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1、10申请公布号CN104053632A43申请公布日20140917CN104053632A21申请号201280052627022申请日2012082661/527,94120110826USC02F1/50200601A61K8/6620060171申请人俄亥俄州大学地址美国俄亥俄州72发明人T古D徐74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人罗文锋杨思捷54发明名称用于处理生物膜的组合物及方法57摘要本发明提供用于处理基底上的生物膜形成和生长的组合物和方法。所述组合物包含1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂。所述方法包括使。
2、所述基底与1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂接触。所述组合物和方法有效用于预防、减少或消除生物膜形成或生物膜生长或二者，以及根除已建立的顽固生物膜，特别是包含硫酸盐还原菌的生物膜，已知硫酸盐还原菌导致受微生物影响的腐蚀、生物污着或二者。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014042586PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0524172012082687PCT国际申请的公布数据WO2013/032961EN2013030751INTCL权利要求书2页说明书16页附图12页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利。
3、申请权利要求书2页说明书16页附图12页10申请公布号CN104053632ACN104053632A1/2页21一种用于处理基底上的生物膜形成和生长的组合物，所述组合物包含1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸；和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂。2依照权利要求1的组合物，其中所述D氨基酸选自D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸、D亮氨酸、D精氨酸、D组氨酸、D赖氨酸、D天冬氨酸、D谷氨酸、D丝氨酸、D苏氨酸、D天冬酰胺、D谷氨酰胺、D半胱氨酸、D脯氨酸、D丙氨酸、D缬氨酸、D异亮氨酸、D苯丙氨酸、非标准D氨基酸及其组合。3依照权利要求1或2的组合物，其中所述D氨基酸选自D酪氨酸。
4、、D甲硫氨酸、D色氨酸、D亮氨酸及其组合。4依照权利要求1或2的组合物，其中所述D氨基酸为D酪氨酸。5依照权利要求1或2的组合物，其中所述抗微生物剂选自四羟甲基硫酸膦THPS、戊二醛、一氧化氯、二氧化氯、次氯酸钙、次氯酸钾、次氯酸钠、二溴基次氮基丙酰胺DBNPA、亚甲基二硫氰酸盐MBT、2硫代氰基甲硫基苯并噻唑TCMTB、溴硝丙二醇、2溴2硝基1,3丙二醇BNPD、三丁基十四烷基氯化膦TTPC、牛磺酰胺及其衍生物、酚类、季铵盐、含氯作用剂、喹哪啶盐、内酯类、有机染料、缩氨硫脲类、醌类、氨甲酸酯类、尿素、水杨酰胺、均二苯脲、胍、脒类、咪唑啉类、醋酸、苯甲酸、山梨酸、丙酸、硼酸、脱氢醋酸、亚硫酸、。
5、香草酸、对羟基苯甲酸酯、异丙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、甲醛、碘及其溶液、聚维酮碘、六亚甲基四胺、羟甲硫脲、13氯烯丙基3,5,7三氮杂1氮氯化金刚烷、牛磺罗定、氧氢噻二嗪、N5硝基2亚糠基1氨基乙内酰脲、5硝基2糠醛缩氨基脲、3,4,4三氯均二苯脲、3,4,5三溴水杨酰苯胺、3三氟甲基4,4二氯均二苯脲、8羟基喹啉、1环丙基6氟1,4二氢4氧代71哌嗪基3喹啉甲酸、1,4二氢1乙基6氟4氧代71哌嗪基3喹啉甲酸、过氧化氢、过乙酸、氧氯苯磺酸钠、对氯间二甲苯酚、2,4,4三氯2羟基联苯酚、麝香草酚、氯己定、苯扎氯铵、西吡氯铵、磺胺嘧啶银、硝酸银、溴、臭氧、异噻唑酮、聚氧乙烯二甲基亚氨基。
6、亚乙基二甲基亚氨基二氯化乙烯、2叔丁基氨基4氯代6乙氨基均三嗪特丁津及其组合。6依照权利要求1或2的组合物，其中所述抗微生物剂为四羟甲基硫酸膦THPS。7一种用于处理基底上的生物膜形成和生长的方法，所述方法包括使所述基底与1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂接触。8依照权利要求7的方法，其中所述基底为金属、金属合金、尼龙、塑料、复合材料、木材、玻璃、陶器、瓷器、漆面、岩石或土壤之一。9依照权利要求7或8的方法，其中所述基底选自管道、储藏容器、地下岩层、地下土壤层、船体、井眼、下部结构、梁、槽、桁材、护板、装配式结构和水下结构。10依照权利要。
