存在一个或多个富含同位素的原子。例如，除了由氘或氚置换氢，或由富¹³C-或¹⁴C-的碳置换碳外具有本结构的化合物均在本发明范畴内。这样的化合物是有用的，例如，在生物检验中作为分析工具或探针。
II.方法
A.一般描述
[0065]本发明提供调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与式I化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：

其中
X₁为-NR_3A-；
X₂为-CR′_3BR′_3C-；
X₃为-CR_4AR_4B-；
X₄为-CR′_4C R′_4B-；
R₁为氢、任选取代的C_1-12脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R₂各自独立为-Z^AR₅，其中Z^A各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^A的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^A-、-CONR^ANR^A-、-CO₂-、-OCO-、-NR^ACO₂-、-O-、-NR^ACONR^A-、-OCONR^A-、-NR^ANR^A、-NR^ANR^ACO-、-NR^ACO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^ASO₂-、-P(O)(OR^A)-、-P(O)(OR^A)NR^A-或-NR^ASO₂NR^A-置换，
R₅各自独立为R^A、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^A各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环或碳环，
R_3A、R′_3B和R′_3C各自独立为-Z^BR₆，其中Z^B各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^B-、-CONR^BNR^B-、-CO₂-、-OCO-、-NR^BCO₂-、-O-、-NR^BCONR^B-、-OCONR^B-、-NR^BNR^B、-NR^BNR^BCO-、-NR^BCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^B-、-SO₂NR^B-、-NR^BSO₂-、-P(O)(OR^B)-、-P(O)(OR^B)NR^B-或-NR^BSO₂NR^B-置换，
R₆各自独立为R^B、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^B各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基，或者
R_3A或R′_3B中的一个和R_4A与它们连接的原子一起形成任选取代的3-10元脂环基或任选取代的3-10元杂脂环基；
R_4A、R′_4A、R_4B和R′_4B各自独立为-Z^CR₇，其中Z^C各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^C的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^C-、-CONR^CNR^C-、-CO₂-、-OCO-、-NR^CCO₂-、-O-、-NR^CCONR^C-、-OCONR^C-、-NR^CNR^C、-NR^CNR^CCO-、-NR^CCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR^C-、-SO₂NR^C-、-NR^CSO₂-、-P(O)(OR^C)-、-P(O)(OR^C)NR^C-或-NR^CSO₂NR^C-置换，
R₇各自独立为R^C、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^C各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基；
m为1-3；
n为1-3；和
q为0-4。
B.具体描述
1.取代基R₁
[0066]R₁为氢、任选取代的C_1-12脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
[0067]在一些实施方案中，R₁为-Z^DR₈，其中Z^D各自独立为键或任选取代的支链或直链的C_1-12脂族链，其中Z^D的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CS-、-CONR^D-、-CONR^DNR^D-、-CO₂-、-OCO-、-NR^DCO₂-、-O-、-NR^DCONR^D-、-OCONR^D-、-NR^DNR^D-、-NR^DCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^D-、-SO₂NR^D-、-NR^DSO₂-或-NR^DSO₂NR^D-置换。R₈各自独立为R^D、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN或-OCF₃。R^D各自独立为氢或任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
[0068]在一些实施方案中，R₁为任选取代的C_1-12脂族基团。在另一实施方案中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自C_1-12烷基、C_1-12烯基或C_1-12炔基。在又一实施方案中，R₁为任选取代的C_1-6烷基。在数个实例中，R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基、3，3-二甲基丁基或3-甲基丁基，所述基团各自被以下基团任选取代：脂环基、杂脂环基、烷基硫基、烷氧基、氨基或其组合，其中所述基团各自被任选取代。
[0069]在一些实施方案中，R₁为任选取代的脂环基。在数个实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自单环脂环基或二环脂环基。在其他实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、脂族基团、羟基、烷氧基羰基、脂环基或其组合。
[0070]在一些实施方案中，R₁为任选取代的7-10元二环脂环基。在数个实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自7-10元二环环烷基或7-10元二环环烯基。在其他实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自二环[2.1.1]己烷-基、二环[2.2.1]庚烷-基、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷-基或二环[3.3.1]壬烷-基、二环[2.1.1]己-2-烯-基、二环[2.2.1]庚-2-烯-基、二环[2.2.2]辛-2-烯-基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、脂族基团、羟基、氨基、酰基或其组合。
[0071]在一些实施方案中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自单环杂脂环基或二环杂脂环基。在一些实例中，R₁为具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-8元单环脂环基。在其他实例中，R₁为四氢呋喃-基、四氢-2H-噻喃-基、吡咯烷-基、咪唑烷-基、1，4-二噁烷-基、吗啉-基、哌啶-基、哌嗪-基、四氢-2H-吡喃-基、吡唑烷-基或硫代吗啉-基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、酰氨基、酰基、(杂脂环基)羰基、烯基氧基羰基或其组合。
[0072]在一些实施方案中，R₁为具有1-2个选自N、O和S的杂原子的任选取代的7-10元二环杂脂环基。在数个实例中，R₁为任选取代的7-10元桥接二环杂脂环基或任选取代的7-10元稠合二环杂脂环基。在其他实例中，R₁为8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-基或氮杂二环[2.2.1]庚烷-基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、脂族基团、羟基、氨基、酰基或其组合。
