稠合多环式杂环衍生物 发明的技术领域
本发明涉及新的稠合多环式杂环衍生物、其制造方法及以该化合物作为有效成分的药物组合物。
相关技术
作为分子内具有环状亚胺部分的稠合多环式杂环抗肿瘤物质，最为人所熟知的是三环系化合物氨萘非特(amonafide)[5-氨基-2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-苯[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮]，但是到目前为止所进行的临床试验表明该化合物的骨髓毒性强、有效率低[Drugs Fut.，17，832(1992)]。另外，作为四环系化合物，有将amonafide的氨基萘部分变换成蒽以提高在前临床试验的抗肿瘤活性的amonafide[2-[2’-(二甲胺基)乙基]-1，2-二氢-3H-二苯并(deh)-异喹啉-1，3-二酮](WO9200281)。
另外，作为分子内具有在环状亚胺中导入一个氮原子的尿嘧啶结构的稠合四环式杂环系抗肿瘤物质，有2-[2-(二甲胺基)乙基]嘧啶并[5，61-de]吖啶-1，3，7-三酮[Farmaco，47，1035(1992)]和2，3-二氢-2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H，7H-萘啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3，7(2H)-三酮[J.Med.Chem.，37，593(1994)，但是这两种化合物在前临床试验中只显示出弱的抗肿瘤活性。因此目前还没有有关这种稠合五环式和六环式杂环系抗肿瘤物质的报告。
本发明地目的在于提供一种低毒性且具有优良的抗肿瘤活性的新的化合物及新的稠合五或六环式杂环衍生物。本发明的目的还在于提供该化合物的制造方法和以该化合物作为有效成分的药物组合物。
发明的公开
本发明人等为获得优良的抗肿瘤物质而进行了深入的研究，结果发现在分子内具有尿嘧啶结构的新的稠合五和六环式杂环化合物具有优良的抗肿瘤活性，而且毒性低，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以通式(I)表示的化合物及其药理学上允许的盐。
[式中，A环表示可以具有取代基的单环式芳香环或至少一个环为芳香环的二环式稠合环；B环表示吡咯、4H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噻嗪或4(1H)-吡啶酮；C环表示可以具有取代基的单环式或稠合二环式芳香环；Y是由式-e-f表示的基团(式中e表示低级亚烷基，f表示脒基，胍基，或是可以被低级烷基取代的氨基，所说的低级烷基是被或未被羟基化或烷基氨基化的低级烷基)；但是A环和C环都是可以具有取代基的单环式芳香环的组合除外]
另外，本发明还涉及含有药理学有效量的上述稠合多环式杂环衍生物或其药理学上允许的盐和药理学上允许的载体的药物组合物。
上述通式(I)的A环的定义中，“单环式芳香环”是指可以含有氮原子、氧原子和硫原子中至少一个的芳香族5或6元环；“至少一个环是芳香环的二环式稠合环”是指每个环是可以含有氮原子、氧原子和硫原子中至少一个的5～8元环，并且至少其中一个是芳香环的二环式稠合环。在该环上可以带有1～3个取代基。
作为包括在A环中的环例如可以举出苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑，另外还可以举出一部分如下示出的可以被氢化的、且在具有硫原子的情况下硫原子可以被氧化的二环式稠合环，这些环可以在化学上可能的任意位置与B环稠合。
上述环可以带有1～3个取代基，取代基为多个的情况下，各取代基可以相同也可以不同。取代基例如可以是羟基、氧代基、氰基、卤素、硝基、可以被羟基化或低级烷氨基化的低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、可以被低级烷基化的氨基甲酰基、可以被低级烷基化、低级酰基化、芳基磺酰基化或低级烷基磺酰基化的氨基等。
C环的含义“单环或稠合二环式芳香环”是指单环或二环的芳香烃或含有1～2个氮原子的芳香族杂环，在该环上可以带有1～3个取代基。
作为包括在C环中的环，例如可举出苯、吡啶、嘧啶、萘、喹啉、异喹啉、吲哚、喹唑啉等，这些环可以在化学上可能的任意位置与B环稠合。
上述环可以带有1～3个取代基，取代基为多个的情况下，各取代基可以相同也可以不同。取代基例如可以是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、可以被低级烷基化或低级酰基化的氨基等。
上述通式(I)中，作为A环和C环可以带有的取代基和Y的定义中的低级烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中优选的基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基等，其中最优选的为甲基、乙基。
另外，在Y的定义中的低级亚烷基是指从上述低级烷基中去掉一个氢原子的残基。在A环和C环可以带有的取代基和Y中f的定义中，氨基为被2个低级烷基取代的情况下，这些烷基可以结合形成5或6元环。
A环和C环可以具有的取代基的定义中的低级烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等由上述低级烷基衍生的低级烷氧基，其中最优选甲氧基、乙氧基。另外，卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子等。
低级酰基例如可以举出C1～6的甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等。
作为A环可以带有的取代基的定义中的可以被芳基磺酰基化或低级烷基磺酰基化的氨基，例如可以举出被对甲苯磺酰基化、甲基磺酰基化、乙基磺酰基化的氨基等。
由上述通式(I)表示的稠合多环式杂环衍生物也可以和酸形成盐。本发明也包括化合物(I)的盐。作为和酸形成的盐，例如可以举出和盐酸、氢溴酸、硫酸等形成的无机酸盐，和醋酸、乳酸、丁二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苯甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸等形成的有机酸盐。
当然也包括这些化合物的水合物，和在存在旋光异构体的情况下也包括全部的旋光异构体。另外，虽然本发明化合物显示出强的抗肿瘤活性，但是也包括那些在生物体内经过氧化、还原、水解、抱和等代谢后显示抗肿瘤活性的化合物。另外，本发明还包括那些在生物体内经氧化、还原、水解等代谢后生成本发明化合物的化合物。
本发明的化合物(I)可以通过各种方法制备，以下只给出其中代表性的方法。
(1)通过使通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物进行反应来制备，
(式中，Aa环和Ca环分别表示可以被保护的A环和C环，Ba环表示4H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噻嗪、4(1H)吡啶酮或吡咯，fa表示可以被保护的f，e与上述含义相同)
(式中，D和E表示相同或不同的脱离基)。
上述反应一般如下进行，例如将化合物(II)溶解于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等非质子性的溶剂中，然后加入2-3当量的氢化钠，之后加入化合物(III)进行反应。
作为化合物(III)例如可以举出碳酰氯、氯碳酸乙酯、N，N’-羰基二咪唑等。反应通常在-50～150℃的温度范围内进行。
得到的生成物中氨基和羟基等被保护的情况下，通过酸处理、碱处理、催化还原等通常的脱保护方法，可以得到目的化合物(I)。
(2)通过使通式(IV)表示的化合物与羰基的还原剂反应来进行制备，
(式中，Ab环表示带有低级酰基或氧代基、也可以带有保护或未被保护的取代基的、至少其中一个环为芳香环的二环式稠合环；Bb环表示吡咯、4H-1，4-噁嗪或4H-1，4-噻嗪；Cb环表示可以带有保护或未被保护的取代基的单环式芳香环；Y与上述含义相同)。
还原可以采用常用的羰基的还原方法，优选采用以Pd-C作为催化剂的催化还原方法以及利用甲硼烷-吡啶络合物、氰硼氢化钠等进行还原的方法。
下面说明用于本发明的原料化合物(II)的制备方法。原料化合物(II)中包括公知的和新的化合物。在是新的化合物的情况下，可以应用已经有报告的公知化合物的合成方法，或采用这些方法的组合。
制备方法1
(式中，Ac环表示可以带有取代基的不是芳香环的单环或其中一个或二个环不是芳香环的二环式稠合环；Ad环表示Ac环中的一部分或全部被脱氢的环；Ca环、e、fa与上述含义相同)。
通式(IX)表示的化合物可以采用Fisher的吲哚合成法、Borsche的四氢咔唑合成法(Org.Syn.IV，884(1963))等制备。即，将通式(VII)表示的环式酮和通式(VIII)表示的O-肼基芳香族羧酸例如在羧酸中或甲酸中或盐酸、硫酸、氯化锌等酸催化剂的存在下，在乙醇等中性溶剂中加热制得。在化合物(IX)中，当Ac环为可以带有取代基的、其中只有一个环为芳香环的二环式稠合环的情况下，直接将通式(VI)表示的化合物缩合也可以制备目的化合物(IIa)。化合物(X)可以通过将化合物(IX)中非芳香环的环利用脱氢剂脱去一部分或全部的氢来制备。作为脱氢剂例如可以举出2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、氯醌、Pd-C等。反应通常在室温或加热条件下进行。在Ac环为二个环均不是芳香环的二环式稠合环的情况下，可以通过适当选择试剂的种类、用量、反应条件等选择性地只将其中一个环脱氢。目的化合物(IIa)可以通过将上述得到的化合物(X)和化合物(VI)缩合来制备。缩合方法例如可以采用酰氯法、活性酯法、混合酸酐法或使用缩合剂1，3-二氯己基碳化二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物的方法。
制备方法2
(式中，Ae环表示可以带有取代基的单环式芳香环或至少带有取代基-G-H的环为芳香环的二环式稠合环；G代表氧原子或硫原子；K和L表示脱离基；R表示低级烷基；Ca环、e、fa与上述含义相同)
通式(XIII)表示的化合物可以通过使通式(XI)的化合物和通式(XII)吡啶化合物反应来制备。化合物(XII)中的脱离基K的优选例为硝基、L的优选例为卤素原子。反应可以在三乙胺、乙酸钠、氢氧化钠等碱的存在下或非存在下加热进行。目的化合物(IIb)可以通过将化合物(XIII)的酯进行碱水解得到化合物(XIV)后，再与制备方法(I)同样使化合物(XIV)与化合物(VI)缩合来制备。
将本发明化合物作为医药使用时，可以经口或非经口给药。给药量取决于症状的程度、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药方法、给药时期、给药间隔、药物制剂的性质、调剂、种类、有效成分的种类等，但通常成人为每天1～3000毫克，优选10～2000毫克，更优选20～1000毫克，通常分为每天1～3次给药。
调制经口用固形制剂时，在主药中加入赋形剂以及根据需要加入的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，然后利用常法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂例如可以举出乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂例如可以举出聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，作为润滑剂例如可以举出硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等，作为着色剂例如可以举出可以在医药品中添加的物质，作为矫味剂例如可以举出椰子粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮末等。当然也可以在这些片剂、颗粒剂上包上糖衣、明胶衣、及根据需要进行其他适当的包衣。
在调制注射剂的情况下，可以根据需要在主药中加入PH调整剂、缓冲剂、悬浮化剂、助溶剂、稳定剂、等张化剂、防腐剂等，利用常法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。根据需要也可制成冷冻干燥物。
作为悬浮化剂例如可以举出甲基纤维素、聚山梨酸酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄耆胶末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等。
作为助溶剂例如可以举出聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80、烟酸酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
作为稳定剂例如可以举出亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等，作为防腐剂例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
下面给出为说明本发明化合物的效果的药理试验例。
试验例1对P388细胞(小鼠白血病细胞)的体外抗肿瘤试验
将P388细胞悬浮在含有10％胎牛血清、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100μg/毫升)巯基乙醇(5×10-5)和丙酮酸钠(1mM)的RPMI1640培养基(三光纯药)中，然后播种在96孔U底培养盘的各孔中，在每孔中播种1.25×103个(0.1毫升)，在含有5％CO2的培养器中37℃下培养1天。
将本发明化合物用二甲亚砜溶解成浓度为10-2M的溶液，用10％胎牛血清-RPMI1640培养液稀释至浓度为10-4M或-5M。将其作为最高浓度用10％胎牛血清-RPMI1640培养液进行三倍系列的稀释。然后将稀释液加入到上述P388细胞的培养盘的各孔中，每孔中加入0.1毫升，在含有5％的CO2的培养器中培养3天。