7、求7或8的方法，其中所述基底为管道。11依照权利要求7或8的方法，其中将所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂独立且同时地加入接触所述基底的基质中。12依照权利要求7或8的方法，其中所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生权利要求书CN104053632A2/2页3物剂在加至接触所述基底的基质的溶液中。13依照权利要求7或8的方法，其中将所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂独立且序贯地加入接触所述基底的基质中。14依照权利要求1113中任一项的方法，其中所述基质选自油、水溶液、水力压裂液、燃料、二氧化碳、天然气、油/水混合物、燃料/水混合物、含盐的水、海洋或海水、半咸水、淡水水源。
8、、湖、河、溪、泥塘、池塘、沼泽、来自雪或冰融化的径流、泉、地下水、含水层、降水、在环境温度下为液体以及为疏水的但可溶于有机溶剂的任何物质、己烷、苯、甲苯、氯仿、二乙醚、植物油、石化油、原油、精炼的石化产品、挥发性精油、化石燃料、汽油、烃类混合物、喷气燃料和火箭燃料、生物燃料及其组合。15依照权利要求1113中任一项的方法，其中所述基质为油/水混合物。16依照权利要求715中任一项的方法，其中所述D氨基酸选自D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸、D亮氨酸、D精氨酸、D组氨酸、D赖氨酸、D天冬氨酸、D谷氨酸、D丝氨酸、D苏氨酸、D天冬酰胺、D谷氨酰胺、D半胱氨酸、D脯氨酸、D丙氨酸、D缬氨酸、D异亮氨酸。
9、、D苯丙氨酸、非标准D氨基酸及其组合。17依照权利要求16的方法，其中所述D氨基酸选自D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸、D亮氨酸及其组合。18依照权利要求716中任一项的方法，其中所述抗微生物剂选自四羟甲基硫酸膦THPS、戊二醛、一氧化氯、二氧化氯、次氯酸钙、次氯酸钾、次氯酸钠、二溴基次氮基丙酰胺DBNPA、亚甲基二硫氰酸盐MBT、2硫代氰基甲硫基苯并噻唑TCMTB、溴硝丙二醇、2溴2硝基1,3丙二醇BNPD、三丁基十四烷基氯化膦TTPC、牛磺酰胺及其衍生物、酚类、季铵盐、含氯作用剂、喹哪啶盐、内酯类、有机染料、缩氨硫脲类、醌类、氨甲酸酯类、尿素、水杨酰胺、均二苯脲、胍、脒类、咪唑啉类、醋酸、苯。
10、甲酸、山梨酸、丙酸、硼酸、脱氢醋酸、亚硫酸、香草酸、对羟基苯甲酸酯、异丙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、甲醛、碘及其溶液、聚维酮碘、六亚甲基四胺、羟甲硫脲、13氯烯丙基3,5,7三氮杂1氮氯化金刚烷、牛磺罗定、氧氢噻二嗪、N5硝基2亚糠基1氨基乙内酰脲、5硝基2糠醛缩氨基脲、3,4,4三氯均二苯脲、3,4,5三溴水杨酰苯胺、3三氟甲基4,4二氯均二苯脲、8羟基喹啉、1环丙基6氟1,4二氢4氧代71哌嗪基3喹啉甲酸、1,4二氢1乙基6氟4氧代71哌嗪基3喹啉甲酸、过氧化氢、过乙酸、氧氯苯磺酸钠、对氯间二甲苯酚、2,4,4三氯2羟基联苯酚、麝香草酚、氯己定、苯扎氯铵、西吡氯铵、磺胺嘧啶银、硝酸。
11、银、溴、臭氧、异噻唑酮、聚氧乙烯二甲基亚氨基亚乙基二甲基亚氨基二氯化乙烯、2叔丁基氨基4氯代6乙氨基均三嗪特丁津及其组合。19依照权利要求18的方法，其中所述抗微生物剂为10PPM1,000PPM四羟甲基硫酸膦THPS，以及所述D氨基酸为100PPB100PPMD酪氨酸。20依照权利要求18的方法，其中所述抗微生物剂为10PPM1,000PPM四羟甲基硫酸膦THPS，以及所述D氨基酸为包含等摩尔量的D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸和D亮氨酸的100PPB100PPMD氨基酸混合物，以及进一步包含100PPM1,000PPM的表面活性剂。权利要求书CN104053632A1/16页4用于处理生物膜。
12、的组合物及方法0001相关申请的交叉引用本申请要求保护2011年8月26日提交的美国临时专利申请号61/527,941的优先权和权益，所述申请的内容通过引用结合到本文中。0002发明背景受微生物影响的腐蚀MIC为油气工业以及诸如水业等其它工业中的严重问题。常常发现硫酸盐还原菌SRB生物膜为MIC点蚀攻击的主要原因。已发现因SRB所致的点状腐蚀为管道失效的原因。MIC点蚀被认为是2006年ALASKA输油管泄漏的主要嫌疑。亦已发现产酸细菌和其它微生物促成MIC。0003此外，因微生物尤其是呈生物膜形式的微生物的生物污着，为诸如油气、水业、发电厂尤其是冷却系统，例如冷水系统和冷却塔以及淡水和咸水航。
