用于治疗哮喘的植物提取物吸入气雾剂及制备方法.pdf

本发明提供了一种用于治疗哮喘的植物提取物吸入气雾剂及制备方法，所述的用于治疗哮喘的植物提取物，是以包括如下重量份数的原料制备的：椒目5～20份，艾叶12-85份，细辛5-35份，麻黄5-35份。本发明的技术特点在于：首次将亲脂性的植物提取物与极性相对较大的氢氟烷烃混合制备了一类植物提取物定量吸入气雾剂。药物喷射出来后，与水接触后可以变成很小的乳粒，从而迅速吸收，发挥药效。所制备气雾剂在降低药物刺激性和毒性的同时提高药物吸收速率和透粘膜能力，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。

1.  一种用于治疗哮喘的植物提取物，其特征在于，是以包括如下重量份数的原料制备的：
椒目    5～20份，艾叶    12-85份，细辛    5-35份，麻黄5-35份。

2.  根据权利要求1所述的用于治疗哮喘的植物提取物，其特征在于，是以包括如下重量份数的原料制备的：
椒目    10～15份，艾叶    32-55份，细辛    15-25份，麻黄15-25份。

3.  一种吸入气雾剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：
权利要求1或2所述的植物提取物    1-20％
表面活性剂                      0.5-15％
潜溶剂                          5-30％
抛射剂                          50-94％。

4.  根据权利要求3所述的吸入气雾剂，其特征在于，所说的表面活性剂选自聚山梨酯、卵磷脂、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油缩合物或聚乙二醇15-氢化硬脂酸脂中的一种或数种。

5.  根据权利要求3所述的吸入气雾剂，其特征在于，所说的潜溶剂选择药理学可以接收的醇类。

6.  根据权利要求5所述的吸入气雾剂，其特征在于，潜溶剂优选乙醇。

7.  根据权利要求3所述的吸入气雾剂，其特征在于，所说的抛射剂包括四氟乙烷(HFA-134a)或七氟丙烷(HFA-227ea)中的一种或两种的混合物。

8.  根据权利要求1或2所述的用于治疗哮喘的植物提取物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将处方量的麻黄加水煎煮，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.2(40℃测)，加入NaOH至pH为11～13，获得pH为11～13的浓缩，然后用乙醚萃取，收集乙醚萃取物中的有效成分，备用；
(2)将处方量的细辛和艾叶分别加入水，经水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；
(3)将处方量的椒目，粉碎成40-60目的粉末，采用CO₂超临界萃取方法，收集椒目油，备用；
(4)步骤(1)、(2)和(3)的产物，将细辛、艾叶、椒目油及麻黄提取物混合，即获得用于治疗哮喘的植物提取物。