培养后在各孔中分别加入0.05毫升MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓]溶液(3.3毫克/毫升)，再培养2小时。离心培养盘，从各孔吸引除去上清液后，用二甲亚砜溶解生成的甲￥，用微盘读数器在540nm测定吸光度，作为活细胞数的指标。用下式算出抑制率，求出抑制50％的被检化合物的浓度(IC50)。
T：添加被检化合物孔的吸光度
C：未添加被检化合物孔的吸光度
得到的IC50值示于表1中。表1：对P388细胞的体外抗肿瘤试验化合物(实施例)IC50(μM)化合物(实施例)IC50(μM) 1 0.29 2 0.070 3 0.026 4 0.030 5 0.0048 6 0.0017 7 0.031 8 0.34 9 0.0067 10 0.0085 11 0.042 12 0.062 14 0.074 15 0.14 16 0.11 17 0.034 18 0.076 19 0.22 20 0.57 22 0.29 23 0.081 24 0.32 25 0.028 26 0.23 27 0.49 28 0.070 29 0.071 30 0.032 31 0.11 32 0.41 33 0.056 34 0.45 35 0.063 36 0.014 37 0.38 38 0.11 39 0.0077 40 0.22 41 0.32 42 0.049 43 0.066 44 0.36 45 0.16 46 0.077 47 0.25 48 0.35 49 0.030 50 0.0071 51 0.29 52 0.15 53 0.30 54 0.080 55 0.011 56 0.015 57 0.031 58 0.155
试验例2对M5076(小鼠细网肉瘤)的体内抗肿瘤试验
在BDF1小鼠(6～7周龄、雌性)的体侧皮下移植1×106个M5076。将本发明化合物溶于5％的葡萄糖溶液中，移植的第二天以后按照日程一天一次对小鼠腹腔内给药。对照组给以5％的葡萄糖液。对照组每组10只，给药组每组5只。
在移植后的第21天摘出肿瘤，测定肿瘤重量。按下式求出给药组相对于对照组的肿瘤增加抑制率。
T：被检化合物给药组的平均肿瘤重量
C：对照组的平均肿瘤重量
试验结果示于表2。
表2：对M5076的体内抗肿瘤试验 化合物 给药量 给药日 增殖抑制率 判定日(实施例序号) (毫克/kg/日) (移植后天数) (％) (第21天)的生存率1 50 d1，2，3，4 95.2 1002 25 d9 91.4 1003 25 d9 90.0 100
25 d9 89.2 1004 12.5 d1，8，15 100 1008 30 d1，8，15 99.9 10012 50 d1，2，3，4 93.9 10020 12.5 d1，2，3，4 70.8 10026 50 d1，2，3，4 97.4 10033 50 d9 74.9 10035 25 d9 78.7 10052 50 d1，2，3，4 70.6 100试验例3对MX-1(人乳腺癌)的体内抗肿瘤试验在裸鼠(BALB/C、nu/nu、6～7周龄、雌性)的体侧皮下移植1mm3左右的MX-1肿瘤片。移植后约10天肿瘤体积达到50mm3，将溶于5％葡萄糖溶液的本发明化合物按日程一天一次腹腔内给药。对照组给以5％的葡萄糖液。对照组每组10只，给药组每组5只。
在给药开始后第22天摘出肿瘤，测定肿瘤重量。用下式求出给药组相对于对照组的肿瘤增加抑制率。
T：被检化合物给药组的平均肿瘤重量
C：对照组的平均肿瘤重量
试验结果示于表3。
表3：对MX-1的体内抗肿瘤试验 化合物 给药量 给药日程 增殖抑制率 判定日(实施例序号) (毫克/kg/日) (％) (第22天)的生存率1 25 q4d×4 48.0 1002 25 q7d×3 63.3 1003 20 q7d×3 55.7 1004 15 q7d×3 98.4 1007 15 q7d×3 73.2 1008 25 q7d×3 94.0 10010 10 q7d×3 59.7 10011 30 q7d×3 82.5 100
从以上试验结果可以看出本发明化合物具有优良的抗肿瘤效果，可以作为抗肿瘤剂使用。
[实施例]
以下给出制备本发明化合物的原料化合物的制备例和有关本发明化合物的代表性化合物的实施例，但本发明并不限于这些制备例和实施例。
制备例1
5，6-二氢-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸
在2-肼基苯甲酸盐酸盐7.05克(37.4毫摩尔)的40毫升醋酸悬浮液中，在80℃下滴加β-四氢萘酮5.00克(34.2毫摩尔)的10毫升醋酸溶液，加热回流3小时45分钟。降至室温后加入水，滤取生成的沉淀，经水洗、干燥后，用乙醇重结晶，得到标题化合物5.2克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.91-3.06(m，4H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，11.29(s，1H)
制备例2
7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸
在制备例1的化合物2.97克(11.3毫摩尔)的200毫升苯的悬浮液中，在室温下加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌3.29克(14.3毫摩尔)，搅拌50分钟。再加热回流3小时20分钟后，降至室温后，滤取析出物，用乙醇重结晶，得到标题化合物2.76克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-8.07(m，3H)，8.79(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝7.3Hz，1H)，11.82(s，1H)，13.22(br-s，1H)
制备例3
N-[2-(二甲胺基)乙基]-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸酰胺
在制备例2的化合物1.89克(7.25毫摩尔)的60毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入N，N’-羰基二咪唑2.52克(15.5毫摩尔)。搅拌45分钟后加入N，N-二甲基乙二胺5.0毫升(45.5毫摩尔)，搅拌2小时40分钟。浓缩后，加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机层，水洗。用硫酸钠干燥后，浓缩干固，得到标题化合物2.47克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(s，6H)，2.60(t，J＝5.7Hz，2H)，3.63(q，J＝5.7Hz，2H)，7.1 6(br-s，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.89(d，J＝9.0Hz.1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，8.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.74(d，J＝8.2Hz.1H)，10.94(br-s，1H)
制备例4
3-乙酰基-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸
在氯化铝5.1克(38毫摩尔)的二氯甲烷300毫升悬浮液中在0℃下加入醋酸酐1.17毫升(12.4毫摩尔)，搅拌20分钟。在该溶液中在0℃下加入制备例2的化合物2.16克(8.28毫摩尔)，同温度下搅拌4小时30分钟。在反应混合物注入水中，用氯仿和乙醇的混合溶液萃取。分离有机层，浓缩后，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物1.45克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.72(s，3H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.9，8.8Hz，1H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.91(d，J＝7.6Hz，1H)，12.01(s，1H)
制备例5
3-乙酰基-N-[2-(二甲胺基)乙基]-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸酰胺
在制备例4的化合物247毫克(0.815毫摩尔)的二甲基甲酰胺7毫升溶液中冰冷却下加入N，N’-羰基二咪唑291毫克(1.80毫摩尔)，降至室温后搅拌约2小时。向其中在冰冷却下加入N，N-二甲基乙二胺0.45毫升(4.1毫摩尔)，降至室温后搅拌12小时。加入水和氯仿萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩后残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物140毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.29(s，6H)，2.53-2.61(m，2H)，2.74(s，3H)，3.52(q，J＝5.9Hz，2H)，7.43(t，J＝7.1Hz，1H)，7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H).8.72(t，J＝5.9Hz，1H)，8.79-8.83(m，2H)8.88(d，J＝8.5Hz，1H)，12.17(s，1H)
制备例6
3，4，5，6-四氢化萘-1，6(2H，7H)-二酮
将6.8克(38.2毫摩尔)的1，2，3，4，5，8-六氢-1-氧代-6-甲氧基萘溶于50毫升四氢呋喃，加入1N盐酸。室温下搅拌1小时后加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后加入少量正己烷和乙酸乙酯的混合液(1∶1)，以干冰-乙醚浴冷却。滤取生成的沉淀，用少量正己烷洗涤，得到标题化合物4.8克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.01-2.11(m，2H)，2.30-2.37(m，2H)，2.45-2.51(m，4H)，2.68-2.76(m，2H)，3.05(s，2H)
制备例7
4-氧代-1，2，3，4-四氢-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸
将2-肼基苯甲酸盐酸盐5.4克(28.6毫摩尔)和氯化锌4.7克(34.3毫摩尔)加入300毫升冰醋酸中，约85℃搅拌下在5分钟之内加入制备例6的化合物4.7克(28.6毫摩尔)。同温度下搅拌约2小时后，降至室温滤取沉淀。将滤液浓缩后，加入水，滤取生成的沉淀。合并沉淀并干燥后，溶于约500毫升二甲基甲酰胺。室温搅拌下，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌6.5克(28.6毫摩尔)的四氢呋喃20毫升溶液，搅拌约30分钟。浓缩后，加入约50毫升乙醇，滤取生成的沉淀，得到标题化合物3.4克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.17-2.29(m，2H)，2.63-2.70(m，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，11.83(s，1H)，13.33(br-s，1H)
制备例8
N-[2-(二甲胺基)乙基]-4-氧代-1，2，3，4-四氢-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸酰胺
将制备例7的化合物3.4克(12.2毫摩尔)加入到120毫升的二甲基甲酰胺中，搅拌后加入N，N’-羰基二咪唑3.0克(18.5毫摩尔)二甲基甲酰胺的30毫升溶液。室温下搅拌1小时后加入N，N-二甲基乙二胺3.2克(36.3毫摩尔)。同温度下再搅拌1小时后，浓缩，加入乙酸乙酯。用稀氨水、食盐水顺次洗涤，用硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到标题化合物4.3克。
FAB质量分析m/z；350([M+H]+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.30-2.40(m+s，2H+6H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74-2.79(m，2H)，3.56-3.66(m，4H)，7.21(br-s，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，10.91(br-s，1H)
制备例9
2，3-二氢-3-氧代-1H，6H-环戊并[c]咔唑-7-羧酸
与制备例6同样从2，3，4，7-四氢-5-甲氧-1H-茚-1-酮合成2，3，4，7-四氢-1H-茚-1，5(6H)二酮，与制备例7进行同样的反应，得到标题化合物。
FAB质量分析m/z；266([M+H)+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.70-2.82(m，2H)，3.52-3.62(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.89(d，J＝7.6Hz，1H)，11.95(s，1H)，13.37(br-s，1H)
制备例10
2，3-二氢-N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-氧代-1H，6H-环戊并[c]咔唑-7-羧酸酰胺
按照与制备例8同样的方法从制备例9的化合物得到标题化合物。
FAB质量分析m/z；336([M+H]+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(s，6H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85-2.91(m，2H)，3.58-3.66(m，4H)，7.18(br-s，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，10.95(br-s，1H)
制备例11
