克林霉素-2-磷酸苄酯的制备方法 本发明涉及克林霉素-2-磷酸苄酯的新制备方法。克林霉素-2-磷酸苄酯是制备抗菌素克林霉素磷酸酯的有用的中间体。
美国专利4,849,515(1989年)披露了一种制备克林霉素-2-磷酸苄酯的方法，其包括用式I缩酮克林霉素-2-磷酸苄酯盐酸盐
其中R＝与盐酸水溶液在甲醇中加热，然后加水稀释到产生沉淀，浓缩部分溶剂，冷却后滤集式II脱保护基的克林霉素磷酸苄酯盐酸盐，其中R如上定义。再用碱中和式II盐酸盐，最后用稀盐酸沉淀出式III克林霉素-2-磷酸苄酯，其中R如上定义。该方法虽能制备得到克林霉素-2-磷酸苄酯，但反应步骤较多，后处理繁锁，易造成产率和纯度的降低。因此寻找克林霉素-2-磷酸苄酯的新制备方法是必要的。
本发明人经研究，现已出人意料地发现可一步制备高纯度和高产率的克林霉素-2-磷酸苄酯的方法，该方法包括将式I缩酮克林霉素-2-磷酸苄酯盐酸盐先溶于碱中，然后往同一反应容器中加入过量酸，反应液于加温下反应一段时间后，加水沉淀出固体即为克林霉素-2-磷酸苄酯，本发明基于上述发现得以完成。
根据本发明，本发明中所用的碱包括无机碱或有机碱，如氨水，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，C1-6烷基伯胺，仲胺或叔胺，碱金属醇化物或吡啶等。优选氨水。
根据本发明，本发明中所用的酸包括无机酸或有机酸，如稀磷酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸等，优选乙酸。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明克林霉素-2-磷酸苄酯的制备方法包括：将缩酮克林霉素-2-磷酸苄酯盐酸盐溶解在适量氨水中，往其中加过量乙酸，反应液温热一段时间后，加水沉出固体即为克林霉素-2-磷酸苄酯。
下面的实施例用来进一步说明本发明，但不意味着对本发明任何限制。
实施例1：克林霉素-2-磷酸苄酯的制备
取缩酮克林霉素-2-磷酸苄酯盐酸盐3g溶于氨水(浓NH4OH4ml和水10ml)。加无水乙酸13ml。搅匀于浴温80～90℃加热1小时。冷却后加水稀释，稍放。滤集，水洗干燥。得2.5g(产率94％)m.p 218℃。
元素分析：C25H41ClN2O8SP·3H2O(645.6)。
计算值％C46.47；H7.28；N4.34
实测值％C46.32；H6.45；N4.72
1HNMR(CD3OD)δ 7.2-7.42(5H，m，Ph-H)，5.42(1H，d，CONH)，5.10(2H，m，ArCH2O)，4.1-4.8(5H，m，5OCH-)，3.88(1H，m，R-CHCl)，3.75(2H，m，2NCH-)，2.2-2.4(3H，m，N-CH3)，2.08(3H，S，S-CH3)，0.9(3H，t，CH2CH3)，1.25(3H，m，CH3CHCl)，1.43(6H，m，3HCH2)。