那格列奈片及其制备方法.pdf

本发明涉及那格列奈片及其制备方法，那格列奈30～60％填充剂为淀粉3～15％和微晶纤维素10～30％；粘合剂为低取代羟丙甲纤维素1～10％；崩解剂为羧甲基淀粉钠15～50％；助流剂为二氧化硅0.1～5％；润滑剂为硬脂酸镁0.1～1％，制备方法为：原料过筛备用；称取处方量的那格列奈，加入适量纯化水，混合制成软材，制粒，烘干，制得主药颗粒；微晶纤维素、淀粉、部分羧甲基淀粉钠混合均匀，等量递加法加入取代羟丙甲纤维素，混合均匀制软材，制粒烘干；主药颗粒和辅料颗粒混合，加入剩余部分羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀，整粒，压片。优点是：组成成分少、辅料简单易得，能在3分钟内完全崩解，溶出度95％以上，适合长期储存。

1、  一种那格列奈片，组分包括：那格列奈、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，其特征在于：所述的填充剂为淀粉和微晶纤维素；所述的粘合剂为低取代羟丙甲纤维素；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的助流剂为二氧化硅；所述的润滑剂为硬脂酸镁，各组分按重量百分比计为：
那格列奈                    30～60％
淀粉                        3～15％
微晶纤维素                  10～30％
二氧化硅                    0.1～5％
低取代羟丙纤维素            1～10％
羧甲基淀粉钠                15～50％
硬脂酸镁                    0.1～1％。

2、  根据权利要求1所述的那格列奈片，其特征在于：所述的低取代羟丙纤维素用量为1～5％。

3、  针对权利要求1或2所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：将那格列奈过60目筛，微晶纤维素、淀粉、部分羧甲基淀粉钠分别过80目筛或60目筛备用；
第二步：按处方量制备主药和辅料：
A、主药制备：称取处方量的那格列奈，加入适量纯化水，混合制成软材，经16～24目筛制粒，60℃～75℃烘干，制得主药颗粒；
B、辅料制备：按处方量称取淀粉、微晶纤维素、部分羧甲基淀粉钠混合均匀，以等量递加法加入低取代羟丙甲纤维素，混合均匀制软材，16～24目筛制粒，60℃～75℃烘干，制得辅料颗粒；
第三步：将烘干的主药颗粒和辅料颗粒混合，再加入剩余部分羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀，16～24目整粒，压片，制成那格列奈片。

4、  根据权利要求3所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于：所述的低取代羟丙甲纤维素，先用溶剂30～80％乙醇水混合液配制成溶液。

5、  根据权利要求3所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于：第二步中所述的部分羧甲基淀粉钠的用量为那格列奈片百分含量的5～20％。

6、  根据权利要求3所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于：第三步中所述的剩余部分羧甲基淀粉钠的用量为那格列奈片百分含量的10～30％。