5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-1-羧酸甲酯
在2-肼基苯甲酸盐酸盐52克(0.276摩尔)的500毫升醋酸悬浮液中，在约100℃搅拌下，滴加28毫升环己酮(0.270摩尔)的100毫升醋酸溶液。加热回流6小时后降至室温，加入1升水，滤取生成的沉淀，水洗、干燥，得到43克粉末。将该粉末溶于500毫升丙酮中，加入碘甲烷37.5毫升(0.602摩尔)和无水碳酸钾41.4克(0.300摩尔)，加热回流2小时。降至室温后滤除不溶物，浓缩后加入水，滤取沉淀，得到标题化合物45.7克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.85-1.97(m，4H)，2.70-2.74(m，2H)，2.76-2.80(m，2H)，3.97(s，3H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.79(dd，J＝1.1，7.6Hz，1H)，9.39(br-s，1H)
制备例12
5-氧代-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-1-羧酸甲酯
将制备例11的化合物45.7克(0.199摩尔)溶于500毫升四氢呋喃和50毫升水的混合液，在氮气气氛、冰冷搅拌下滴加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌90.8克(0.400摩尔)的200毫升四氢呋喃溶液。室温下搅拌3小时后，加入碳酸钾水溶液1升，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，水洗，硫酸镁干燥，浓缩后残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物39.7克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.10-2.17(m，2H)，2.44-2.48(m，2H)，3.07(t，J＝6.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.3，7.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝1.3，7.7Hz，1H)，11.79(br-s，1H)
制备例13
5-羟基-9H-咔唑-1-羧酸甲酯
将制备例12的化合物39.1克(0.161摩尔)悬浮于150毫升二苯醚中，加入10g克10％的Pd-C，在氮气氛围下加热回流3小时。放冷后，滤取析出的结晶和Pd-C，用己烷洗涤。将滤取的混合物溶于四氢呋喃，滤除Pd-C。浓缩后残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物34.7克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；4.03(s，3H)，5.54(s，1H)，6.62(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，8.46-8.50(m，1H)，9.93(br-s，1H)
制备例14
[1-甲氧羰基-9H-咔唑-5-基]羟基乙酸
将制备例13的化合物34.8克(0.144摩尔)溶于550毫升丙酮，加入68.5毫升(0.432摩尔)苄基溴乙酸酯、64.8克(0.432摩尔)碘化钠和29.8克(0.216摩尔)无水碳酸钾，加热回流60小时。放冷后滤除沉淀，浓缩。加入乙酸乙酯和水萃取，分离有机层，水洗，硫酸镁干燥后浓缩。在残渣中加入正己烷，使固化后过滤，用乙醇重结晶，得到标题化合物的苄基酯40.7克。将其悬浮于四氢呋喃600毫升和乙醇500毫升的混合液中，加入12克10％的Pd-C，常温常亚下加氢，得到标题化合物29.4克。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)；4.02(s，3H)，4.90(s，2H)，6.67(dd，J＝0.6，8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝0.6，8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H)，10.87(br-s，1H)
制备例15
2，3-二氢-3-氧代-6H-呋喃并[3，2-c]咔唑-7-羧酸
将制备例14的化合物29.4克(0.098摩尔)悬浮于500毫升甲苯中，加入氯化亚硫酰36毫升(0.494摩尔)，加热回流至均匀。浓缩后加入二氯甲烷500毫升溶解，冰冷搅拌下，一点点加入32.1克(0.240摩尔)的氯化铝。升至室温后搅拌一夜，冰冷下加入水。室温下搅拌后浓缩，加入稀盐酸。滤取沉淀，依次用水、乙醇洗涤，干燥得到26.5克粉末。将粉末全部溶于四氢呋喃350毫升和乙醇250毫升的混合液，氮气气氛下加入经过脱气的0.2N的氢氧化钠水溶液750毫升。50℃下将酯水解后加入20毫升浓盐酸。用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶液萃取，分离有机层，水洗，硫酸镁干燥，浓缩后残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物11.4克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；5.00(s，2H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.3，7.7Hz，1H)，8.29-8.32(m，1H)，12.10br-s，1H)
制备例16
N-[2-(烯丙基甲胺基)乙基]-4-氧代-1，2，3，4-四氢-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸酰胺
按与制备例8同样的方法从制备例7的化合物0.5克(1.79摩尔)和N-甲基乙二胺0.53克(7.15毫摩尔)制得N-[2-(甲胺基)乙基]-4-氧代-1，2，3，4-四氢-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸酰胺0.49克。将得到的该化合物0.49克(1.46毫摩尔)和烯丙基溴0.25克(1.74毫摩尔)以及N，N-二异丙基乙胺0.23克(1.78毫摩尔)溶于30毫升四氢呋喃，在55℃下搅拌约5小时。放冷后加入乙酸乙酯稀释，依次用稀氨水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后残渣以制备性薄层色谱法纯化，得到标题化合物0.24克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.28-2.40(m+s，2H+3H)，2.70(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73-2.80(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.56-3.68(m，4H)，5.17-5.29(m，2H)，5.82-5.97(m，1H)，7.24(br-s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，0.8，7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，10.88(br-s，1H)
制备例17
5-[2-(烯丙基甲胺基)乙基]-12，13-二氢-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6，10(5H，11H)-三酮
利用与实施例2同样的方法(没有形成盐酸盐的操作)从制备例16的化合物0.24克(0.64摩尔)得到标题化合物0.23克。11H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32-2.42(m+s，2H+3H)，2.73-2.84(m，4H)，3.10-3.15(m，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，5.08-5.22(m，2H)，5.74-5.90(m，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，8.19(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)
制备例18
6-甲基-9H-咔唑-1-羧酸甲酯
搅拌2-肼基苯甲酸盐酸盐2.0克(10.6毫摩尔)的20毫升醋酸悬浮液使其缓和地沸腾，滴加1.2毫升(9.8毫摩尔)4-甲基环己酮。加热回流8小时，放冷后加入水，滤取沉淀，水洗、干燥，得到6-甲基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-1-羧酸1.96克。将其溶于50毫升丙酮，加入碘甲烷2.1毫升(34毫摩尔)和无水碳酸钾2.35克(17毫摩尔)，搅拌下加热回流2小时。放冷后，加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机层，水洗后用硫酸镁干燥，浓缩干固，得到6-甲基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-1-羧酸甲酯1.49克。将其悬浮于10毫升二苯醚中，加入890毫克10％Pd-C，氮气气氛下边搅拌边加热回流1小时。放冷后加入热四氢呋喃溶解，滤除催化剂，浓缩。加入正己烷，滤取结晶，得到标题化合物1.26克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.54(s，3H)，4.02(s，3H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.05(dd，J＝1.1，7.8Hz，1H)，8.21-8.25(m，1H)，9.82(br-s，1H)
制备例19
6-甲酰基-9H-咔唑-1-羧酸甲酯
在制备例18的化合物1.2克(5毫摩尔)的100毫升四氯化碳溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺1.8克(10毫摩尔)和α，α’-偶氮二异丁腈220毫克(1.3毫摩尔)，搅拌下加热回流1小时。放冷后浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物1.13克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；4.05(s，3H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，8.32-8.36(m，1H)，8.62-8.64(m，1H)，10.12(s，1H)，10.23(br-s，1H)
制备例20
1，2-二氢-1-氧代-7H-吡啶并[4，3-c]-咔唑-8-羧酸甲酯
在制备例19的化合物2.0克(7.9毫摩尔)的80毫升吡啶溶液中加入2.6克(25毫摩尔)丙二酸和0.3毫升哌啶，浴温80℃搅拌1小时。加热搅拌下在1小时内加入丙二酸2.6克(25毫摩尔)后，再加热回流1小时。放冷后将反应混合物注入浓盐酸-冰中，滤取生成的沉淀，水洗，干燥，得到3-(1-甲氧羰基-9H-咔唑-6-基)丙烯酸1.8克，将其溶于70毫升丙酮，加入2毫升三乙胺。冰冷搅拌下滴加氯代甲酸乙酯0.64毫升(6.7毫摩尔)。同温度下搅拌1小时后，在冰冷搅拌条件下滴加叠氮化钠(90％)870毫克(12毫摩尔)溶于20毫升水的溶液。同温度下搅拌1小时后将反应混合物注入冰水中，滤取生成的沉淀。将该沉淀和三丁胺3毫升加入到二苯醚20毫升中，加热至260℃。放冷后加入己烷，滤取生成的沉淀，用正己烷和乙醇洗涤，得到标题化合物1.39克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；4.01(s，3H)，6.73(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，11.36～11.42(m，1H)，11.93(br-s，1H)
制备例21
7H-吡啶并[4，3-c]咔唑-8-羧酸甲酯
在制备例20的化合物1.19克(4毫摩尔)中加入氯氧化磷10毫升，加热回流。3小时后将反应混合物注入冰水中，加入碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，分离有机层，水洗，硫酸镁干燥，浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到1-氯-7H-吡啶并[4，3-c]咔唑-8-羧酸甲酯390毫克。将其溶于四氢呋喃和甲醇的混合液，加入三乙胺1毫升，在Pd-C存在下，常温常压下加氢，得到标题化合物300毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；4.04(s，3H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，9.06(d，J＝7.7Hz，1H)，10.22(s，1H)，12.11(br-s，1H)
制备例22
10-硝基-7H-苯并[c]吩噻嗪-8-羧酸
在2-氨-1-萘硫醇1.7克(9.73毫摩尔)的30毫升乙醇溶液中加入2N氢氧化钠水溶液5毫升，加热回流。在该混合物中加入2-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲酯2.54克(9.76毫摩尔)，加热回流1小时。在该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液10毫升和乙醇40毫升，再继续加热回流10小时。降至室温后浓缩，加入水，搅拌下缓慢加入1N盐酸，调整PH为1。滤取沉淀物，依次用乙醇、甲醇洗涤，得到标题化合物1.14克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.35(s，1H)，11.37(br-s，1H)
制备例23
N-[2-(二甲胺基)-乙基]-10-硝基-7H-苯并[c]吩噻嗪-8-羧酸酰胺
