美国专利第3，580，916号公开了由不同开链和具有下列结构的合成的一组麦角（Ⅰ）9，10-二氢麦角酸（Ⅱ）酯。 其中R1为H，C1-C3烷基、烯丙基、苄基;;R2为具有2-8个碳原子的单羟烷基，2-8个碳原子的二羟烷基或具有5至8元碳环的5-11个碳原子的单羟环烷基。该化合物可有效地用作5-羟色胺对抗剂。
本发明提供了麦角灵结构式（Ⅲ）：
其中R为伯或具有1-8个碳原子仲烷基、具有2-4个碳原子的链烯基-CH2、具有3-8个碳原子的环烷基或具有3-6个碳原子的环烷基取代的有1-5个碳原子的伯或仲烷基，R中碳原子总数不超过8;R1为烯丙基、H或具有1-4个碳原子的直链烷基，即：甲基、乙基、正丙基或正丁基;R2为具有1-3个碳原子的烷氧基-有5-7个碳原子的环烷基、具有5-7碳原子的环烷基或酮基取代的具有5-7个碳原子的环烷基、具有3-7个碳原子的酮烷基（，其中R9为H，甲基或乙基，R10为一含酮部分的具有2-5个碳原子的烷基，通过一个仲或伯碳原子连接于酸性基团上;或具有1-3个碳原子的伯或仲烷氧基-具有2-6个碳原子烷基;或二（具有1-3个碳原子的烷氧基）具有2-6个碳原子烷基;或4-烃基环己基，以及药物上可接受的酸加成盐类。
其中R1不是H的结构式（Ⅲ）的化合物为中心或外围部分5-羟色胺（5HT2）接受体的对抗剂。其中R1是H的化合物，主要用作中间体。
R代表的基团包括：甲基、乙基、烯丙基、正丙基、异丙基、丁烯基、甲代烯丙基、正己基、仲戊基、仲辛基、正庚基、2，4-二甲基-戊（烷）基、2-乙戊基、环丙基、环丙甲基、环戊基甲基、2-环丁基乙基、环己基、异丁基、仲-丁基、3-甲基-2丁基、异戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基（异己基）、2己基、3-己基、正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、正辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、异辛基、2-甲庚基、3-甲基-2-庚基及其类似物。能作为R代表的基团包括：4-甲氧环己基、3-乙氧环己基、3-甲氧基-环戊基、3-甲氧环庚基、3-正丙氧环庚基、3-乙氧环戊基、4-异丙氧环己基、2-甲氧环庚基、2-氧代丙基、1-甲基-2-氧代丙基、1-乙基-2-氧代丙基、1-甲基-2-氧代丁基、1-乙基-2-氧代丁基、1-甲基-3-氧代丁基、1-乙基-3-氧代丁基、环己基、3-酮环己基、环戊基、3-酮环庚基、环庚基、3-酮环戊基、4-酮环庚基、2-酮环庚基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、2-甲氧-2-甲基乙基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基、5-乙氧基-1-甲戊基、2-正-丙氧基-1-甲丙基、2-乙氧甲基丙基、1-乙氧甲基-2-乙氧乙基、2-乙氧乙基-4-乙氧丁基及其类似物。
按照上述结构式的化合物被称为麦角灵衍生物，其中桥头氢的反式（一）或5R、10R构型是特指的（与天然存在的9，10-二氢麦角生物碱的构型相同）。在美国专利第3，580，916号中，采用了一种不同的命名系统：碱环系统都以6aR，10aR，-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚〔4，3-f，g〕-喹啉来命名。通过更替命名系统，9，10-二氢麦角酸变成6aR，10a-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚〔4，3-f，g〕喹啉-9β-羧酸。对于二氢麦角酸，另一同样有效的名称是6-甲基-8β-羧基麦角灵。这里，俗名“麦角灵”是与上述（Ⅲ）所特指的数字命名系统一起使用的，而这个数字命名系统则用于其中R不是甲基以及用6-甲基衍生物命名规则的9.10二氢麦角酸。
此外，在9，10-二氢麦角酸中，C-8羧基为β或R。这样，再一次采用麦角灵命名系统时，9，10-二氢麦角酸的衍生物就变为5R，8R，10R（或5β，8β、10α），6-甲基麦角灵-8β-羧酸的衍生物。
尽管在式（Ⅲ）中的不对称碳原子5，8和10的构型是固定的（5β，8β和10α），总的说来，烷氧环烷基酯基（或羟环烷基）含两个另外的不对称碳原子。例如，3-甲氧环己醇作为两个外消旋物而存在，每一外消旋物含两个对映体或立体异构体。然而，当烷氧环烷醇（或羟环烷基）具有一个对称平面时，例如在4-烷氧环己醇，镜像翻转则是可重叠的，而且这个化合物实际上仅以两种形式出现。这些形式称为顺式或反式，可用两维空间图形画出，如（Ⅳa）和（Ⅳb）：
当一个1-取代-9，10-二氢麦角酸和一个顺式或反式4-烷氧环烷醇结合形成一个单酯时，其产物便是单独的几何异构体。一般，为简化起见，这种情况的两个1酯，也可被命名为顺式或反式4-烷氧环己基（或4-羟烷基）酯。
本发明考虑到了所有的这类可用作外围5-羟色胺对抗剂的形式，即单个的非对映异构体和几何异体以及外消旋物。
本发明最佳的化合物包括如下的那些具有一个或一个以上特征的化合物：
（A）R2为具有1-3个碳原子的烷氧基具有5-7个碳原子的环烷基;
（B）R2为具有5-7个碳原子的环烷基或酮基-取代具有5-7个碳原子的环烷基;
（C）R2为具有3-7个碳原子的酮烷基;
（D）R2为一个伯或仲具有1-3个碳原子的烷氧基具有2-6个碳原子的烷基或双（具有1-3个碳原子的烷氧基）具有2-6个碳原子的烷基;
（E）R2为甲基;
（F）R为异丙基;
（G）当R1为甲基R为异丙基时，R2为反式-4-羟基环己基。
式（Ⅲ）化合物的药物上可接受的酸加成盐包括从无毒的无机酸衍生出的盐类，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似物，以及从无毒的有机酸衍生出来的盐类，例如脂族单和双羧酸、苯基-取代链烷酸、链烷和链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族硫酸等。这样的药物上可接受的盐类包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、单磷酸氢盐、双磷酸氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酯、己炔-1，6-二酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲氧苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、洒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐及类似盐。
可作为本发明例子的化合物包括：
1-甲基-6-乙基-8β-（2-甲氧）环戊氧羰基麦角灵盐酸盐。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-（3-乙氧）环庚氧羰基麦角灵硫酸盐。
4-甲氧环己基1-甲基-9，10-二氢麦角酯磷酸盐
3-甲氧环己基1-正辛基-9，10-二氢麦角酯马来酸盐。
1-异丙基-6-正丙基-8β-（2-正丙氧基）环己氧羰基麦角灵氢溴酸盐。
1-烯丙基-6-乙基-8β-（4-乙氧基）环庚氧羰基麦角灵琥珀酸盐。