[0073]在数个备选实施方案中，R₁为一个选自以下的基团：氢；环己基甲基；3，3-二甲基丁基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；环庚-1-基；二环[2.2.1]庚烷-2-基；1-乙氧基羰基哌啶-4-基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；3-甲基丁基；(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基；4-(甲基(硫基))丁基；3，7-二甲基-7-甲氧基辛基；(四氢-2H-噻喃-4-基)乙基；环己基；环庚基；环戊基；(N，N-二甲基氨基羰基)哌啶-4-基；N-乙酰基哌啶-4-基；1-(环丙基(羰基))哌啶-4-基；(丙-2-炔氧基(羰基))哌啶-4-基；哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；(丙-2-烯氧基(羰基))哌啶-4-基；(吗啉-4-基(羰基))哌啶-4-基；和1-甲氧基羰基哌啶-4-基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基；和异丙基羰基哌啶-4-基。
2.X₁、X₂、X₃和X₄基团
[0074]X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-；其中R_3A、R′_3B和R′_3C各自独立为-Z^BR₆，其中Z^B各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^B-、-CONR^BNR^B-、-CO₂-、-OCO-、-NR^BCO₂-、-O-、-NR^BCONR^B-、-OCONR^B-、-NR^BNR^B、-NR^BNR^BCO-、-NR^BCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^B-、-SO₂NR^B-、-NR^BSO₂-、-P(O)(OR^B)-、-P(O)(OR^B)NR^B-或-NR^BSO₂NR^B-置换；R₆各自独立为R^B、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃；和R^B各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基，或R_3A或R′_3B中的一个和R_4A与它们连接的原子一起形成任选取代的3-10元脂环基环或任选取代的3-10元杂脂环基环。
[0075]X₃为-CR_4AR_4B-，，X₄为-CR′_4CR′_4B-；其中R_4A、R′_4A、R_4B和R′_4B各自独立为-Z^CR₇，其中Z^C各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^C的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^C-、-CONR^CNR^C-、-CO₂-、-OCO-、-NR^CO₂-、-O-、-NR^CCONR^C-、-OCONR^C-、-NR^CNR^C、-NR^CNR^CCO-、-NR^CCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR^C-、-SO₂NR^C-、-NR^CSO₂-、-P(O)(OR^C)-、-P(O)(OR^C)NR^C-或-NR^CSO₂NR^C-置换；R₇各自独立为R^C、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃；和R^C各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基。或者，R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基。
[0076]在一些实施方案中，X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3AR′_3B-。例如，X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R_3B和R_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。在其他实例中，X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢。
[0077]在数个实施方案中，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B各自独立为键，或为独立且任选取代的支链或直链的C_1-6脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CONR^B-、-CO₂-、-NR^BCO₂-、-SO₂-、-O-或-NR^BCO-置换，R₆为R^B，且各R^B为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。例如，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，各Z^B为-CO-、-CONH-、-CO₂-、-NHCO₂-、-SO₂-、-O-或-NHCO-，和R₆为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。在其他实例中，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B为-CO-或-CONH-，和R₆为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。
[0078]在数个实施方案中，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。
[0079]在其他实施方案中，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为一个选自以下的基团：氢、氨基羰基、甲基、甲基羰基和N，N-二甲基氨基羰基；，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。
[0080]在其他实施方案中，X₃为-CR_4AR_4B，其中R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基，或R_4A和R_4B各自为氢。
[0081]在数个实施方案中，X₄为-CR′_4AR′_4B-，其中R′_4A和R′_4B各自为氢。
3.R₂基团
[0082]R₂各自独立为-Z^AR₅，其中Z^A各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^A的至多两个碳单元任选且独立地被：-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^A-、-CONR^ANR^A-、-CO₂-、-OCO-、-NR^ACO₂-、-O-、-NR^ACONR^A-、-OCONR^A-、-NR^ANR^A、-NR^ANR^ACO-、-NR^ACO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^ASO₂-、-P(O)(OR^A)-、-P(O)(OR^A)NR^A-或-NR^ASO₂NR^A-置换；R₅各自独立为R^A、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃；和R^A各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，R₂和R_3A或R_3B中的一个与它们连接的碳原子一起形成任选取代的4-10元杂环或碳环。
[0083]在数个实施方案中，R₂各自为氢或任选取代的C_1-6脂族基团。例如R₂为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基或其组合，所述基团各自被任选取代。
[0084]在其他实施方案中，R₂各自为氢。
4.m、n和q基团
[0085]m为1-3。
[0086]n为1-3。
[0087]q为0-4。
[0088]在数个实施方案中，m为1、2或3。