13、运等许多工业中的主要问题。与相同微生物的浮游细胞相比，生物膜中的微生物远更难以处理。一个具体类型的生物污着为储罐变酸，其常常为SRB产生的生物源性H2S的结果。尽管用于SRB的现行处理部分有效，但是SRB非常易于复原，因为在地下岩土表面上形成的生物膜中的固着SRB非常难以根除。在页岩油气开采中，因微生物的生物污着可堵塞岩土孔，导致油气流量减少。此外，生物污着在膜过滤过程中尤其棘手。所述生物膜在膜上形成和生长，降低通量并缩短膜寿命。此外，生物污着亦为诸如在厨房和浴室等常见家务中的问题。在生物污着的情况下，与处理仅具有浮游细胞的系统相比，生物膜的顽固使其远更难以处理。遗憾的是，绝大多数的微生物偏好。
14、于组织为生物膜群落。0004包括管线清扫在内的机械清洁和抗微生物剂处理为用于减轻生物膜作用的常见方法。因其广谱而卓越的生物降解能力所致，广泛使用非氧化性抗微生物剂四羟甲基硫酸膦THPS。这类抗微生物剂通常有效用于处理浮游细胞。0005然而，不论其为腐蚀性的或者仅导致污着，生物膜中的固着细胞比浮游细胞远更难以处理，因为所述生物膜提供免受抗菌剂和其它不利环境影响的良好保护。事实上，根除已建立的生物膜中的固着细胞所需的抗微生物剂剂量常常为根除浮游细胞所需剂量的十倍或更多倍。0006发明概述本文提供用于处理基底上的生物膜形成和生长的组合物和方法。所述组合物和方法有效用于减少或消除生物膜形成或生物膜生长。
15、或二者，以及根除已建立的顽固生物膜。在某些实施方案中，所述生物膜包含已知导致MIC、生物污着或二者的硫酸盐还原菌。0007在第一个实施方案中，提供用于处理基底上的生物膜形成和生长的组合物。所述组合物包含1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂。0008在第二个实施方案中，提供用于处理基底上的生物膜形成和生长的方法。所述方法包括使所述基底与1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂接触。0009附图简述说明书CN104053632A2/16页5并入本说明书且构成本说明书的部分的附图，阐述了本发明的一。
16、些实施方案，并连同描述，用于解释本发明的原理。0010图1显示用以下物质处理7天的使用ATCC1249培养基的普通脱硫弧菌DESULFOVIBRIOVULGARIS，ATCC7757，常见SRB菌株培养物中的7天检查片的SEM扫描电镜图像A100PPMTHPS；B500PPMD甲硫氨酸；和C50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图2显示在使用以下物质处理3天之前覆盖有已建立的生物膜的ATCC1249培养基中的检查片的SEM图像A500PPMTHPS；B1,000PPMD甲硫氨酸；和C50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸。用于小插图的比例尺为50M。圆圈指示S。
17、RB固着细胞位置。图3显示在1/4强度ATCC1249培养基中使用以下物质处理之前的覆盖有已建立的生物膜的检查片的SEM图像A50PPMTHPS；和B50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸。用于小插图的比例尺为500M。图4显示经过使用以下物质的3H冲击处理之后的检查片最初覆盖有已建立的生物膜的SEM图像A除氧水；B50PPMTHPS；C500PPMD甲硫氨酸处理；和D50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图5显示经过分别使用以下物质的3H冲击处理之后的检查片最初覆盖有已建立的生物膜的SEM图像A50PPMTHPS；B500PPMD甲硫氨酸；C50PPMTHP。
18、S100PPMD甲硫氨酸；D50PPMTHPS100PPML甲硫氨酸；E50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸1,000PPMD丙氨酸；和F50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸100PPML甲硫氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图6显示生物膜去除之后的检查片表面的SEM图像。在使用以下物质处理之后7天自ATCC1249培养基中获得检查片A50PPMTHPS；B500PPMD甲硫氨酸；和C50PPMTHPS100PPMD甲硫氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图7用图表表示在减轻碳硬合金检查片的MIC点蚀中不同处理方法的失重数据。0011图8显示在生物膜预防试验中用以下物质处理的使用ATCC。
