本发明属于利尿药物的生产工艺。 丁尿胺（Bumetaniue），化学名为3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅰ），系间位氨苯磺胺的衍生物，是七十年代丹麦Leo药厂Feit、P.W.等发明的一种起效迅速、作用短暂的强效袢利尿药。丁尿胺的利尿作用强度按重量计为常用的袢利尿药速尿（Furosemide）的40-60倍。某些对速尿无效的肾病患者，丁尿胺有效。
已有的丁尿胺合成路线，根据文献报导，大致有三条，其关键的丁基化一步有五种方法。路线Ⅰ是以对氯苯甲酸为原料，经氯磺化、硝化、氨解、苯氧基化，得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸，然后再进行丁基化而成。丁基化方法有三种：（1）经Pd-C催化氢化、与丁醇加成、再用碱水解去1位丁基得丁尿胺;（2）经Pd-C催化氢化、与丁醛加成（us3933906）、四氢硼钠还原得丁尿胺;（3）在醋酸、对甲基苯磺酸和丁醛的存在下，经Pd-C催化氢化一步而得（SPan.450444）。这条路线总收率低、高温氯磺化及大大过量的氯磺酸的冰解操作不安全、污染严重;硝化反应必须用高纯度浓硫酸;丁基化（1）和（2）均需两步反应，且方法（1）还须用核磁共振仪检测反应终点，方法（3）虽可从中间体一步得到丁尿胺，但要用昂贵的Pd-C（钯-碳）催化氢化，氢化设备要求也较高。路线Ⅱ是从对氯苯甲酸开始，经氯磺化、氨解、与与N-二甲基甲酰胺加成、硝化、氯置换、醇解、苯氧基化和氢化八步反应得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸甲酯，再经与丁酰氯酰化（DE2345229）、四氢硼钠还原，最后用碱对1位甲酸甲酯水解，得丁尿胺。该路线与路线Ⅰ接近，但更繁琐，丁基化也需要两步。路线Ⅲ与Ⅰ、Ⅱ不同，在对氯苯甲酸二硝化之后进行苯氧基化反应，提高了收率，但其后是先进行3位丁基化，然后再进行5位磺酰化而成，前后反应有9步之多，尤其是丁基化，须分二步，反应60小时才能完成（GB1317941）。因此，现有的丁尿胺合成路线和丁基化方法用于工业生产均不满意。
本发明提供了一条新的丁尿胺合成路线和一个新的丁基化方法。
本发明以3，5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，经六步反应得到丁尿胺，具体路线如下式所示：
（1）3，5-二硝基-4-氯苯甲酸（Ⅱ）与苯酚在弱碱性介质中反应，得到3，5-二硝基-4-苯氧苯甲酸（Ⅲ）。弱碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，其中以碳酸氢钠为佳。
（2）Ⅲ与还原剂在弱碱性介质中反应，得到5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅳ）。弱碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，也可以是氨水或有机碱，其中以碳酸氢钠与氨水为佳;还原剂是保险粉。
（3）Ⅳ与亚硝酸钠在盐酸溶液中于4℃以下反应，得到重氮盐，后者与二氧化硫-醋酸溶液在氯化铜催化下得到3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸（Ⅴ）。
（4）Ⅴ在氨水中氨解得到3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅵ）。
（5）Ⅵ与还原剂在弱碱性介质中反应，得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅶ）。碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，也可以是氨水或有机碱，其中以氨水与碳酸钠为佳;还原剂是保险粉。
（6）在干燥的有机溶剂如苯或甲苯中，Ⅶ与丁酸在碱金属硼氢化物如钠硼氢或钾硼氢的存在下，加热反应得到丁尿胺，其反应温度以80～85℃为佳。
本发明与已有的合成方法相比，线路短、收率高，以对氯苯甲酸计算，总收率达12-14%，而线路Ⅰ的总收率仅有3.8%。本发明用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，割除了腐蚀性强的氯磺酸在高温下反应，而用二氧化硫-醋酸在低温下反应，避免了严重污染;用工业浓硫酸代替高纯度浓硫酸;避免使用贵金属化合物氯化钯为催化剂进行催化氢化，而代之以在弱碱性溶液中用保险粉还原。尤其是本发明中的丁基化方法，工艺简单，一步完成，反应周期短，收率高。因此本发明适用于工业化生产。