[0089]在其他实施方案中，n为1、2或3。例如，m+n为4。在其他实例中，m和n为2。
[0090]在一些实施方案中，q为0、1、2、3或4。例如，q为0或4。
C.亚属(Subgeneric)方法
[0091]本发明另一方面提供了调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括将所述受体与式I-A化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：

其中R₁、R₂、R_3A、m、n和q在式I中定义。
[0092]本发明又一方面提供了调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括将所述受体与式I-B化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：

其中R₁、R₂、R_3A、m、n和q在式I中定义。
III.化合物
A.一般描述
[0093]本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中
X₁为-NR_3A-；
X₂为-CR′_3BR′_3C-；
X₃为-CR_4AR_4B-；
X₄为-CR′_4CR′_4B-；
R₁为氢、任选取代的C_1-12脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R₂各自独立为-Z^AR₅，其中Z^A各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^A的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^A-、-CONR^ANR^A-、-CO₂-、-OCO-、-NR^ACO₂-、-O-、-NR^ACONR^A-、-OCONR^A-、-NR^ANR^A、-NR^ANR^ACO-、-NR^ACO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^ASO₂-、-P(O)(OR^A)-、-P(O)(OR^A)NR^A-或-NR^ASO₂NR^A-置换，
R₅各自独立为R^A、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^A各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环或碳环，
R_3A、R′_3B和R′_3C各自独立为-Z^BR₆，其中Z^B各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^B-、-CONR^BNR^B-、-CO₂-、-OCO-、-NR^BCO₂-、-O-、-NR^BCONR^B-、-OCONR^B-、-NR^BNR^B、-NR^BNR^BCO-、-NR^BCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^B-、-SO₂NR^B-、-NR^BSO₂-、-P(O)(OR^B)-、-P(O)(OR^B)NR^B-或-NR^B SO₂NR^B-置换，
R₆各自独立为R^B、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^B各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基，或者
R_3A或R′_3B中的一个和R_4A与它们连接的原子一起形成任选取代的3-10元脂环基或任选取代的3-10元杂脂环基；
R_4A、R′_4A、R_4B和R′_4B各自独立为-Z^CR₇，其中Z^C各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^C的至多两个碳单元任选地且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^C-、-CONR^CNR^C-、-CO₂-、-OCO-、-NR^CCO₂-、-O-、-NR^CCONR^C-、-OCONR^C-、-NR^CNR^C、-NR^CNR^CCO-、-NR^CCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR^C-、-SO₂NR^C-、-NR^CSO₂-、-P(O)(OR^C)-、-P(O)(OR^C)NR^C-或-NR^CSO₂NR^C-置换，
R₇各自独立为R^C、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃，
R^C各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者
R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基；
m为1-3；
n为1-3；和
q为0-4。
B.具体描述
1.取代基R₁
[0094]R₁为氢、任选取代的C_1-12脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
[0095]在一些实施方案中，R₁为-Z^DR₈，其中Z^D各自独立为键或任选取代的支链或直链的C_1-12脂族链，其中Z^D的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CS-、-CONR^D-、-CONR^DN^D-、-CO₂-、-OCO-、-NR^DCO₂-、-O-、-NR^DCONR^D-、-OCONR^D-、-NR^DNR^D-、-NR^DCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^D-、-SO₂NR^D-、-NR^DSO₂-或-NR^DSO₂NR^D-置换。R₈各自独立为R^D、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN或-OCF₃。R^D各自独立为氢或任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
[0096]在一些实施方案中，R₁为任选取代的C_1-12脂族基团。在另一实施方案中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自C_1-12烷基、C_1-12烯基或C_1-12炔基。在又一实施方案中，R₁为任选取代的C_1-6烷基。在数个实例中，R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基、3，3-二甲基丁基或3-甲基丁基，所述基团各自被以下基团任选取代：脂环基、杂脂环基、烷基硫基、烷氧基、氨基或其组合，其中所述基团各自被任选取代。
[0097]在一些实施方案中，R₁为任选取代的脂环基。在数个实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自单环脂环基或二环脂环基。在其他实例中，R₁任选取代的基团，所述基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、脂族基团、羟基、烷氧基羰基、脂环基或其组合。
[0098]在一些实施方案中，R₁为任选取代的7-10元二环脂环基。在数个实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自7-10元二环环烷基或7-10元二环环烯基。在其他实例中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自二环[2.1.1]己烷-基、二环[2.2.1]庚烷-基、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷-基或二环[3.3.1]壬烷-基、二环[2.1.1]己-2-烯-基、二环[2.2.1]庚-2-烯-基、二环[2.2.2]辛-2-烯-基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、脂族基团、羟基、氨基、酰基或其组合。
[0099]在一些实施方案中，R₁为任选取代的基团，所述基团选自单环杂脂环基或二环杂脂环基。在一些实例中，R₁为具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-8元单环脂环基。在其他实例中，R₁为四氢呋喃-基、四氢-2H-噻喃-基、吡咯烷-基、咪唑烷-基、1，4-二噁烷-基、吗啉-基、哌啶-基、哌嗪-基、四氢-2H-吡喃-基、吡唑烷-基或硫代吗啉-基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、酰氨基、酰基、(杂脂环基)羰基、烯基氧基羰基或其组合。
