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1、10申请公布号CN104042625A43申请公布日20140917CN104042625A21申请号201410248192822申请日20140528A61K33/00200601A61K9/19200601A61K9/08200601A61P3/10200601A61P25/00200601A61P9/10200601A61P9/12200601A61P13/12200601A61P7/02200601A61P1/08200601A61K31/35220060171申请人西北农林科技大学地址712100陕西省咸阳市杨陵示范区邰城路3号72发明人李新平周博宁利华曹统54发明名称碳酸氢钠在葛。
2、根素注射剂中的应用57摘要本发明涉及碳酸氢钠在葛根素注射剂中的应用，该注射剂将碳酸氢钠与葛根素相使配伍制成含葛根素的注射剂，或者碳酸氢钠注射剂与葛根素注射剂联合应用，有效克服了含有葛根素注射剂的偶发性溶血不良反应，提高了葛根素注射给药的安全性。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104042625ACN104042625A1/1页21碳酸氢钠在葛根素注射剂中的应用。2根据权利要求1所述的应用，其特征在于碳酸氢钠可以和葛根素注射剂做成复方注射剂使用，也可以和葛根素注射剂以注射和输液的方式临时配合同时使用，。
3、或者在以注射和输液的方式应用碳酸氢钠后再接着应用葛根素注射剂。3根据权利要求2所述的同时应用，其特征在于葛根素注射剂和碳酸氢钠注射剂在为患者应用前混匀，再以注射和输液的方式应用。4根据权利要求2所述的以注射和输液的方式应用碳酸氢钠后再接着应用葛根素注射剂，其特征在于先为患者应用碳酸氢钠注射剂结束后，再接着应用葛根素注射剂。5根据权利要求1、2、3、4所述的注射剂和注射剂的应用，其特征在于含有以下重量份药物碳酸氢钠1100份，葛根素1100份。6根据权利要求1、2、3、4、5所述的注射剂和注射剂的应用，其特征在于可以含有辅料150重量份、注射用水110000重量份。7根据权利要求1、2、3、4、。
4、5、6所述的注射剂和注射剂的应用，其特征在于所述的辅料可以为葡萄糖液、葡萄糖盐水、丙二醇液、氯化钠注射液或生理盐水注射液。8根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的注射剂和注射剂的应用，其特征在于所述的注射剂和注射剂的应用可以是临床上可接受的注射液、粉针或输液。权利要求书CN104042625A1/7页3碳酸氢钠在葛根素注射剂中的应用技术领域0001本发明涉及碳酸氢钠的医药新用途，具体涉及在葛根素注射剂中的应用。背景技术0002碳酸氢钠又名小苏打，分子式NAHCO3，分子量84，是临床上常用的碱性药，临床应用较广。随着医药事业的发展，碳酸氢钠的临床新用途越来越多，包括以下方面治疗血栓性疾病。
5、。碳酸氢钠静注后可在体内释放CO2，提高血液中CO2浓度，反射性地扩张血管、增加血流，故用来治疗血栓性疾病。治疗哮喘持续状态和喘憋性肺炎。对4例经用综合治疗未能奏效的严重哮喘持续状态患者，经碳酸氢钠治疗后，均取得显著效果。哮喘持续状态大多合并有酸中毒，此时气管对肾上腺素反应性受到抑制，增加过敏反应介质的释放，致使过敏个体的哮喘加剧，而碳酸氢钠能解除这种抑制作用，使机体恢复对支气管扩张药物的反应性，达到解除支气管痉挛的作用。治疗腰腿痛、顽固性、血管性头痛。一般认为血管性头痛与脑组织轻微瘀血、乏氧、酸性代谢产物增多，脑血管舒缩功能失调有关，碳酸氢钠既能使处于舒张状态的脑血管收缩，亦能使处于痉挛状态。