19、1249培养基的SRB培养物中的7天检查片的SEM图像A10PPMD酪氨酸；和B50PPMTHPS10PPMD酪氨酸。C显示使用与A相同处理的点蚀图像，和D显示使用与B相同处理的点蚀图像。用于小插图的比例尺为50M。图9显示在使用以下物质处理之后7天的ATCC1249培养基中的检查片最初覆盖有预先建立的SRB生物膜的SEM图像A100PPMD酪氨酸；和B50PPMTHPS10PPMD酪氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图10显示用以下物质处理的使用ATCC1249培养基的SRB培养物中的7天检查片的SEM图像A100PPMD色氨酸；和B50PPMTHPS100PPMD色氨酸。用于小插图的比例尺。
20、为50M。图11显示分别使用以下物质处理之后7天的ATCC1249培养基中的检查片最初覆盖有预先建立的SRB生物膜的SEM图像A对照未向培养基中加入处理化学品；B30PPMTHPS；C30PPMTHPS500PPM十二烷基硫酸钠SDS；和D30PPMTHPS500PPMSDS66PPMD氨基酸混合物。用于小插图的比例尺为50M。所述D氨基酸混合物含有等摩尔的D酪氨酸、D亮氨酸、D色氨酸和D甲硫氨酸。说明书CN104053632A3/16页6图12显示分别使用以下物质处理的ATCC1249培养基中的SRB培养物的7天检查片的SEM图像A对照未向培养基中加入处理化学品；B100PPMTHPS；C1。
21、00PPMD酪氨酸；和D50PPMTHPS1PPMD酪氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图13显示经过分别使用以下物质的1H冲击处理之后的检查片最初覆盖有成熟的SRB生物膜的SEM图像A含有与全强度培养基相同浓度的MGSO4和NH42FESO42的溶液对照；B50PPMTPHS；C100PPMD酪氨酸；D30PPMTPHS1PPMD酪氨酸；E50PPMTPHS1PPMD酪氨酸。用于小插图的比例尺为50M。图14显示经过使用50PPMTHPS1PPMD酪氨酸1,000PPMD丙氨酸的3H冲击处理之后的检查片最初覆盖有成熟的SRB生物膜的SEM图像。用于小插图的比例尺为50M。发明详述用于处理基底。
22、上的生物膜形成和生长的本文公开的组合物和方法，现将通过参考一些更详细的实施方案和偶尔参考附图来阐述。然而，这些组合物和方法可以不同的形式体现并且不应理解为限于本文所述的实施方案。更确切地说，提供这些实施方案，使得本公开内容为透彻且完整的，并将所述组合物和方法的范围完全传达给本领域技术人员。0012除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与这些组合物和方法所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。用于描述本文的组合物和方法的术语仅用于阐述具体的实施方案并且不意图其为限制。除非文段另有明确指示，否则意图用于本说明书和随附权利要求的单数形式“一”、“一个”和“所述”，亦包含复数形式。
23、。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用以其整体结合。0013除非另有指示，否则本说明书和权利要求中所用的表达成分的量、反应条件等的所有数字均应理解为在所有情况下经术语“大约”修饰。因此，除非指出并非如此，否则以下说明书和随附权利要求中所述的数值参数均为近似值，其可根据通过本发明组合物和方法力图获得的所需特性而不同。至少以及不试图限制对权利要求的范围应用等同原则，应按照有效位数和常规舍入法理解各数值参数。0014尽管陈述所述组合物和方法的宽广范围的数值范围和参数为近似值，但是尽可能精确地报道具体实施例中所述的数值。然而，任何数值固有地包含某些误差，所述误差必然由存在于其各。
24、自试验测定值中的标准差引起。本说明书各处给出的各数值范围，包含落入所述更宽的数值范围内的各个更窄的数值范围，如同所述更窄的数值范围均明确地写入本文中。0015除非另有规定，否则本文所用的术语“受微生物影响的腐蚀”或“MIC”是指其中系统的任何要素因微生物群体的至少一个成员的作用所致而在结构上受损的过程。0016除非另有规定，否则本文所用的术语“部分涂覆的”应意指任何部分或全部的基底表面被生物膜覆盖。0017本文所用的术语“基底”是指其上细胞可附着以及生物膜可形成和生长的任何类型的表面。所述基底可以是诸如油或气管道系统等“工业”基底，或者诸如厨房柜台或淋浴器等“非工业”基底。0018除非另有规定。
