阿魏酸钙注射剂及其制备方法.pdf

本发明涉及一种阿魏酸钙注射剂及其制备方法。该阿魏酸钙注射剂的成分及重量份数为：阿魏酸钙1份，注射剂附加剂0-100份。本发明提供了一种新的阿魏酸盐注射剂及其制备方法，该制剂对ADF诱导血小板聚集有明显抑制作用、对垂体后叶素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。

1、  阿魏酸钙注射剂，其特征在于，其成分及重量份数为：阿魏酸钙1份，注射剂附加剂0-100份。

2、  根据权利要求1所述的阿魏酸钙注射剂，其特征在于，所述注射剂附加剂为吐温20、吐温40、吐温80、注射用水、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、蛋黄磷脂、豆磷脂、卵磷脂、脱氧胆酸钠、普郎尼克F-68、醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸櫞酸、枸櫞酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、明胶、海藻酸钠、甘露醇、单硬脂酸铝、硅油、氧乙烯丙烯聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、山梨醇、肌酐、甘氨酸、蓣酰胺、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫尿、抗坏血酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

3、  阿魏酸钙注射剂的制备方法，其特征在于，将按重量份数计的阿魏酸钙1份、注射剂附加剂0-100份制备成注射液或注射用无菌粉末或输液。

4、  根据权利要求3所述的阿魏酸钙注射剂的制备方法，其特征在于，所述注射液的制备是将原料药阿魏酸钙和注射剂附加剂混合均匀后与溶剂混合均匀或原料药阿魏酸钙、附加剂、溶剂混合均匀，分装，灭菌制成。

5、  根据权利要求3所述的阿魏酸钙注射剂的制备方法，其特征在于，所述注射用无菌粉末的制备将原料药阿魏酸钙和注射剂附加剂混合溶于溶剂，冷冻干燥或灭菌溶剂结晶或喷雾干燥制成。

6、  根据权利要求3所述的阿魏酸钙注射剂的制备方法，其特征在于，所述阿魏酸钙输液的制备是将原料药阿魏酸钙和附加剂混合，与溶剂配制均匀，过滤、灌封、灭菌而成。

7、  根据权利要求4至6任意一项所述的阿魏酸钙注射剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、油酸乙酯、N-β-羟基乙基乳酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯中的任意一种。