1，6-二乙基-8β-（2-酮基0丙氧羰基麦角灵琥珀酸盐。
1-甲基-6-乙基-8β-（1-甲基-2-酮基）丁氧羰基麦角灵盐酸盐。
1-甲基-6-乙基-8β-（2-甲氧乙氧羰基）麦角灵盐酸盐。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-（3-乙氧丙氧羰基）麦角灵硫酸盐。
4-甲氧丁基1-甲基-9，10-二氢麦角酯磷酸盐。
1-异丙基-6-正丙基-8β-（2-正丙氧基丙氧羰基）-麦角灵氢溴酸盐。
1-甲氧乙基-3-甲氧丙基-1-正辛基-9，10-二氢麦角酯。
1-烯丙基-6-乙基-8β-（4-乙氧基己氧羰基-麦角灵酒石酸盐。
1-6-二乙基-8β-环己氧羰基角灵琥珀酸盐。
1-甲基-6-乙基-8β-环戊氧羰基麦角灵盐酸盐。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-环庚氧羰基麦角灵硫酸盐。
1-异丙基-6-正丙基-8β-（2-氧代）环己氧羰基麦角灵氢溴酸盐。
1-烯丙基-6-乙基-8β-（4-氧代）环庚氧麦角灵酒石酸盐。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-（1-乙基-3-酮基）丁-氧羰基麦角灵硫酸盐。
1-异丙基-6-正丙基-8β（1-甲基-2-酮基）-丙氧羰基麦角灵氢溴酸盐。
3-氧代丁基1-甲基-9，10-二氢麦角酯。
4-氧代戊基1-乙基-9，10-二氢麦角酯
1-甲基-4-氧代戊基1-烯丙基-9，10-二氢麦角酯。
1-烯丙基-6-乙基-8β-（3-酮基）0丁氧基麦角灵酒石酸盐及其类似物。
上述式（Ⅲ）表达的化合物的制备，可通过美国专利第3，580，916\号中所述的一般方法来完成。按照这个方法，用标准步骤，首先在二氢麦角酸的吲哚氮上烷基化，即碱加烷基囟化物。液态氨是一种合适的溶剂，其中用氨基钠作为碱，而用伯或仲具有1-8个碳原子的烷基、具有3-8个碳原子的环烷基或有具有1-5个碳原子的取代的具有3-6个碳原子的伯或仲烷基碘或者是一个具有2-4个碳原子的氯代烯烃或溴代烯烃作为烷基化试剂。（参见美国专利第3，183，234号。该专利含有上述烷基化步骤的总的指导方法和具体实施例。）
在顺序编号为782，339的共1同未决的美国MARZONI的专利申请中，更充分地描述了另外一种吲哚-N-烷基化的方法。在该方法中，在碱金属氢氧化物存在的情况下，使用芳基磺酸盐。按这个方法，例如，在有氢氧化钠或氢氧化钾存在的情况下，在一个对质子有惰性的溶剂里（较合适的溶剂是二甲基亚砜），结构R-O-SO2-苯基-Y（其中Y为H，4-CH3，4-B，或4-NO2）的芳基磺酸酯可与9，10-二氢麦角酸反应，以产生所希的1-N-烷基化的产物。
当吲哚氮在适当的取代时，合成步骤的下一步就是酯化。这一步需要相对温和的反应条件，如美国专利第3，580，916号所指出的。这种反应是一种另外标准的酸催化酯化。上述制备的游离酸和和结构式R2OH的化合物系反应物。较方便的对酯化混合物的处理，包括在水和不溶于水的溶剂中将其分离，例如，〔（二氯乙烯）/水〕。
一个最佳的步骤，即本发明的一个进一步方面，就是采用一种新颖的合成步骤。在此步骤中，在过量的碳酸钾或相似的碱存在的情况下，在非质子传递溶剂中，将游离9，10-二氢麦角酸与一结构式R2-O-SO2-Z的磺酸酯反应。式中Z为具有1-3个碳原子的烷基苯基或取代苯基;其中所述的取代基可以是较低的烷基（CH3，C2H5）、硝基、卤（Br，Cl烷氧基（CH3O）及其类似物。甲苯磺酸酯是最佳的非质子传递溶剂。必须加进足够份量的碱，这些碱除了能形成具有麦角酸羧基的盐外，还能除去硫酸副产物。这个这方法适用于烷氧环烷基酯、环烷基和酮环烷基酯、烷氧烷基酯的制备，事实上该方法一般适用于具有5-7个碳原子的环链烷醇碳环酸酯的制备。迄今为止所通用的制备这类酯的方法，其产率较低，在某些情况下，不能观察酯化反应。见《有机化学杂志》43卷、1017页（1978），39卷，1968页（1974），Shaw等人的文章;44卷，2369页（1979），Sowinski等人的文章，《四面体通讯》，4063页（1972）Pfeffer等人的文章，2417页（1974）Liotta等人的文章。
制备式（Ⅲ）的化合物（其中R为C-C酮烷基）的另一方法包括用式为R5OH的乙醇对N-烷基的二氢麦角酸进行酸催化酯化，其中R为一个具有3-6个碳原子的烷羟基，其中R9同上述定义，R12是含一个仲羟基的具有2-5个碳原子的烷基。如上面提到的，对酯化产品的一个较方便的处理方法包括分离水和不溶于水的溶剂。
下一步，可将酯的仲醇基氧化至酮，产生本发明的酮烷基酯。这里R1为甲基（9，10-二氢麦角酸酯）。应注意，如果链烷二醇（R5OH）不是对称的，那么生成的酯就可能是混合物，即：如果二醇是1-乙基-2-羟丙醇，那么1-乙基-2-羟丙基和1-甲基-2-羟丁基酯的混合物就会生成。这些酯可机械地分离，或者可将混合物氧化而分离酮酯。然而，由于在任何这两类异构酯之间的药物活性的差异不会很大（小于一数量级），就这一点而论，就可以采用混合物。但是，很显然最佳的是使用诸如丁烷-2，3二醇的对称二醇，因为使用对称二醇，可避免前述的异构问题。然而，如果二醇含有一个伯醇，那么就可采用有助于在伯醇基上反应的反应条件。例如，在标准酸性催化酯化中，仲醇一般比伯醇反应更慢。
用于最后步骤的合适的氧化剂包括：乙（酸）酐/二甲基亚砜、二环己基碳二亚胺、铬酸盐、正卤代剂，例如Ca（OCl）2、NaOCl及其类似物。
如果所希望的最终产物不是一个9，10-二氢麦角酸酯（即不是一个1-R-6-甲基麦角灵-8β-羧酸酯），而是一个6-乙基，6-正丙基、6-正丁基、6-烯丙基或类似的衍生物，那么就可能在最后酯化前先进行6-甲基的取代。在这个步骤中，可较方便地利用一个1-R-9，10-二氢麦角酸的较低的烷基（甲基或乙基）酯。于是，按美国专利4，166，180号中的Kornfeld和Bach步骤，将N-甲基与氢溴酸反应，以形成-N-氰基衍生物，就可实现用乙基、正丙基、烯丙基、正戊基、正丁基、正己基或类似物来取代6-甲基。用锌粉和盐酸，通过氢化作用，就可去除氰基。另外，可采用碱水解的方法。这两种步骤都可在6位得到一个仲胺基，但也产生了一游离-8β-羧酸，因为水解也皂化了8β-较低的烷基酯基。
接着，可以进行所希望的R2OH链烷醇的再酯化反应，然后在有碱存在的情况下，通常是在DMF（二甲基甲酰胺）中，用一个烯丙基氯或烷基碘，在N-6进行烷基化或烯丙基化反应。
下面的反应流程图1说明了这个步骤。
更具体地，在上述反应流程图Ⅰ中，在二甲基亚砜中，在氢氧化钾存在的情况下，用强碱例如氨基钠以产生反应阴离子，或最佳的是，用一个芳基磺酸酯例如对甲苯磺酸酯，用一个烷基（具有1-8个碳原子的烷基）卤、具有2-4个碳原子的链烯基-CH2卤、具有3-6个碳原子的环烷基囟或具有3-6个碳原子的环烷基具有1-5个碳原子的烷基卤对9，10-二氢麦角酸（Ⅹ）在吲哚氮上进行烷基化。然后，用较低的链烷醇R4OH（最佳的是一个具有1-2个碳原子的链烷醇）对N1产物（Ⅺ）进行酯化，以产生1-R酯（Ⅻ）。然后，按照标准方法，将这一中间体与CNBr反应，以取代甲基，形成6-氰基衍生物（ⅪⅡ）。在最佳的碱性条件下除去氰基，得到1-取代-9，10-二氢-6-去甲基麦角酸（ⅪⅤ），因为碱性条件也使C-8酯基皂化。下一步，用式R2OH或-甲苯磺酰基，对1-R-6-去甲基二氢麦角酸进行再酯化，以产生N6-去甲基（ⅩⅤ）。然后，在标准条件下，在有碱存在的情况下，用一个C1-C4烷基或烯丙基对哌啶环氮（N6）再烷基化，以产生本发明的化合物（Ⅲ）。