25、，否则本文所用的术语“生物膜”是指其中细胞粘附邻近细胞或粘附于基底表面或二者的微生物聚集物。这些邻近细胞时常嵌入常常由蛋白质和多糖组成的聚说明书CN104053632A4/16页7合物质的自产胞外基质中。生物膜中的微生物细胞在生理上不同于同种生物的浮游细胞，相比之下所述浮游细胞为可通过流体泳动或浮动的单细胞。0019除非另有规定，否则本文所用的术语“处理”或“处置”意指抑制、减轻、消毒、破坏、消除、减少、根除、杀死、防止、去除、降解、阻抑、延缓或其组合。0020除非另有规定，否则本文所用的术语“金属”和“金属合金”分别是指任何元素金属或由元素金属组成的合金例如黄铜、青铜和钢。金属和金属合金产品。
26、的实例包括但不限于管道、下部结构、梁、护板、装配式结构、水下结构、储藏容器例如水塔、储罐等、军事设施和结构以及军事装备例如潜艇和船。0021除非另有规定，否则本文所用的术语“水溶液”是指其中溶剂为水的溶液，包括但不限于含盐例如硫酸镁MGSO4、柠檬酸钠、硫酸钙CASO4、氯化铵NH4CL、磷酸氢二钾K2HPO4、乳酸钠NAC3H5O3和硫酸铁II铵FENH42SO42的水；海洋或海水；半咸水；淡水水源，包括湖、河、溪、泥塘、池塘、沼泽、来自雪或冰融化的径流；泉、地下水和含水层；以及降水。0022除非另有规定，否则本文所用的术语“油”是指在环境温度下为液体以及为疏水的但可溶于有机溶剂的任何物质，。
27、包括但不限于己烷、苯、甲苯、氯仿和二乙醚。包含在上述定义的范围之内的化合物种类包括植物油、石化石油例如未加工和精炼的石化产品、挥发性精油即来自植物的芳香化合物以及油/水混合物。0023除非另有规定，否则本文所用的术语“燃料”是指储存能量的任何物质，包括化石燃料、汽油、烃类化合物的混合物、喷气燃料和火箭燃料、生物燃料和燃料/水混合物。0024除非另有规定，否则本文所用的术语“微生物”应意指能够直接或间接定殖、导致受微生物影响的腐蚀或二者的任何和所有微生物。通常在油气工业中定殖管道并对管道造成损害的微生物的实例包括但不限于肠杆菌属ENTEROBACTER和柠檬酸杆菌属CITROBACTER细菌例如。
28、溶解肠杆菌EDISSOLVENS、路德维希肠杆菌ELUDWIGII、法氏柠檬酸杆菌CFARMERI和无丙二酸柠檬酸杆菌CAMALONATICUS；真细菌属EUBACTERIUM和梭菌属CLOSTRIDIUM细菌例如丁酸梭菌CLOSTRIDIUMBUTYRICUM、解木素梭菌CLOSTRIDIUMALGIDIXYLANOLYTICUM、ANAEORLUMPENTOSOVORANS、拟杆菌属BACTEROIDESSP、不动杆菌属ACINEBACTERSP、丙酸菌属PROPIONIBACTERIUMSP；硫酸盐还原菌，包括但不限于脱硫弧菌目DESULFOVIBRIONALES例如脱硫脱硫弧菌DESU。
29、LFOVIBRIODESULFURICANS、普通脱硫弧菌、嗜氨脱硫弧菌DESULFOVIBRIOAMINOPHILUS；硝酸盐还原菌；亚硝酸盐还原菌；脱硫菌目DESULFOBACTERALES和互营杆菌目SYNTROPHOBACTERALES；硫代硫酸盐还原厌氧菌例如GEOTOGAAESTUARIANIS、刚果盐厌氧菌HALANAEROBIUMCONGOLENSE、硫磺单胞菌属SULFUROSPIRILLUMSP，四氯乙烯降解厌氧菌例如卵形鼠孢菌SPOROMUSAOVATA；三乙醇胺降解菌例如醋酸杆菌属ACETOBACTERIUMSP；反硝化菌例如食酸菌属ACIDOVORAXSP、假单胞菌属。
30、PSEUDOMONASSP；木聚糖降解菌；硝化螺旋菌门NITROSPIRAE；盐单胞菌属HALOMONASSPP；海源菌属IDIOMARINASPP；MARINOBACTERAQUAEOLEI；海旋菌属THALASSOSPIRASP；硅杆菌属SILICIBACTERSP；色盐杆菌属CHROMOHALOBACTERSP；芽孢杆菌BACILLI例如芽孢杆菌属BACILLUSSPP、微小杆菌属EXIGUOBACTERIUMSPP；反硝化丛毛单胞菌COMAMONASDENITRIJICANS；甲烷杆菌目；说明书CN104053632A5/16页8甲烷微菌目；甲烷八叠球菌目。通常在其它工业中定殖管道并对。
31、管道造成损害的微生物的实例包括但不限于金黄色葡萄球菌STAPHYLOCOCCUSAUREUS、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌“MRSA”、大肠杆菌ESCHERICHIACOLI、粪肠球菌ENTEROCOCCUSFECALIS、铜绿假单胞菌PSEUDOMONASAERUGINOSA、曲霉ASPERGILLUS、假丝酵母属CANDIDA、艰难梭菌CLOSTRIDIUMDIFCILE、表皮葡萄球菌STAPHYLOCOCCUSEPIDERMIDIS和不动杆菌属ACINOBACTERSP。0025除非另有规定，否则本文所用的术语“抗微生物剂”是指可通过化学或生物方式杀死、阻抑、延缓、制止任何有害微生物、致使任。
