伤口愈合的医药组合物及其制备方法.pdf

本发明是揭示一种伤口愈合的医药组合物及其制备方法，所述的伤口愈合的医药组合物，可应用于糖尿病、褥疮、创伤、烧烫伤、粉刺、青春痘、手术后皮肤修复与愈合、化妆品皮肤修复等领域，该组合物包含：重量百分比为0.01～6％的黄芩萃取物；重量百分比为0.1～25％的积雪草萃取物；以及占有其余重量百分比的添加剂。所述的制备方法是利用积雪草全草以及黄芩的药用根部位萃取出积雪草萃取物与黄芩萃取物，再将两萃取物制作成医药组合物，此医药组合物用于慢性伤口以及烧烫伤伤口的愈合上，可明显促进慢性伤口愈合时成纤维母细胞(fiberblast)的增生，达到伤口愈合的效果，且在愈合过程中不会引起结疤或肉芽肿的现象。

1.  一种伤口愈合的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物包含：以组合物总重量计，
重量百分比为0.01～6％的黄芩萃取物；重量百分比为0.1～25％的积雪草萃取物；以及
占有其余重量百分比的添加剂。

2.  根据权利要求1所述的伤口愈合的医药组合物，其特征在于：所述的黄芩萃取物是由单独黄芩的药用根部位，或由黄芩的药用根部位与积雪草全草一起混合，其两者的重量比例为一比一，经一萃取溶剂萃取以及过滤后，经浓缩成的萃取物，所述的萃取溶剂是选自水、醇、酮或酯类的单一的非极性溶剂或极性溶剂，或是两种以上单一非极性溶剂或极性溶剂的混合。

3.  根据权利要求1所述的伤口愈合的医药组合物，其特征在于：所述的积雪草萃取物是由单独积雪草全草，或由黄芩的药用根部位与积雪草全草一起混合，其两者的重量比例为一比一，经一萃取溶剂萃取以及过滤后，经浓缩成的萃取物，所述的萃取溶剂是选自水、醇、酮或酯类的单一的非极性溶剂或极性溶剂，或是两种以上单一非极性溶剂或极性溶剂的混合。

4.  根据权利要求1所述的伤口愈合的医药组合物，其特征在于：所述的积雪草萃取物占所述的积雪草萃取物加上所述的黄芩萃取物的混合物的适当重量百分比可为30～70，而所述的黄芩萃取物的适当重量百分比可为70～30，所述的黄芩萃取物与所述的积雪草萃取物的外观呈现粉末状或是液体状。

5.  根据权利要求1所述的伤口愈合的医药组合物，其特征在于：所述的添加剂选自佐剂、赋形剂或稳定剂，且；当所述的赋形剂与所述的黄芩萃取物以及所述的积雪草萃取物混合后，则所述的医药组合物的剂型可呈乳液、凝胶、软膏、膏、丹、丸、散、经皮吸收贴剂、添加在人工皮肤敷料、喷剂、液剂、粉剂、速溶剂、颗粒剂的型式与剂型。

6.  根据权利要求5所述的伤口愈合的医药组合物，其特征在于：所述的佐剂可为抗菌剂、消炎剂、止痛剂、消肿剂、收敛剂或润肤剂。

7.  根据权利要求6所述的伤口愈合的医药组合物，其特征在于：所述的抗菌剂可为碘或磺胺银或是植物抗菌剂。

8.  一种伤口愈合的医药组合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
提供积雪草以及黄芩；
将所述的积雪草以及所述的黄芩与萃取溶剂混合，以得到萃取溶液，并加热所述的萃取溶液；
冷却所述的萃取溶液之后，并过滤所述的萃取溶液，以得到一萃取滤液；
将所述的萃取滤液减压浓缩至呈糊状；
干燥所述的萃取滤液，使其呈固体状；
粉碎所述的萃取滤液，以得到所述的积雪草以及所述的黄芩的萃取物，而所述的黄芩萃取物的重量百分比为0.01～6％，所述的积雪草萃取物的重量百分比为0.1～25％；以及
将所述的黄芩萃取物以及所述的积雪草萃取物与占有其余重量百分比的添加剂混合，以得到所述的医药组合物。

