本发明涉及由某些异恶唑组成的抗球虫制剂及其应用，同时还涉及含有这些异恶唑的禽类饲料。其中某些异恶唑是新型的、所以提出此专利申请。 众所周知，禽类，特别是家禽，易受球虫疾病感染而导致死亡。已知有许多禽类球虫，因而在家禽饲养业中急需能防治一种或几种球虫的特效制剂。在家禽的饲养业中，特别是在快速育肥的条件下，球虫感染是个严重的问题。目前已发现某些异恶唑，当以适宜的剂量对象鸡、火鸡等家禽口服给药时，对下列球虫品系，表现出优良的抗球性能：禽艾美球虫、群生艾美球虫、极限艾美球虫、棕艾美球虫、线艾美球虫（Eimeria tenlla，E.aceruwira，E.maxima，E.brunetti，E.necatix）。
因此，本发明提供了由有效数量的通式Ⅰ表示的化合物或其盐和兽医可接受的载体组成的抗球虫制剂。
式中A为H、Cl、Br、I、CN或NO2，X为氢原子或任意取代的烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、或杂环基;Y为氨基或取代氨基，或含氮杂球基，或通式Ⅱ的基：
式中m为1或O、Z为氧或硫，Q为H或其中R为有1～4个碳原子的烷基，或为囟原子），或Q为（CH2）n（n为0～5）或Q为CHHal或CH2Hal（其中Hal为囟原子），R2为氢或任意取代的烷基或环烷基，K为0或1，p为0～5，M为含1个或多个氮原子的杂环基，或为囟原子、H、NHR1、SR1、OR1、NR1、R1、N或N+，R1为任意取代的苯基、氢或有1～4个碳原子的由-OH、-COOH、或-COOR任意取代的烷基，烷基有1～4个碳原子，q为1或0，t为1～4或当t＝1和q＝0时，Ⅱ变成通式Ⅲ，M和q的定义如前。
式中R1和R2，可以相同或不同，各代表氢原子或任选取代的C2-C6烷基、环烷基、链烯基、芳基、烷芳基、芳烷基、酰基、羧基、烷氧基羧基、烷基羧基、二烷氧基羧基或磺酰基，或式中R1和R1共同形成环结构，此环包括氮原子在内，最好是五员环或六员环结构。
抗球虫制剂最好由分子式Ⅰ的化合物组成，式中Y是通式为Ⅱ的基，式中R2为有1～4个碳原子的烷基，Z为氧原子，Q为（CH2）n，其中n为0～3，K＝0，m＝1，P＝0，q＝1，t＝1，M为OH。
另一较好的抗球虫制剂由分子式Ⅰ表示的化合物组成，式中X为芳烷基、芳基、烷芳基，或取代的杂环基，其中至少有一个取代基为吸电子集团。
更好的抗球虫制剂由分子式Ⅰ表示的化合物组成，式中X为至少由氯或溴取代的苯基。另一更好的抗球虫制剂由分子式Ⅰ表示的化合物组成，式中X为对-氯苯基，Y为：
该制剂最好具有家禽常规预拌合料的特征，只是其中的活性抗球虫组份是分子式Ⅰ的化合物或由其生成的盐;这种预拌合料象正常作法那样可含其它添加剂，如维生素、矿物质、抗菌素和抗氧剂等;抗球虫剂（和其它添加剂）的浓度是把0.5%（重量）的预拌和料与基本饲料混合，以便提供一有效剂量。向饲养厂销售的饲料，可按正常作法把预拌合料与基本饲料充分混合，在混合与粉碎时用指示剂监控样品，以保证达到所需的混合质量。随即在约70℃下用淀粉添加剂使之凝结，以制成粒状饲料产品。
这样，本发明也包括禽类，特别是专供食用的禽类，如鸡或火鸡用的饲料，其中含有分子式Ⅰ的化合物;还包括这种饲料的制备方法，即把分子式Ⅰ的化合物混合或混入禽类食料中，但最好是向食料中加入上述的预拌合料。
本发明也包括治疗家禽的球虫感染，以防止家禽大量非正常死亡或体质恶化。此方法特别适用于治疗专供食用的鸡和火鸡。这一治疗法包括最好以饲料混合物的形式给禽类口服分子式Ⅰ的化合物或上文规定的制剂。本发明也包括禽类，例如供食用的鸡或火鸡的饲养方法，这一饲养方法包括供给禽类分子式Ⅰ的化合物，或上文规定的制剂或上述饲料。
本发明也包括目前选用的分子式Ⅰ的异恶唑类的制备方法，式中X为囟代苯基，Y为单或二烷基氨基，例如通式Ⅱ代表的基。
Y为单烷基氨基的异恶唑的制备方法是：使囟代乙酰苯与异硫氰酸烷基酯和甲基碘，在有氢化钠的情况下反应生成有下列通式的中间产物：
然后再与羟基胺反应而转化成异恶唑。
Y为二烷基氨基的异恶唑的制备方法是：以囟代乙酰苯为原料生成类似的有下列通式的中间产物：
这是一个两段反应，首先使囟代乙酰苯与二硫化碳和甲基碘，在有氢化钠的情况下反应，然后再使产物与二烷基胺反应。所得的中间产物再与羟基胺反应而转化成异恶唑。
下列实施例进一步说明本发明。
实施例1
3-乙氨基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（表1中3号）
1-（4′-氯苯基）-3-乙氨基-3-甲硫基丙-2-烯-1-酮（26g），羟基胺氢氯化物（10g）溶于吡啶（15ml）中，回流加热后3～4小时。然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于三氯乙烷中。水洗后除去三氯乙烷。残余物在乙醇中结晶，制得所需的3-乙氨基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（熔点134～135℃）。