9.  采用权利要求1或2所述的用于治疗哮喘的植物提取物制备的吸入气雾剂。

用于治疗哮喘的植物提取物吸入气雾剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗哮喘的中药植物提取物气雾剂及制备方法。
背景技术
中医理论中，哮喘之病是有“宿根”之患，遇寒、遇劳、遇热即发之病，饮食居处不当亦可发作。此病发生与发展，多由外感六淫之邪由于治疗失误、造成邪留恋在肺，肺失肃降之、津液不布聚而生痰，贮于肺，亦有饮食不当，久食生冷，肥甘之品或劳逸失调，致使脾胃受伤，升降失常，脾气不振，不能为胃行津液，湿聚津结为痰为饮，上壅于肺，因而在病机上形成“胸有壅塞之气，膈有膠固之痰，外有非时之感，三者闭拒气道，不容呼吸”引起呼吸错乱而发。
目前，用于常用的用于治疗哮喘的药物，如支气管扩张药沙丁胺醇、福莫特罗；抗炎类的糖皮质激素药物丙酸氟替卡松、布地奈德等。另外在传统中药中也有用麻黄、前胡等药物的提取物用于哮喘的治疗。
定量吸入气雾剂(MDI)由于具有其体积小、给药方便、价格低，患者易于使用，无须如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等原因而致装置内的粉末吸潮等优点，因而在诸如缓解哮喘急性发作方面，MDI具有其他制剂无法替代的优势。随着中药现代化的发展，研究人员在开发化学药品的吸入气雾剂的同时，也研究和开发了一些中药提取物定量吸入气雾剂。
随着人们环保意识的逐渐加强，气雾剂中的关键辅料氟利昂(CFC)对大气臭氧层的破坏作用和温室效应，引起了人们的注意。1987年9月，40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，对5种氯氟烷烃，CFC(11，12，113，114，115)提出禁用时间表：发达国家将于2000年全部禁用，发展中国家可推迟10年。1990年6月，包括中国在内的90个国家在伦敦通过了《蒙特利尔议定书(修正案)》，扩大了禁用的品种，并提前了禁用时间。我国于1993年1月，编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量吸入气雾剂。
所以对于现有的气雾剂品种来说，都面临着进行抛射剂替代研究的需要。在现有的可用的替代品中仅有四氟乙烷(HFA-134a)和七氟丙烷(HFA-227ea)获得批准，可用于吸入制剂。但是HFA与CFC在理化性质上面有着很大的差异。HFA饱和蒸气压较高，对耐压容器也提出了更高耐压性。此外与CFC相比，HFA的溶解性很差，常规溶于CFC的表面活性剂如吐温、司盘、磷脂等均不溶于HFA。因此进行抛射剂替代时并不是简单的置换，而需要进行广泛的考察，包括新制剂在体内的分布、安全和有效性等进行重新评估。
中国专利【申请号：99107980.9】公开了一种由苏合香和冰片为主药成分制备的一类用于治疗心绞痛和冠心病的气雾剂，但其所公布的技术方案中，使用的抛射剂为二氯二氟乙烷，即氟利昂F12，在当前氟利昂进行替代的要求下，已经逐渐失去实用性。
中国专利【申请号：200510061804.3】公开了一种由土楝子、白果、胡桃肉、补骨脂、款冬花、露蜂房等几个天然植物提取物制备的用于哮喘治疗的气雾剂，但是其处方中也是使用的F12作为抛射剂，面对氟利昂替代的趋势，也将面临失去实用性的局面。
另外在《中国中西医结合杂志》2007年10月第27卷第10期和《时珍国医国药》2007年8月5卷8期，丁立和马盼香等分别综述了国内中药气雾剂的研究进展。从文章中也可以发现，我国中药气雾剂氟利昂的替代研究进展非常缓慢，面对2010年，国家对世界作出的停止使用氟利昂做抛射剂的气雾剂的生产承诺，很多涉及到的产品将面临停产。
由于哮喘的发病原因复杂，对于不同的病人，往往治疗效果不尽如人意，而且大部分的药物，是通过口服或注射方式进行治疗，副作用大。因此，提供新的临床需要的吸入治疗药物，是人们所十分期望的。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种用于治疗哮喘的植物提取物，满足人们的需要。
本发明的目的之二是提供一种采用所述的植物提取物制备的吸入气雾剂及制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明根据传统中医理论，将椒目、艾叶、细辛和麻黄四味中药材，合理组合配伍使用，制备成为预防和控制哮喘的定量吸入气雾剂。
本发明的用于治疗哮喘的植物提取物，是以包括如下重量份数的原料制备的：
椒目5～20份，艾叶12-85份，细辛5-35份，麻黄5-35份
优选的重量份数为：
椒目10～15份，艾叶32-55份，细辛15-25份，麻黄15-25份