最佳实施例：
例1.3，5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅲ）的制备：
在1000毫升三口瓶中加水200毫升和苯酚50克（0.532摩尔），开动搅拌，加入3，5-二硝基-4-氯苯甲酸（熔点160-163℃）123克（0.5摩尔）、然后，分次缓慢加入碳酸氢钠90克（1.07摩尔），有二氧化碳气泡放出。碳酸氢钠加完后，搅拌加热回流1小时，放冷至室温后，用盐酸酸化到pH～1。冷却，抽滤，充分水洗，烘干，约得Ⅲ145克，熔点210℃以上，收率95.40%。粗品用乙醇洗涤，熔点可显著提高;用乙醇重结晶，熔点222-224℃。
例2.5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅳ）地制备：
在5000毫升三口烧瓶中加入水2000毫升、碳酸氢钠45克（或20%氨水40毫升）、Ⅲ121.6克（0.4摩尔），加热搅拌使其溶解，然后冷至20℃以下。于搅拌下加入保险粉182.4克，在室温下搅拌反应30分钟，加入30%硫酸酸化至pH2，然后继续搅拌5小时，结晶、抽滤、用少量水洗，烘干得Ⅳ。粗品用10倍量的乙醇重结晶，烘干，得精品82克，熔点228-230℃，收率75%。
例3.3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸（Ⅴ）的制备：
在1000毫升三口烧瓶中，投入30%盐酸600毫升，在搅拌下加入Ⅳ82.2克（0.3摩尔），使溶解，冷却至4℃以下。另将亚硝酸钠22克（约0.32摩尔）溶于60毫升水中，在搅拌下，将亚硝酸钠溶液缓慢滴入三口烧瓶的反应物中（注意管口深入液面之下），温度控制在4℃以下。在亚硝酸钠将要加完之前经常以碘化钾-淀粉试纸测试，直至反应液使试纸立即变蓝为止。再搅拌2分钟，如滴入一滴亚硝酸钠溶液反应液仍能使试纸立即变蓝，表示反应已达终点，得黄绿色重氮盐混悬液。
另在2000毫升三口烧瓶中加入氯化铜（Cucl2·2H2O）20.5克，加水25毫升溶解之。再加入30%二氧化硫-醋酸溶液400毫升，在搅拌下倾入重氮盐混悬液。温度逐渐上升并开始放出氮气，约10分钟放氮结束，温度不再上升，再于40℃加热30分钟。然后抽滤，充分水洗，滤干，约得Ⅴ湿品170克。
取Ⅴ湿品少量烘干，熔点175-180℃，以含氯量计，其含量82.36%。烘干后用氯仿重结晶三次，得白色结晶，熔点202-203℃，含量97.29%。
例4.3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅵ）的制备：
在300毫升烧杯中加入20-25%氨水100毫升，在冷却和搅拌下分次加入例3之Ⅴ之湿品，待全部溶解后加入碳酸铵结晶15克，继续搅拌到析出晶体，在冰箱中放置过夜。抽滤，以少量碳酸铵饱和液洗涤，将黄色结晶加水适量调成糊状，以盐酸酸化至pH1，充分搅匀，抽滤，烘干，得Ⅵ约28克，熔点245-250℃。
母液与洗液合并，以盐酸酸化到pH1，析出黄色结晶及胶状物，抽滤，用适量浓氨水溶解，并加入碳酸铵（氨水量的1/5），室温放置过夜，析出之磺酰胺的铵盐同上处理，得磺酰胺约6-7克，熔点＞245℃。两者合并共Ⅵ34-35克。两步收率约34%。
磺酰胺以50%乙醇重结晶，熔点255-256℃。
例5.3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰基苯甲酸（Ⅶ）的制备：
将Ⅵ34克（0.1摩尔）溶于15%氨水200毫升中，过滤。将此黄色溶液在搅拌下滴入保险粉80克（0.36摩尔）和400毫升水的溶液中，立即退色，温度上升。滴完后再以沸水浴加热30分钟，冷至室温后抽滤，水洗，烘干，得产物Ⅶ约29克，熔点250-253℃，收滤94%。
例6.丁尿胺（Ⅰ）的制备：
在1000毫升干燥的三口烧瓶中，投入干燥甲苯（或苯）220毫升和含量98%以上的丁酸80克。在搅拌下，将钠硼氢10.7克分次加入，温度控制在30℃以下。加完后，于30℃继续搅拌反应20分钟。然后，将研成细粉并烘干至恒重的Ⅶ27.7克（0.09摩尔）投入，用水浴加热至80℃，并于80-85℃搅拌反应5小时。反应毕，减压回收甲苯（或苯）至干。然后加水200毫升溶解之，转入烧杯。用40%氢氧化钠溶液调节到pH7.5-8，析出鳞片状结晶，室温放置过夜。
次日抽滤，滤液留待回收丁酸。滤饼以蒸馏水充分洗涤，滤干，加蒸馏水400毫升，加热溶解，以活性碳脱色，趁热过滤，并以纯盐酸酸化至pH1。析出的白色结晶，冷至室温后抽滤，水洗，在100℃烘干，得丁尿胺21克，熔点232-234℃，收率64%。