阿魏酸钙注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿魏酸钙注射剂及其制备方法。
背景技术
阿魏酸是著名的活血化瘀中药川芎、当归的主要功效成分，并证实是一类非肽类内皮素受体拮抗剂，具有抑制血小板聚集，抗凝，改善微循环，清除自由基，保护血管内皮等作用。现有技术中已有阿魏酸盐注射剂在制药中的应用，阿魏酸盐包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪和阿魏酸川芎哚、阿魏酸钠。现有的阿魏酸盐是在明确中药功效成分的分子结构基础上，我国自主研发人工合成的一类化学药物，目前广泛应用于临床心脑血管及肾脏、神内、内分泌等领域。
但是，现有技术中，未见阿魏酸钙在制药中应用的相关记载。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿魏酸钙注射剂及其制备方法。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：阿魏酸钙注射剂，其成分及重量份数为：阿魏酸钙1份，注射剂附加剂0-100份。
所述注射剂附加剂为吐温20、吐温40、吐温80、注射用水、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、蛋黄磷脂、豆磷脂、卵磷脂、脱氧胆酸钠、普郎尼克F-68、醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸櫞酸、枸櫞酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、明胶、海藻酸钠、甘露醇、单硬脂酸铝、硅油、氧乙烯丙烯聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、山梨醇、肌酐、甘氨酸、蓣酰胺、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫尿、抗坏血酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
阿魏酸钙注射剂的制备方法，将按重量份数计的阿魏酸钙1份、注射剂附加剂0-100份制备成注射液或注射用无菌粉末或输液；注射液的制备是将原料药阿魏酸钙和注射剂附加剂混合均匀后与溶剂混合均匀或原料药阿魏酸钙、附加剂、溶剂混合均匀，分装，灭菌制成；注射用无菌粉末的制备将原料药阿魏酸钙和注射剂附加剂混合溶于溶剂，冷冻干燥或灭菌溶剂结晶或喷雾干燥制成；阿魏酸钙输液的制备是将原料药阿魏酸钙和附加剂混合，与溶剂配制均匀，过滤、灌封、灭菌而成。上述溶剂为注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、油酸乙酯、N-β-羟基乙基乳酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯中的任意一种。
阿魏酸钙注射剂的药理学实验数据：
1、阿魏酸钙对体内凝血功能的影响取家兔数只，随机分为生理盐水组(NS)，60％乙醇组(EA)和药物组(阿魏酸钙溶于水)。30mg.Kg^-1戊巴比妥静脉麻醉，药物组给药剂量为静注20mg.Kg^-1。给药前和给药后30，45min分别自颈总动脉取血2ml，3.8％枸櫞酸钠(1∶9)抗凝，离心制备血浆，然后加入APTT，给药后15和45min，药物组使家兔凝血酶时间明显延长。
2、阿魏酸钙对ADF诱导血小板聚集有明显抑制作用。
3、阿魏酸钙对家兔离体心脏灌流量的影响：从10只家兔的实验资料表明，给药后比给药前灌流量平均增加39。7％，差异非常显著，(P＜0.001)。
4、阿魏酸钙对家兔离体主动脉条的作用：实验结果表明，阿魏酸钙对未经肾上腺处理的动脉条有弱的舒张作用，并能有效地对抗肾上腺素对动脉条的收宿作用，用6只家兔经多次实验，其平均抑制率为84.1％(75.7-91.2％)，抑制率随着药物浓度的加大而增高，呈直线关系。以甲氧胺、苯肾上腺素代替肾上腺素进行实验，也得到类似结果。甲氧胺、苯肾上腺素是α-受体兴奋剂，因此推想阿魏酸钙可能阻断α-受体的作用。
5、阿魏酸钙对家兔实验性急性心肌缺血的对抗作用：从8只家兔实验的资料表明，给垂体后叶素T波增加百分数，给药组为66％，对照组为165％，经F检验，有显著差异，说明阿魏酸钙对垂体后叶素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。
6、阿魏酸钙对血小板聚集功能的影响：通过6只狗的实验资料表明，阿魏酸钙在试管中对ADP诱导的血小板聚集有显著抑制作用，对照组与给药组有非常显著的差异(P＜0.001)。
阿魏酸钙注射剂的毒性实验数据：
1、阿魏酸钙在水中溶解度较小，选其水中最大溶解度给小鼠每公斤一次390mg，观察7天，未发现小鼠死亡和异常现象，此一次剂量已高于同时用寇氏法测得的川芎嗪的LD₅₀(338±69mg/Kg体重/小鼠)，说明阿魏酸钙的毒性远远小于川芎嗪。
2、用阿魏酸钙进行大鼠致畸胎试验、Ames试验、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变试验，证明该药无致畸和突变作用。
3、用阿魏酸钙给狗每只注射300mg，隔日一次，共30次，给药时间为2个月，并继续观察4个月，共计进行了半年的观察。体重、红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、白细胞分类记数、血清转氨酶、碱性磷酸酶、血液过氧化物酶、胆固醇、甘油三脂、血总脂、非蛋白氮、蛋白电泳、总蛋白、清蛋白、A/G比值等与对照组比较，均无显著差异，病理组织观察也未见异常病变。
阿魏酸钙注射剂的药学实验数据：
阿魏酸钙经初步稳定试验，(1)经2000-4000LX光照10天，它的有关物质、含量影响不大，而对性状有影响；(2)进行40℃、60℃、80℃、高温10天，其中40℃、60°10天内，性状、有关物质、含量均明显变化，结果均符合规定，而在80℃存放已变色；(3)高湿对阿魏酸钙的有关物质、含量测定影响不大，对性状有影响；(4)温度在40℃相对湿度75％的0、1、2、3月的加速试验考察中，阿魏酸钙的外观色泽、有关物质、含量均符合规定；(5)三年留样考察后，三批阿魏酸钙的性状、含量、卫生学检查几乎变化不大，符合规定。
经全面考察证明阿魏酸钙在室温条件下保存三年，其性状、含量、有关物质等都符合规定。
综上，本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的阿魏酸盐注射剂及其制备方法，该制剂对ADF诱导血小板聚集有明显抑制作用、对垂体后叶素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。
具体实施方式
六、制剂实施的实例：
1、采用制药工业已知的方法制成的注射液，按重量计
处方1、阿魏酸钙100g，吐温200.2g    注射用水2000g共
制成1000支                      每支含主药100mg
处方2、阿魏酸钙100g，吐温400.2g    乙醇2000g
羟甲基纤维素钠1g
共制成1000支           每支含主药100mg
处方3、阿魏酸钙100g，吐温800.2g    聚乙二醇2000g
甲基纤维素1g
共制成1000支           每支含主药100mg
将阿魏酸钙加入注射用水或乙醇或聚乙二醇中，配成所需浓度，再加入处方量的辅料，充分溶解，滤过，灌封，灭菌，即得。
2、采用制药工业已知的方法制成的注射用无菌粉末，按重量计
处方1、阿魏酸钙100g，  吐温200.2g
甘露醇140g             苯甲醇20g
共制成1000支           每支含主药100mg
处方2、阿魏酸钙100g，  吐温400.2g
甘露醇140g             对羟基苯甲酸乙酯0.2g
共制成1000支           每支含主药100mg
处方3、阿魏酸钙100g，吐温800.2g    甘露醇140g
利多卡因1.0g    甘氨酸2g
共制成1000支             每支含主药100mg
将精制阿魏酸钙原料药与处方量的辅料混合均匀，冷冻干燥，分装(分装前将小瓶及胶塞灭菌)，补充灭菌，包装得阿魏酸钙注射用粉末。
3、、采用制药工业已知的方法制成阿魏酸钙输液，按重量计
处方1、阿魏酸钙0.2g，吐温400.2g  注射用水100g
对羟基苯甲酸酯0.01g  肌酐0.7g  制成100ml/瓶
处方2、阿魏酸钙0.2g，吐温200.2g  注射用水100g
苯甲酸1g    甘氨酸1.Sg    制成100ml/瓶
将精制的阿魏酸钙原料药溶解在配液中，添加处方量的辅料混合均匀，滤过，灌封，灭菌，包装即得。