9.  根据权利要求8所述的伤口愈合的医药组合物的制备方法，其特征在于：所述的干燥方式可用喷雾干燥、冷冻干燥或加入赋型剂，使其干燥。

10.  根据权利要求8所述的伤口愈合的医药组合物的制备方法，其特征在于：可将所述的黄芩与所述的积雪草以重量比例为一比一分别置入第一容器与第二容器中，再在所述的第一容器与所述的第二容器中加入所述的萃取溶剂，使所述的积雪草以及所述的黄芩分别与所述的萃取溶剂混合，以分别得到第一溶液与第二溶液，之后再将所述的第一溶液与所述的第二溶液一起倒入第三容器中，可得到所述的萃取溶液；或是可将所述的黄芩与所述的积雪草以重量比例为一比一一起置入一第四容器中，再在所述的第四容器中加入所述的萃取溶剂，使所述的积雪草以及所述的黄芩与所述的萃取溶剂混合，以得到所述的萃取溶液。

伤口愈合的医药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种伤口愈合的医药组合物及其制备方法，特别涉及一种可愈合慢性伤口以及一般烧烫伤口的医药组合物及其制备方法。
背景技术
随着世界人口结构的老龄化以及医药科学的进步，人类的寿命也随之延长，加上生活品质的改善，使得人类的营养日益精致，也使得糖尿病的人口急速增加。但老年化社会相对的是老年疾病的丛生。
以台湾地区的统计，糖尿病的发病率约为3.6％，全球共约有1.5亿人患有糖尿病。而糖尿病人口终其一生有12～15％的危险会发生足溃疡。整个伤口愈合的产品市场预计到2009年约有64亿美金。
糖尿病患者目前尚未有药物可以根治，且其并发症往往是罹患脚部溃疡，此溃疡伤口一般的组织已经坏死，使得伤口无法自动愈合，因此到最后往往遭到截肢的命运。而老年疾病的高血压、中风等疾病，需要长期卧床，因为长期卧床骨隆突部位长期受到压迫，使受压迫部位皮肤红肿、溃烂、长期无法愈合，有的向深部溃烂，形成褥疮，大而深的褥疮可能引起感染，导致感染性休克，甚至死亡。这两种慢性伤口愈合，是目前医药界里最难也最棘手的问题。
在现代伤口愈合的用药而言，人工皮肤是全球生技公司竞相投入研发的重点，主要分成两大类：一类是未含有细胞的伤口愈合产品，包括Regranex、AlloDerm、IntegraArtificalSkin。另外一类则是含有细胞的商品，包括Apligraf、Composite CulturedSkin、Dermagraft。其它产品均以一般的伤口愈合以及烧烫伤的诉求为主。对于糖尿病患者因为末梢血管循环不良，而无法自愈伤口的情形，并不能提供好的治愈产品。
另外积雪草对于使用于烧烫伤及其它伤口愈合、纤维母细胞研究的甚多，且其使用的历史长久，但是也未见对于将积雪草的相关成分运用于慢性伤口如糖尿病以及褥疮的伤口愈合。
因此，本发明是在针对上述的困扰，提出一种愈合伤口的医药组合物及其制备方法，其是将积雪草萃取物与黄芩的萃取物作一组合，以形成一医药组合物，此药物能达到促进血管增生、促进成纤维母细胞(fiberblast)的增生，使糖尿病等因为末梢血管循环不良，伤口愈合不易的慢性伤口，得到完整的愈合效果。
发明内容
本发明的主要目的，在于提供一种愈合伤口的医药组合物及其制备方法，其药物能达到促进血管增生、成纤维母细胞的增生，使糖尿病等因为末梢血管循环不良，伤口愈合不易的慢性伤口，得到完整的愈合效果，且无毒性安全的顾虑。
本发明的另一目的，在于提供一种愈合伤口的医药组合物及其制备方法，其药材取得与品质控制都较为容易，可获得极大的经济效益。