[0100]在一些实施方案中，R₁为具有1-2个选自N、O和S的杂原子的任选取代的7-10元二环杂脂环基。在数个实例中，R₁为任选取代的7-10元桥接二环杂脂环基或任选取代的7-10元稠合二环杂脂环基。在其他实例中，R₁为8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-基或氮杂二环[2.2.1]庚烷-基，所述基团各自被1-3个以下基团任选取代：卤素、脂族基团、羟基、氨基、酰基或其组合。
[0101]在数个备选实施方案中，R₁为一个选自以下的基团：氢；环己基甲基；3，3-二甲基丁基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；环庚-1-基；二环[2.2.1]庚烷-2-基；1-乙氧基羰基哌啶-4-基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；3-甲基丁基；(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基；4-(甲基(硫基))丁基；3，7-二甲基-7-甲氧基辛基；(四氢-2H-噻喃-4-基)乙基；环己基；环庚基；环戊基；(N，N-二甲基氨基羰基)哌啶-4-基；N-乙酰基哌啶-4-基；1-(环丙基(羰基))哌啶-4-基；(丙-2-炔氧基(羰基))哌啶-4-基；哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；(丙-2-烯氧基(羰基))哌啶-4-基；(吗啉-4-基(羰基))哌啶-4-基；和1-甲氧基羰基哌啶-4-基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基；和异丙基羰基哌啶-4-基。
2.X₁、X₂、X₃和X₄基团
[0102]X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-；其中R_3A、R′_3B和R′_3C各自独立为-Z^BR₆，其中Z^B各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^B-、-CONR^BNR^B-、-CO₂-、-OCO-、-NR^BCO₂-、-O-、-NR^BCONR^B-、-OCONR^B-、-NR^BNR^B、-NR^BNR^BCO-、-NR^BCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^B-、-SO₂NR^B-、-NR^BSO₂-、-P(O)(OR^B)-、-P(O)(OR^B)NR^B-或-NR^BSO₂NR^B-置换；R₅各自独立为R^B、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃；和R^B各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，R₂和R_3A与它们连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环基，或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基，或R_3A或R′_3B中的一个和R_4A与它们连接的原子一起形成任选取代的3-10元脂环基环或任选取代的3-10元杂脂环基环。
[0103]X₃为-CR_4AR_4B-，X₄为-CR′_4CR′_4B-；其中R_4A、R′_4A、R_4B和R′_4B各自独立为-Z^CR₇，其中Z^C各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^C的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^C-、-CONR^CNR^C-、-CO₂-、-OCO-、-NR^CCO₂-、-O-、-NR^CCONR^C-、-OCONR^C-、-NR^CNR^C、-NR^CNR^CCO-、-NR^CCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR^C-、-SO₂NR^C-、-NR^CSO₂-、-P(O)(OR^C)-、-P(O)(OR^C)NR^C-或-NR^CSO₂NR^C-置换；R₇各自独立为R^C、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃；和R^C各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基。或者，R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基。
[0104]在一些实施方案中，X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3AR′_3B-。例如，X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R_3B和R_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。在其他实例中，X₁为-NR_3A-，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢。
[0105]在数个实施方案中，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B各自独立为键，或为独立且任选取代的支链或直链的C_1-6脂族链，其中Z^B的至多两个碳单元为任选且独立地被-CO-、-CONR^B-、-CO₂-、-NR^BCO₂-、-SO₂-、-O-或-NR^BCO-置换，R₆为R^B，且各R^B为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。例如，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，各Z^B为-CO-、-CONH-、-CO₂-、-NHCO₂-、-SO₂-、-O-或-NHCO-，和R₆为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。在其他实例中，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为-Z^BR₆，Z^B为-CO-或-CONH-，和R₆为氢或任选取代的C_1-3脂族基团。
[0106]在数个实施方案中，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。
[0107]在其他实施方案中，X₁为-NR_3A-，其中R_3A为一个选自以下的基团：氢、氨基羰基、甲基、甲基羰基和N，N-二甲基氨基羰基；，X₂为-CR′_3BR′_3C-，其中R′_3B和R′_3C各自为氢或R′_3B和R′_3C与它们连接的碳原子一起形成羰基。
[0108]在其他实施方案中，X₃为-CR_4AR_4B，其中R_4A和R_4B与它们连接的碳原子一起形成羰基，或R_4A和R_4B各自为氢。
[0109]在数个实施方案中，X₄为-CR′_4AR′_4B-，其中R′_4A和R′_4B各自为氢。
3.R₂基团
[0110]R₂各自独立为-Z^AR₅，其中Z^A各自独立为键或为任选取代的C_1-8脂族链，其中Z^A的至多两个碳单元任选且独立地被：-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR^A-、-CONR^ANR^A-、-CO₂-、-OCO-、-NR^ACO₂-、-O-、-NR^ACONR^A-、-OCONR^A-、-NR^ANR^A、-NR^ANR^ACO-、-NR^ACO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^ASO₂-、-P(O)(OR^A)-、-P(O)(OR^A)NR^A-或-NR^ASO₂NR^A-置换；R₅各自独立为R^A、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-CF₃或-OCF₃；和R^A各自独立为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，R₂和R_3A或R_3B中的一个与它们连接的碳原子一起形成任选取代的4-10元杂环或碳环。
