一种兽用抗寄生虫的缓释注射剂 技术领域：
本发明系关于一种抗寄生虫的缓释注射剂，特别是一种兽用抗寄生虫缓释注射剂。
背景技术：
阿维菌素是目前世界上最为优良，使用最广的一类广谱高效抗寄生虫药，是由链霉菌发酵产生的一组大环内酯类物质。现在这类药物中已商品化的有阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素和埃谱利诺菌素以及塞拉菌素等。伊维菌素是阿维菌素选择性加氢衍生物，具有广谱高效性、较高的安全性、不易产生耐药性、一次投药能同时驱杀体内外寄生虫等优点，至今仍被视为近20年来抗寄生虫药物研究中最为杰出的研究成果。
中医药是中华民族优秀的文化瑰宝。她为中华民族的繁衍昌盛，为世界医药和人类健康作出了巨大贡献。我国是中药大国，中药的发源地。常用中药多达5000余种，多糖广泛地存在于许多中药材中。如：黄芪多糖，商陆多糖，当归多糖，牛膝多糖，枸杞多糖，茯苓多糖，银耳多糖，云芝多糖，灵芝多糖，香菇多糖，金针菇子实体多糖，猕猴桃多糖，淫羊藿多糖等等。它们具有多方面的生物活性。多糖类中药是一类免疫增强剂，药理作用甚广，从免疫药理的角度看，它们都能明显调节T、B、CTL、NK和M中等细胞功能，能促进Ig类抗体含量的提高，促进IL-2的产生和11-2R的表达，能诱导IL-6和TNF的产生。有的还具有抗辐射、抗肝细胞坏死、抗病毒及增强抗癌药物疗效等作用。多糖是中药发挥独特疗效的重要物质基础之一，中药多糖资源丰富，有巨大的发展潜力。糖生物学糖工程是90年代发展起来的生物化学中最后一个巨大的科学前沿。有人预计如同20世纪是蛋白质、肽类、氨基酸与核酸时代一样，21世纪应当是糖和多糖生命科学的时代。糖生物学在中医药领域的应用将使中医药现代进程带来一场深刻的革命。
一些专利(如02117212.9和PCT/CN03/00202)中描述了以高分子材料为缓释载体材料制备含治疗药物的兽用缓释注射制剂，该制剂的特点是：1、高分子材料以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中：2、液体状态或粘稠液体状态的制剂在注射到体内后，其中的部分液体分散介质及部分药物从注射位点很快扩散，剩余的高分子材料和部分药物及少量疏水性液体介质则在注射部位形成半固体的疏水性很强的聚集体，这种聚集体限制了裹在其中的活性成份的扩散速度，从而使药效的作用时间显著延长，例如用该技术制备的含阿维菌素或伊维菌素的注射剂，一次用药后，其药效维持时间可达100天或更长。由于所采用的高分子材料的强疏水性和不可扩散性，还有不同治疗药物在活性方面存在着很大的差异，以及活性成份在不同分散介质中的溶解度差异等等因素，这些都会影响到制剂的缓释效果、生物利用度、刺激性和稳定性。有些制剂对注射部位的组织损伤很重，甚至会造成注射部位不可逆的组织坏死。因此，筛选生物相容性好、且在少量助溶剂存在下便有很好的溶解或溶胀性能的高分子溶液/凝胶体系，是制备含缓释注射剂的关键环节。
【发明内容】
本发明目的旨在利用糖生物学糖工程在传统中草药领域的最新研究成果，结合临床医学，将免疫增强和驱杀体表寄生虫结合，同时利用多糖形成的高分子三维网状结构构建缓释体系，从而提供一种兽用抗寄生虫缓释注射剂，特别是含有伊维菌素的抗寄生虫注射剂。
本发明目的是这样实现的：
一种兽用抗寄生虫缓释注射剂，其特征在于，它包括作为驱虫药的活性成分和至少另外一种中草药多糖，或者还含有作为抗氧化剂的油浴性抗氧化剂或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂，包含于便于给药和所述活性成分给药的载体中；所述的作为驱虫药的活性成分至少一种为从链霉菌发酵产生的一组大环内酯类物质中已商品化的药物阿维菌素、多拉菌素、埃谱利诺菌素或塞拉菌素，或由这类物质合成的衍生物伊维菌素。
