本发明涉及甾类衍生物、含此类化合物的药物组合物及其使用方法。 所有哺乳动物的细胞均需要胆甾醇作为其细胞膜的结构组分和用于非甾醇的终产物。甾类激素的合成也需要胆甾醇。然而，胆甾醇异常的特性，即其在水中的不溶性，使胆甾醇在细胞膜中有用，也使胆甾醇具有潜在的致死性。当胆甾醇在不该存在的地方如在动脉壁中沉积时，不易使其移动，而它的存在导致了动脉粥样硬化斑块的产生。业已证明与低密度脂蛋白有关的血清胆甾醇的高浓度是动脉粥样硬化产生和发展的一个主要致因。
在哺乳动物中，血清脂蛋白由与胆甾醇基酯合在一起的胆甾醇、甘油三酯、磷脂和脱辅基蛋白所组成。血清或血浆脂蛋白由若干部分组成。血浆脂蛋白的主要部分或类型是非常低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、和高密度脂蛋白（HDL）。这些类型在数量和密度，和在核心中的甘油三酯与胆甾醇基酯的相对比例、及在表面上脱辅基蛋白的性质方面彼此不同。
在哺乳动物中，血清胆甾醇由外生营养源衍生及通过内源合成产生。胆甾醇的内源合成包括一系列复杂的酶催化反应和通常称为甲羟戊酸途径的调节机理。由于胆甾醇-甲羟戊酸代谢的大块终产物是由通过中间受体地内吞作用而进入细胞的血浆低密度脂蛋白衍生的及在细胞内合成的，所以细胞在调节甲羟戊酸合成方面面临着一个复杂问题。每个细胞均必须平衡这些内源和外源以维持甲羟戊酸合成从而避免甾醇过度沉积。通过甲羟戊酸合成中至少两种顺序酶、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）合酶和HMG-CoA还原酶的反馈调节和LDL受体的反馈调节而达到此平衡。在不存在LDL的情况下，哺乳动物的细胞保持这两种酶的高活性，从而合成用于制备胆甾醇及非甾醇产物的甲羟戊酶。存在LDL时（来自外生源），HMG-CoA合酶和还原酶的活性受阻，从而细胞生产了较少量的用于非甾醇终产物的甲羟戊酸。
大量证据表明高脂蛋白血疗法可减弱或防止动脉粥样硬化并发症。除了为保持正常体重和使血浆中脂浓度最低的节食以外，治疗对策还包括消除加重高脂蛋白血的因素和施用降低血浆脂蛋白浓度的治疗剂，通过降低脂蛋白产生或者通过加强将它们从血浆中去除的效率。
目前还没有已知的以基因表达量使用的降低胆甾醇的药物。
目前可获得的适于治疗高脂蛋白血的最有前途的一类药是通过抑制HMG-CoA还原酶，即内源胆甾醇合成的限速酶而起作用。此类药竞争性地抑制该酶的活性。最后，降低了胆甾醇的内源合成，而且通过正常的体内平衡机理，血浆胆甾醇被LDL受体吸收而恢复了细胞内胆甾醇的平衡。
相对于体内其它细胞，肝细胞是通过释放LDL的前体和经受体介导的LDL从血清的吸收而在维持血清胆甾醇的体内平衡方面起着关键作用的。在人和动物试验体中，肝LDL受体和与血清胆甾醇量有关的LDL之间似乎存在有逆向关联。一般地，较高的肝细胞受体数导致了较低的与血清胆甾醇量有关的LDL。释放进入肝细胞的胆甾醇可以作为胆甾醇基酯贮存并转化成了胆汁酸和释放进入胆管、或进入羟胆甾醇库。据信此羟胆甾醇库与LDL受体的基因和胆甾醇合成途径中所存在的酶的终产物阻遏有关。
已知当细胞有过量的胆甾醇，可能是以羟胆甾醇形式供应时，LDL受体基因的转录将被阻遏。LDL受体启动区中DNA顺序，即所谓的甾醇反应成分，看来象是使此甾醇终产物具有阻遏作用。此成分已被广泛地研究（Brown、Goldstein和Russell的US4，745，060和US4，935，363），似乎由发生在LDL受体编码区的5’上的16碱基对顺序组成。可将此甾醇反应成分插入一般的对胆甾醇没反应的基因中，而使甾醇终产物在此嵌合基因上产生阻遏作用。此阻遏的确切机理还不清楚。但是有大量证据表明胆甾醇生物合成中极性中间体和天然的及合成的羟胆甾醇阻遏了含此甾醇反应成分的基因。