[0111]在数个实施方案中，R₂为氢或任选取代的C_1-6脂族基团。例如R₂为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基或其组合，所述基团各自被任选取代。
4.m、n和q基团
[0112]m为1-3。
[0113]n为1-3。
[0114]q为0-4。
[0115]在数个实施方案中，m为1、2或3。
[0116]在其他实施方案中，n为1、2或3。例如，m+n为4。在其他实例中，m和n为2。
[0117]在一些实施方案中，q为0、1、2、3或4。例如，q为0或4。
C.亚属(Subgeneric)化合物
[0118]本发明的另一方面提供了用于调节毒蕈碱受体活性的式I-A化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁、R₂、R_3A、m、n和q在式I中定义。
[0119]本发明的又一方面提供了用于调节毒蕈碱受体活性的式I-B化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁、R₂、R_3A、m、n和q在式I中定义。
IV.实施方案的组合
[0120]其他实施方案包括前述取代基R₁、R₂、X₁、X₂、X₃、X₄、m、n、q和文中所含其他变量的任何组合。
V.示例性的化合物
[0121]下表1中表示具体的示例性式(I、I-A和I-B)化合物。
表1示例性的式(I、I-A和I-B)化合物



VI.制剂、给药和用途
[0122]本发明包括坐在其范围内的本发明化合物的药学上可接受的前药。“药学上可接受的前药”是指在给予接受者后，能够提供(直接或间接)本发明化合物或者其活性代谢物或其残基的本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐或其它衍生物。相对母体化合物，优选的前药为在给予哺乳动物此类化合物后可提高本发明化合物的生物利用度，或者提高母体化合物至生物室的传递的那些前药。
[0123]术语“药学上可接受的载体、辅料或媒介物”是指不会破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、辅料或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯(partial glyceride)混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0124]本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机和有机的酸和碱衍生的盐。合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐(半硫酸盐)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐(palmoate)、果胶酸盐(果胶酯酸盐)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。虽然其它酸如草酸本身不是药学上可接受的，但是它们可用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
[0125]由适当的碱衍生的盐包括碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐)、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还构思可对本文公开化合物的任何含碱性含氮基团进行季铵化。通过这样的季铵化(quaternization)可获得可溶于或分散于水或油的产物。
[0126]本发明组合物可以通过口服、胃肠外、喷雾吸入、局部、直肠、经鼻、舌下、阴道或者通过植入的贮库给药。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注技术。优选将组合物经口服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌注射剂型可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以采用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按照本领域已知的技术配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液剂。在可用的可接受的媒介物和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
[0127]对于该目的而言，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化变体(polyoxyethylated versions)。这些油性溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于药学上可接受剂型(包括乳剂和混悬剂)的制剂的类似分散剂。在配制时，还可使用其它常用的表面活性剂如吐温类、司盘类以及在制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型时常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂。
[0128]本发明的药学上可接受组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，这样的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在为口服使用的片剂时，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在口服使用需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0129]或者，本发明的药学上可接受的组合物可以栓剂形式用于直肠给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化释放出药物。这样的材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
[0130]本发明的药学上可接受组合物还可以局部给药，尤其是在治疗靶点包括通过局部用药很容易进入的部位或器官的时候，包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。很容易制备用于这些部位或器官的合适局部用制剂。
[0131]对下肠道局部用药可以用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂进行。还可以使用局部用透皮贴剂。
[0132]对于局部用药，药学上可接受的组合物可以配制为包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药学上可接受的组合物可以配制为包含活性成分的合适洗剂或乳膏剂，所述活性成分悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六十八(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0133]对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，可以使用或不使用防腐剂(例如苯扎氯铵)。或者，对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为软膏剂，例如在凡士林中进行配制。
[0134]本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入给药。这样的组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，可以制备为盐水溶液剂，使用苄醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
[0135]最优选将本发明的药学上可接受的组合物配制为口服用药。