32、何有害微生物无害或者对任何有害微生物施以控制作用的任何化学物质或微生物。0026除非另有规定，否则本文所用的术语“D氨基酸”是指任何及所有右旋氨基酸，包括但不限于19种天然存在的L氨基酸的对映体；包括D精氨酸、D组氨酸、D赖氨酸、D天冬氨酸、D谷氨酸、D丝氨酸、D苏氨酸、D天冬酰胺、D谷氨酰胺、D半胱氨酸、D脯氨酸、D丙氨酸、D缬氨酸、D亮氨酸、D异亮氨酸、D甲硫氨酸、D苯丙氨酸、D酪氨酸和D色氨酸。0027除非另有规定，否则本文所用的术语“鸡尾酒混合物”是指至少一种D氨基酸和至少一种抗微生物剂的组合。0028在本公开内容的第一个实施方案中，提供用于处理基底上的生物膜形成和生长的组合物。所述组。
33、合物包含1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂。所述组合物有效用于减少或消除生物膜形成或生物膜生长或二者，以及根除已建立的顽固生物膜，例如包含硫酸盐还原菌SRB的生物膜。如前所述，已知包含SRB的生物膜导致MIC、生物污着或二者。0029在本公开内容的第二个实施方案中，提供用于处理基底上的生物膜形成和生长的方法。所述方法包括使所述基底与1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂接触。所述方法可以多种方式实施并且有效用于减少或阻止生物膜形成或生物膜生长或二者，以及根除已建立的顽固生物膜，例如包含S。
34、RB的生物膜，所述SRB可导致MIC、生物污着或二者。0030除非从文段中明确或另有规定，否则本说明各处所用的单位PPM百万分之几和PPB十亿分之几基于质量W/W。例如，1PPM抗微生物剂溶液会含有1MG抗微生物剂/KG溶液。0031如在下文实施例中所示，使用至少一种D氨基酸和至少一种抗微生物剂的组合处理生物膜表现出意想不到的协同作用。所有细菌细胞壁不包括诸如产甲烷菌等古生菌或诸如真菌等真核生物的细胞壁均含有肽聚糖，其包含一种或多种D氨基酸，例如D丙氨酸。不希望受任何具体理论束缚，认为用于本文公开的组合物和方法的D氨基酸代替肽聚糖中的D丙氨酸，这导致生物膜发送分散信号。此分散信号导致所述生物膜。
35、解体以及所述生物膜中的微生物细胞恢复成浮游形式。当微生物细胞呈浮游形式时，与固着细胞相比其更加响应于抗微生物剂处理。然而，使用普通脱硫弧菌DVULGARIS生物膜生成的数据表明，除非存在对生物膜的额外的抗微生物剂应力，否则所述分散信号无效。这是因为普通脱硫弧菌生物膜相对顽固。此外，D氨基酸不能靶定古生菌和真核生物的细胞壁，因为这些生物不含肽聚糖。然而，至少一种D氨基酸和至少一种抗微生物剂的组合对于处理含这说明书CN104053632A6/16页9些生物的现场生物膜聚生体仍有用，因为细菌细胞很可能存在于所述生物膜聚生体中。所述至少一种D氨基酸可靶定生物膜中的细菌细胞，这可减弱所述生物膜的完整性，。
36、从而使所述至少一种抗微生物剂更有效。0032在所述组合物和方法的某些实施方案中，所述至少一种D氨基酸选自D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸、D亮氨酸、D精氨酸、D组氨酸、D赖氨酸、D天冬氨酸、D谷氨酸、D丝氨酸、D苏氨酸、D天冬酰胺、D谷氨酰胺、D半胱氨酸、D脯氨酸、D丙氨酸、D缬氨酸、D异亮氨酸、D苯丙氨酸、非标准D氨基酸及其组合。如上所述，所述至少一种D氨基酸以1PPB1,000PPM存在，包括10PPB900PPM、包括100PPB500PPM、包括1PPM100PPM以及亦包括30PPM70PPM。0033在所述组合物和方法的某些实施方案中，所述至少一种D氨基酸为两种、三种、四种或更多种D。
37、氨基酸的混合物。在一个实施方案中，所述至少一种D氨基酸为D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸和D亮氨酸的D氨基酸混合物。例如，在某些实施方案中，所述至少一种D氨基酸为含有等摩尔量的D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸和D亮氨酸的66PPB66PPMD氨基酸混合物66PPB对应于各D氨基酸在混合物中10NM的浓度，而66PPM对应于各D氨基酸在混合物中10MM的浓度。在某些其它实施方案中，所述至少一种D氨基酸为含有等摩尔量的D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸和D亮氨酸的66PPB100PPMD氨基酸混合物。在本公开内容组合物和方法的又某些其它实施方案中，所述至少一种D氨基酸为包含D酪氨酸、D甲硫氨酸、D色氨酸和。