在制备例22的化合物1.82克(5.39毫摩尔)的60毫升氯仿悬浮液中，0℃下依次加入三氯化磷10毫升、二甲基甲酰胺2毫升，缓慢回至室温，搅拌一夜。从该混合物中在减压下完全蒸馏除去溶剂后，在得到的残渣中加入30毫升二氯甲烷，在0℃下边搅拌边滴加5毫升N，N-二甲基乙二胺溶于30毫升二氯甲烷的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，在室温下搅拌7小时。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌后利用硅藻土过滤，除去不溶物，分离有机层。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩干固，用乙醇重结晶，得到标题化合物956毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.20(s，6H)，2.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(br-s，1H)，8.39(d，J＝2.9Hz，1H)，9.50(br-s，1H)
制备例24
3-(4-甲基-苯磺酰胺基)-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸
将6-(4-甲基苯磺酰胺基)-2-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐在二甲苯中加热回流，得到5，6-二氢-3-(4-甲基苯磺酰胺基)-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸，然后将其与制备例2进行同样的反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.26(s，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)， 7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝6.8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，10.33(s，1H)，11.76(s，1H)
制备例25
13H-苯并[6，7]吲哚并[2，3-c]喹啉12-羧酸乙酯
使1-萘基肼盐酸盐4.24克(22.5毫摩尔)的醋酸(35毫升)悬浮液缓和地沸腾，搅拌下滴加3.4克2-硝基苯基乙醛(20.6毫摩尔)的醋酸(15毫升)溶液。滴加后加热回流1小时，再加入1N盐酸-醋酸20毫升，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯溶解，将有机层用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2-硝基苯基)苯并[g]吲哚1.91克(收率32％)。然后将其溶于60毫升乙酸乙酯，加入氧化铂(IV)200毫克，常压、氢气气氛下，在室温下进行催化还原，得到7-(2-氨基苯基)苯并[g]吲哚1.7克(收率99％)。
然后在7-(2-氨基苯基)苯并[g]吲哚540毫克(2.1毫摩尔)和乙醛酸乙酯(聚合体型)260毫克(2.5毫摩尔)中加入20毫升乙醇，加热回流8小时。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物380毫克(收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.64(t，J＝7.1Hz，3H)，4.74(q，J＝7.1Hz，2H)，7.63-7.77(m，3H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79-7.85(m，1H)，8.06(dd，J＝1.3，7.7Hz，1H)，8.35(dd，J＝0.7，8.1Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，8.54(d，J＝8.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，10.98(br-s，1H)
实施例1
5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
在制备例3的化合物1.44克的二甲基甲酰胺50毫升溶液中在室温下加入氢化钠(油性55％)457毫克(10.5毫摩尔)，搅拌50分钟。0℃下加入氯代甲酸乙酯1毫升(10.5毫摩尔)，同温度下搅拌2小时，再于室温下搅拌6小时。加入水，滤取沉淀、水洗、干燥后，溶于二氯甲烷和甲醇的混合液，滤除不溶物。浓缩后，依次加入乙醇、浓盐酸，滤取生成的盐酸盐，用乙醇重结晶，得到标题化合物1.24克。
熔点：254～255℃(乙醇重结晶)
FAB质量分析m/z：358([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(d，J＝5.5Hz，6H)，3.49(q，J＝5.5Hz，2H)，4.42(t，J＝5.5Hz，2H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(d，J＝8.0Hz，1H)，9.02(d，J＝8.0Hz，1H)，9.70(br-s，1H)
元素分析值：C22H19N3O2·HCl·H2O
C H N
计算值 64.15 5.38 10.20
实测值 64.38 5.05 10.22
实施例2
11-乙酰基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
在制备例5的化合物105毫克(0.282毫摩尔)的二甲基甲酰胺2.5毫升溶液中0℃下加入氢化钠13.2毫克(0.549毫摩尔)，同温度下搅拌10分钟，再于室温下搅拌1小时。向其中在0℃下加入氯代甲酸乙酯53.6微升(0.564毫摩尔)，同温度下搅拌1小时20分钟。加入水和氯仿萃取后，分离有机层，用硫酸钠干燥、浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化后，用1N盐酸(乙醇)形成盐酸盐，得到标题化合物106毫克。
熔点：从240℃附近开始着色，在250-254℃分解(乙醇重结晶)
FAB质量分析m/z：：400([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.78(s，3H)，2.92(s，6H)，3.48-3.54(m，2H)，4.44(t，J＝5.6Hz，2H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.68(d，J＝8.9Hz，1H)，8.87-8.91(m，2H)，9.01(d，J＝7.5Hz，1H)，9.88(br-s，1H)
元素分析值：C24H21N3O3·HCl·H2O
C H N
计算值 63.50 5.33 9.26
实测值 63.42 5.04 9.16
实施例3
5-[2-(二甲胺基)乙基]-11-(1-羟乙基)-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
在实施例2的化合物形成游离碱后的产物84毫克(0.211毫摩尔)的1.5毫升醋酸悬浮液中加入甲硼烷吡啶络合物(约8M)21微升(0.168毫摩尔)，70℃下搅拌3小时。室温下加入1N盐酸成酸性，搅拌1分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。加入二氯甲烷和乙醇的混合液萃取，分离有机层，水洗、硫酸钠干燥，浓缩。残渣用制备性薄层色谱法纯化后，用1N盐酸成为盐酸盐，得到标题化合物44毫克。
熔点：247-248℃(分解)(用乙醇重结晶)
FAB质量分析m/z：：402([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.50(d，J＝5.0Hz，3H)，2.92(s，6H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，4.43(t，J＝5.7Hz，2H)，4.95-5.05(m，1H)，5.45(d，J＝4.2Hz，1H)，7.77(t，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-8.15(m，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，8.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.99(d，J＝7.6Hz，1H)，9.90(br-s，1H)
元素分析值：C24H24N3O3Cl
C H N
计算值 65.82 5.52 9.60
实测值 65.49 5.53 9.49
实施例4
12，13-二氢-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6，10(5H，11H)-三酮盐酸盐
向氢化钠0.9克(37.5毫摩尔)的二甲基甲酰胺30毫升悬浮液中在室温下滴加制备例8的化合物4.9克(14毫摩尔)的二甲基甲酰胺70毫升溶液，同温度下搅拌2小时。向其中在冰冷搅拌条件下加入氯代甲酸乙酯2.5克(23毫摩尔)。15分钟后，加入乙酸乙酯，依次用稀氨水、食盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后加入甲醇，滤取结晶。将结晶悬浮于甲醇中，搅拌下加入1N盐酸成为酸性。室温下搅拌，浓缩后加入乙醇，滤取沉淀，得到标题化合物4.3克。
熔点：从250℃附近开始着色，从260℃附近开始缓慢分解，273-275℃附近快速分解。
FAB质量分析m/z：：376([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22-2.36(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，2.92(s，6H)，3.44-3.54(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，4.38-4.46(m，2H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.61(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，9.52(br-s，1H)
元素分析值：C22H21N3O3·HCl·1H2O
C H N
计算值 61.47 5.63 9.77
实测值 61.47 5.57 9.77
实施例5
5-[2-(二甲胺基)乙基]-10-羟基-10，11，12，13-四氢-4H-苯并[c]
将实施例4的化合物0.5克(1.2毫摩尔)溶于50毫升水和25毫升甲醇的混合液，加入1N盐酸1.2毫升。在Pd-C存在条件下，在约4.5kg/cm2的压力下加氢。用薄层色谱法确认反应结束后，滤除催化剂，浓缩至约2/3量。加入50毫升水和5毫升浓氨水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物0.35克。
FAB质量分析m/z：：378([M+H]+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.92-2.30(m，4H)，2.37(s，6H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.06-3.32(m，2H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，4.95(br-t，J＝4.8Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H) 元素分析值：C22H23N3O3·1H2O
C H N
计算值 66.82 6.37 10.63
实测值 67.10 6.03 10.34
实施例6
(+)-5-[2-(二甲胺基)乙基]-10-羟基-10，11，12，13-四氢-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮
将实施例5的化合物利用光学离析柱[Chiralcel OD，Daicel公司制，用正己烷-2-丙醇(7∶3～6∶4)溶出]离析，将先溶出的级分浓缩干固，得到标题化合物。
熔点：160～162℃
FAB质量分析m/z：：378([M+H]+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.90-2.30(m，4H)，2.43(s，6H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04-3.31(m，2H)， 4.34(t，J＝6.8Hz，2H)，4.95(br-t，J＝4.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)
元素分析值：C22H23N3O3·0.75H2O
C H N
计算值 67.59 6.32 10.75
实测值 67.34 5.93 10.48
[α]D27+9.8°(C＝1.0，CHCl3)
实施例7
11，12-二氢-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H，10H-环戊并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6，10(5H)-三酮盐酸盐
用于实施例2同样的方法从制备例10的化合物得到标题化合物。
熔点：从255℃附近开始着色，265℃附近开始缓慢分解。
FAB质量分析m/z：：362([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.83-2.94(m，8H)，3.45(br-s，2H)，3.64(br-t，J＝6.0Hz，2H)，4.42(br-t，J＝6.0Hz，2H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，9.44(br-s，1H)
元素分析值：C21H19N3O3·HCl·0.75H2O
C H N
计算值 61.31 5.27 10.21
实测值 61.17 5.04 10.16
实施例8