本发明的用于治疗哮喘的植物提取物，其中：艾叶油为菊科植物艾(Artemisiaargyi)的干叶或鲜叶中所提取的挥发油，其主要有效成分为萜品烯醇-4(Terpinenol-4)与α-萜品烯醇(α-Terpinenol)。能直接松弛气管平滑肌，对抗原、乙酰胆碱和组胺诱发的气管平滑肌痉挛和哮喘均有保护作用；还具有抗过敏作用，可抑制致敏肺组织释放过敏的慢反应物质(SRS-A)，并能拮抗SRS-A和5-羟色胺的作用。亦具有一定的祛痰、镇咳作用；对心脏无兴奋作用；可用于支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎；椒目提取物有较好的止咳、化痰、平喘等作用；细辛挥发油对组胺、乙酰胆碱致痉豚鼠支气管平滑肌有明显的松驰作用，对组胺、乙酰胆碱或氯化钡致的豚鼠回肠平滑肌也有明显的松驰作用，它可以有效抑制炎症介质的释放，具有抗炎、止咳平喘的作用。麻黄中的麻黄碱为有效成分，可舒张支气管平滑肌解除支气管痉挛、缓解哮喘症状。
本发明所说的吸入气雾剂包括如下重量百分比的组分：
植物提取物    1-20％
表面活性剂    0.5-15％
潜溶剂    5-30％
抛射剂    50-94％
所说的表面活性剂选自聚山梨酯、卵磷脂、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油缩合物或聚乙二醇15一氢化硬脂酸脂中的一种或数种；
所说的潜溶剂选择药理学可以接收的醇类，优选乙醇；
所说的抛射剂包括四氟乙烷(HFA-134a)和七氟丙烷(HFA-227ea)中的一种或者两者的混合物。
在本发明中，经过提取工艺后，最终主药成分以一类挥发油的形态存在。因此发明人从挥发油的理化性质和药理作用出发，选用适当的表面活性剂和潜溶剂，制备定量吸入气雾剂。解决了挥发油难以与氢氟烷烃混容或者制备后的气雾剂不稳定，迅速分层的问题。
发明人发现，为了获得符合质量要求的稳定的气雾剂，表面活性剂、潜溶剂与制剂中挥发油的比例是十分关键的。虽然大量的表面活性剂和潜溶剂有助于提高气雾剂的稳定性，但是它们本身具有一定毒性，过多加入会产生副作用，同时增加了表面活性剂和潜溶剂在处方中的比例，会降低气雾剂的蒸汽压，而对于气雾剂来说，蒸汽压是保证最终产品能发挥预期疗效的关键。在不影响雾化效果的前提下，加入适量的表面活性剂，同时按照处方需要和挥发油以及各个表面活性剂的特点，加入适量的潜溶剂。
所说的用于治疗哮喘的植物提取物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的麻黄加水煎煮，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.2(40℃测)，加入NaOH至pH为11～13，获得pH为11～13的浓缩液，然后用乙醚萃取，收集乙醚萃取物中的有效成分，备用；
(2)将处方量的细辛和艾叶分别加入水，经水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；
(3)将处方量的椒目，粉碎成40-60目的粉末，采用CO₂超临界萃取方法，收集椒目油，备用；
(4)步骤(1)、(2)和(3)的产物，将细辛、艾叶、椒目油及麻黄提取物混合，即获得用于治疗哮喘的植物提取物；
气雾剂的制备：
将用于治疗哮喘的植物提取物、表面活性剂和潜溶剂按处方比例混合，在持续搅拌或者在20～30℃温度下，将其分装到铝罐中，抓口，冲入处方要求的抛射剂，则获得本发明的吸入气雾剂。
本发明的吸入气雾剂，可以通过被动吸入方式施加于哮喘患者，剂量一般为60～90μl/人/天，具体可根据患者的病情，由医师决定。
动物试验证明，本发明的吸入气雾剂，对哮喘具有较好的疗效，并且毒性较小。
本发明的技术特点在于：首次将亲脂性的植物提取物与极性相对较大的氢氟烷烃混合制备了一类植物提取物定量吸入气雾剂。药物喷射出来后，与水接触后可以变成很小的乳粒，从而迅速吸收，发挥药效。所制备气雾剂在降低药物刺激性和毒性的同时提高药物吸收速率和透粘膜能力，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。
具体实施方式
实施例1
麻黄800克经水提取，第一次10倍重量水提取2小时，第二次8倍重量水提取2小时，滤过，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度1.2，加入饱和NaoH溶液至pH12，每次用1倍重量的乙醚萃取，萃取三次，合并萃取液，回收乙醚至乙醚收尽为至，得3克麻黄碱浸膏，测定麻黄总碱的含量(77％)，备用。
细辛820克、艾叶2000克分别加入4倍重量的水，经水蒸气蒸馏5小时，提取挥发油，分别得到16.5ml细辛油和10ml艾叶油，备用；