为达上述目的，本发明提供一种愈合伤口的医药组合物，可应用于糖尿病、褥疮、创伤、烧烫伤、粉刺、青春痘、手术后皮肤修复与愈合、化妆品皮肤修复等伤口愈合上，其特征在于：所述的医药组合物包含：以该医药组合物的总重量计，重量百分比为0.01～6％的黄芩萃取物；重量百分比为0.1～25％的积雪草萃取物；以及占有其余重量百分比的添加剂。
本发明也提供一种愈合伤口的医药组合物的制备方法，包含下列步骤：
提供积雪草以及黄芩，其两者重量比例为一比一；
将所述的积雪草以及所述的黄芩与萃取溶剂混合，以得到萃取溶液，并加热所述的萃取溶液；所使用的萃取溶剂可为单一的非极性溶剂或极性溶剂，或是两种以上非极性溶剂或极性溶剂的混合。适合的非极性溶剂或极性溶剂，例如水、醇、酮或酯类，但不限于以上所列的溶剂。而萃取溶剂的用量，则为本领域中具有通常知识者实施本发明时，视情况斟酌的。
冷却所述的萃取溶液之后0.1～25％，并过滤所述的萃取溶液，以得到萃取滤液；
将所述的萃取滤液减压浓缩至呈糊状；
干燥所述的萃取滤液，使其呈固体状；
粉碎所述的萃取滤液，以得到所述的积雪草以及所述的黄芩的萃取物，而所述的黄芩萃取物的重量百分比为0.01～6％，所述的积雪草萃取物的重量百分比为0.1～25％；以及
将所述的黄芩萃取物以及所述的积雪草萃取物与占有其余重量百分比的添加剂混合，所述添加剂可以是佐剂、赋形剂和/或稳定剂等，以得到所述的医药组合物。
与现有技术相比较，本发明具有的有益效果是：
本发明可以促进胶原蛋白代谢、成纤维母细胞以及聚嗜细胞移动，进而增加成纤维母细胞增生、血管增生、胶原蛋白沉淀以及上皮形成，促进伤口愈合；如糖尿病、褥疮等慢性伤口愈合，或粉刺、青春痘、烧烫伤、创伤、手术后皮肤修复与愈合、化妆品皮肤修复等伤口愈合。同时本发明另外一个特性是当伤口愈合到某一个阶段时，会产生另外一个机制，就是抑制成纤维母细胞的增生，故不会产生结疤或肉芽肿现象。
除此之外，本发明的组合物本身即为中国几年来一直在使用的植物，经过几千年的食用(内服食用)，并无任何不良的毒性反应，而在外部局部的使用下，其使用的剂量更低，是一种安全可靠的产品。
综上所述，本发明不但能达到促进血管增生、成纤维母细胞的增生，使糖尿病等因为末梢血管循环不良，伤口愈合不易的慢性伤口，得到完整的愈合效果，且无毒性安全的顾虑，且药材取得与品质控制都较为容易，可获得极大的经济效益，是一种相当实用的发明。
附图说明
图1是本发明的医药组合物与空白对照组、单独积雪草萃取物比较的伤口愈合百分比长条图。
图2是本发明的医药组合物与空白对照组、单独积雪草萃取物比较的伤口愈合百分比长条图。
具体实施方式
本发明所提供的愈合伤口的医药组合物有中草药材料，即积雪草萃取物加上黄芩萃取物、或是积雪草全草加上黄芩的药用根部位一起萃取的萃取物的组方。积雪草与黄芩是我中国传统的药材，已经使用超过三千年，所以原药材资源非常丰富，价格较便宜，有效成分含量较高，品质容易控制，若此中草药材料再加上一添加剂，则可以形成所述的医药组合物，而所述的医药组合物的应用，并没有特别的限制，可以作为外用医药品或是其它方式的应用。例如可以添加在防晒剂、洗剂、化妆品等中。