8-[2-(二甲胺基)乙基]-7H-呋喃并[3，2-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-3，7，9(2H，8H)-三酮盐酸盐
将制备例15的化合物590毫克(2.2毫摩尔)溶于20毫升二甲基甲酰胺中，加入N，N’-羰基二咪唑720毫克(4.4毫摩尔)，室温搅拌30分钟。加入N，N-二甲基乙二胺0.97毫升(8.8毫摩尔)搅拌一夜后，浓缩。在残渣中加入水，用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合液萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到2，3-二氢-N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-氧代-6H-呋喃并[3，2-c]咔唑-7-羧酸酰胺250毫克。将其溶于10毫升二甲基甲酰胺，加入氢化钠(油性60％)60毫克(1.5毫摩尔)，氮气气氛条件下搅拌30分钟。冰冷下加入氯代甲酸乙酯0.145毫升(1.5毫摩尔)，搅拌30分钟后。加入1N盐酸成为酸性。浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合液萃取。分离有机层，水洗、硫酸镁干燥，浓缩后，残渣用硅胶柱色谱法纯化。将纯化后产物悬浮于20毫升乙醇，加入1N盐酸搅拌后，滤取结晶，得到标题化合物175毫克。
熔点：从240℃附近开始着色，270～273℃分解。
FAB质量分析m/z：：364([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(br-s，6H)，3.42-3.50(m，2H)，4.39-4.45(m，2H)，5.14(s，2H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)，9.62(br-s，1H)
元素分析值：C20H17N3O4·HCl·0.15H2O
C H N
计算值 59.68 4.58 10.44
实测值 59.64 4.49 10.33
实施例9
2，3-二氢-8-[2-(二甲胺基)乙基]-3-羟基-7H-呋喃并[3，2-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-7，9(8H)-二酮
将实施例8的化合物105.5毫克(0.29毫摩尔)溶于1毫升醋酸，室温搅拌下，加入8M甲硼烷吡啶络合物36微升，搅拌4.5小时。再加入8M甲硼烷吡啶络合物30微升搅拌一夜，浓缩后加入水、饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后残渣用硅胶柱色谱法纯化。得到的产物用乙醇-二异丙醇重结晶，得到标题化合物22.6毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.24(s，6H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H)，4.56(dd，J＝2.8，10.0Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.8，10.0Hz，1H)，5.43-5.49(m，1H)，5.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)
实施例10
12，13-二氢-5-[2-(甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6，10(5H，11H)-三酮盐酸盐
将制备例17的化合物0.23克(0.57毫摩尔)和三(三苯膦)氯化铑95毫克(0.1毫摩尔)溶于乙腈和水的混合液(84∶16)20毫升。氮气气氛下加热蒸馏除去溶剂，蒸馏过程中为使液量保持一定，滴加乙腈和水的混合液(84∶16)。继续该操作约3小时后，用薄层色谱法确认原料消失。浓缩反应混合物至1/4量，加入乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用稀氨水、食盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。残渣用制备性硅胶柱色谱法纯化后，用与实施例4同样的方法形成盐酸盐，得到标题化合物0.1克。
熔点：从250℃附近开始着色，从260℃附近开始缓慢分解，在267～269℃迅速分解
FAB质量分析m/z：：362([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6·D2O混液)δ(ppm)；2.24-2.34(m，2H)，2.59(s，3H)，2.76(br-t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(br-t，J＝5.2Hz，2H)，3.56(br-t，J＝6.0Hz，2H)，4.36(br-t，J＝5.2Hz，2H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)
元素分析值：C21H19N3O3·HCl·0.2H2O
C H N
计算值 62.83 5.12 10.47
实测值 62.78 5.09 10.36
实施例11
12，13-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6，10(5H，11H)-三酮盐酸盐
使制备例7的化合物和1-(2-氨基乙基)吡咯烷与制备例8、实施例4同样进行反应，得到标题化合物。
熔点：从235℃附近开始着色，从260℃附近开始缓慢分解。
FAB质量分析m/z：：402([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.86(br-s，2H)，2.01(br-s，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.71-2.79(m，2H)，3.15(br-s，2H)，3.46-3.74(br-t+m，J＝6.0Hz，4H+2H)，4.40(br-t，J＝5.2Hz，2H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，10.10(br-s，1H)
元素分析值：C24H23N3O3·HCl·1.5H2O
C H N
计算值 62.00 5.85 9.04
实测值 62.27 5.49 9.03
实施例12
5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
使制备例2的化合物和1-(2-氨基乙基)吡咯烷与制备例3、实施例1同样进行反应，得到标题化合物。
FAB质量分析m/z：：384([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.78-1.92(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，3.08-3.22(m，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.41(t，J＝5.6Hz，2H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.98(d，J＝7.6Hz，1H)，10.29(br-s，1H)
元素分析值：C24H21N3O3·HCl·H2O
C H N
计算值 65.83 5.52 9.60
实测值 66.04 5.57 9.53
实施例13
2-[2-(二甲胺基)乙基]-5-硝基-1H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-kl]吩噻嗪-1，3(2H)-二酮盐酸盐
在制备例23的化合物200毫克(0.49毫摩尔)的四氢呋喃15毫升溶液中，室温搅拌条件下依次加入三乙胺0.5毫升、氯代甲酸乙酯200微升(2.09毫摩尔)。室温搅拌一夜后，浓缩，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩干固。残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物的游离碱104毫克。将其悬浮于甲醇中，搅拌下加入浓盐酸后，浓缩干固得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(s，6H)，3.49(br-s，2H)，4.38(t，J＝5.6Hz，2H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.49-8.52(m，1H)，8.59-8.62(m，1H)，9.72(br-s，1H)
实施例14
2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-嘧啶并[5，6，1-jk]噻吩并[3，2-a]咔唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；2.92(br-s，6H)，3.44-3.57(m，2H)，4.44-4.51(m，2H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.84(d，J＝5.6Hz，1H)，9.53(br-s，1H)
实施例15
2，3-二氢-9-[2-(二甲胺基)乙基]-4H，8H-吡喃并[3，2-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，8，10(9H)-三酮盐酸盐
与实施例2同样得到标题化合物。
FAB质量分析m/z：：378([M+H]+)1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；2.88(s，6H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.46(br-s，2H)，4.40(br-t，J＝5.6Hz，2H)，4.89(t，J＝6.4Hz，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H))，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，9.68(br-s，1H)
元素分析值：C21H19N3O4·HC1·1.25H2O
C H N
计算值 57.80 5.20 9.63
实测值 57.99 5.07 9.69
实施例16
9-[2-(二甲胺基)乙基]-4H，8H-吡喃并[3，2-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，8，10(9H)-三酮盐酸盐
用与实施例2同样的方法得到标题化合物。
FAB质量分析m/z：：376([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.46(br-s，2H)，4.43(br-t，J＝5.6Hz，2H)，6.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H))，8.65(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，9.52(br-s，1H)
实施例17
2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-呋喃并[3，2-a]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与制备例1，2，3和实施例2同样操作，从4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.91(br-s，6H)，3.40-3.55(m，2H)，4.41-4.51(m，2H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H))，8.61(d，J＝7.6Hz，1H)，9.46(br-s，1H)
实施例18
2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-苯并[a]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与制备例1，2，3和实施例2同样操作，从α-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.49(br-s，2H)，4.49(t，J＝5.5Hz，2H)，7.64-7.71(m，2H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，8.11-8.18(m，3H)，8.44(d，J＝8.3Hz，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，9.59(br-s，1H)，9.76(d，J＝8.3Hz，1H)
元素分析值：C22H19N3O2·HCl·0.2H2O
C H N
计算值 66.48 5.17 10.57
实测值 66.47 5.20 10.51
实施例19
5-[3-(二甲胺基)丙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
使制备例2的化合物和N，N-二甲基-1，3-丙二胺与制备例3、实施例1 同样进行反应，得到标题化合物。
FAB质量分析m/z：：372([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.03-2.13(m，2H)，2.74(s，6H)，3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝7.6Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(d，J＝9.6Hz，1H)，8.58(d，J＝9.6Hz，1H)，8.80(t，J＝8.4Hz，1H)，8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，9.69(br-s，1H)
元素分析值：C23H21N3O2·HCl·0.3H2O
C H N