假定由细胞合成的LDL受体数量是由在此细胞中的胆甾醇的量调节。已有人提议羟基胆甾醇结合蛋白质作为受体。当该受体与氧甾醇结合时，它作用于甾醇反应成分以控制转录，其机理类似于甾类激素受体总基因族成员的作用。Brown和Goldstein已提出在能刺激细胞合成LDL受体的药物的筛选试验中应用此甾醇反应成分的方法（US4，935，363）。本发明描述的方法和化合物，通过干扰羟基胆甾醇受体与其自然配体间的相互作用而直接或间接地抑制此LDL受体基因的终产物阻遏。此干扰既可以拮抗物形式，也可以分子形式，直接或间接地降低包含于该LDL受体的终产物阻遏中的配体的浓度或可用性。这将导致肝细胞表面上LDL受体的感应，促进LDL吸收、胆汁酸合成和分泌以去除胆甾醇代谢物，及降低与血清胆甾醇量有关的LDL。
如果在染色体水平上LDL受体的合成能被向上调节则是最好的。在染色体水平上上调LDL受体的合成可使血清胆甾醇重新调至较低且临床上更期望的水平。
因此，本发明的目的之一是提供在染色体水平上直接或间接地上调LDL受体的合成且适用于治疗高胆甾醇血症的化合物。
本发明的另一个目的是提供用于处理所说症状的治疗组合物。
本发明还有一个目的是提供上调LDL受体的合成以降低血清LDL胆甾醇量和抑制动脉粥样硬化的方法。
本发明的其它目的、特点和优点通过以下的描述和权利要求对本领域技术人员来说会变得更为明显。
本发明提供了上调LDL受体的基因表达的新的甾类衍生物。
更具体地说，本发明涉及通式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐：
式中基团R1、R5、X2、R13、R3、X1、R4及R2如后面所定义。
本发明还提供包含式（Ⅰ）化合物及与其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供一种包括式（Ⅰ）化合物和其它胆甾醇控制剂的多方式药物组合物。
本发明还是一种通过服用本发明化合物和其它胆甾醇控制剂而控制哺乳动物中胆甾醇的改进方法。
本发明的一种具体实施方案是一种上调哺乳动物中LDL受体基因表达的方法。
另一种实施方案是一种治疗哺乳动物中高胆甾醇血的方法。
另一种实施方案是一种抑制动脉粥样硬化的方法。
这些方法包括给需要上调LDL受体、减低血清LDL胆甾醇量或抑制动脉粥样硬化的哺乳动物服用相应剂量的式（Ⅰ）化合物。
除非另有说明，术语“烷基”本身或为其它取代基的一部分是指有所述碳原子数的直链或支链烃基，包括直链或支链基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，和被指出的、较高同系物和异构体如正戊基、正己基、2-甲基戊基、1，5-二甲基己基、1-甲基-4-异丙基己基等。由链烷衍生的二价基以-CH2CH2CH2CH2-为例。由链烷衍生的二价基以-CH＝CH-CH2-为例。术语“氨基”是指-NH2基团。术语“被取代的氨基”是氨基的一个或两个氢独立地被C1-C4烷基C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基、-OH、-SH或-S（C1-C4烷基）基团所取代的氨基。术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。术语“巯基”是指-SH基团。术语“乙酰氨基”是指CH3C（O）-NH-基团。单独或与其它术语联合使用的术语“链烯基”是指有所述碳原子数的直链或支链单不饱和烃基团，如乙烯基、丙烯基（烯丙基）、巴豆基、异戊烯基和各种丁烯基异构体，和所指出的较高同系物和异构体。术语“环烯基”是指有所述碳原子数的取代或未取代的一价单不饱和环烃基，包括环戊烯和环己烯的各种异构体。取代基可以是一个或两个相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、巯基、-S（C1-C4烷基）、氨基、取代的氨基、乙酰氨基、羧基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、（C1-C4烷氧基）羰基和氨基羰基。术语“环二烯基”是指有所述碳原子数的一价二不饱和环状基，包括环戊二烯基和环己二烯基的各种异构体。
4，5和5，6位置之间的虚线表示存在或不存在附加键，即为不饱和键。在任意一时间仅能存在一个不饱和键。当然，当存在不饱和键时，式（Ⅰ）中为R13的5-位上的氢原子将不存在。
连在甾环4位上的苄基的苯环组成部分被以下式表示的方式取代：