那格列奈片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种那格列奈片及其制备方法。
背景技术
糖尿病是由于胰岛素分泌绝对或相对不足而引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病多发病。1997年第16届国际糖尿病联盟(IDF)代表大会报告，1996年世界糖尿病患者约为1.35亿，预计2010年将增至2.4亿人。1995年我国在26万人口中统计，糖尿病的患病率为2-3％，以此推算，我国糖尿病人数为2000万以上，较10年前增长了3倍，其中非胰岛素依赖型(II型)糖尿病约占90％左右。北京地区最新调查显示，糖尿病患病率为3.44％，且随年龄增长，患病率呈等比级数递增。如44岁以下患病率为2％，45～54岁为4％，55～64岁为8％。由于糖尿病患者长期处于高血糖状态，会引起糖、蛋白、水和电解质等一系列代谢紊乱和多个系统并发症，并发症是造成其最终丧失生活能力及死亡的主要因素，糖尿病已成为仅次于心血管病、癌症的第三位致死性疾病，严重地危及人类健康及生命。
糖尿病治疗的目标是控制高血糖，纠正代谢紊乱，延缓和防止并发症。虽然有多种疗法，但85％以上的患者最终仍将采用注射胰岛素和口服降糖药。
目前治疗糖尿病药除胰岛素外主要有磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、醛糖还原酸抑制剂及新结构类型的胰岛素释放促进剂等。
那格列奈为苯丙氨酸衍生物，是一种新型结构的胰岛素释放促进剂，直接作用于胰岛β-细胞，促进胰岛素的释放，能有效控制餐时血糖水平，其特点是降糖作用强、起效快、作用时间短，不良反应小，适用于II型糖尿病患者对饮食、运动或加上α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗无反应时改善餐后血糖水平。1400例糖尿病II型患者六个月临床试验结果表明那格列奈可迅速有效控制患者餐后血糖峰值，降低糖化血红蛋白水平，具有可长期控制患者血糖水平而达到降低糖尿病并发症的疗效。与双胍类降糖药合用可增强后者的作用。那格列奈副作用小，耐受性好，可长期使用。
作用机制：  那格列奈是一种能够刺激胰腺分泌胰岛素的氨基酸衍生物，其活性依赖于胰腺β细胞的机能，那格列奈的活性与胰腺β细胞的K⁺-Na-ATP通道有关。通过作用引起β细胞Ca²⁺通道的开放，并导致胰岛素的分泌，胰岛素的分泌量呈血糖依赖性，并在血糖降低后停止分泌。那格列奈具有高度的组织选择性，且与心肌、骨骼肌的亲和力低。其平均半衰期为1.5h，由于它清除半衰期较短，所以240mg/2次，3次/日，连用7天后，在体内无明显蓄积。药效学数据表明服用本药20分钟内，将很快被吸收并刺激胰岛素分泌。每日餐前服用那格列奈，将导致血浆胰岛素水平迅速上升，1小时后达到峰值，4小时后恢复到基线。在双盲、对照临床试验中，餐前服用那格列奈片治疗7周后，发现血糖水平可以控制在正常水平12小时以上。那格列奈餐前10分钟内服用，每餐标准按糖尿病人体重而定，且其热量标准按病人身高而定，结果发现与安慰剂相比，那格列奈片可以明显降低即时血糖和餐后血糖水平。
那格列奈作用机理与磺脲类降糖药相比具有起效快、作用强、时间短暂、毒副作用发生率低等优点，150例患者参加的8周的临床试验结果表明：那格列奈控制餐后血糖峰值的作用强于Glyburide/Glibenclamide。磺脲类降糖药起效慢、作用时间长(全天)，一方面耗竭了β细胞功能，同时增加了低血糖发生的可能性。
那格列奈与近年来国外上市的胰岛素增敏剂列酮类药物相比，亦具有一定优势，因为后者具有潜在的肝毒性。与已上市的作用机理相似的药物瑞格列奈相比，那格列奈对胰岛β细胞的作用更为迅速，饭后胰岛素峰值出现早(分别为0.78h和0.92h)。作用时间更为短暂，回复到药前血糖水平的时间短(分别为4h与8h)。并且对血糖更为敏感。因此，可更精确的调节血糖水平。Novartis公司的科研人员称，这样便“导致该药更能在生理上控制餐时血糖，降低胰岛素水平和减少低血糖的发生率。”
80年代中期日本Ajinomoto公司在大量的氨基酸衍生物中筛选出具有较强的降血糖活性的那格列奈，在日本由Ajinomoto、Yamanouchi及Fujirebio三家公司共同开发，于1999年8月通过厚生省审查首次获准上市，商品名为Starsis，其补偿价为30mg每片28.20日元(0.24美元)，90mg每片70.80日元。该产品在日本以外的开发权属Novartis公司。
综上所述，那格列奈是继瑞格列奈后又一个餐时葡萄糖调节剂类药物，其起效快，作用时间短，不良反应小，是一种安全有效的口服降糖药。
中国专利公开号CN1557291公开了一种那格列奈分散片及其制备方法，由含(按重量计)那格列奈为1～90％，药用辅料为10～99％，优选那格列奈含量5～50％，药用辅料50～95％，其中药用辅料包括崩解剂、填充剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，采用湿法制粒压片制备。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种那格列奈片，组成成分少、辅料简单易得，崩解速度快，溶出完全，质量稳定。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述那格列奈片的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种那格列奈片，组分包括：那格列奈、填充剂(或称稀释剂)、粘合剂(或称润湿剂)、崩解剂、助流剂和润滑剂，其中，所述的填充剂为淀粉和微晶纤维素；所述的粘合剂为低取代羟丙甲纤维素(L-HPC)(L-HOLC₃₁)；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的助流剂为二氧化硅；所述的润滑剂为硬脂酸镁，各组分按重量百分比计为：
那格列奈             30～60％
淀粉                 3～15％
微晶纤维素           10～30％
二氧化硅             0.1～5％
低取代羟丙纤维素     1～10％
羧甲基淀粉钠         15～50％
硬脂酸镁             0.1～1％。
具体的，那格列奈的用量可以为30，32，35，38，40，42，45，48，50，52，55，58或60％；
淀粉的用量可以为3，4，5，6，7，8，10，12，13，14或15％；
微晶纤维素的用量可以为10，12，15，18，20，22，25，28或30％；