6、的颅内血管扩张，维持血管舒缩功能平衡。治疗霉菌性肠炎。有人报道霉菌在酸性环境下生长和繁殖活跃，而在碱性环境中则抑制其生长繁值。治疗难治性慢性肾炎。碳酸氢钠静脉滴注治序对激素等不敏感的各型慢性肾炎18例。结果基本缓解12例；部分缓解5例。治疗眩晕症，治疗链霉素对颅神经的损害。链霉素中毒所致第八对脑神经损害的报告颇多，主要症状有头痛、眩晕、耳鸣、恶心、听力减退、耳胀、共济失调等。应用碳酸氢钠静注治疗后，结果7例均在用药后眩晕、耳鸣、恶心等症状全部消失见刘加升撰写的碳酸氢钠的临床新用途，中国医院药学杂志，1989，99395397页。0003碳酸氢钠还有其它很多用途，如延缓衰老、碱化尿液，防止磺胺在。
7、尿中结晶析出，治疗代谢性酸中毒、休克、高血钾症，心肺复苏、心力衰竭、肺水肿、高碳酸血症等见介新撰写的碳酸氢钠的临床新用途，国外医学医院管理分册，2002，328页。0004葛根素是从豆科植物野葛的干燥根中提取的单体一异黄酮化合物，4，7一二羟基8D葡萄糖基异黄酮。临床上广泛用于心血管疾病的治疗。目前应用于临床的含有葛根素的药物制剂主要是注射剂。随着葛根素的广泛使用，近年来有关葛根素不良反应的报道也越来越多，引起医药界广泛关注。通过分析近20年中药不良反应，葛根素注射液位列第18位。国家药品不良反应监测中心曾在2003年1月第3期药品不良反应信息通报中通报了葛根素注射液的不良反应。大多数研究者认。
8、为，葛根素注射液是以50丙二醇为溶媒配制而成，不可避免因提取工艺、技术等方面的差异产生纯度不够，引入杂质而导致各种反应见徐向辉撰写的对临床使用葛根素注射液出现不良反应的分析，上海中医药杂志，2006，4087172；和徐世国撰写的葛根素的临床应用及不良反应，时珍国医国药，2005，161213071308。在对20002004年国内主要医药期刊报道的63例葛根素不良反应进行分析后发现，男40例，女23例；年龄3481575235岁。所有病例均为静脉滴注给药。给药剂量为0406G，药品稀释液均为5葡萄糖液、生理盐水、5葡萄糖说明书CN104042625A2/7页4盐水等。反应发生时间最快者为3M。
9、IN，最慢者为13D，均发生在给药过程中。首次给药出现反应者47例，重复给药出现反应者16例。统计显示，常见不良反应有变态反应发热、颤抖等，24例、过敏性休克4例、溶血性贫血13例、肝损害、肾损害7例、药物热10例、死亡5例。所有病例均无过敏史，反应发生后停药经对症处理均恢复死亡病例除外。用药剂量及所用稀释液在药品说明书提示范围内，所有反应均肯定为葛根素所致。不良反应的发生与所患疾病无关，与年龄、性别无关，与药物稀释液无多大联系。与患者体质差异有关，特别是年老体弱者易发生。反应发生时间的长短与中药制剂起效缓慢程度有关见全心荣撰写的葛根素不良反应63例文献分析，现代中西医结合杂志，2005，14。
10、1140。一患者静滴葛根素约10MIN，即出现为急性肾功能不全，溶血性贫血见关铭华撰写的葛根素致溶血性贫血，药物不良反应杂志，2003，5291。因此，葛根素引起的溶血性贫血是葛根素本身所致。发明内容0005本发明的目的在于提供碳酸氢钠的医药新用途，即碳酸氢钠在葛根素注射剂中的应用，碳酸氢钠可有效防治葛根素诱发的血管内溶血不良反应。0006实际上，本发明涉及碳酸氢钠在制备葛根素注射用复方制剂时的应用，也可以和葛根素注射剂以注射和输液的方式临时配合应用，或者在以注射和输液的方式应用碳酸氢钠后再接着应用葛根素注射剂。0007为达到上述目的，本发明采用的技术方案是碳酸氢钠在制备葛根素注射剂的新用途。。
11、碳酸氢钠和葛根素注射剂以注射和输液的方式临时配合应用。在以注射和输液的方式应用碳酸氢钠后再接着应用葛根素注射剂。0008上述技术方案中的有关内容解释如下00091、上述方案中，所述的注射剂，含有以下重量份药物碳酸氢钠1100份，葛根素1100份。00102、上述方案中，所述的注射剂，还含有辅料150重量份，注射用水110000重量份。所述的辅料为葡萄糖液、丙二醇液、葡萄糖盐水、氯化钠注射液或生理盐水。00113、上述方案中，所述的注射剂可以是临床上可接受的注射液、粉针或输液。00124、上述方案中，所述的注射剂的制备方法如下所述0013所述的粉针，由碳酸氢钠和葛根素混合、灭菌制得；或者由碳酸氢。