在N6处用一甲基再次烷基化似乎是多余的，因为该基团存在9，10-二氢麦角酸的原材料中。然而，这个过程可使人们加进一个适于作代谢研究的、由放射性同位素元素示踪的（C14或H3）甲基。
在下面的反应流程图2中更专门地概述了式（Ⅲ）的化合物的另一种制备方法，其中R2为C3-C6酮烷基。
其中R4为具有1-2个碳原子的烷基;R1和R如前面所定义;R5为羟基具有3-6个碳原子的烷基，其中羟基为一个仲羟基。
在反应流程图2里，用一个R-hal（这里“hal”系一囟化物，例如I，CI或Br）在吲哚氮上将9，10-二氢麦角酸（Ⅹ）烷基化，使用强碱，例如氨基钠，以产生反应负离子、另外，在非质子传递溶剂里，在有碱金属囟化物存在的情况下，芳基磺酸酯（R-O-SO-苯基-Y）能与吲哚氮反应。然后，用一个较低的链烷醇R4OH（以具有1-2个碳原子的链烷醇为最佳），就能对N-1烷基或烯丙基产物（Ⅺ）酯化，以产生N-1烷基化酯（ⅩⅣ）。然后，通过标准方法，将这个化合物与CNBr反应，以取代N-6甲基，形成-N-氰基衍生物（ⅩⅤ）。因为碱性条件同样使C-8酯基皂化，在最佳的碱性条件下除去氰基，得到-1-R-9，10-二氢-6-去甲基-麦角酸（ⅩⅥ）。下一步，用所希望的链烷烃二醇（R5OH）对1-R-6-去甲基二氢麦角酸（或1-R-8β-羧基麦角灵）进行再酯化，以产生N-6-去甲基酯（ⅩⅦ）。将支链中的仲羟基氧化至一个酮基，以产生一个麦角灵酮烷基酯（ⅩⅦ）。然后在标准条件下用一个具有1-4个碳原子的烷基或烯丙基囟化物和碱对呱啶环氮（N-6）再次烷基化，以产生式（Ⅲ）的化合物，其中R2为C3-C6酮烷基。
当酯化醇R5OH是对称时，上述步骤特别有效。另外的步骤能方便地制备1-烷基或烯丙基-9，10-二氢麦角酸及其相应N-6同系物、利用这些步骤，直接使用酮醇，以产生按式（Ⅲ）所述的化合物。另外，可使用一个“受保护的”具有3-6个碳原子的酮醇，以形成酯，即用1，2-亚乙基二醇可形成一个酮丙醇的酮缩醇。然后，就可用氯（使用SOCl2）取代伯羟基，而酮缩醇氯化物与1-R-9，10-二氢麦角酸钠盐反应。通过用酸处理，去掉保护基。显然，通常的酸催化酯化不能与酮缩烷基醇一起使用，因为在这样在酯化过程中，酮缩醇基会脱落，因此，应该使用本发明的另外步骤。此外，如果想避免用酮缩醇进行酸性催化反应，那么可以在非酸性条件下使用羧基活性基，以生成酯，即带碱的酰基氯或溴。另外，也可采用羧基活化剂，例如碳二亚胺和叠氮N，N′-羰基咪唑。
另外，在反应流程图2中，如果用形成酮缩醇来保护酮基，则在酯化步骤中就可以使用酮基乙醇，以产生一种类似N-6取代物的麦角灵酯，其结构式与（ⅩⅦ）相同。然后，在N-6处的烷基化或烯丙基化，就产生了一种含有具有保护酮基的进一步的中间产物（ⅪⅩ）
其中R为一个具有3-6个碳原子的保护酮烷基（，其中R9具有前述的含义，R11为含有一个保护酮基的功能团的具有2-5个碳原子的烷基，例如：
然后用酸处理（ⅪⅩ），除去保护基，产生一个1-取代-9，10-二氢麦角酸或一个1-取代-6-烷基（或烯丙基）麦角灵-8β-羧酸的酮烷基酯。
用于酯化仲醇成酮以前的最后中间产物1-取代-9，10-二氢麦角酸（或N-6同系或同族物）如具有3-6个碳原子的烷基二醇（R5OH）最少具有一个不对称中心-携有仲醇的碳原子。如果另一个羟基是仲位的话这个二醇也会有一个第二不对称碳原子;如果酯化羟基是伯位，则最后的酮烷基酯就不会出现不对称中心，因为在原料醇中的这个不对称中心被氧化步骤除去了。然而，如果酯化的羟基是仲位的，则最终产物将会有四个不对称中心碳原子，包括C-6、C-8、C-10和系于羧基的侧链不对称碳原子。9，10-二氢麦角酸或麦角灵-8β-羧基酸的不对称碳原子都属R，而在酮缩醇基中的侧链不对称碳可以属于S或属于R。起始的醇有四个立体异构体RR、RS、SR和SS。如果所用的二醇是对称体，如在丁烷-2，3-二醇中，就会有一个对称平面，因此，仅有三个立体异构体RR、SS、和RS（与SR相同）。然而，酯化反应除去了对称平面，这样就多了两个非对映立体异构体（尤如具有一个非对称二醇一样），这些非对映立体异构体称为RRR-RR、RRR-SR和RRR-SS，经氧化后仅产生两个酮基醇（RRR-S和RRR-R）。
最后，具有本专业技术知识的人员会意识到也可在相应的9，10不饱和麦角酸衍生物上实施上述的过程。就这方面而言，标准Pd/C催化氢化作用的最后一步，便会产生本发明的化合物。
按照本发明的一个方面，提供了一个制备式（Ⅲ）的化合物，这个方法包括：
A）酯化一种结构式（Ⅴ）化合物的8-羧酸官能团：
其中R和R1如上述定义，或者
B）氧化一种具备结构式（Ⅵ）的化合物。
其中R5如上述定义。
C）使具有结构式（Ⅲ）的化合物烷基化：
其中R和R1中只有一个为氧，R2如上所定义;或者
D）对具有结构式（Ⅷ）的化合物进行氢化：
下列实施例说明了本发明的方法和化合物。
例一
反式-4-甲氧环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备。
一个由1克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸、1.77克碳酸钾和15毫升二甲基甲酰胺（DMF）制备的反应混合物被加热至70℃时，加3.28克顺式-4-甲氧环己基甲苯磺酸酯。大约在18小时后，70℃时高压液相色谱（反相，3∶1乙腈/0.1M乙酸胺水溶液）显示反应完成了87%。于是，在100毫升蒸馏水和100毫升乙酸乙酯之间分离该混合物。薄层色谱法（氯仿/甲醇/乙酸，18∶6∶1）显示在水层没有希望的产品。用50毫升剂量的蒸馏水将有机层萃取两次，然后将其干燥。溶剂蒸发后得到1.37克16∶84约的顺式及反式-4-甲氧环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯混合物。将残余物溶解于15毫升含0.37克马来酸的无水乙醇中。加250毫升乙醚，于是马来酸酯的结晶开始形成。将该混合物在0℃冷却过夜然后过滤。用乙醚洗涤滤饼，然后干燥。分析检定表明反式酯为91.4%，顺式酯为8.6%，重量为0.86克。残余物溶解于35毫升无水乙醇和400毫升乙醚中。这时，结晶的产品6.4%为顺式，93.6%为反式，重量为0.74克。用乙酸乙酯/甲苯对这一残余物重结晶，产生了含5.6%顺式和94.4%反式酯的残余物。该残余物溶解于27毫升无水乙醇和300毫升乙醚。由此产生的结晶重0.48克含3.6%顺式和96，4%反式酯。用21毫升无水乙醇和250毫升乙醚重复这一过程。得到0.38克4-甲氧环己基1-异丙基-9，10-二氢-麦角马来酸盐含2%顺式98%反式酯，熔点为172℃-173℃
分子离子峰（游离碱）在424。
分析：计算值：C66.65;H746;N5，18;
实测值：C66.50;H7.56;N5.08
例二
顺式-4-甲氧环己基-1-异丙基-9.10-二氢麦角酸酯的制备。