[0136]可与载体物质混合生产单剂量形式的组合物时，本发明化合物的用量将取决于所治疗的宿主、具体的给药方式。优选配制后的组合物使得所述调节剂能够以0.01-100mg/kg体重/天的剂量给予接受这些组合物的患者。
[0137]还应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医生的判断以及所治疗具体疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的含量还将取决于组合物中的具体化合物。
[0138]根据所治疗或预防的具体病症或疾病，在本发明组合物中还可以给予通常用于治疗或预防上述病症的其它的治疗药物。本文使用的通常给予用来治疗或预防特定或病症的其它治疗药物是已知的“适合所治疗疾病或病症”的治疗药物。
[0139]根据一个优选的实施方案，式(I、I-A和I-B)化合物是M₁、M₂和M₄的选择性调节剂。更优选式(I、I-A和I-B)化合物是M₁和/或M₄的选择性调节剂。还更优选某些式(I、I-A和I-B)化合物是M₁的选择性调节剂。或优选某些式(I、I-A和I-B)化合物是M₄的选择性调节剂。
[0140]申请人认为，本发明化合物调节毒蕈碱受体活性的能力来源于这些化合物对毒蕈碱受体的亲和力。申请人认为，这样的亲和力激活毒蕈碱受体(即激动剂)或抑制毒蕈碱受体的活性。
[0141]本文使用的术语“选择性”是指对某一种毒蕈碱受体亚型的调节能力高于对其它毒蕈碱受体亚型的调节能力，并且这种能力差别达到可测定的程度。例如术语“M₄的选择性激动剂”是指化合物作为M₄激动剂，对M₄的激动活性高于对其它毒蕈碱受体亚型的激动活性，并且这种能力差别达到可测定的程度。
[0142]依据备选的实施方案，本发明提供治疗哺乳动物如人所患毒蕈碱受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、I-A和I-B)化合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。
[0143]依据另一个实施方案，本发明提供治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、I-A和I-B)化合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。优选所述疾病由M₁介导，或所述疾病由M₄介导。
[0144]依据又一个实施方案，本发明提供治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆诸如血管性痴呆、精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、疼痛性病症包括急性和慢性综合征、亨廷顿氏舞蹈病、氟里德赖希共济失调、吉累斯.德拉图雷特综合征、唐氏综合征、皮克病、临床抑郁症、婴儿猝死综合征、帕金森氏病、外周障碍如降低青光眼的眼内压和治疗干眼症和口干症包括斯耶格伦氏综合征，其中所述方法包括使本发明的化合物与所述患者接触的步骤。
[0145]根据一个备选的实施方案，本发明提供治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想症)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、心动过缓、胃酸分泌、哮喘或胃肠道失调。
[0146]根据一个优选的实施方案，本发明用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：精神病、阿尔茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病。
[0147]本文中所有参考文献都通过引用结合到本文。
VII.制备和实施例
[0148]为了更全面地了解在本文描述的本发明，给出了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用作示例说明目的，不应该解释为是对本发明的任何形式的限制。
制备A：3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮(E)的合成

[0149]在回流下，将4-氧代-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯A(1.24g，3.93mmol)、盐酸羟胺(1.37g，19.7mmol)和乙酸钠三水合物(3.20g，23.5mmol)在乙醇(50ml)中的混合物加热20小时。将该反应物浓缩并将残余物悬浮在水中，用二氯甲烷(3×)萃取。合并的萃取液经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到4-(羟基亚氨基)-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯B(1.32g)。
LC-MS：m/e＝331.1(M+H，100％)，275.0(M+H-C(CH₃)₃).R_t＝3.35min.¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：8.01(d，0.25H)，7.93(d，0.75H)，7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，3.95-3.92(m，2H)，3.04-2.96(m，2H)，2.87(t，0.5H)，2.82(t，1.5H)，2.3(br.s，1H)，1.93-1.84(m，4H)，1.54-1.52(d，2H)，1.43(s，9H).
[0150]在0℃下，往羟基亚胺B(1.32g，4mmol)和甲苯磺酰氯(840mg，4.42mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中加入6N NaOH(4ml，2.4mmol)并在室温下保持3小时。将反应混合物倾入冰中，用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，浓缩，随后经硅胶层析纯化(9∶1至7∶3的己烷/EtOAc)，得到白色固体状的4-(甲苯磺酰基氧基亚氨基)-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯C(1.66g)，产率为85％。LC-MS：m/e＝485.1(M+H)，257.1(M+H-OTs-C(CH₃)₃，100％)。R_t＝4.01分钟。
[0151]在-78℃、氮气气氛下，往甲苯磺酰基氧基亚胺C(1.66g，3.43mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氯化铝(1.7g，12.7mmol)。在加完后，除去冷浴并将反应混合物于室温下保持1.5小时。该反应混合物用干冰-丙酮浴冷却，用50％NaOH处理至pH为11，用二氯甲烷萃取(用HPLC监测)。将合并的萃取液浓缩并用Boc₂O(1g)和三乙胺(3ml)处理1小时。将该混合物浓缩，随后经快速柱层析纯化(8∶2至7∶3的己烷/EtOAc)，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯D(830mg)，产率为73％。
LC-MS：m/e＝331.0(M+H)，275.0(M+H-C(CH₃)₃，100％).R_t＝2.79min.¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：9.51(s，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(t，1H)，6.99(d，1H)，3.33(m，4H)，2.14-2.10(m，4H)，2.10(dd，J＝5.1，11.3Hz，H)，1.94-1.89(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.40(s，9H).¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.41(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.32(t，1H)，7.19(s，1H)，6.97(dd，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.43(ddd，2H)，2.38(t，2H)，2.21(t，2H)，2.10(ddd，2H)，1.98-1.94(m，2H)，1.46(s，9H).
