新的具有抗惊厥活性且1-位上含有 邻位取代芳(烷)基的咪唑啉 -2，4-二酮化合物及其制法 本发明涉及1-位上含有邻位取代芳(烷)基的咪唑啉-2，4-二酮化合物，它们的制备方法以及它们作为治疗中枢神经系统疾病，特别是各种形式的癫痫病的药剂的应用。
1-芳基咪唑啉-2，4-二酮类化合物是已知的，它们可通过芳基甘氨酸与脲反应(Ber.10，2045(1970)；Khim.Geterosikl.Soed.1978，87)，或与氰酸钠(JP 05178802)或氰酸钾反应(J.pr.Chem.1926(113)，233)制备，或者通过环合N-酰基氨基甲酸乙酯制备(Drug Res.1968，1(1)，189)。
这些已知方法未涉及1-位上含有邻位取代芳基的咪唑啉-2，4-二酮类化合物的制备。
至今文献中也没有描述过1-位上具有邻位取代苯基的咪唑啉-2，4-二酮类化合物。
此外，已有文献描述了1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮化合物，它在苄基上为甲氧基邻位取代(JP 05178802)。1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮化合物可通过使合适的芳烷基甘氨酸或芳烷基甘氨酸酯与氰酸钾反应，随后在含氯化氢的冰醋酸中环合而制得(J.Het.Chem.11，(1974))。
但文献中并没有提及或暗示这些化合物中具有抗惊厥作用。
已知有众多化合物具有抗惊厥活性。然而，直至今日，也不是所有的癫痫病都能得到令人满意的治疗。
因此，本发明的目的是提供一类新的具有有用的药理学性质的化合物，它们可用作如具有抗癫痫活性的药物。
根据本发明，这些新化合物为下述通式1地1-芳(烷)基咪唑啉-2，4-二酮： n＝0，1 m＝0，1，2，3，4
其中：
X＝C1-C4烷基、三氟甲基或卤素，和
Y＝氢或卤素。
CH2基团的数量为0(1-芳基咪唑啉-2，4-二酮)或1(1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮)。
可提及的通式I化合物的实例包括：1-(2，3-二氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(4-氯-2-甲基苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氟苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氯苄基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氟苄基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氯苄基)咪唑啉-2，4-二酮
根据本发明，通式1化合物可用通式2化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应的新方法制备： n＝0，1 m＝0，1，2，3，4 R＝H，烷基
其中：
X＝C1-C4烷基、三氟甲基或卤素，
Y＝氢或卤素。
优选上述反应于-20℃至120℃在溶剂中进行。合适溶剂优选为卤代脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。合适的溶剂还包括芳烃如苯和甲苯，以及脂族醚如乙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷。
1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮还可用J.Het.Chem.11(1974)中所述的类似方法制备。
本发明化合物适合于制备药物组合物。药物组合物可包含一种或多种本发明化合物。可使用常规的药物赋型剂和助剂来制备药物组合物。
药物可通过非肠道(例如静脉、肌内、或皮下)或口服途径施用。
各种形式的药剂可用制药实践中一般公知的常规方法制备。
本发明化合物具有强有效的抗惊厥活性。
根据国际常规标准(Pharmac Weekblad，Sc.Ed.14，132(1992)和抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs)，第三版，Raven Press，New York1989)，在腹膜内给药小鼠后，测试本发明化合物的体内抗惊厥活性(表1)。
例如，对于化合物8(1-(2，6-二氟苄基)咪唑啉-2，4-二酮)，在小鼠体内，最大电休克的ED50(腹膜内)为36mg/kg。皮下戊四唑试验测得的ED50为50mg/kg，而且测得神经中毒性的NT50(腹膜内)为123mg/kg。
与此相比，已知抗癫痫药如卡马西平和丙戊酸钙或是在最大电休克模型中有活性，或是在戊四唑试验中有活性。表1 实施例 化合物 log P2) 试验3) 剂量4) 作用5) 1 0,49 MES PTZ 300 300 100 0 2 1,16 MES PTZ 100 100 100 100 3 0,69 MES PTZ 30 100 100 100 4 MES PTZ 100 100 100 100 5 0,86 MES PTZ 30 30 100 100 6 1,12 MES PTZ 30 30 100 100 7 1,44 MES PTZ 100 100 100 100 8 0.63 MES PTZ 100 100 100 100 9 MES PTZ 30 30 100 100 对比物 试验3) 剂量4) 作用5) 长马西平 MES PTZ 100 100 100 0 丙戊酸盐 MES PTZ 100 100 0 30表1附注：1)化合物的编号参见实施例2)辛醇/水分配系数3)MES＝最大电休克，PTZ＝皮下戊四唑试验4)以mg/kg为单位5)以％受护动物数表示
本发明新化合物的制备借助下述实施例加以说明。
制备下表2中实施例1-9的通式1化合物的一般方法。
将0.2mol通式2的N-芳基甘氨酸酯溶于250ml二氯甲烷中。在-15至-20℃下滴加入0.25mol氯磺酰基异氰酸酯。反应2小时后，分离除去沉淀的氨磺酰氯(在多取代芳基情况下)或蒸发二氯甲烷至干(在单取代芳基情况下)。固体残留物与300ml水一同在80℃下搅拌1小时。冷却后，分出沉淀，然后与200ml 20％盐酸一同加热回流2小时。用冰浴冷却此清亮溶液，并将所得的结晶稠液用乙醇重结晶。
制备下表2中实施例6-9的通式1化合物的一般方法。
类似J.Het.Chem.11(1974)中所述，将0.2mol通式2的N-芳烷基甘氨酸酯溶于40ml 33％盐酸中。在室温下缓慢滴加入溶在50ml水中的0.25ml氰酸钾。8小时后，用氯仿提取反应物料，分出有机相，并蒸除氯仿。尔后将油状残留物与100ml 25％盐酸一同在100℃下加热2小时。冷却之后，分出固体粗产物并用乙醇重结晶。表2实施例号 n X Y m.p.(℃) 收率(％) 1 0 Cl H 186 65 2 0 Cl 3-Cl 155 55 3 0 Cl 6-Cl 182 43 4 0 F H 159 66 5 0 CH3 4-Cl 202 61 6 1 Cl H 155 72 7 1 Cl 6-Cl 164 67 8 1 F 6-F 138 69 9 1 CF3 H 165 66