计算值 66.84 5.51 10.17
实测值 66.75 5.45 10.03
实施例20
2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H，11H-茚并[1’，2’：4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与制备例1、3和实施例2同样操作，从2-茚满酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)；3.02(s，6H)，3.53(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，4.50(t，J＝5.8Hz，2H)，7.28(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.41(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.02(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)
实施例21
7-[2-(二甲胺基)乙基]-6H，14H-苯并[a]嘧啶并[5，6，1-de]吖啶-6，8，14(7H)-三酮盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.91(br-s，6H)，3.50-3.56(m，2H)，4.49(t，J＝5.7Hz，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，7.98-8.03(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.43-8.46(m.1H)，8.63(dd，J＝0.5，8.8Hz，1H)，9.26(s，1H)，9.81(dd，J＝0.7，8.6Hz，1H)，10.04(br-s，1H)
实施例22
5-[2-(二甲胺基)乙基]-11-甲氧基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例24、3和实施例2同样操作，从6-甲氧基-β-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；2.93(d，J＝4.6Hz，6H)，3.47-3.54(m，2H)，3.94(s，3H)，4.39-4.45(m，2H)，7.46(dd，J＝2.2，9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(t，J＝8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(d，J＝9.0Hz，1H)，9.01(d，J＝8.4Hz，1H)，9.16(br-s，1H)
元素分析值：C23H21N3O3·HCl·1.5H2O
C H N
计算值 61.26 5.59 9.32
实测值 61.08 5.46 9.40
实施例23
5-[2-(二甲胺基)乙基]-10-甲氧基-4B-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从5-甲氧基-β-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.44-3.51(m，2H)，4.04(s，3H)，4.40(t，J＝6.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(t，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dt，J＝3.4，8.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)，8.41(d，J＝8.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.0，8.5Hz，1H)，8.88(d，J＝8.5Hz，1H)，9.93(br-s，1H)
元素分析值：C23H21N3O3·HCl·1.3H2O
C H N
计算值 61.76 5.54 9.40
实测值 61.89 5.32 9.45
实施例24
2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-苯并[b]嘧啶并[1，6，5-lm]-4-氮杂咔唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(s，6H)，3.47-3.55(m，2H)，4.48(t，J＝6.3Hz，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H).7.86-7.95(m，3H)，8.36-8.44(m，3H)，9.24-9.29(m，1H)，10.41(br-s，1H)
实施例25
1，2-二氢-9-[2-(二甲胺基)乙基]-4H，8H-吡喃并[3，4-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，8，10(9H)-三酮盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，4.38(t，J＝6.0Hz，2H)，4.68(t，J＝6.0Hz，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝7.6Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝7.6Hz，1H)，9.82(br-s，1H)
实施例26
5-2-(二甲胺基)乙基]-12-甲氧基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从7-甲氧基-β-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.85(br-s，6H)，3.35-3.46(m，2H)，4.08(s，3H)，4.39(br-s，2H)，7.32(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)，8.09-8.19(m，3H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H).8.97(d，J＝7.8Hz，1H)，9.25(br-s，1H)
实施例27
2-[2-(二甲胺基)-乙基]-5-硝基-1H-苯并[b]嘧啶并[5，6，1-kl]吩噁嗪-1，3(2H)-二酮盐酸盐
将3-氨基-2-萘芬304毫克(1.91毫摩尔)、2-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲酯477毫克(1.81毫摩尔)、醋酸钠178毫克(2.17毫摩尔)悬浮于5毫升水和10毫升乙醇混合液中，加热回流7小时。加入2N氢氧化钠水溶液3毫升，再加热回流2.5小时，降至室温后，加入1N盐酸10毫升，生成沉淀物。滤取沉淀物，依次用水、1N盐酸、乙醇洗涤，得到3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸430毫克。将其与制备例23、实施例13同样操作，制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.45(t，J＝5.2Hz，2H)，4.40(t，J＝5.2Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.82(br-s，1H)
实施例28
2-氯-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从β-四氢萘酮和5-氯-2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(br-s，6H)，3.39-3.53(m，2H)，4.38-4.48(m，2H)，7.68-7.75(m，1H)，7.81-7.89(m，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.94(d，J＝8.4Hz，1H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，9.46(br-s，1H)
元素分析值：C22H18N3O2Cl·HCl·1.75H2O
C H N
计算值 57.46 4.93 9.14
实测值 57.65 4.57 8.76
实施例29
9-[2-(二甲胺基)乙基]-8H-吡啶并[4，3-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-1，8，10(2H，9H)-三酮盐酸盐
将制备例20的化合物的酯皂化后与制备例3、实施例2同样操作，制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(br-s，6H)，3.43-3.53(m，2H)，4.40-4.46(m，2H)，6.80-6.83(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.73(t，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝0.9，7.9Hz，1H)，8.89(d，J＝8.9Hz，1H)，9.52(br-s，1H)，9.91(dd，J＝0.9，7.9Hz.1H)，11.67-11.71(m，1H)
元素分析值：C21H18N4O3·HCl·1.3H2O
C H N
计算值 58.08 5.01 12.90
实测值 57.94 4.78 12.72
实施例30
5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-喹啉并[4’，3’-4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-4，6(5H)-二酮二盐酸盐
与制备例2同样制得标题化合物。FAB质量分析m/z；359([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ(ppm)；2.94(s，6H)，3.54(br-t，J＝5.6Hz，2H)，4.47(br-t，J＝5.6Hz，2H)，7.89(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91-7.99(m，2H)，8.30-8.37(m，2H)，8.89-8.95(m，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，9.97(s，1H)
元素分析值：C21H18N4O2·2HCl·0.5H2O
C H N
计算值 57.28 4.81 12.72
实测值 57.28 4.97 12.60
实施例31
5-氨基-2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-苯并[b]嘧啶并[5，6，1-kl]-吩噁嗪-1，3(2H)-二酮二盐酸盐
将实施例27的化合物的游离碱268毫克(0.641毫摩尔)溶于10毫升醋酸中，加入10％Pd-C，室温、氢气氛围下进行催化还原。用硅藻土滤除Pd-C后浓缩滤液，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌。过滤沉淀物，用水洗涤后，悬浮于甲醇中，加入浓盐酸。室温下搅拌成为均匀溶液后，生成沉淀物，滤取该沉淀物，得到标题化合物179毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.43(t，J＝5.6Hz，2H)，4.34(t，J＝5.6Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.96(s，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.59(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(s，1H)，9.65(br-s，1H)
实施例32
5-[2-(二甲胺基)乙基]-13-甲氧基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6-(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从8-甲氧基-β-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.91(br-s，6H)，3.40-3.53(m，2H)，4.23(s，3H)，4.40-4.49(m，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.79(m，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.82(d，J＝8.8Hz，1H)，9.0g(d，J＝8.0Hz，1H)，9.35(br-s，1H)
元素分析值：C23H21N3O3·HCl·0.65H2O
C H N
计算值 63.42 5.39 9.65
实测值 63.31 5.14 9.68
实施例33
9-[2-(二甲胺基)乙基]-8H-吡啶并[4，3-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-8，10(9H)-二酮二盐酸盐
将制备例21的化合物300毫克(1.1毫摩尔)溶于四氢呋喃10毫升和甲醇10毫升的混合液，加入1N氢氧化钠5毫升，加热回流1小时后，将按常法分离的7H-吡啶并[4，3-c]咔唑-8-羧酸溶于二甲基甲酰胺40毫升，加入N，N’-羰基二咪唑360毫克(2.2毫摩尔)。室温搅拌30分钟后，加入N，N-二甲基乙二胺0.48毫升(4.4毫摩尔)，搅拌一夜。浓缩后加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机层，依次用饱和食盐水、水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到N-[2-(二甲胺基)乙基]-7H-吡啶并[4，3-c]咔唑-8-羧酸酰胺250毫克。使其按照与实施例2同样的方法反应，处理，得到标题化合物110毫克。