[0152]Boc-保护的苯并氮杂环庚烷(200mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用三氟乙酸(1ml)处理1小时。将反应混合物浓缩，与乙腈共蒸发并将其溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用盐水(约20ml)和6NNaOH(1ml)的混合物洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状的3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮E(139mg)。LC-MS：m/e＝231.0(M+H，100％)。R_t＝0.79分钟。
制备B：1-(3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1(2H)-基)乙酮(H)的合成

[0153]在回流下，将2-氧代-苯并[b]氮杂环庚烷D(560mg，1.71mmol)在THF(20ml)中的溶液与硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M，在THF中，25ml)加热3小时。另加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M，在THF中，10ml)并继续加热2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.5N HCl洗涤(小心！释放氢气)。水相用6N NaOH碱化，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)浓缩，随后经柱层析纯化(CH₂Cl₂)，得到无色油状的1，2，3，4-四氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯F(520mg)。
LC-MS：m/e＝261.0(M+H-C(CH₃)₃，100％).R_t＝3.05min.¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：7.15(d，1H)，6.95(t，1H)，6.84(d，1H)，6.77(t，1H)，4.94(br.s，1H)，3.47-3.40(m，2H)，3.25(m，2H)，2.87(br.s，2H)，1.97(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.73(m，2H)，1.67-1.65(m，2H)，1.40(s，9H)，2-1.26(m，9H).
[0154]用氮杂环庚烷F(180mg)处理二甲基氨基甲酰氯(1.5-4当量)未能合成二甲基氨基甲酸酯J(见下)，反应条件如下：在回流下、在THF和HMPA中、在Hunig′s碱(3当量)和氢化钠(3当量)存在下。该混合物用乙酰氯(0.14ml，1mmol)处理，得到1-乙酰基-1，2，3，4-四氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯G(257mg，粗制)。
LC-MS：m/e＝359.1(M+H，100％)，303.1(M+H-C(CH₃)₃).R_t＝3.27min.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.32(d，1H)，7.26(td，1H)，7.2(m，1H)，7.02(dd，1H)，4.67(br.d，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.38-3.31(m，H)，3.09(s，H)，3.05(d，J＝2.8Hz，H)，2.99(s，H)，2.92(d，J＝9.0Hz，H)，2.84(s，H)，2.77(s，H)，2.67(dd，J＝2.4，9.7Hz，H)，2.59(s，H)，2.56(s，H)，2.52(d，J＝11.7Hz，H)，2.23(s，H)，2.20-2.14(m，H)，2.09-2.02(m，H)，1.93-1.90(m，H)，1.85(d，J＝2.3Hz，H)，1.63(s，H)，1.60-1.55(m，H)，1.42(s，H)，1.39-1.35(m，H)，1.32(s，H)，1.30(s，H)，1.19(s，H)，
[0155]Boc-保护的哌啶G(257mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液用TFA(1ml)处理，得到1-(3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1(2H)-基)乙酮(180mg)，在后处理后用于转化成化合物D至E。LC-MS：m/e＝259.0(M+H)₃，100％).R_t＝1.35分钟.