积雪草的药理活性和它的化学成分是紧密相关的，目前已知的化学成分主要有黄酮类、三萜类、挥发油类、多炔烯类。黄酮类化合物主要有槲皮素、槲皮素-3-葡萄糖苷、山奈酚、山奈酚-3-葡萄糖苷等；三萜类研究得最早，主要有三萜皂苷类(如积雪草苷、羟基积雪草苷、波热米苷、参苦尼苷等)和三萜酸类(如积雪草酸、马达积雪草酸、羟基积雪草酸等)；多炔烯类化合物有20多个，如C19H28O3、C16H21O2、C15H20O2、C19H27O4、C17H21O3等；挥发油类主要有石竹烯、法尼烯、榄香烯、长叶烯等；除此之外，还有甾醇类、木脂素类和香豆素类成分。这些物质和积雪草的药理相关作用是紧密相关、密不可分的。
黄芩的化学成分可分为三大类：(1)类黄酮(flavornoids)包括黄芩甙(blcalin)、黄芩甙元(baicalein)、黄芩素(wogonin)其相关的黄酮衍生物。(2)类固醇(sterol)，包括sitosterol；campesterol以及stigmasterol等。(3)醣类，包括蔗糖以及葡萄糖。
将以上两种植物一起萃取，或是分别萃取，再以适当的比例加在一起，可以达到糖尿病等慢性伤口以及烧烫伤等伤口愈合的目的。
一般来说，本发明的伤口愈合的医药组合物，包含有重量百分比为0.01～6％的黄芩萃取物，与重量百分比为0.1～25％的积雪草萃取物，积雪草萃取物与黄芩萃取物可为液体状或粉末状，另外还有占有其余重量百分比的添加剂，添加剂选自佐剂、赋形剂或稳定剂，而佐剂可为抗菌剂、消炎剂、止痛剂、消肿剂、收敛剂或润肤剂，其中抗菌剂可为碘、磺胺银或植物抗菌剂；另当赋形剂与黄芩萃取物以及积雪草萃取物混合后，则医药组合物的剂型可呈乳液、凝胶、软膏、膏、丹、丸、散、经皮吸收贴剂、添加在人工皮肤敷料、喷剂、液剂、粉剂、速溶剂、颗粒剂的型式与剂型。因此黄芩萃取物与积雪草萃取物在与赋形剂、佐剂或稳定剂混合之后，形成的医药组合物可呈现易于人体吸收与使用的型式与剂型。还有，在含有积雪草萃取物以及黄芩萃取物的组合物中，积雪草萃取物占积雪草萃取物加上黄芩萃取物的混合物较佳的比例约为20～80重量百分比，更佳约为30～70重量百分比；而黄芩萃取物的较佳比例约为80～20重量百分比，更佳约为70～30重量百分比。
以下提供积雪草萃取物与黄芩萃取物的制备方法：
实施例一
取干燥积雪草全草500克(g)，较佳为粉末形式，放在5公升(L)的容器内，并加入混合物质4～10倍体积且重量百分比为20％～80％的乙醇，而较佳为2800毫升(ml)的50％乙醇作为萃取溶剂，以得到一萃取溶液，将萃取溶液在50～70℃下加热3～10小时之后，先进行冷却再过滤，以得到萃取滤液。接着，把滤液减压浓缩至呈糊状，并使用喷雾干燥或冷冻干燥，或是加入重量百分比为5％～80％的赋型剂让滤液干燥成固体状后，粉碎即可得粉末状的积雪草萃取物。
实施例二
取黄芩药材的药用根部位500克，较佳为粉末形式，另外也可为原药材或切片形式，放在5公升的容器内，并加入材料4～10倍体积且重量百分比为20％～90％的乙醇，较佳则为2800公升的50％乙醇作为萃取溶剂，以得到萃取溶液，将萃取溶液在50～70℃下加热3～10小时之后，先进行冷却再过滤，以得到萃取滤液。接着，把滤液减压浓缩至呈糊状，并使用喷雾干燥或冷冻干燥，或是加入重量百分比为5％～80％的赋型剂让滤液干燥成固体状后，粉碎即得粉末状的黄芩萃取物。
实施例三