38、D亮氨酸的100PPB100PPMD氨基酸混合物。在使用D氨基酸混合物的所述组合物和方法的某些其它实施方案中，以等摩尔量提供所述D氨基酸。0034在所述组合物和方法的某些其它实施方案中，所述至少一种D氨基酸为D酪氨酸。例如，在所述组合物和方法的某些实施方案中，所述至少一种D氨基酸为100PPB100PPMD酪氨酸，包括1PPM90PPMD酪氨酸、包括20PPM80PPMD酪氨酸以及亦包括30PPM60PPMD酪氨酸。在所述组合物和方法的再其它实施方案中，所述至少一种D氨基酸为D甲硫氨酸。例如，在所述组合物和方法的一个示例性实施方案中，所述至少一种D氨基酸为100PPB100PPMD甲硫氨酸，包。
39、括1PPM90PPMD甲硫氨酸、包括20PPM80PPMD甲硫氨酸以及亦包括30PPM60PPMD甲硫氨酸。0035在所述组合物和方法的其它实施方案中，所述至少一种D氨基酸为非标准氨基酸。例如，在所述组合物和方法的某些实施方案中，所述非标准D氨基酸选自肉碱、氨基丁酸GABA、氨基酸、氨基酸、羟丁赖氨酸、硒代半胱氨酸、羊毛硫氨酸、2氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、脱氢丙苯氨酸、磷酸酪氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、3氨基丙酸、泛酸PANTHOTHENICACID、牛磺酸、吡咯赖氨酸、5羟色氨酸5HTP、二羟丙苯氨酸DOPA及其组合。本领域技术人员已知的其它非标准D氨基酸可用于本文所公开的第一和第二个实施方案。00。
40、36如上所述，本文所公开的组合物和方法利用对处理生物膜发现的至少一种D氨基酸和至少一种抗微生物剂之间的协同作用。所述至少一种抗微生物剂可以是表现出生物杀伤或抗微生物特性的各种物质的任一种。例如，在本文所公开的组合物和方法的某些实施方案中，所述至少一种抗微生物剂选自四羟甲基硫酸膦THPS、戊二醛、一氧化氯、二氧化氯、次氯酸钙、次氯酸钾、次氯酸钠、二溴基次氮基丙酰胺DBNPA、亚甲基二硫氰酸说明书CN104053632A7/16页10盐MBT、2硫代氰基甲硫基苯并噻唑TCMTB、溴硝丙二醇、2溴2硝基1,3丙二醇BNPD、三丁基十四烷基氯化膦TTPC、牛磺酰胺TAURINAMIDE及其衍生物、酚类。
41、、季铵盐、含氯作用剂、喹哪啶盐、内酯类、有机染料、缩氨硫脲类、醌类、氨甲酸酯类、尿素、水杨酰胺、均二苯脲、胍GUANIDE、脒类、咪唑啉类、醋酸、苯甲酸、山梨酸、丙酸、硼酸、脱氢醋酸、亚硫酸、香草酸、对羟基苯甲酸酯、异丙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、甲醛、碘及其溶液、聚维酮碘、六亚甲基四胺、羟甲硫脲、13氯烯丙基3,5,7三氮杂1氮氯化金刚烷、牛磺罗定、氧氢噻二嗪、N5硝基2亚糠基1氨基乙内酰脲、5硝基2糠醛缩氨基脲、3,4,4三氯均二苯脲、3,4,5三溴水杨酰苯胺、3三氟甲基4,4二氯均二苯脲、8羟基喹啉、1环丙基6氟1,4二氢4氧代71哌嗪基3喹啉甲酸、1,4二氢1乙基6氟4氧代71。
42、哌嗪基3喹啉甲酸、过氧化氢、过乙酸、氧氯苯磺酸钠、对氯间二甲苯酚、2,4,4三氯2羟基联苯酚、麝香草酚、氯己定、苯扎氯铵、西吡氯铵、磺胺嘧啶银、硝酸银、溴、臭氧、异噻唑酮、聚氧乙烯二甲基亚氨基亚乙基二甲基亚氨基二氯化乙烯、2叔丁基氨基4氯代6乙氨基均三嗪特丁津及其组合。0037在本公开内容的组合物和方法的某些实施方案中，所述至少一种抗微生物剂为四羟甲基硫酸膦THPS。例如，在所述组合物和方法的一个示例性实施方案中，所述至少一种抗微生物剂为1PPM10,000PPMTHPS。在所述组合物和方法的某些其它实施方案中，所述至少一种抗微生物剂为5PPM5,000PPMTHPS，包括10PPM1,000。
43、PPMTHPS、包括20PPM500PPMTHPS、包括25PPM100PPMTHPS以及亦包括30PPM50PPMTHPS。0038在本公开内容的组合物和方法的某些其它实施方案中，所述至少一种抗微生物剂为基于氯的抗微生物剂，包括但不限于一氧化氯、二氧化氯、次氯酸钠、次氯酸钙和次氯酸钾。例如，在所述组合物和方法的一个示例性实施方案中，所述至少一种抗微生物剂为100PPM60,000PPM次氯酸钠。在所述组合物和方法的某些其它实施方案中，所述至少一种抗微生物剂为500PPM60,000PPM次氯酸钠，包括1,000PPM60,000PPM次氯酸钠、包括5,000PPM60,000PPM次氯酸钠、。
44、包括10,000PPM60,000PPM次氯酸钠以及亦包括30,000PPM60,000PPM次氯酸钠。0039在依照本文所公开的组合物和方法的第一和第二个实施方案的其它实施方案中，包括但不限于分散剂、表面活性剂及其组合的另外的化学添加剂可用于增强所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂的组合的功效。用于依照本公开内容的组合物和方法的示例性表面活性剂为十二烷基硫酸钠SDS，亦称为月桂基硫酸钠。在所述组合物和方法的某些实施方案中，将100PPM1,000PPMSDS与所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂组合使用，包括200PPM800PPMSDS、包括400PPM600PPMSDS以。