所述的作为驱虫药的活性成分包含有阿维菌素。
所述的作为驱虫药的活性成分包含有伊维菌素。
其中，所述的作为驱虫药的活性成分占该注射剂总重量的0.001％～30％，优选0.01％～5％。
所述的中草药多糖为葡聚糖、木葡聚糖、海藻多糖、昆布多醣、肝素、果胶、壳聚糖、黄芪多糖、商陆多糖、当归多糖、牛膝多糖、枸杞多糖、茯苓多糖、银耳多糖、罗望子多糖、云芝多糖、灵芝多糖、香菇多糖、金针菇子实体多糖、猕猴桃多糖、淫羊藿多糖、剌五加多糖、蘑芋多糖、普鲁兰多糖、人参多糖、箬竹多糖、红花多糖、蔗渣多糖、女贞子多糖、汉防己多糖、竹黄多糖、普鲁兰多糖、茶叶多糖、裂褶菌多糖、猪苓多糖、虫草多糖、亮菌多糖、猴头菇多糖中地一种或几种，其比例为该注射剂总重量的0.01％～30％，优选0.1～10％。
所述的载体包括水和作为药物的溶剂和/或促溶剂，所述的药物的溶剂和/或促溶剂为二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、氮酮、丙二醇、二甲基甲酰胺、苯甲醇、N-甲基-2-吡啶烷酮、苯氧乙醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、山梨醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、油酸乙酯、丙酮、丁酮、乙酰胺、乙二胺或、苯甲酰胺，或它们的混合物；其含量占该注射剂总重量的0～20％，优选0.1％～10％。
本发明的兽用抗寄生虫缓释注射剂，或者含有作为局部止痛剂的苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因或利多卡因；其含量占该注射剂总重量的0～20％，优选0.5％-10％。
本发明的兽用抗寄生虫缓释注射剂，或者含有作为抗氧化剂的油浴性抗氧化剂或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂；其含量占该注射剂总重量的0～1％；所述的抗氧化剂包括：硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)，的一种以上。
本发明的兽用抗寄生虫缓释注射剂水含量占总重量的30％～99.5％，优选70％～99％。
【具体实施方式】
实施例1
兽用抗寄生虫缓释注射剂制备
将葡聚糖、木葡聚糖、海藻多糖、昆布多醣、肝素、果胶、壳聚糖、黄芪多糖、商陆多糖、当归多糖、牛膝多糖、枸杞多糖、茯苓多糖、银耳多糖、罗望子多糖、云芝多糖、灵芝多糖、香菇多糖、金针菇子实体多糖、猕猴桃多糖、淫羊藿多糖、剌五加多糖、蘑芋多糖、普鲁兰多糖、人参多糖、箬竹多糖、红花多糖、蔗渣多糖、女贞子多糖、汉防己多糖、竹黄多糖、普鲁兰多糖、茶叶多糖、裂褶菌多糖、猪苓多糖、虫草多糖、亮菌多糖、猴头菇多糖等中药多糖中的一种或几种，溶于水中，比例为该注射剂总重量的0.01％～30％。再将以链霉菌发酵产生的一组大环内酯类物质中已商品化的药物阿维菌素、多拉菌素、埃谱利诺菌素、塞拉菌素中一种或几种，或由这类物质合成的衍生物伊维菌素，按注射剂药剂总重量的0.005％～5％溶于乙醚或以上提及的溶剂和/或促渗剂，然后将药剂溶液分散于含有多糖类的水溶液或凝胶，并加热或抽真空除去乙醚。再加入该注射剂总重量0.5％-10％的上述提及的局部止痛剂和抗氧化剂，制得兽用抗寄生虫缓释注射剂。
实施例2
兽用抗寄生虫缓释注射剂制备