在室温时，将27.9克4-甲氧环己醇同6.24克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸和3.8克对-甲苯磺酸反应三天后，将反应混合物在约90℃时加热3小时。此时，高压液相色谱分析结果表明，物系中有19%的残余麦角酸，70%的4-甲氧环己基酯和4%的去甲基化合物（4-甲氧基环己基酯）将反应混合物溶解于（CH2Cl）2，并用稀释的氢氧化铵（PH≌10）洗涤该有机溶液。通过蒸发有机溶剂，将该粗制品分离，用过量的马来酸处理该产品，于是从甲醇/乙醚中结晶出来的马来酸盐就将此晶体溶解于沸腾的甲醇中，用脱色碳处理热溶液，并将其过滤。加乙醚至滤液得到1.2克结晶顺式-4-甲氧环己基1-异丙基-9，10-二羟基麦角酸脂马来酸盐（纯度为90%）。第二组实验得到2.26克的生成物，经高压液相色谱证明其纯度为86%。两次实验制得的反应生成物经过高压液相色谱法分馏〔C-18，5∶50CH3CN/NH4OAC（1）〕，纯化馏分后的马来酸盐进行还原，通过甲醇/乙醚法重结晶后得到1.27克纯度为99%的顺式异构体，分子离子峰为424。
分析：计算值：C，66.65;H，7.46;N，5.18
实测值：C，66.38，H，7.74;N，5.37
下面说明原材料的制备方法
制备法一
顺式-4-甲氧基环己基甲苯磺酸酯
顺式-4-甲氧基环己基环己醇溶于81克毫升吡啶中得到一溶液。将该溶液冷却至约10℃。在15分钟内，把105.4克附-甲苯磺酰氯分批加入该溶中，保持温度在10～20℃之间，将反应混合物搅拌一小时，然后在25至30℃温度范围内，搅拌4小时，然后将混合物加到500毫升含100毫升12N的盐酸的冰水混合物中去。将产生的沉淀物过滤分离，水洗涤滤饼。用300毫升无水乙醇将湿滤饼浆化。对得到的浆状物用蒸汽浴加热，然后冷却到0℃左右。将冷却后浆体过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，得率为106.9克，经高压液相色谱分析得到顺式酯比例为82.4%（C-18;60∶40，甲醇/水）。通过石油醚重结晶得到81.62克纯度93.6%的顺式酯。用无水乙醇进行第二次重结晶得到72.04克的纯度为98%的顺式4-甲氧环己基甲苯磺酸酯，熔点为85～87℃。
分析：计算值：C59.13;H7.09;N11.28;
实测值：C59.32，H7.20，N11.49;
制备2
顺式-4-甲氧己醇的制备
按照《有机化学杂志》28卷1923页（1963）上所述的步骤，在氮保护气氛下将13.35克AlCl3加入125毫升乙醚中搅拌，同时用注射管往系统中注入25毫升含1克分子LiAlH4的乙醚然后在超过30分钟的时间内将50毫升含13克4-甲氧基环己醇的乙醚加入到搅拌中的混合物系统中。将混合物静止放置，去掉表面液体层。残存固相分别用25、50、50毫升的乙醚分三次洗涤。过滤固体沉物，用乙醚彻底地底地洗涤滤饼（滤液、洗涤液含反式-4-甲氧环己醇）。将19.7克干燥的沉淀物在100毫升乙醚中浆化。慢慢地把100毫升10%的硫酸加到该浆状物系统中（30分钟）从AlCl络合物的分解中得到的顺式异构体存在于乙醚分离层中，相继地用100毫升水、50毫升饱和的含水碳酸氢钠和50毫升盐水洗涤该分离层。将乙醚溶液脱水，蒸发乙醚，得到1.7克顺式-4-甲氧环己醇。从水层还可以得到4克顺式-4-甲氧环己醇。
例三
2-甲氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯
将-从2克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸、2克对-甲苯磺酸和20毫升乙二醇单甲基醚（2-甲氧乙醇）反应混合物加热至70～80℃过夜。薄层层析（SiO2，CHCl3/MeOH/HOAC，18∶6∶1）显示已完成。加50毫升水，随后加28%的氢氧化铵水溶液到pH≌10。水层用两批50毫升的乙酸乙酯萃取两次。薄层层析显示在水层中没有需要的产品，该水层因此被弃去。将有机提取液脱水，然后蒸去其中的溶剂，由此制备的2-甲氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯游离碱的得率为2.59克。
将游离碱溶解在含0.86克马来酸的15毫升甲醇溶液中，游离碱转化成马来酸盐。加200毫升乙醚，晶体开始形成，结晶混合物冷却过夜，过滤分离晶体，产生2.08克马来酸盐。将结晶盐溶解于甲醇，将溶液脱色，并加乙醚，以产生结晶，得率为1.47克，由高压液相色谱测定的纯度为94.2%。然后，用150毫升热甲苯处理该晶体，并将该甲苯溶液过滤，一经冷却，在滤液中便形成了晶体，得率为1.32克，由高压液相色谱测定的纯度为96.3%。用热甲苯第二次重结晶，便产生了1.21克2-甲氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯，由高压液相色谱测定的纯度为96.5%
分析：计算值：C64.18;H7.04;N5.76;
实测值：C64.00;H6.96;N5.62
例四
3-甲氧丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
按例三的步骤，在有对-甲苯磺酸存在的情况下，将3-甲氧丙醇与1-异丙基-9，10-二氢麦角酸反应，按例三的步骤处理该反应混合物并分离酯，得率为2.46克。按例三，制备马来酸盐。加乙醚到溶液中，便产生了胶体和结晶混合物。将含晶体的浮在表面的液体层过滤（在最后不能进一步从中获得结晶物后，将残余液弃去），通过制备高压液相色谱（C-18，1∶1;乙腈/0.1M乙酸铵水溶液150毫升/分）提纯滤饼。合并来自馏分9-16的乙腈层，并在真空中去掉挥发性成分。用（CH2Cl）2萃取形成的水层，有机萃取液蒸发并干燥，产生1.09克游离碱（用2.0\克起始酸高压液相色谱法将马来酸盐转到游离碱），在甲醇中再一次形成马来酸盐，加入乙醚以导致结晶。由此制备的3-甲氧丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯马来酸盐的得率为1.08克，纯度为99.8%，分子离子峰在384。
分析：计算值：C，64.78;H，7.25;N，5.60;
实测值：C，64.59;H，7.00，N，5.79;
例五
3-乙氧丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
按例三的步骤，在有对-甲苯磺酸存在的情况下，将2克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸用3-乙氧基丙醇酯化。用例三的步骤，将由此制备的游离碱转换成马来酸盐。加乙醚到甲醇盐溶液，由过滤分离得到晶体，得率：1.64克，纯度为90.3%。晶体被溶解于甲醇，甲醇溶液被脱色。用乙酸乙酯和甲苯尝试重结晶，在纯度方面未有提高。按例四的制备高压液相色谱，产生了0.81克游离碱，这种游离碱被重新转化成马来酸盐。乙醚的加入未产生晶体。去掉溶剂，马来酸盐用乙酸乙酯/乙醚重结晶，产生3-乙氧丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯马来酸盐0.81克，纯度为97.1%，分子离子峰在398。
分析：计算值：C65.35;H7.44;N，5.44;
实测值：C，65.35;H，7.21;N，5.28;
例六
2-甲氧-1-甲基乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