分析 计算值（C11H11OH2Cl）（59.3H5.0 N12.6）
实测值 （59.2H5.0 N12.5）
实施例2
3-二乙氨基-5-（4′-溴苯基）异恶唑（表Ⅰ中15号）
1-（4′-溴苯基）-3，3-二乙氨基-3-甲硫基丙-2-烯-1-酮（10g），羟基胺氢氯化物（0.5g）溶于吡啶（15ml）中，回流加热3～4小时。然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于二乙醚。水洗后除去二乙醚。残余物以三氯甲烷作洗脱剂用硅胶色谱法提纯，制得所需的3-二乙氨基-5-（4′-溴苯基）异恶唑（熔点75～76℃）。
分析 计算值（C13H15OH2Br）（52.9H5.1 N9.5）
实测值 （52.8H5.8 N9.4）
实施例3
3-[乙氨基（N-羧基乙酰基）]-5-（4′-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ中22号）
3-乙氨基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（25g）（按实施例Ⅰ制备），乙基丙二酸单酰氯（工业级）20g），三乙胺（20g）溶于三氯甲烷中，回流1.5小时。
3-乙氨基（N-羧基乙酰基）-5-（4′-氯苯基）异恶唑水解成所需的酸，方法是将酯溶于丙酮（150ml），加K2CO3（15g）并在55℃下搅拌14小时。然后除去溶剂，将残余物溶于水，并用2N的HCl酸化。过滤并干燥所得的酸（12g）。
实施例4
3-乙氨基-4-氯-5-（4′-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ29号）。
氯气（1.5g）的二氯甲烷溶液（100ml），在10℃时加到3-乙氨基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（4.4g）的二氯甲烷（100ml）溶液中。
二氯甲烷溶液在用5%KCO溶液洗涤后，减压除去溶剂，残余物在甲醇中结晶，制得所需的3-乙氨基-4-氯-5-（4′-氯苯基）异恶唑（4.6g）（熔点127℃）。
分析 计算值（C11H10ON2Cl）（51.4H3.9 N10.9）
实测值 （51.2H3.8 N10.8）
实施例5
3-乙氨基-4-氰基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ30号）
1-（4′-氯苯基）-2-氰基-3-乙氨基-3-甲硫基丙-2-烯-1-酮（6.5g）、羟基胺（1.4g）溶于吡啶（50ml）水（4ml）中，在0°（保持24小时。在减压下除去溶剂。残余物溶于三氯乙烷中。三氯乙烷在水洗后除去，在以己烷-醚（1∶2）作洗脱剂的情况下，残余物用硅胶色谱法提纯，从而得到3-乙氨基-4-氰基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（熔点183℃）。
分析 计算值（C12H10ON3Br）（49.3H3.45N14.4）
实测值 （49.4H3.3 N14.2）
实施例6
3-[N-（2′-溴乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ31号）
3-乙氯基-5-（4′-氯苯基）异恶唑（22.2g），溴乙酰溴（10.1g）在三氯甲烷中回流2小时。溶液冷却，加入三乙胺（50.0g）。三氯甲烷溶液水洗后，在减压下除去溶剂，残余物在乙烷中结晶制得所需的3-[N-（2′-溴乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（34g）（熔点74℃）。
分析 计算值（C13H12N2O2Cl Br）（45.4H3.5 N8.2）
实测值 （45.8H3.5 N8.1）
实施例7
3-[N-（2′-乙氨基乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ32号）
按照实施例6制备的3-[N-（2′-溴乙酰基）乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（5.1g）的醚溶液加到乙胺（10ml）的乙醚（100ml）溶液中。1小时后，用5% K2CO3溶液洗涤乙醚混合物，在减压下除去乙醚，残余物在己烷中结晶制得所需的3-[N-（2′-乙氨基乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（4.1g）（熔点84℃）。
分析 计算值（C15H18O2N3Cl）（58.5H5.9 N13.7）
实测值 （58.7H5.4 N13.6）
实施例8
3-[N-（2′-氯乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ33号）