45、及亦包括500PPMSDS。用于依照本公开内容的组合物和方法的某些实施方案的另外的表面活性剂包括但不限于辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸盐ODECYLBENZENESULFONATE、双十二烷基苄基三乙基氯化铵、氯化十六烷基吡啶、烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、溴化正十二烷基吡啶、N,N,N二甲基4甲苄基十二烷基氯化铵、十二烷基硫酸铵、1,1十二烷基酰胺基丙基氯化铵、N,N二聚氧乙烯氨基十二烷基酰胺、亚烷基,双二甲基烷基溴化铵、1,2乙烷双二甲基十四烷基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、聚乙二说明书CN104053632A1。
46、08/16页11醇对1,1,3,3四甲基丁基苯基醚、明胶、十二烷基苯磺酸盐DBS、N十二酰基N甲基甘氨酸、N十二酰基N甲基牛磺酸或其组合。尽管仅明确公开另外的化学添加剂的少数实例，但是具有类似特性的其它添加剂亦可与本文所述的组合物和方法一起使用。0040如前所述，以及依照本公开内容的第二个实施方案，用于处理基底上的生物膜形成和生长的方法包括使所述基底与1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂接触。在某些实施方案中，所述基底选自管道、储藏容器、井眼、船体、下部结构、梁、槽、桁材、护板、装配式结构、水下结构、地下岩层和地下土壤层。在某些其它实施方案。
47、中，所述基底由选自以下的物质形成金属、金属合金、尼龙、复合材料、木材、塑料、玻璃、陶器、瓷器、漆面、岩石、土壤及其组合。在一个示例性实施方案中，所述基底为管道，例如用于输送油、天然气、水、燃料等的一根或多根管，其可易于形成生物膜。尽管已明确论述基底的数个实例，但本领域技术人员应理解的是，依照本公开内容的组合物和方法可在可易于形成生物膜的任何基底上使用。0041依照本公开内容的方法可以多种方式实施。例如，在所述方法的某些实施方案中，将所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂独立且同时地加入接触或润湿所述基底的基质中。在某些其它实施方案中，将所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂独立且序。
48、贯地加入接触或润湿所述基底的基质中。在再其它的实施方案中，所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂在单个溶液中，将该溶液加入接触或润湿所述基底的基质中。在所述方法的多个实施方案中，可将所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂通过一个或多个泵、重力进料系统加入基质中或者甚至直接倒入基质中。本领域技术人员应理解的是，用于向基质中添加所述至少一种D氨基酸和所述至少一种抗微生物剂的其它方式为可得的并且可与本文公开的方法一起使用。0042在本文公开的方法的某些实施方案中，所述基质可以是已知利于生物膜的形成和生长的几乎任何基质。例如，在某些实施方案中，所述基质选自油、水溶液、水力压裂液、燃料、二氧。
49、化碳、天然气、油/水混合物、燃料/水混合物或组合。在某些其它实施方案中，所述基质选自其中溶剂如下的溶液水、含盐的水、海洋或海水、半咸水、淡水水源、湖、河、溪、泥塘、池塘、沼泽、来自雪或冰融化的径流、泉、地下水、含水层、降水、在环境温度下为液体以及为疏水的但溶于有机溶剂的任何物质、己烷、苯、甲苯、氯仿、二乙醚、相关的有机化合物、植物油、石化油、原油、精炼的石化产品、挥发性精油、储存能量的任何物质、化石燃料、汽油、烃类混合物、喷气燃料和火箭燃料、生物燃料及其组合。在一个示例性实施方案中，所述基质为油/水混合物。0043在依照第一和第二个实施方案的某些实施方案中，所述基底为地下岩层或地下土壤层并且所述基质为水力压裂液。水力压裂液用于页岩油气开采的水力压裂过程。生物膜在地下岩层和地下土壤层之上和之中生长并堵塞岩土孔，这减少油气的流量。1PPB1,000PPM的至少一种D氨基酸和1PPM60,000PPM的至少一种抗微生物剂的组合对于在页岩油气开采中处理由存在于地下岩层或地下土壤层中的生物膜引起的生物污着而言为有用的。0044如上所简单论述，本文所公开的组合物和方法有效用于减少或阻止生物膜形成或生物膜生长或二者，以及根除已建立的顽固生物膜，例如包含可导致MIC、生物污着或二者的SRB的生物膜。认为所述功效是因所述至少一种D。