按例3的步骤，在有对-甲苯磺酸存在的情况下，将2.0克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸与一过量的2-甲氧-1-甲基乙醇反应。通过例三的步骤转化为游离碱，然后在乙醇中将其转化成马来酸盐。乙醚的加入，异致形成马来酸盐结晶。很快地将溶液冷却过夜，然后过滤，回收1.50克马来酸。从有机层回收的固体残余物的纯度约为80%，然后像在例四和例五中那样用高压液相色谱制备得0.64克游离碱，并如前例所述那样将其转换成马来酸盐。这样获得了提纯的3-甲氧-1-甲基1-异丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角顺丁烯二酸0.66克，纯度为97.3%，分子离子峰384。
分析：计算值：C，64.78;H，7.25;N，5.60;
实测值：C，64.57;H，7.25;N，5.37;
例七
2-2氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯制备
按例三的步骤，在有对-甲苯磺酸存在的情况下，将2.0克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸与过量的2-乙氧乙醇酯化。通过例三的步骤，分离游离碱，并按例三，在甲醇中将游离碱转换成马来酸盐，缓慢地加乙醚到该盐的甲醇溶液里，产生出的晶体经过滤，分离得2.2克。将滤饼溶解于甲醇并将甲醇溶液脱色。将乙醚加入到过滤后的脱色溶液中，便产生了1.73克，纯度为97.8%的2-乙氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯马来酸盐。来自乙酰乙酸乙酯/乙醚的二次结晶，产生了1.45克如在例三所述的在制备的高压液相色谱范围内的马来酸。此物经过高压液相色谱，出来的乙腈溶液部分蒸发，再用（CH2Cl）2萃取物经干燥蒸发溶剂，由此获得的1.18克残余物象前面一样转换成马来酸盐，重量为1.12克，纯度为99.2%，分子离子峰在384。
分析：计算值：C，64.78;H，7.25;N，5.60;
实测值：C，64.55;H，6.96;N，5.61;
例八
1-乙氧甲基-2-乙氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
按例三的步骤，在对-甲苯磺酸存的情况下，将2克1-异丙基9，10-二氢麦角酸与过量的1，3-二乙氧-2-丙醇（1-乙氧甲基-2-乙氧乙醇）反应。处理该反应混合物，按例三的步骤分离出在酯化反应中形成的1-乙氧甲基-2-乙氧乙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的游离碱，并在乙酸乙酯中将之转化成马来酸盐。加入乙醚，产生了一种胶体，在此胶体中经冷却过夜，很快便可观察到晶体。如在例四一样，此产产品通过制备高压液相色谱进一步提纯。由此得到的游离碱在甲醇中转化成马来酸盐。加入乙醚，产生出马来酸盐的晶体，经过滤收集，重量为0.92克，由高压液相色谱法检定的纯度为99.2%，熔点为123～127℃，分子离子峰在442。
分析：计算值：C，64.50;H，7.58;N，5.01;
实测值：C，64.28;H，7.25;N，4.86;
例九
R-1-甲基-2氧代丙基-1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
2/3克R，R-1-甲基-2-羟丙基-1-异丙基9，10-二氢麦角酸酯马来酸分配于50毫升二氯乙烯和50毫升饱和的含水碳酸氢钠相中。有机层在薄层层析（氯仿/甲醇/乙酯18∶6∶1）中呈现为单一物质，其经真空蒸发干燥。用1毫升二甲基亚砜和7毫升酸酐混合结晶残余物（0.38克），此反应混合物经室温搅拌过夜。高压液相色谱显示不存在原材料。加10毫升乙醇，将混合物再搅拌一小时。此氧化混合物分配在75毫升二氯化乙烯和75毫升饱和的含水碳酸氢钠之间，分离二氯化乙烯层并干燥。残余物经高压液相色谱纯化（C18反相硅……）（乙腈/水/三乙胺65∶35∶0.02）100毫升/分，200毫升馏分。在上述氧化中形成的含有R-1-甲基-2-氧代丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸的馏分9-20被合并和部分蒸发，并用200毫升的二氯化乙烯部分对9-20馏分进行萃取两次后进行干燥。从混合的提取液中蒸发溶剂，产生了0.38克酯。通过将0.38克游离碱溶解于10毫升的乙酸乙酯，把该酯转化成相应的马来酸盐。加0.13克马来酸至溶液。结晶盐开始沉淀。加入100毫升乙醚，结晶混合物冷却过夜（约0℃）。过滤分离晶体，并用乙醚洗涤滤饼后干燥，以乙酸乙酯重结晶，生成150毫克R-1-甲基-2-氧代丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯马来酸盐。
分析：计算值：C，65.04;H，6.87;N，5.62;
实测值：C，64.83;H，7.10;N，5.43;
在S，S-1-甲基-2-羟丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯，0.54克这种酯的马来酸盐被转换成游离碱，游离碱与乙酸酐-二甲基亚砜试剂氧化，以产生0.36克S-1-甲基-2-氧代丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸，按上述例子的步骤，其中游离碱被转化至马来酸盐，得率为170毫克，质谱-（游离碱的）分子离子峰在382。
分析：计算值：C，65.04;H，6.87;N，5.62;
实测值：C，64.80;H，7.11;N，5.32;
高压液相色谱显示，该产品含88.1%的S异构体和6.7%的R异构体。
上述例子所述的在制备本发明的化合物中有效的原材料是按下面的步骤合成的。
制备3
2R-3R1-甲基-2-羟丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
将4克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸，4.05克对甲苯磺酸-水合物和40克2R，3R-（-）-丁二醇（商品化合物）的混合物，加热至约60℃，持续18个小时，所有的固体都溶解了，薄层色谱（CHCl3/MeOH/乙酸9∶3∶0.5）结果表明原始反应物已经全部反应完毕。将反应混合物冷却，然右加160毫升提纯的水。用浓度为28%的氨水调节溶液的pH值在8.0。搅拌这一碱性混合物，然后将其过滤。用水洗涤滤饼。在上述反应中生成的含有2R、3R1-甲基-2-羟丙基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的滤饼，其重量为3.96克（80.5%粗产品），熔点为193～200℃;分子离子峰在384。
分析：计算值：C，71.84;H，8.37;N，7.29;
实际得到值：C，71.58;H，8.50;N，8.02。
在92毫升的甲醇中，用略过量一摩尔的马来酸制备马来酸盐。加乙醚（540毫升）到被冷却的溶液里，直到开始有沉淀。通过过滤来收集沉淀的马来酸盐的晶体。将滤饼干燥，重量为3.54克，熔点为182～183.5℃。
〔α〕25D＝-58.5°
分析：计算值：C，64.78;H，7.25;N，5.60;
实测值：C，64.68;H，7.33，N，5.76。
从滤液中，另外回收1.03克马来酸盐。
制备4
2S，3S1-甲基-2-羟丙基-1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