12、钠、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用盐酸或氢氧化钠溶液调整PH值至5085，过滤，滤液灭菌后灌封在粉状安瓿中再次灭菌制得；0014所述的注射液。由碳酸氢钠、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用盐酸或氢氧化钠溶液调整PH值5085，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。或碳酸氢钠由5葡萄糖液，5葡萄糖盐水，丙二醇液由丙二醇与生理盐水按体积比11配置而成，内含丙二醇05ML/ML，氯化钠注射液或生理盐水溶解，再与葛根素注射剂混合，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。0015所述的输液，由碳酸氢钠、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用盐酸或氢氧化钠溶液调整PH值5085，溶解，过滤，滤液灌封在。
13、盐水玻璃瓶中灭菌制得。或碳酸氢钠由5葡萄糖液，5葡萄糖盐水，丙二醇液由丙二醇与生理盐水按体积比11配说明书CN104042625A3/7页5置而成，内含丙二醇05ML/ML，氯化钠注射液或生理盐水溶解，再与葛根素注射剂混合，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。00165、上述方案中，所述的临时配合应用是指在医院，在应用葛根素注射剂的同时与碳酸氢钠混合一同输液或注射。00176、上述方案中，所述的在以注射和输液的方式应用碳酸氢钠后再接着应用葛根素注射剂，是指在医院，以注射和输液的方式应用碳酸氢钠后，再接着以注射和输液的方式应用葛根素注射剂。0018葛根素具有有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改。
14、善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。葛根素还可以与碳酸氢钠配伍制成复方葛根素注射剂用于防治多种疾病，如用于防治糖尿病周围神经病变、高血压合并糖尿病、糖尿病肾病、急性脑梗死、稳定型心绞痛、下肢深部静脉血栓形成以及椎基底动脉供血不足性眩晕等。但是，含葛根素注射剂中的葛根素极易引起血管内溶血。碳酸氢钠具有广泛的生物学效应，本发明者经过研究证实碳酸氢钠还具有拮抗由葛根素诱发的血管内溶血不良反应，提高葛根素注射给药的安全性。0019下面结合一些试验进一步来说明本发明的目的和所能达到的效果。00。
15、20本实验参考中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则对溶血试验进行预试验，发现8MM葛根素能够引起1的绵羊红细胞溶血10，体外溶血试验发生概率为100，溶血试验结果均得到重现，说明方法可重复。该方法可用于发现注射剂的潜在的偶发溶血现象，是进行注射剂新药开发判断是否存在偶发性溶血的可行试验方法，有利于减少不良反应的发生，提高注射剂的安全性。0021一、碳酸氢钠拮抗含有葛根素的注射剂溶血不良反应的作用及效果0022一葛根素注射剂溶血试验0023研究碳酸氢钠与葛根素合用对绵羊红细胞的影响。取10只小尾寒羊的红细胞，分别加入一定剂量的碳酸氢钠与葛根素，10MIN后，观察红细胞的状态和溶血发生率。
16、，用X2检验统计分析实验结果，探寻碳酸氢钠对葛根素注射剂偶发性溶血的对抗作用。现将结果报告如下00241实验材料002511受试药物0026碳酸氢钠注射剂，碳酸氢钠由天津市科密欧化学试剂有限公司提供，用电子天平准确称取碳酸氢钠336G，溶于生理盐水溶液，用10ML容量瓶将碳酸氢钠溶液定容至10ML，此为注射剂，浓度为4MOLL1。用微孔滤膜022M过滤除菌，4保存备用。0027注射剂用灭菌生理盐水将注射剂稀释至2MOLL1，10ML，4保存备用。0028注射剂用灭菌生理盐水将注射剂稀释至1MOLL1，10ML，4保存备用。0029葛根素注射剂由浙江康恩贝制药股份有限公司提供，2ML，产品批号0。