熔点：从270℃附近开始着色，279℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89-2.93(m，6H)，3.49-3.54(m，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40-8.44(m，2H)，8.79(d，J＝6.4Hz，1H)，9.04(d，J＝9.2Hz，1H)，9.23(d，J＝7.6Hz，1H)，10.10(br-s，1H)，10.44(s，1H)
元素分析值：C21H18N4O2·2HCl·2H2O
C H N
计算值 53.97 5.18 11.99
实测值 54.11 4.99 11.99
实施例34
5-[4-(二甲胺基)丁基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例3、实施例1同样操作，从制备例2的化合物和N，N-二甲基-1，4-丁二胺制得标题化合物。
FAB质量分析m/z；386([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.68-1.85(m，4H)，2.74(s，6H)，3.09(br-t，J＝6.4Hz，2H)，4.10(br-t，J＝6.4Hz，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.85(m，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16-8.24(m，2H)，8.62(d，J＝8.8Hz，1H)，8.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.97(d，J＝7.6Hz，1H)，9.99(br-s，1H)
元素分析值：C24H23N3O2·HCl·0.5H2O
C H N
计算值 66.89 5.85 9.75
实测值 66.54 5.71 9.66
实施例35
11-氰基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.93(s，6H)，3.48-3.55(m，2H)，4.46(t，J＝5.6Hz，2H)，7.83(t，J＝8.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.3，8.9Hz，1H)，8.21(d.J＝8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.9Hz，1H)，8.79(d，J＝8.9Hz，1H)，8.88(d，J＝1.3Hz，1H)，9.04(d，J＝8.9Hz，1H)，9.10(d，J＝8.2Hz，1H)
实施例36
9-[2-(二甲胺基)乙基]-8H-吡啶并[2，3-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-8，10(9H)-二酮二盐酸盐
与实施例2同样得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.92(s，3H)，2.93(s，3H)，3.46-3.58(m，2H)，4.41-4.51(m，2H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝9.2Hz，1H)，8.92(d，J＝9.2Hz，1H)，9.10(d，J＝8.0Hz，1H)，9.14(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)，9.47(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，9.86(br-s，1H)
元素分析值：C21H18N4O2·2HCl·0.75H2O
C H N
计算值 56.70 4.87 12.59
实测值 56.78 4.82 12.36
实施例37
5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-硝基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从β-四氢萘酮和5-硝基-2-肼基苯甲酸制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(s，6H)，3.44-3.52(m，2H)，4.45(t，J＝5.2Hz，2H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，7.90(t.J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.35(d，J＝9.2Hz，1H)，8.63(d，J＝9.2Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(d，J＝8.1Hz，1H)，9.64(d，J＝1.8Hz，1H)，9.75(br-s，1H)
实施例38
5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-甲基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从β-四氢萘酮和2-肼基-5-甲基-苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.71(s，3H)，2.90(br-s，6H)，3.38-3.55(m，2H)，4.39-4.46(m，2H)，7.66-7.72(m，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.18-8.23(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)，8.63(d，J＝9.2Hz，1H)，8.88-8.95(m，2H)
元素分析值：C23H21N3O2·HCl·1.5H2O
C H N
计算值 63.52 5.79 9.66
实测值 63.63 5.48 9.70
实施例39
1，2-二氢-9-[2-(二甲胺基)乙基]-8H-吡啶并[3，4-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，8，10(3H，9H)-三酮盐酸盐
与实施例2同样操作制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.88(br-s，6H)，3.37-3.52(m，2H)，3.50-3.64(m，4H)，4.36-4.44(m，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，8.11(br-s，1H)，8.15(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.57(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)
元素分析值：C21H20N4O3·HCl·H2O
C H N
计算值 58.54 5.38 13.00
实测值 58.50 5.49 12.77
实施例40
8-[2-(二甲胺基)乙基]-7H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-7，9(8H)-二酮盐酸盐
与实施例2同样操作，制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(br-s，6H)，3.42-3.49(m，2H)，4.36-4.42(m，2H)，6.35(s，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)，9.35(br-s，1H)
实施例41
11-溴-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1，2，3和实施例2同样操作，从6-溴-β-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。
FAB质量分析m/z；436([M+H]+)，438([M+2+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(s，6H)，3.48(br-s，2H)，4.42(t，J＝5.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.79(d，J＝9.2Hz，1H)，8.97(d，J＝8.0Hz，1H)，9.74(br-s，1H)
元素分析值：C22H18N3O2Br·HCl·0.6H2O
C H N
计算值 54.64 4.21 8.69
实测值 54.36 3.94 8.56
实施例42
2-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-苯并[b]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与实施例2同样操作制得标题化合物。
FAB质量分析m/z；358([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.90(br-s，6H)，3.39-3.53(m，2H)，4.37-4.48(m，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.16-8.20(m，1H)，8.21-8.26(m，1H)，8.66(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.93(s，1H)
元素分析值：C22H19N3O2·HCl
C H N
计算值 67.09 5.12 10.67
实测值 66.94 5.22 10.65
实施制43
5-[2-(二甲胺基)乙基]-10，11，12，13-四氢-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
用与实施例5同样的方法从实施例4的化合物制得标题化合物。
FAB质量分析m/z；362([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1,79-2.01(m，4H)，2.89(s，6H)，2.90(br-t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(br-t，J＝6.0Hz，2H)，3.46(br-t，J＝5.6Hz，2H)，4.39(br-t，J＝6.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，9.74(br-s，1H)
元素分析值：C22H23N3O2·HCl·0.75H2O
C H N
计算值 64.23 6.25 10.21
实测值 64.35 6.20 10.15
实施例44
12，13-二氢-11，11-二甲基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6，10(5H，11H)-三酮盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(s，6H)，2.13(t，J＝6.1Hz，2H)，2.88(s，6H)，3.43(br-s，2H)，3.52(t，J＝6.1Hz，2H)，4.38(t，J＝5.7Hz，2H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，8.11(d，J＝7.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.54(d，J＝7.4Hz，1H)，10.08(br-s，1H)
元素分析值：C24H25N3O3·HCl·H2O
C H N
计算值 62.94 6.16 9.18
实测值 63.06 6.27 9.14
实施例45
5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-甲氧基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与制备例1、2、3和实施例2同样操作，从β-四氢萘酮和2-肼基-5-甲氧基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(br-s，6H)，3.40-3.52(m，2H)，4.03(s，3H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.76-7.85(m，1H)，8.17(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.57(d，J＝8.8Hz，1H)，8.84(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，9.57(br-s，1H)
元素分析值：C23H21N3O3·HCl·H2O
C H N
计算值 62.51 5.47 9.51
实测值 62.44 5.22 9.48
实施例46
5-[2-(二甲胺基)乙基]-11-羟基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
将实施例22的化合物在47％的氢溴酸中加热回流后，将反应混合物在甲醇中用Pd-C作催化剂在室温下进行催化还原。生成物用常法形成盐酸盐，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.92(d，J＝5.5Hz，6H)，3.48(q，J＝5.5Hz，2H)，4.41(t，J＝5.5Hz，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.71(d，J＝9.4Hz，1H)，8.94(d，J＝8.1Hz，1H)，9.60(br-s，1H)，10.01(br-s，1H)
实施例47
2-氨基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