从1.00克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸、1.0克对甲苯磺酸、0.5克2S，3S-0-异亚丙基L-丁二醇〔它是按《美国化学协会志》93卷、1756页（1971）中的方法制备的〕、0.16克水和15毫升乙腈，制备一反应混合物。将该反应混合物加热至回流温度，回流约48小时。将反应混合物冷却，通过过滤，分离沉淀的固体，弃去滤饼。将滤液蒸发以干燥，并在50毫升（CH2Cl）2和50毫升水之间分配残余物。水层的pH值，用28%的氨水将其控制在约9.0将两层液体充分混合。再将液体分层，有机层被乳化了，因而用50毫升盐水洗涤。将有机层干燥，其中的溶剂便蒸发。剩余物可通过高压液相色谱在C-18柱上纯化（洗脱液＝CH3CN/H2O65∶35加微量的Et3N）。
这样提纯后，2S，3S1-甲基-2-羟丙基-9，10-二氢麦角酸酯可以转化成类似在前面制备的马来酸盐。1.3克碱加0.43克马来酸，产生1.2克盐，熔点为194～195.5℃（伴随有分解），碱的分子离子峰＝384;
〔α〕＝-43.37°
分析：计算值：C，64.78;H，7.25;N，5.6;
实测值：C，64.67;H，7.16;N，5.42。
例10
环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯（1-异丙基-6-甲-8β-环己基-氧羰基麦角灵）的制备
从12.5克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸（来自Garbrecht和Lin，美国专利3，183，234号），50毫升环己醇和7.6克对-甲苯磺酸制备的反应混合物在90℃24小时。冷该反应混合物，并在（CH2Cl）2和稀氨水（PH＝10）里分配被冷却的混合物。分离出有机层，并用水洗涤，然后干燥。在真空中溶剂挥发后可剩下含上述反应得到的环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯残余物。把游离碱溶解于甲醇，并加进一克分子当量的马来酸。加进乙醚，就可获得一种结晶马来酸盐，这种盐通过过滤而分离出来。从甲醇/乙醚混合溶剂进行二次结晶，可得到环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角顺丁烯二酸酯，其熔点为203～205℃;〔α〕25D＝51.7°（1%甲醇）;产率：7.1克（两批收成）;质谱：分子离子峰为394（游离碱）。
分析：计算值：C，68.21;H，7.5;N，5.49;
实测值：C，67.96;H，7.71;N，5.29。
例11
1-异丙基-6-乙基-8β-环己基氧羰基麦角灵的制备
按例10的步骤，在有1.5克对-甲苯磺酸存在的情况下，用1.5克环己醇酯化1.5克1-异丙基麦角灵-8β-羧酸，生成1-异丙基-8β-（环己基氧羰基）麦角灵。在-6∶1乙醚/乙酸乙酯混合溶剂中，将产物1.91克油转化成马来酸盐。通过蒸发分离盐，然后在乙醚/甲醇中将其重结晶，得率：0.93克环己基1-异丙基-8β（环己基氧羰基）麦角灵马来酸酯（用高压液相色谱纯化得到纯度为96.77%的产物）;分子离子峰在380;〔α〕25D＝-40.64°。
分析：计算值：C，67.72;H，7.31;N，5.64;
实测值：C，67.95;H，7.54;N，5.36。
可将2克1-异丙-8β-环己基氧羰基麦角灵顺丁烯二酸酯转化成游离碱，分配在100毫升（CH2Cl）2和100毫升饱和碳酸氢钠水溶液之间，游离碱进入有机层。分离出有机层，并让溶剂从其中蒸发，得到的残余物溶解于15毫升的二甲基甲酰胺（DMF）里，加入0.67克碳酸钾及0.75克乙基碘到溶液中。在室温中，搅拌该反应混合物，持续3天，这次高压液相色谱显示原材料不再存在。在50毫升乙酸乙酯和50毫升水之间，分配该反应混合物，分离该有机层，并分别用50毫升水提取被分离的有机层，将有机层干燥，通过蒸发去掉溶剂。所得到的含有环己基1-异丙基-6-乙基-8β-环己氧羰基麦角灵的残余物，在这具气态HCl的乙酸乙酯溶液中，被转化成相应的盐酸盐。通过过滤，回收两批结晶盐。得率为1.42克;高压液相色谱纯化后纯度＞99.2%。在四氢呋喃/乙醚混合溶剂中浆化结晶馏分，并把浆体过滤。由此制备的1-异丙基-6-乙基-8β-环己基氧羰基麦角灵盐酸盐的熔点为220℃;得率为1.33克;分子离子峰在408。
分析：（干燥了的部分）：计算值C，70.17;H，8.38;N，6.29;
实测值：C，70.02;H，8.50;N，6.47。
通过上述反应步骤制备的环己基1-异丙基-8β-环己氧羰基麦角灵的其他6-烷基衍生物包括：1-异丙基-6-正丙基-8β-环己氧麦角灵盐酸盐，得率：1.14克（原料为2.0克）;熔点＞220℃;纯度＞98.6%;分子离子峰在422，
分析：（干燥了的部分）：计算值：C，70.64;H，8.56;N，6.10;
实测值：C，70.41;H，8.51;N，6.36。
1-异丙基-6-正丁基-8β-环己氧羰基麦角灵盐酸盐，得率为1.45克（纯度＞99.1%）;熔点＞220℃;分子离子峰在436。
分析：（干燥了的部分）：计算值：C，71.09;H，8.74，N，5.92;
实测值：C，70.85;H8.62;N，5.66。
例12
4-氧代环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
按例10的步骤，在4毫升三乙胺和溶有3.83克甲基2-氯吡啶氯化物的10毫升CH2Cl2混合物中，用1.2克4-氧代环己醇酯化3.12克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸。将反应混合物回流3小时，并在室温中搅拌过夜。然后加入水和（CH2Cl）2。分离出有机层，并让溶剂从中蒸发，留下一种含有4-氧代环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯游离碱的棕色油。如例11一样，将游离碱转化成马来酸盐。将此盐先在丙酮/乙醚中，然后再在甲醇/乙醚中重结晶，可得到0.05克结晶物的盐，以及0.03克纯度为95.5%的游离碱;分子离子峰在408。
用于上述反应的原材料的制备如下。
制备5
4-羟环己酮的制备
将4克4-甲氧环己基-3-乙撑二胺溶解于50毫升CHCl3中。加约0.01克对-甲苯磺酸，在室温中将反应混合物搅拌约1小时。然后用50毫升水洗涤该反应混合物。将CHCl3层分离并干燥，在真空中除去挥发性组分。这个反应的产物4-氧代环己醇，不用进一步纯化就可直接使用了。
制备6
1-异丙基麦角灵-8β-羧酸的制备
反应混合物是通过加11.6毫升的18摩尔硫酸到50克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸（根据美国专利3，103，234column3的步骤制备的）和500毫升甲醇的混合物中来制备的。酯化反应混合物在室温搅拌过夜。用薄层色谱（18∶6∶1氯仿/甲醇/乙酸）来指示酯化反应完全，蒸发除去约1/3的甲醇。加600毫升饱和的含水碳酸氢钠（pH＝8-9），过滤该碱性混合物，将滤饼干燥，1-异丙基-9，10-二氢麦角酸甲酯的产率为40.1克（经薄层色谱检测，纯度98%）。