椒目500克，经超临界萃取提取椒目油，提取温度45℃，压力28Mpa，提取收集流动油60ml，备用。将细辛、艾叶、椒目油及麻黄提取物混合，获得用于治疗哮喘的植物提取物。
将上述的于治疗哮喘的植物提取物7.7g，聚氧乙烯蓖麻油缩合物3.1g，乙醇10g，混合，与51g HFA-134a，分两次分别灌装入气雾铝罐中，即获得本发明所述的植物提取物吸入气雾剂。
实施例2
麻黄220克，经水提取，第一次10倍重量水提取2小时，第二次8倍重量水提取2小时，滤过，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度1.2，加入饱和NaoH溶液至pH为11，每次用1倍重量的乙醚萃取，萃取三次，合并萃取液，回收乙醚至乙醚收尽为至，得麻黄碱浸膏1.3克，测定麻黄总碱的含量(75％)，备用。
细辛125克、艾叶3000克分别加入5倍重量的水，经水蒸气蒸馏5小时，提取挥发油，分别得到2.8ml细辛油和15ml艾叶油，备用，
椒目200克，经超临界萃取提取椒目油，提取温度45℃，压力28Mpa，提取收集流动油41ml，备用。
将细辛、艾叶、椒目油及麻黄提取物混合，获得用于治疗哮喘的植物提取物。
将上述的用于治疗哮喘的植物提取物7.7g，卵磷脂2g，乙醇15g，混合均匀。与约25gHFA-134a，分两次分别灌装入气雾铝罐中，即获得本发明所述的植物提取物吸入气雾剂。
实施例3
麻黄600克，经水提取，第一次9倍重量水提取2小时，第二次8倍重量水提取2小时，滤过，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度1.2，加入饱和NaoH溶液至PH13，每次用1倍重量的乙醚萃取，萃取三次，合并萃取液，回收乙醚至乙醚收尽为至，得麻黄碱浸膏3.6克，测定麻黄总碱的含量(75％)，备用。
细辛250克、艾叶1000克分别加入4倍重量的水，经水蒸气蒸馏5小时提取挥发油，分别得到5.8ml细辛油和5ml艾叶油，备用；
椒目100克，经超临界萃取提取椒目油，提取温度45℃，压力28Mpa，提取收集流动油11ml，备用。
将细辛、艾叶、椒目油及麻黄提取物混合，获得用于治疗哮喘的植物提取物。
取上述的用于治疗哮喘的植物20g，大豆磷脂15g，乙醇6g，混合均匀。与约60gHFA-134a，分两次分别灌装入气雾铝罐中，即获得本发明所述的植物提取物吸入气雾剂。
实施例4
取实施例1中所述中药混合物0.8g，吐温0.4g，乙醇4.2g，混合均匀。将混好的液体灌入气雾铝罐中，然后分两次分别灌入10g的HFA-227ea和70g的HFA-134a。即获得本发明所述的植物提取物吸入气雾剂。
实施例5
取实施例2中所述中药混合物3.9g，聚乙二醇15-氢化硬脂酸脂3.1g，乙醇20g，混合均匀。与102g HFA-227ea，分两次分别灌装入铝罐中，即获得本发明所述的植物提取物吸入气雾剂。
实施例6
取实施例3中所述中药混合物8g，聚氧乙烯蓖麻油缩合物4g，聚山梨酯4g，乙醇4.5g，混合均匀。将混好的液体灌入气雾铝罐中，选分两次分别灌入总计10g的HFA-227ea和72g的HFA-134a。即获得本发明所述植物提取物吸入气雾剂。
实施例7
取实施例3中所述中药混合物7.7g，聚乙二醇15-氢化硬脂酸脂2.5g，聚山梨酯0.6g，乙醇14g，混合均匀。与约45g HFA-134a，分两次分别灌装入铝罐中，即获得本发明所述的植物提取物吸入气雾剂。
实施例8
可吸入药物量作为衡量吸入制剂质量控制中一个重要的参数，与制剂的疗效有着很大的相关性。在实施例样品4～10制备完成后，分别选择10～20瓶样品，参照中国药典2005版，二部附录X H中收载的吸入气雾剂雾滴(粒)分布测定法及仪器进行。
以如下色谱条件，测定样品中的麻黄碱含量。
流动相：乙腈-0.2％磷酸溶液(5∶95)，波长：205nm，流速：1ml/min，进样量：20μl；
对照品溶液配制：精密称取真空干燥至恒重的盐酸麻黄碱对照品和盐酸伪麻黄碱对照品适量，加水溶解，制成每1mL约含20ug盐酸麻黄碱和10ug盐酸伪麻黄碱的混合溶液，作为对照品溶液。
样品溶液配制步骤如下：以水为接受液，取气雾剂1罐，在试验温度至少放置1小时，充分振摇，弃去数喷后，将驱动器插入橡胶接口内，开启真空泵，振摇铝罐5秒钟，将铝罐插入驱动器上，立即喷射1次，计时，等待10秒钟；取下铝罐后，振摇铝罐5秒钟，重新插入驱动器，喷射第2次；重复此过程，直至完成10或20次。在最后一次喷射后，取下驱动器和铝罐，计时，等待5秒钟，拆除装置。用流动相清洗上述操作后的滤器、F接口及导入下部锥形瓶的导管内外壁及垫片凸出物的表面，洗液与第二级分布瓶(三角烧瓶)中的接受液合并，定容至50ml，过滤，测定含量。所得结果除以10或20，即得样品的可吸入药物量。所得数据结果表1：
表1