将实施例37的化合物在Pd-C催化剂存在下常温常压下加氢，制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(d，J＝4.1Hz，6H)，3.44-3.51(m，2H)，4.40(t，J＝5.8Hz，2H)，7.67(t，J＝8.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.84(t，J＝8.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝9.3Hz，1H)，8.57(d，J＝9.3Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，9.94(br-s，1H)
实施例48
5-[2-(二甲胺基)乙基]-11-(4-甲基苯磺酰氨基)-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
从制备例24的化合物按照与制备例3同样的方法制得N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-7H-苯并[c]咔唑-8-羧酸酰胺，进而在二甲基甲酰胺中在冰冷条件下与氢化钠、氯代甲酸乙酯反应，制得5-[2-(二甲胺基)乙基]-11-(N-乙氧羰基-4-甲基苯磺酰氨基)-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮。将其在甲醇-四氢呋喃(1∶1)的混合液中用1N氢氧化钠水溶液处理后，用常法形成盐酸盐，用乙醇重结晶，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.28(s，3H)，2.90(s，6H)，3.48(br-s，2H)，4.41(t，J＝5.6Hz，2H)，7.33(d，J＝9.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.82(s，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.76(d，J＝8.4Hz，1H)，8.94(d，J＝8.4Hz，1H).9.56(br-s，1H)，10.68(s，1H)
实施例49
11-氨基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
将实施例48的化合物的游离碱341毫克(0.648毫摩尔)和苯酚419毫克(4.45毫摩尔)在47％的氢溴酸15毫升中，加热回流9小时30分钟后，降至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液，成为碱性。向其中加入乙酸乙酯、四氢呋喃萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，得到的残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物的游离碱141毫克。按常法形成盐酸盐，得到标题化合物。
(游离碱)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22(s，6H)，2.55(t，J＝6.8Hz，2H)，4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，5.50-5.53(m，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.52(d，J＝9.2Hz，1H)，8.84(d，J＝7.6Hz，1H)
实施例50
11-乙酰氨基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
在实施例49的化合物的游离碱141毫克(0.379毫摩尔)的二氯甲烷20毫升悬浮液中，室温搅拌条件下依次加入三乙胺4毫升、乙酸酐2毫升，继续搅拌16小时。浓缩后在残渣中加入30毫升甲醇，搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液成为碱性后，滤取沉淀物，水洗。将得到的固形物悬浮于乙醇中，室温搅拌下加入浓盐酸，再加入甲醇、二氯甲烷，继续搅拌。浓缩后加入乙醇加热回流后，温度降至室温后滤取沉淀物，得到标题化合物148毫克。
FAB质量分析m/z；415([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.13(s，3H)，2.90(s，3H)，2.91(s，3H)，3.44-3.52(m，2H)，4.42(t，J＝5.6Hz，2H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，8.06-8.14(m，2H)，8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝9.2Hz，1H)，8.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.98(d，J＝8.0Hz，1H)，9.60(br-s，1H)，10.35(s，1H)
元素分析值：C24H22N4O3·HCl·0.6H2O
C H N
计算值 62.43 5.28 12.13
实测值 62.54 5.03 11.82
实施例51
5-[2-[N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲胺基]乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮二盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。
(游离碱)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.20(s，6H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56-8.61(m，2H)，8.66(d，J＝9.2Hz，1H)
元素分析值：C25H26N4O2·2HCl·O.8H2O
C H N
计算值 59.83 5.78 11.17
实测值 59.83 6.02 11.16
实施例52
5-[2-[N-(2-羟乙基)-N-甲胺基]乙基]-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与实施例2同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.93(s，3H)，3.14-3.67(m，4H)，3.71-3.80(m，2H)，4.40-4.49(m，2H)，5.33-5.39(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.73-7.86(m，2H)，8.10-8.26(m，3H)，8.59-8.65(m，1H)，8.83-8.89(m，1H)，9.00-9.04(m，1H)，9.60(br-s，1H)
元素分析值：C23H21N3O3·HCl·1.1H2O
C H N
计算值 62.26 5.25 9.47
实测值 62.08 5.55 9.47
实施例53
5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-羟基-4H-苯并[c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-4，6(5H)-二酮盐酸盐
与实施例46同样从实施例45的化合物制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.89(br-s，6H)，3.39-3.54(m，2H)，4，32-4.46(m，2H)，7.53-7.56(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.81-7.87(m，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35-8.39(m.1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，9.29-9.39(br，1H)，10.25(s，1H)
元素分析值：C22H19N3O3·HCl·H2O
C H N
计算值 61.76 5.18 9.82
实测值 61.92 4.90 9.84
实施例54
5-[2-(二甲胺基)乙基]-9-甲氧基-1H-苯并[a]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
与实施例18同样操作，从5-甲氧基-1-四氢萘酮和2-肼基苯甲酸盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.92(s，6H)，3.46-3.55(m，2H)，4.02(s，3H)，4.42-4.46(m，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.1Hz，1H)，7.73(t，J＝7.1Hz，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，8.34-8.44(m，2H)，8.63(d，J＝7.1Hz，1H)，9.28(d，J＝9.2Hz，1H)，9.78(br-s，1H)
实施例55
9-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-8H-吡啶并[2，3-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-8，10(9H)-二酮二盐酸盐
与实施例36同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ(ppm)；1.84-1.94(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，3.13-3.25(m，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，4.43-4.49(m，2H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H).8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，8.92(d，J＝9.2Hz，1H)，9.05(d，J＝7.6Hz，1H)，9.12(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，9.40-9.45(m，1H)
实施例56
9-[2-(二甲胺基)乙基]-13-氟-8H-吡啶并[2，3-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-8，10(9H)-二酮二盐酸盐
与实施例36同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.92(s，3H)，2.93(s，3H)，3.47-3.55(m，2H)，4.41-4.47(m，2H)，7.69(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.97(d，J＝9.2Hz，1H)，9.10-9.14(m，1H)，9.25-9.31(m，1H)
实施例57
9-[2-(二甲胺基)乙基]-3-甲基-8H-吡啶并[2，3-c]嘧啶并[5，6，1-jk]咔唑-8，10(9H)-二酮二盐酸盐
与实施例36同样制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ(ppm)；2.93(s，3H)，2.95(s，6H)，3.51-3.57(m，2H)，4.44-4.50(m，2H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.2Hz，1H)，8.98(d，J＝9.2Hz，1H)，9.09(d，J＝8.0Hz，1H)，9.55(d，J＝8.8Hz，1H)
实施例58
7-[2-(二甲胺基)乙基]-6H-二苯并[c，i]嘧啶并[1，6，5-1m]-β-咔啉-6，8(7H)-二酮
将制备例25的化合物1.06克(3.1毫摩尔)溶于20毫升甲醇和20毫升四氢呋喃，加入1N氢氧化钠水溶液(10毫升)，加热回流1小时。放冷后加入1N盐酸水溶液(10毫升)，蒸馏除去溶剂。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)，加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐770毫克(4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑1水合物540毫克(4毫摩尔)和N，N-二甲基乙二胺0.4毫升(3.7毫摩尔)，室温搅拌一夜。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩。用乙醇洗涤析出的沉淀后，过滤，得到中间体660毫克(收率55％)。
将上述中间体100毫克(0.26毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)，氮气气流下加入氢化钠(油性60％)22毫克(0.55毫摩尔)，搅拌1小时后，室温下加入氯代甲酸甲酯0.046毫升(0.6毫摩尔)。立即加入1N盐酸成为酸性，加入饱和碳酸氢钠水溶液成为弱碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物25毫克(收率24％)。FAB质量分析m/z；409([M+H]+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.39(s，6H)，2.80(t，J＝6.7Hz，2H)，4.51(t，J＝6.7Hz，2H)，7.66-7.78(m，2H)，7.85-7.93(m，2H)，8.01-8.07(m，2H)，8.51(d，J＝8.6Hz，1H)，8.57-8.63(m，1H)，8.73-8.79(m，1H)，9.74(dd，J＝0.7，8.6Hz，1H)