用39.9克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸甲酯，14.8克溴化氰和400毫升二氯甲烷制备-反应混合物。在室温搅拌该反混合物过夜，这时用薄层液相色谱（与上述溶剂系统相同）检测，反应已完全，蒸发掉挥发性组分，获得在上述反应中形成的含1-异丙基-6-氰基麦角灵-8β-羧酸甲酯固体残余物（重量为46.7克）。将残余物溶解于460\毫升的回流甲醇中，并将热溶液过滤。在滤液中形成结晶，然后将晶体冷却过夜。过滤结晶，并用甲醇洗涤滤饼。由此制备得到的甲基1-异丙基-6-氰基麦角灵是一个加样材料，收得率为35.3克。用核磁共振谱证实其结构。
用25克1-异丙基-6-氰基麦角灵-8β-羧酸甲酯、8.89克（粒状）氢氧化钠和250毫升1，2-亚乙基二醇来制备-反应混合物。将反应混合物在130～140℃范围内加热3小时，然后加750毫升水，用冰醋酸将溶液的pH值调整到大约5，结晶开始形成，并将溶液冷却过夜。过滤分离结晶，用水洗涤滤饼，1-异丙基麦角灵-8β-羧酸的得率（干燥后）为19.6克（用高压液相色谱测得纯度为97.3%）
例13
4-羟基环己基-1-异丙基-9，10-二氢麦角酸酯的制备
用9.36克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸、20克环己烷-1，4-二醇和5.7克对-甲苯磺酸制备-反应混合物。加热该反应混合物至约90℃过夜，然后将其冷却。在400毫升二氯乙烯和250毫升水之间分配该反应混合物，并用浓的氢氧化铵把pH值调整到约11。用200毫升10%的盐酸，其后用200毫升水洗涤有机层。分离有机层并减压挥发干燥，留下残余物是在上述反应过程中形成的4-羟基环己基-1异丙基-9，10-二氢麦角酯盐酸盐，其后过滤分离结晶的盐酸盐和结晶盐，得率约为2.3克（17%）;核磁共振谱显示这是一种顺式和反式异构体的混合物;游离碱的分子离子峰为410。
按照上述步骤，将3.12克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸，4.64克提纯的反式-环己烷-1，4-二醇和1.9克对-甲苯磺酸一起在110℃加热过夜。冷却反应混合物在pH约为10时，在二氯乙烯和水之间分配被冷却的混合物，分离有机层。用250毫升10%的盐酸洗涤被分离的有机层，通过过滤回收盐酸盐，但用甲醇/乙醚溶剂混合物结晶非常困难。将有机滤液浓缩，把残余物溶解于二氯乙烯中。在含水溶液里，混合盐酸盐部分与稀释的氢氧化铵接触，以便将盐转化成游离碱。游离碱用（CH2Cl）2提取并被纯化。然后，游离碱被转化成反式-4-羟环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酯，用乙醇/乙醚溶剂混合物重结晶，分子离子峰在410，得率为0.43克。
分析：计算值：C，66.14;H，7.27;N，5.23;
实测值：C，65.98;H，7.06;N，5.17。
按上述步骤，在有1.9克对-甲苯磺酸存在下，3.12克1-异丙基-9，10-二氢麦角酸和5.5克顺式环己烷-1，4-二醇在约90℃反应18小时。按上述方法处理反应混合物后，将溶剂蒸发至干，以产生顺式-（±）-4-羟基环己基1-异丙基-9，10-二氢麦角酯游离碱。游离碱被转换成马来酸盐，马来酸盐在甲醇和乙醚的混合物中结晶，以产生一棕色的固体。两次以上重结晶并用活性炭脱色，产生1.3克顺式-4-羟基环己基-1-异丙基-9，10-二氢麦角酯马来酸盐，得率为1.3克，分子离子峰在410。
中间体顺式和反式-环己烷-1，4-二醇的制备如下：
制备7
在300毫升甲苯中，制备-含23.2克环己烷-1，4-二醇（估计为一种50/50顺式和反式异构体混合物）和20.4克正于基-硼酸。用一迪安一斯达克分水器将反应混合物加热至回流过夜。在真空中，将反应混合物浓缩，产生一种为硼酸酯的异构体和未反应的反式异构体的混合物。因为两种环己烷-1，4-二醇中只有顺式异构体能与正丁基硼酸形成双酯，而反式异构体不反应，因为它形成双酯，而反式异构体不反应，因为它形成的双酯会由于形成五元环而太扭曲。在0.1乇，65～74℃蒸馏正丁基硼酸酯，加10毫升1，2-亚乙基二醇到馏液中，这种馏出液在约80℃时，被加热1小时，从顺式-环己烷-1，4-二醇中取代硼酸酯。在3-8乇，35～80℃时，通过蒸馏除去正丁基硼酸1，2-亚乙基二醇酯。以乙酸乙酯中重结晶含有顺式-环己烷-1，4-二醇的残余物。得率为1.44克。
由360兆赫核磁共振谱证实其构型。
反式异构体制备是将10毫升1，2-亚乙基二醇加到蒸馏硼酸酯顺式异构体剩下的残余物中。使混合物静置约1小时，其后在3乇，约35℃时，通过蒸馏除去1，2-亚乙基的硼酸酯。含有反式-环己醇-1，4-二醇的热的残余物用乙酸乙酯重结晶，得率5.2克。同样，由360兆赫核磁共振谱证实其反式结构。
本发明还提供了阻断5HT2受体的新方法。此方法在处理5-羟色胺大量分布、循环过剩的病例时具有潜在的效果。这些病例包括：过敏、神经性食欲缺乏、抑郁、狂躁、类癌瘤综合症、偏头痛和Vasospasm。式（Ⅲ）的化合物对其他受体、α、α2、β、组胺、碳酰胆碱等等来说显示了相对微弱的亲合力，因为在它们的作用中是有高度选择性的。本发明化合物活性要素的公式，形成了本发明的另一方面。
为证实式（Ⅲ）的化合物对5HT2受体有极高的亲合力，按下面拟定由负对数表达的、用以量度5HT受体的亲合力的表观离解常数（KB）。
雄性Wistar鼠（150～300克重）处死后，解剖离其结缔组织，并取它们颈外静脉和胸主动脉，插管并置于一限定的在一适当的组织溶的克莱普斯碳酸氢盐缓冲液中。将两个L型30-gange的皮下不锈钢针插入每一插管中，并把解剖容器轻缓地推向针头。一个针头是用线缚在一稳定的玻璃棒上，另一端接到变换器〔采用Hooker，CalKins和Fleisch\在《Blood Vassels》14卷，第一期（1977）上所描述的供制备循环平滑肌用的步骤。〕
限定克莱普斯碳酸氢盐缓冲液按下法制成（浓度为毫摩尔）∶氯化钠118.2;氯化钾4.6;无水氯化钙1.6;磷酸二氢钾1.2;硫酸镁1.2;右旋糖10.0;碳酸氢钠24.8，并加水至1000克。此组织浴维持在37℃，并充以95%的氧和5%。的CO2气体。1和4克的开始的最适宜的静压力是农别适合颈静脉和主动脉的。等长收缩以力的克的变化被记录在带有Statham UC-3变换器与微量标尺附件的贝克曼测力仪上。使组织在暴露到药物之前平衡1～2小时，得到在颈静脉中5-羟色胺及与主动脉中去甲肾上腺素的控制响应。然后，以适当浓度的对抗剂同容器反应一小时。然后，在对抗剂存在的情况下，重复对5-羟色胺和对去甲肾上腺素的响应。由于在不存在α受受体的情况下，该组织对5-羟色胺产生显著的反响，故评价了在颈静脉中5-羟色胺的收缩。-见Cohen和Wiley，《药理学与实验治疗学杂志》205，400（1978）。在主动脉（α1）或豚鼠回肠（α1）中评估了α受体对抗剂活性。
每一对抗剂浓度的表观抗体离解常数，按下式计算：
K＝ (〔B〕)/(〔周量比率-1〕)
这里〔B〕是对抗剂的浓度，而用量比率是显效药ED50，在对抗剂存在的情况下被控制的ED50所除。然后，将这些结果表达为K的负对数。得到的本发明化合物的-logKB值，列出于下面的表1：
表1
在小鼠颈静脉中测得的5HT2受体表观离解常数。
化合物 5HT2
R1R2盐 -Log Kb±S.E.