将以链霉菌发酵产生的一组大环内酯类物质中已商品化的药物阿维菌素、多拉菌素、埃谱利诺菌素、塞拉菌素中一种或几种，或由这类物质合成的衍生物伊维菌素，按注射剂药剂总重量的0.005％~5％溶于乙醚或以上提及的溶剂和/或促渗剂。然后将药剂溶液分散于水中。再将葡聚糖、木葡聚糖、海藻多糖、昆布多醣、肝素、果胶、壳聚糖、黄芪多糖、商陆多糖、当归多糖、牛膝多糖、枸杞多糖、茯苓多糖、银耳多糖、罗望子多糖、云芝多糖、灵芝多糖、香菇多糖、金针菇子实体多糖、猕猴桃多糖、淫羊藿多糖、剌五加多糖、蘑芋多糖、普鲁兰多糖、人参多糖、箬竹多糖、红花多糖、蔗渣多糖、女贞子多糖、汉防己多糖、竹黄多糖、普鲁兰多糖、茶叶多糖、裂褶菌多糖、猪苓多糖、虫草多糖、亮菌多糖、猴头菇多糖等中药多糖中的一种或几种，溶于药液中，比例为该注射剂总重量的0.5～30％，并加热或抽真空除去乙醚。再加入该注射剂总重量0.5％-10％的以上提及的局部止痛剂和抗氧化剂，制得兽用抗寄生虫缓释注射剂。
本兽用抗寄生虫缓释注射剂对驱除寄生虫有独特疗效。
本药剂使用安全、方便疗程短、见效快，无毒副作用。
实施例3
将2克普鲁兰多糖溶于82.5克水，将10克N-甲基-2-吡啶烷酮和0.5克维生素E加入多糖体系，将5克伊维菌素溶于20ml乙醚，将伊维菌素的乙醚溶液加入多糖体系，抽真空或加热到35℃，除去乙醚，得到含伊维菌素5wt％的兽用抗寄生虫缓释注射剂。
实施例4
将8克伊维菌素溶于50ml乙醚，将2克木葡聚糖(罗望子多糖)溶于80ml水，将10克二甲基亚砜10wt％、0.2克BHA、1.3克三氯叔丁醇加入多糖体系，将伊维菌素的乙醚溶液加入多糖体系，抽真空或加热到35℃，除去乙醚，得到含伊维菌素8wt％的兽用抗寄生虫缓释注射剂。
实施例5
将1克伊维菌素溶于10ml乙醚，将1克螺旋藻多糖溶于93ml水中，将多糖溶液加入伊维菌素的乙醚溶液，再加入5克二甲基亚砜，抽真空或加热到35℃，除去乙醚，得到含伊维菌素1wt％的兽用抗寄生虫缓释注射剂。
实施例6
将5克伊维菌素和10克二甲基亚砜溶于50ml乙醚，将5克果胶、1克灵芝多糖溶于75ml水中，将多糖体系加入伊维菌素的乙醚溶液，抽真空或加热到35℃，除去乙醚，再加入0.5克BHT、3.5克普鲁卡因，混匀，得到含伊维菌素5wt％的兽用抗寄生虫缓释注射剂。
实施例7
应用于驱除鸡蛔虫：
选养鸡户饲养的草鸡(母)20只，经粪检有蛔虫感染，无其它疾病，10月龄，用上面实施例5所配的含伊维菌素1wt％的注射剂，用药剂量按鸡体重为0.15mg/kg，用微量注射器分别一次皮下注射。用药后连续逐只采集鸡粪，用饱和盐水漂浮法集聚虫卵镜检，观察虫卵转阴情况，观察鸡的排虫情况。虫卵转阴率100％。鸡用药后10小时开始排虫，第6天排虫结束，排虫率100％，平均排虫量26.9条。用药的鸡未出现临床可见的毒副反应；精神、食欲、排粪均正常。解剖用药的两只鸡，未发现蛔虫，解剖未用过药的两只鸡，发现多条蛔虫成虫和幼虫。
实施例8
缓释实验：
实验用新西兰种白兔30只，体重2.0～2.5kg，雌雄各半，分为3组，每组10只。第1组，皮下注射实例3制剂0.5mg/kg b.w.；第2组，皮下注射实例4制剂1mg/kg b.w.；第3组，皮下注射市售的1％伊维菌素注射剂0.5mg/kg b.w.，该制剂分散介质为丙二醇/甲醛缩甘油(75∶25)。1组至3组兔子在同一条件下饲养，定时采血，分离血浆，用甲醇处理，去除蛋白并萃取伊维菌素，采用高校液相色谱法(HPLC)分析血浆中伊维菌素含量(μg/l)，实验结果(各组平均值)示于下表。结果所示缓释效果明显，可长达100天。
采血时间(天) 2 4 6 10 20 40 50 60 80 100 第1组 8 13 15 12 6 3 3 2 1 0 第2组 8 10 14 16 12 5 4 4 3 2 第3组 71 44 19 8 6 1 0 0 0 0