取积雪草全草药材500克，较佳为粉末形式；黄芩药材的药用根部位500克，较佳为粉末形式，积雪草全草与黄芩药材的药用根部位之重量比例为一比一，两者一起放在5公升的容器内，并加入材料4～10倍体积且重量百分比为20％～90％的乙醇，较佳则为2800公升的50％乙醇作为萃取溶剂，以得到一萃取溶液，将萃取溶液在50～70℃下加热3～10小时之后，先进行冷却再过滤，以得到一萃取滤液。接着，把滤液减压浓缩至呈糊状，使用喷雾干燥或冷冻干燥，或是加入重量百分比为5％～80％的赋型剂让滤液干燥成固体状后，粉碎即得粉末状的积雪草萃取物加上黄芩萃取物。另外在此实施例中得到萃取溶液的方法还有一种，是将积雪草全草与黄芩的药用根部位各置在一容器中，再在二容器里加入萃取溶剂，则可得到二萃取溶液，再将二萃取溶液加在一起，就能得到欲求的萃取溶液。
在本发明的制备方法中，所使用的萃取溶剂可为单一的非极性溶剂或极性溶剂，或是两种以上非极性溶剂或极性溶剂的混合。适合的非极性溶剂或极性溶剂，例如水、醇、酮或酯类，但不限于以上所列的溶剂，而萃取溶剂的用量，则为本领域中具有通常知识者实施本发明时，视情况斟酌的。利用如上所述的三种实施例，可取重量百分比为0.01～6％的黄芩萃取物，与重量百分比为0.1～25％的积雪草萃取物，和占有其余重量百分比的添加剂组合起来，就可以得到医药组合物。
进一步经由动物试验，可发现本发明的含有积雪草与黄芩分别萃取后的适当比例的组合物以及积雪草与黄芩混合萃取物能明显促进糖尿病老鼠的伤口愈合，其效果比单独使用积雪草萃取物明显。
接着，即凭借一些动物实验对于本发明的功效加以验证，以下详细说明其实验内容。
(A)实验动物：
实验程序：
1.高血糖动物诱导：
大鼠以STZ(streptozotocin)药品诱导，挑选高血糖动物(300mg/DL)，高血糖后2～3个月后，再进行伤口愈合药效评估。
2.动物创伤：
将动物分成对照组、积雪草单方组、药物组合组等四种方式，进行糖尿病动物创伤实验。
3.药效评估：
动物创伤后，每天每隔12小时各擦药一次，并在各时间点照相，并以进行伤口愈合面积分析，评估伤口愈合的效果与速度。
(B)药材：
以分别以黄芩萃取物重量百分比为0.5％～3％与0.5％～7％积雪草萃取物，以及积雪草全草加上黄芩药材的药用根部位同时萃取的萃取物0.5％～7％，以做成软膏剂型，作为试验用药组
(C)实验组别：
对照组：以一般医药Econozole软膏的基质，不添加任何提取物成分。
实验组：分为三组。
积雪草萃取物
积雪草萃取物+黄芩萃取物
积雪草全草+黄芩药材的药用根部位一起萃取的萃取物
(D)方法：
1.高血糖动物诱导：
大鼠以STZ(streptozotocin)药品诱导，挑选高血糖动物(300mg/DL)，高血糖后2～3个月后，再进行伤口愈合药效评估。
2.动物创伤：
将大鼠以戊巴比妥(pentobarbital)麻醉后，在背部进行除毛、消毒，并将相关手术器械消毒。
在动物的正背部，以直径一公分圆型金属加热后，在大鼠背部二处烫伤三秒钟。使造成伤以及真皮组织烫伤(II度烫伤)。
动物分成对照组、积雪草单方组、药物组合组两组，共四组，进行糖尿病动物创伤实验。
3.药效评估：
动物创伤后，每天每隔12小时各擦药一次，并在各时间点照相，并以进行伤口愈合面积分析，评估伤口愈合的效果与速度。
(E)伤口面积分析：
每只大鼠背部二个伤口经测量后计算面积，加总再除以二，求其平均值，为其伤口面积。将原始伤口面积减去各时间点的面积，再除以原始面积得出伤口愈合的百分比。
将每只大鼠伤口愈合的百分比平均值，当成每只大鼠伤口愈合的程度，其实验结果请参阅表一与图1。
表一、本发明的组合物以空白对照组、单独积雪草萃取物、积雪草萃取物加上黄芩萃取物、积雪草全草加上黄芩药材的药用根部位一起萃取的萃取物进行糖尿病大鼠的烧烫伤伤口愈合的结果：