二氧化硅的用量可以为0.1，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5或5％；
低取代羟丙纤维素的用量可以为1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，7，8，9或10％；
羧甲基淀粉钠的用量可以为15，18，20，22，25，30，35，38，40，42，45，48或50％；
硬脂酸镁的用量可以为0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9或1％。
在上述方案的基础上，所述的低取代羟丙纤维素用量优选为1～5％。
针对上述的那格列奈片的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将那格列奈过60目筛，微晶纤维素、淀粉、部分羧甲基淀粉钠分别过80目筛或60目筛备用；
第二步：按处方量制备主药和辅料：
A、主药制备：称取处方量的那格列奈，加入适量纯化水，混合制成软材，经16～24目筛制粒，60℃～75℃烘干，取样测定水份，制得主药颗粒；
B、辅料制备：按处方量称取微晶纤维素、淀粉、部分羧甲基淀粉钠(或称内加羧甲基淀粉钠)混合均匀，以等量递加法加入取代羟丙甲纤维素，混合均匀制软材，16～24目筛制粒，60℃～75℃烘干，取样测定水份，制得辅料颗粒；
第三步：将烘干的主药颗粒和辅料颗粒混合，再加入剩余部分羧甲基淀粉钠(或称外加羧甲基淀粉钠)，硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀，16～24目整粒，测定颗粒含量，压片，制成那格列奈片，成品检验后包装。
在上述方案的基础上，所述的低取代羟丙甲纤维素，事先用溶剂30～80％乙醇水混合液配制成溶液。
在上述方案的基础上，第二步中内加羧甲基淀粉钠量为那格列奈片百分含量的5～20％。
具体的，内加羧甲基淀粉钠的用量可以为5，8，10，12，15，18或20％
在上述方案的基础上，第三步中外加羧甲基淀粉钠量为那格列奈片百分含量的10～30％。
具体的，外加羧甲基淀粉钠的用量可以为10，12，15，18，20，22，25，28或30％。
本发明的有益效果是：
本发明的那格列奈分散片组成成分少、辅料简单易得，具有崩解释药速度快的特点，能在3分钟内完全崩解，且能达到均匀分散状态，溶出完全，溶出度95％以上，质量稳定，适合长期储存，有利于餐前快速吸收，避免或减少食物对那格列奈吸收的影响，提高药物的生物利用度从而提高疗效、而且使用方便。
具体实施方式
实施例1
10000片那格列奈片(规格30mg)含下列组分：
那格列奈    300g    36.3％
淀粉        35g     4.2％    填充剂
微晶纤维素  100g    12.1％   填充剂
二氧化硅    15g     1.8％    助流剂
取代羟丙甲纤维素(L-HOLC₃₁)    25g    3.0％    粘合剂
羧甲基淀粉钠                  350g   42.3％   崩解剂
其中：
内加羧甲基淀粉钠              130g   15.7％
外加羧甲基淀粉钠              220g   26.6％
硬脂酸镁                      2g     0.3％    润滑剂
制备方法包括下述步骤：
第一步：将那格列奈过60目筛，微晶纤维素和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过80目筛或60目筛备用；
第二步：按处方量制备主药和辅料：
A、主药制备：称取处方量的那格列奈，加入适量纯化水，混合制成软材，经16～24目筛制粒，60℃～75℃烘干，取样测定水份，制得主药颗粒；
B、辅料制备：按处方量称取微晶纤维素、淀粉、内加羧甲基淀粉钠混合均匀，以等量递加法加入取代羟丙甲纤维素，混合均匀制软材，16～24目筛制粒，60℃～75℃烘干，取样测定水份，制得辅料颗粒；
第三步：将烘干的主药颗粒和辅料颗粒混合，再加入外加羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀，16～24目整粒，测定颗粒含量，压片，制成那格列奈片，成品检验后包装。
实施例2
10000片那格列奈片(规格60mg)含下列组分：
那格列奈    600g     39.9％
淀粉        80g      5.3％    填充剂
微晶纤维素                  240g    16.0％    填充剂
二氧化硅                    40g     2.6％     助流剂
取代羟丙甲纤维素(L-HOLC₃₁)  60g     4.0％     粘合剂
羧甲基淀粉钠                480g    32.0％    崩解剂
其中：
内加羧甲基淀粉钠            180g    12.0％
外加羧甲基淀粉钠            300g    20.0％
硬脂酸镁                    3g      0.2％     润滑剂
制备方法同实施例1。
实施例3
10000片那格列奈片(规格120mg)含下列组分：
那格列奈                    1200g   50.6％
淀粉                        120g    5.1％     填充剂
微晶纤维素                  320g    13.5％    填充剂
二氧化硅                    60g     2.5％     助流剂
取代羟丙甲纤维素(L-HOLC₃₁)  100g    4.2％     粘合剂
羧甲基淀粉钠                570g    24.1％    崩解剂
其中：
内加羧甲基淀粉钠            220g    9.3％
外加羧甲基淀粉钠            350g    14.8％
硬脂酸镁                    6g      0.3％     润滑剂
制备方法同实施例1。
按本发明提供的处方工艺制备三批样品。在温度25℃，湿度60％+10％已完成长期12月考察，考察结果：片面光洁，崩解时限、含量均匀性符合药典规定，溶出度95％以上，有关物质总量小于1.5％，单个杂质含量小于1.0％，均未检出顺式异构体、L-异构体，含量基本无变化。长期12月考察结果说明本发明的那格列奈片崩解时间短，药物溶出完全，质量稳定，适合长期储存。