CH3顺式-4-甲氧基 环马来酸盐 9.54±0.11（13）
环己基
CH3顺式-4-甲氧基 马来酸盐 8.96±0.07（18）
环己基
CH3CH2-CH2-O-CH3马来酸盐 8.92±0.±0（3）
CH3CH2-CH2-CH2-O-CH3马来酸盐 8.97±0.12（3）
CH3CH2-CH2-CH2-O-C2H5马来酸盐 8.88±0.25（3）
CH3CH2-CH2-O-C2H5马来酸盐 8.47±0.12（4）
CH3C（CH2-O-C2H5）2马来酸盐 8.19±0.15（3）
CH3CH（CH3）-CH2-O-CH3马来酸盐 9.18±0.26（4）
CH3R-CH（CH3）COCH3马来酸盐 9.45±.05
CH3S-CH（CH3）COCH3马来酸盐 9.57±.10
CH3环己基 马来酸盐 8.67±S.E.
CH34-氧代环己基 马来酸盐 10.01±0.08
C2H5环己基 盐酸盐 7.81±0.17
n-C3H7环己基 盐酸盐 7.07±0.05
n-C4H9环己基 盐酸盐 7.4±0.19
CH34-羟环己基 10.18±0.12
顺式和反式混合物
CH3顺式 9.95±0.13
CH3反式 10.02±0.07
式（Ⅲ）中R2为4-羟基环己基的化合物所缺乏的α阻断活性是用以下实验证明的。按前述方法用离体小鼠主动脉制备α1受体及用豚鼠回肠制α2受体。去甲肾上腺素的ED50（半数有效剂量）是在试验的化合物剂量为10-5摩尔时测得的，并且把这个ED50与控制的ED50相比较结果得到的离解常数在下面表2给出：
表2
化合物 -LOgK ±S.E.
4-羟环己基1-异
丙基-9，10-二氢麦 α1α2
角酸酯
混合物 4.84±0.34 6.93±0.22
顺式 5.35±0.33 6.81±0.08
反式 5.71±0.17 7.18±0.18
以上化合物在剂量为10-6M时并未明显对抗α受体。本发明的化合物在豚鼠气管收缩的标准方法中也缺乏对抗组胺或氨基甲酰胆硷（蝇蕈硷）的可证明的效力。
表3 -LOgKb±S.E.
化合物
4-羟环己基1-异
丙基-9，10-二氢麦
角酸酯 组胺 Muscarinic
混合物 ＜5 ＜5
反式 ＜5 ＜5
在小鼠皮层膜中按以上式（Ⅲ）的化合物对5HT2受体和5HT1受体的特异性的比较列于表4：
对其他组织，这些应用程早已由Cohen，Colbert和Wittenauer（Loc.cit.）提出。
表4
化合物 鼠
4-羟环己基1-异 结合
丙基-9，10-二氢麦 IC50（nM）
角酸酯 5HT15HT2
混合物 530 3
反式 390 0.7
对由于α1受体阻断所致的自发性高血压小鼠（而非5HT2受体所致的低血压），口服1-异丙基-9，10-二氢麦角4-羟基环己酯10mg/Kg剂量，对血压和心率提升无影响。
1-异丙基-9，10-二氢麦角4-羟基环己酯的顺式和反式异构体以及顺-反异构体混合物对5HT2和α2受体的相对效力和选择性在刺激脑脊髓的SHR（自发性高血压鼠）体内按以下凡例证明：
SHR在其股静脉和神经导管插入导管之前先用氟烷麻醉。每一只鼠用一根钢棒从右眶穿入并整个贯通脊柱以刺毁脑髓，在实验的持续时间内钢棒留在该乏处，鼠在刺激脑脊髓后立即用室内空气给输气。在观察之前应有一个15分钟的平衡周期以控制量度和药物或赋形剂的给予。在口服给予显效药一或六小时之后静注增加的5-羟色胺或α2显效药剂量。记录响应。在用5-羟色胺后，待血压回复到控制水平，测定clomidime的累积响应曲线。试验药液应当天新鲜制备。表5和表6是给出在剂量水平为0.1mg/Kg时这些测定的结果。
表5
给予刺激脑脊髓的鼠口服0.1mg/Kg剂量一小时之后5-羟色胺对抗剂的相对效力。
化合物
4-羟环己基1-异
丙基-9，10-二氢麦
角酸酯 5HT剂量，mg/kg，ivb
反式 4000 -
混合物 1100 3.6
顺顺 345 11.6
赋形剂 9 444.4
表6
给予刺毁脑脊髓的鼠口服0.1mg/kg剂量6小时后5-羟色胺对抗的相对效力。
化合物
4-羟环己基1-异
丙基-9，10-二氢麦 5HT剂量，mg/kg，ivb
角酸酯
反式 680 -
混合物 123 5.5
顺式 28 24.3
赋形剂 9 75.6
当给予0.3mg/kg的1-异丙基-9，10-二氢麦角顺式-4-羟基环己酯剂量，血压在50mmHg，曲线位移6.7，5HT剂量需增加到1800。当给予0.30mg/kg的1-异丙基-9，10-二氢麦角反式-4-羟基环己酯剂量，在血压5-mm，Hg，通过外推法知5HT的需要量变换到200mg/Kg。在效能上，反式异构体是3倍于顺式异构体。
应注意以上表1的体外的数据，口服1-异丙基-9，10-二氢麦角4-羟基环己酯，其顺式和反式异构体之间在效能上的不同是意外的。
对异构体混合物和各自异构体，对刺激脑脊髓的SHR来说100mg/Kg的剂量水产测得α2对抗活性是微弱的，而此照表2显示的体外的数据是有更大的特异性（5HT2VSα2）。
对于哺乳动物，高血压是可参通过5HT2受体来调整。因而，式（Ⅲ）的化合物对于人体可预期会象另一个5HT2阻断剂Keran in那样降低血压而无Ketanserin对α肾上腺能受体产生闭锁的付作用。
为进行我们的新治疗过程，一个按式（Ⅲ）与无毒的酸形成的药学上可接受的盐类药物经口服或非经肠给予一个有过量循环5-羟色胺的哺乳动物。在其中哺乳动物是需要阻断5HT2受体以减轻由于过量的5-羟色胺所致的如高血压和偏头痛的症状。为非经肠道给药，药物的水溶液溶解在一个等渗盐溶液中并静注给药。为口服给药，一个药学上可接受的盐的药物与标准的药物赋形剂如淀粉混合，并装入胶囊中或制成片剂，每丸含有0.1到100毫克的活性药物。发现0.1～10mg/Kg的剂量水平在阻塞5HT2受体上是有效的。因而，口服剂量是每日2-4次，每日给予的剂量范围大约是0.003到大约10.0mg/Kg。
其他的口服药剂形式，混悬液，特效药药和片剂，也可以按标准的程序来制备以利用。