在本实验中，可以看出虽然单独使用积雪草萃取物本身比空白对照组有效，但是如果分别加上黄芩萃取物、或是积雪草全草加上黄芩的药用根部位一起萃取的萃取物，其效果都比单独使用积雪草萃取物效果明显。可以证明以积雪草为基础，加上黄芩萃取物其效果明显增加。
为了了解不同积雪草萃取物的重量百分比浓度的影响，因此做了另外一个实验，所述的实验与上一个实验的差异在于有降低积雪草萃取物的浓度，其实验结果请参阅表二与图2。
表二、本发明的组合物以空白对照组、单独积雪草萃取物、积雪草萃取物加上黄芩萃取物、积雪草全草加上黄芩药材的药用根部位一起萃取的萃取物，进行糖尿病大鼠的烧烫伤伤口愈合的结果：

由表二得知，四组试验组数据，在单独使用积雪草萃取物上与空白对照组比对，有明显的效果存在。但是在积雪草萃取物的基础上，分别加上黄芩萃取物为一组、积雪草全草加上黄芩药材的药用根部位一起萃取的萃取物进行药效比较。结果显示此加上黄芩萃取物的效果都比单独使用积雪草萃取物的效果明显。另外凭借表一与表二的对照，可证明3～7％的积雪草萃取物浓度都有效，且加上黄芩萃取物也都与积雪草萃取物有协同增效的效果。
还有从以上二个实验可以证实本发明可以促进胶原蛋白代谢、成纤维母细胞以及聚嗜细胞移动，进而增加成纤维母细胞增生、血管增生、胶原蛋白沉淀以及上皮形成，促进伤口愈合；如糖尿病、褥疮等慢性伤口愈合，或粉刺、青春痘、烧烫伤、创伤、手术后皮肤修复与愈合、化妆品皮肤修复等伤口愈合。同时本发明另外一个特性是当伤口愈合到某一个阶段时，会产生另外一个机制，就是抑制成纤维母细胞的增生，故不会产生结疤或肉芽肿现象。
除此之外，本发明的组合物本身即为中国几年来一直在使用的植物，经过几千年的食用(内服食用)，并无任何不良的毒性反应，而在外部局部的使用下，其使用的剂量更低，是一种安全可靠的产品。
综上所述，本发明不但能达到促进血管增生、成纤维母细胞的增生，使糖尿病等因为末梢血管循环不良，伤口愈合不易的慢性伤口，得到完整的愈合效果，且无毒性安全的顾虑，且药材取得与品质控制都较为容易，可获得极大的经济效益，是一种相当实用的发明。
以上说明对本发明而言只是说明性的，而非限制性的，本领域普通技术人员理解，在不脱离权利要求所限定的精神和范围的情况下，可作出许多修改、变化或等效，但都将落入本发明的保护范围之内。