17、90501，每ML注射剂含葛根素50MG。0030葛根素注射剂250MM用电子天平精确称取葛根素粉末购自江苏天晟药品有限公司1041G，用40二甲基亚砜DMSO，DZ0231，AMRESCO溶解，超声助溶，生理盐水溶液稀释至9ML，容量瓶定容至10ML，溶液颜色呈无色配置环境超净工作台中进行。溶说明书CN104042625A4/7页6剂为40DMSO溶液。用微孔滤膜022M过滤除菌，4保存。0031复方葛根素注射剂取注射剂004ML，注射剂027ML，混匀，共031ML，组成注射剂。每ML注射剂含葛根素4355MG、碳酸氢钠4335MG。0032复方葛根素注射剂取注射剂004ML，注射剂027。
18、ML，混匀，共031ML，组成注射剂。每ML注射剂含葛根素4355MG、碳酸氢钠2168MG。0033复方葛根素注射剂取注射剂004ML，注射剂027ML，混匀，共031ML，组成注射剂。每ML注射剂含葛根素4355MG、碳酸氢钠1084MG。0034复方葛根素注射剂取注射剂004ML，注射剂013ML，混匀，共017ML，组成注射剂。每ML注射剂含葛根素7961MG、碳酸氢钠7906MG。0035复方葛根素注射剂取注射剂004ML，注射剂013ML，混匀，共017ML，组成注射剂。每ML注射剂含葛根素7961MG、碳酸氢钠3953MG。0036复方葛根素注射剂取注射剂004ML，注射剂013。
19、ML，混匀，共017ML，组成注射剂。每ML注射剂含葛根素7961MG、碳酸氢钠1976MG。003712实验动物0038小尾寒羊10只2030KG，由西北农林科技大学动物实验中心提供。在室温1525，相对湿度50条件下饲养。003913试剂、仪器0040氯化钠注射剂，批号31213042402，石药银湖制药有限公司生产；注射用水，自制；TGL16B高速离心机，湖南星科科学仪器有限公司；HPY01B生化培养箱，黄石恒丰医疗器械有限公司；BIORAD680酶标仪；酶标条购由江苏海门三和兴亚医疗器械厂生产，购自陕西省杨凌宝鑫器材有限公司。00412方法004221红细胞悬浮液的制备0043小尾寒羊。
20、10只，分别进行溶血实验。每只绵羊采颈静脉血10ML，肝素钠江苏万邦生化医药股份有限公司160IU抗凝后，置于刻度离心管内，以2000转/分钟离心10分钟，弃去血浆，加入适量的氯化钠注射剂洗涤，离心弃去上清液及白细胞层。再加适量生理盐水摇匀、离心，如此反复洗涤3次，至离心后上清液呈无色透明为止。将所得压积红细胞用生理盐水稀释成11体积比的红细胞悬液。至此，红细胞悬液准备完毕。004422葛根素溶液体外溶血实验设计0045设葛根素溶液作用于红细胞的浓度为8MM000333GML1。设阴性对照组，溶剂对照组用DMSO代替葛根素溶液作用于红细胞，药物处理组及阳性对照组。用METTLERTOLEDO台。
21、式PH计测定葛根素溶液的PH值为716。0046按照下表1中所示，分别往试管里加入相应成分，注意加样顺序。每加完一种成分后，都轻轻摇匀。等体系中所有成分都加入体系中后，轻轻震荡混匀，放置37的生化培养箱温育。10MIN后观察溶血和凝聚反应。凝聚反应判定方法若溶液中有红棕色或棕红色絮状沉淀，振摇后不分散，表明有红细胞凝集发生，若凝聚物振摇后又能均匀分散，则为假凝集，若凝聚物不被摇散者则为真凝集。接着各管按照5000RPM/MIN条件离心，肉眼观察上清液颜色。取上清液，于540NM波长处检测光吸收值OD值。根据2005年中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则，按公式计算各组各管的溶血率说明。