制备C：N，N-二甲基-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1(2H)-甲酰胺(K)和3.4-二氢螺[苯并[b ]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1(2H)-甲酰胺(M)的合成

[0156]在0℃下，往氮杂环庚烷F(415mg，1.31mmol)和乙基二异丙基胺(0.6ml，3.44mmol)的溶液中加入双光气(340mg，1.71mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在加完后，将反应混合物于室温下保持3小时。反应混合物分成等量的两部分。
[0157]一部分用在THF(5ml，10mmol)中的2.0M二甲基胺处理过夜(15小时)。在蒸发后，将残余物溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到1-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯J(粗制，278mg)。LC-MS：m/e＝338.1(M+1)，332.1(M+H-C(CH₃)₃，100％).R_t＝3.50分钟。Boc-保护的N，N-二甲基甲酰胺J(278mg)用在二氯甲烷(5ml)中的TFA(1ml)处理1小时，随后经处理用于制备H，得到白色固体状的N，N-二甲基-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1(2H)-甲酰胺K(169mg)。LC-MS：m/e＝288.1(M+1，100％).R_t＝1.39分钟。
[0158]将第二部分溶解在MeOH(10ml)中并鼓泡通入氨气10分钟。将反应混合物搅拌3小时。经如上后处理，得到1-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯L(粗制，480mg).LC-MS：m/e＝360.1(M+1)，304.0(M+H-C(CH₃)₃，100％).R_t＝2.88分钟。Boc-保护的甲酰胺L(480mg)用TFA(1ml)在二氯甲烷(5ml)中的处理1小时，随后经后处理用于制备H，得到白色固体状7，3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1(2H)-甲酰胺M(270mg)。LC-MS：m/e＝260.1(M+1，100％)。R_t＝1.02分钟。
制备D：1-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮(O)的合成

[0159]在0℃下，2-氧代-1，2，3，4-四氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯D(0.51g，1.54mmol)在DMF中的溶液中加入NaH(60％分散在己烷中，130mg，3.2mmol，2当量)，随后加入MeI(0.19mL，3.0mmol，2当量)。将该反应升温至室温并搅拌3天。将该反应用EtOAc稀释并用50％NaHCO₃(2x)和盐水洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物(595mg)，其直接用于下一步骤。
[0160]将粗品(1.54mmol)溶解在CH₂Cl₂中并加入TFA，随后在室温下将该反应搅拌2小时。将溶剂真空除去并将产物与CH₂Cl₂(3x)共沸。将产物溶解在CH₂Cl₂中并用1N NaOH处理，干燥后得到黄色油状的O(0.463g，定量)。FIA m/e＝245.4
还原胺化
方法I：使用醛的还原胺化

[0161]在40℃下，将3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮E(20mg)和3，3-二甲基丁醛(20mg)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液搅拌3小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(55mg)处理1小时，冷却至室温，加入MeOH(1ml)和乙酸(0.1ml)并搅拌1小时。在蒸发后，将残余物溶解在MeOH(1ml)中并经反相HPLC纯化，得到TFA盐形式的1′-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮36。LC-MS：m/e＝315.1(M+H，100％).R_t＝1.61分钟。
方法II：使用酮的还原胺化

[0162]往3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮E(800mg，3.47mmol)和环庚酮(1.12g，10mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液中加入四异丙氧基钛(2.5ml，8.8mmol)并在40℃下将得到的溶液搅拌15小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g，10mmol)处理1小时，冷却至室温并加入MeOH(1ml)，搅拌1小时。在蒸发后，将残余物溶解在二氯甲烷中，用盐水和6N NaOH(3ml)的混合物洗涤。水相(悬浮液)用二氯甲烷(3x)萃取。萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩，经硅胶层析纯化(9∶1至8∶2的CH₂Cl₂/MeOH)，得到1′-环庚基-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮(800mg)。LC-MS：m/e＝327.1(M+H，100％)。R_t＝1.57分钟。
LC-MS：m/e＝327.1(M+H，100％).R_t＝1.57min.¹H-NMR(500MHz，DMSO(d6))：9.46(s，1H)，7.37(d，1H)，7.20(t，1H)，7.12(t，1H)，6.95(d，1H)，2.51(m，2H)，2.44-2.35(m，3H)，2.08(t，2H)，2.01(t，2H)，1.94(m，2H)，1.86(m，2H)，1.66(m，2H)，1.58(m，2H)，1.49-1.39(m，6H)，1.35-1.29(m，2H).
将以上产物悬浮在水中，过滤，随后将该固体溶解在稀释的1NHCl(6ml)中，冻干，得到HCl盐24(723mg)。实测两种构象异构体的比率约为1∶2。
¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：10.03(m，1H)；9.61，9.57(2s，1H)；7.42(d，0.35H)，7.38(d，0.65H)；7.31，7.26(2t，1H)；7.21，7.16(2t，1H)；7.05，7.01(2t，1H)；3.29(d，2H)，3.21(q，2H)，2.73(d，0.7H)，2.28(d，1.3H)，2.63-2.57(m，1H)，2.22-1.98(m，8H)，1.89-1.84(m，1H)，1.73-1.60(m，3H)，1.55-1.33(m，7H).
方法III：使用酮的还原胺化

[0163]1-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮O(60mg)和二环[3.2.1]辛-3-酮(20mg)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.52mmol)和四异丙氧基钛(0.16mL，0.54mmol)处理，在室温下将该反应搅拌5天。加入MeOH(1ml)和1NNaOH(0.5ml)并将该反应搅拌1小时。该混合物用EtOAc(5mL)稀释并离心。将有机层倾出，蒸发，随后将残余物溶解在MeOH(1ml)中并经反相HPLC纯化，得到TFA盐形式的1′-(二环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b]氮杂环庚烷-5，4′-哌啶]-2(1H)-酮(19)。LC-MS：m/e＝426.4(M+H)。R_t＝1.9分钟。
[0164]下表2说明了用于制备示例性式I化合物的合成方法。
表2用于制备示例性式I化合物的方法
表2