室温搅拌下将KCO（1.0g;7.25m mol）水（10cm3）溶液逐滴加入（±）3-[N-（2′-氯-3′-乙氧基丙烷-1′，3′-二酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（2.5g∶6.74m mol）的乙醇（20cm3）溶液中。混合物加热到45℃经3小时然后冷却，在室温下放置15小时。根据实际的可能在旋转式蒸发器中尽量除去溶剂，然后水洗残余物，用三氯甲烷萃取，并进行层析（Si O/CHCl）。成品量为1.2g（59.5%）。
分析 计算值（C13H12N2O2Cl）（52.2H4.0 N6.9）
实测值 （52.2H3.9 N9.2）
实施例9
3-[N-（2′，2′-二氯-3′-乙氧基-丙烷-1′，3′-二酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ34号）
室温搅拌下将氯气（0.93g;13.1m mol）的四氯化碳（21.5cm3）溶液逐滴加到5-（4″-氯苯基）-3-[N-（3″-乙氧基丙烷-1′，3′-二酰基）-N-乙氨基]异恶唑（4.4g∶13.1m mol）的四氯化碳（40cm3）溶液中，搅拌历时1小时。然后除去溶剂，残余油沿Si O2/CH2Cl2柱洗脱。产品产量为0.9g（17.0%）。
分析 计算值（C16H15N2O4Cl3）（47.3H3.7 N6.9）
实测值 （47.1H3.7 N6.8）
实施例10
（±）3-[N-（2′-氯-3′-乙氧基-丙烷-1′，3′-二酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（表Ⅰ35号）
室温搅拌下将氯气（0.93g;13.1m mol）的四氯化碳（21.5cm3）溶液逐滴加到5-（4″-氯苯基）-3-[N-（3″-乙氧基丙烷-1′，3′-二酰基）-N-乙氨基]异恶唑（4.4g∶13.1m mol）的四氯化碳（40cm3）溶液中，搅拌历时1小时。然后除去溶剂，残余油沿Si O2/CH2Cl2柱洗脱。得到上述产物3.7g（76.3%）。
分析 计算值（C16H16N2O4Cl2）（51.8H4.3 N7.5）
实测值 （51.6H4.3 N7.4）
实施例11
3-[N-（2′-乙酸基乙酰基）-N-乙氨基]-4-氯-5-（4″-氯苯基）异恶唑
室温剧烈搅拌下将氯气（0.5g;7.04m mol）的四氯化碳（5.6cm3）溶液逐滴加到3-[N-（2′-乙酸基乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（1.1g;3.41m mol）的四氯化碳（25cm3）溶液中，室温搅拌历时30小时。除去溶剂，残余油进行层析[Si O2/乙醚∶石油醚（1∶1）]，油状产物产量为1.0g（82.1%）。
分析 计算值（C H NO Cl）（50.4H3.9 N7.8）
实测值 （50.8H4.1 N7.5）
实施例12
3-[N-乙氨基）-5-（4′-三氟甲苯基）异恶唑（表Ⅰ37号）
3-[N-乙氨基）-1-（4′-三氟甲苯基）-3-甲硫基丙-2-烯-1-酮（2.8g;9.7m mol）的干吡啶（30cm3）溶液，在60℃下与羟基胺氢氯化物（1.0g;14m mol）反应2.5小时。产物进行层析（Si O2/CH2Cl2），产量为2.2g（88.7%）。
分析 计算值（C12H11N2OF3）（56.3H4.3 N10.9）
实测值 （56.5H4.2 N10.9）
实施例13
3-[N-（2′-乙酸基乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）异恶唑（1g）在醋酸30ml中与醋酸钠（1g）回流4小时。将混合物倾入冰水，并用乙醚萃取。在减压下除去乙醚，残余物用硅胶色谱法提纯（用三氯甲烷作洗脱剂）制得了-[N-（2′-乙酸基乙酰基）-N-乙氨基]-5-（4″-氯苯基）-异恶唑（0.6g）（熔点82℃）。
分析 计算值（C11H15N2O4Cl）（55.8H4.7 N8.7）
实测值 （55.7H4.5 N8.5）
表1给出了按照上述方法制备的化合物的例子。
表2指出三种可用来实施本发明的典型异恶唑的体内（Vi Vo）试验的详细结果。试验见实验1、2、3、4，禽类口服一定量的形成孢子的禽艾美球虫[韦布里奇（Weybridge）品系]卵囊，所用接种体数量是50，000，75，000和100，000。饲料的异恶唑含量或为125ppm，或为250ppm。表中给出的结果是用未感染的，未治疗的对照禽类和由感染组成用溶剂（无效对照剂）或用特定的异恶唑或用一种或两种市场上可买到的抗球虫剂“双硝苯脲二甲嘧啶醇”和“莫能菌素”治疗的禽类进行实验取得的。
表3指出3-[乙氨基（N-羧基乙酰基）]-5-（4′-氯苯基）异恶唑（化合物22）抗禽艾美球虫和线艾美球虫的体内试验的详细结果。
表4指示某些抗禽艾美球虫化合物的体外评价结果。