22、书CN104042625A5/7页70047溶血率药物处理组OD值阴性对照组OD值/阳性对照管组OD值阴性对照组OD值0048参考评价标准溶血率5表明有溶血现象发生，并进行统计学处理。0049表1葛根素溶液与碳酸氢钠体外溶血实验分组设计005000513结果0052本试验考察在葛根素8MM浓度时，40MM、20MM、10MM碳酸氢钠对10只羊红细胞的影响，同时进行复方葛根素注射剂、的偶发性溶血实验研究，实验结果均有详细记录，用X2检验统计分析，结果见表2。0053表210只绵羊溶血试验结果统计表说明书CN104042625A6/7页800540055注与生理盐水阴性组比较，AP001；与葛根素。
23、注射剂组比较，BP0010056结果显示生理盐水组未出现溶血，注射用水组全部溶血与生理盐水组比较，葛根素注射剂、组全部出现溶血，溶血发生率与生理盐水组存在极显著差异P001；溶血试验结果均得到重现，说明本溶血实验方法稳定可靠，试验结果可重复。与葛根素注射剂、组比较，复方葛根素注射剂、各组均未出现溶血，复方葛根素注射剂、各组溶血发生率均与葛根素注射剂、组存在极显著差异P001；与生理盐水组比较，复方葛根素注射剂、各组溶血发生率均与生理盐水组无差异P005；复方葛根素注射剂、各组与葛根素注射剂、组葛根素浓度相同，均为8MM，但复方葛根素注射剂和、和、和分别含40MM、20MM、10MM碳酸氢钠，而。
24、葛根素注射剂、各组不含碳酸氢钠。以上结果提示不同浓度的碳酸氢钠与葛根素配伍应用，均可拮抗由葛根素诱发的溶血不良反应，并可使发生率降低至生理盐水水平。0057以上实验结果显示葛根素能引发溶血，合有葛根素的注射剂均有可能引发溶血，在加入碳酸氢钠后，均可消除含葛根素的溶血不良反应。0058上述试验结果提示葛根素注射液以及葛根素与碳酸氢钠配伍制成的注射剂未见溶血反应的发生。0059因此，在制备含葛根素的注射液时或应用葛根素注射液时，加入碳酸氢钠，可消除葛根素引起的溶血不良反应，提高了葛根素注射给药的安全性。0060本发明的优点是在制备含葛根素的注射液时或应用葛根素注射液时，加入碳酸氢钠，具有较好的拮抗。
25、由葛根素诱发的血管内溶血不良反应，价廉，无毒副作用，安全。0061下面结合实施例对本发明作进一步描述具体实施方式说明书CN104042625A7/7页90062实施例1复方葛根素注射液的制备0063取碳酸氢钠168G，葛根素10G，加入氯化钠9G，加水至1000ML，用1MOL/L盐酸或氢氧化钠溶液调整PH至5085，过滤，滤液灌封在2、5或10ML的安瓿中，100灭菌30MIN，得到注射液。本品可用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。本品可静脉注射或肌肉注射，每次1500ML，一日13次，1020天为一疗程，可连续使。
26、用23个疗程。0064实施例2复方葛根素粉针的制备0065取碳酸氢钠336G，葛根素1G，灌封在10ML的粉针安瓿中，100灭菌30MIN，得到粉针。本品可用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。应用时将制得粉针15000MG与氯化钠注射液或生理盐水注射液混匀，即可进行静脉注射或肌肉注射，每次1500ML，一日13次，1020天为一疗程，可连续使用23个疗程。0066实施例3复方葛根素输液的制备0067取碳酸氢钠84G，葛根素2G，氯化钠9G，加水至1000ML，用1MOL/L盐酸或氢氧化钠溶液调整PH至5085，过滤，滤液灌封在250ML的盐水玻璃瓶中，100灭菌30MIN，得到输液。本品可用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。应用时可直接进行静脉注射或肌肉注射，每次1500ML，一日13次，1020天为一疗程，可连续使用23个疗程。0068上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。说明书CN104042625A。