其中X选自氢、羟基、-SH、-S（C1-C4烷基）、羟烷基、卤素、-COOH、酯、烷氧基、乙酰氨基、烷氧基烷基、烷氧基芳基，且其中m为1至3，至少一个X与连接至甾核的碳原子对位。
优选有一个X基取代（即m＝1）。
术语“杂环”是指由碳原子和一至三个杂原子组成的未取代或取代的稳定的五节或六节单环杂环，杂原子选自N、O和S，其中氮和硫杂原子可任意地被氧化，氮杂原子可任意地季铵化。除非另有说明，在任何杂原子或碳原子上，该杂环均可被连接，只要提供稳定结构。该杂环被一或两个取代基取代或不被取代取代基独立地选自卤素、-OH、-SH、-S（C1-C4烷氧基）羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、氨基、乙酰氨基、C1-C4烷基氨基、二（C1-C4烷基）氨基或-（CH2）q-R，其中q为1、2、3或4，R为氢、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基或二（C1-C4烷基）氨基。此种杂环的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧-吡咯啉基（pyrrolodinyl）、2-氧代氮杂基、氮杂基（azepinyl）、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噻二唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻嗯基、噻吗啉基（thiamorpholinyl）、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、噁二唑基和三唑基。
X2定义为一个二价氧原子或两个氢原子、一个氢和一个羟基、或一个氢和一个巯基、一个氢和一个卤素、及两个卤素。
本发明化合物的最宽定义是式（Ⅰ）化合物及其制药上可接受的盐：
式中基团R1、R5、X3、R18、R3、X1、R4和R2如后面所定义。
R1为C1-C4直链烷基或C1-C4直链卤代烷基;
R2为氢、甲基或卤代甲基;
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或基团
其中，R6为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、或C2-C4卤代链烯基;
R7为氢、甲基、卤代甲基、或卤素;
R6和R7与和它们相连的碳原子结合在一起形成取代或未取代的C5-C6环烯基、取代或未取代的C5-C6环二烯基、取代的苯基或未取代或取代的杂环;
R8为氢、甲基、卤代甲基、或卤素;
R4为氢、-CH2CH＝C（X4）2、取代的苄基、或-（CH2）n-X4，其中n＝1～6，X4独立地为氢、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苄氧基、-SH、-S（C1-C4烷基）、或单环杂环;
R5为基团
-A-Z-R10-X3
其中，A为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
Z为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
;
只要A和Z中仅有一个为-O-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
R10为（ⅰ）由C1-C12链烷烃衍生的未取代或取代的支链或非支链的二价基，或
（ⅱ）由C2-C12链烯烃衍生的未取代或取代的支链或非支链的二价不饱和基，
其中（ⅰ）和（ⅱ）的取代基为一个或多个相同或不同的羟基、-CH2N（烷基）2、乙酰氨基、取代的氨基、氨基、巯基、-S（C1-C6烷基）、卤素、或两个相邻的碳原子均与同一氧原子相连以提供一环氧化物;
X3为氢、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯氧基或者未取代或取代的苄氧基、卤素、卤代烷基、-OH、-SH、-S（C1-C6烷基）、-CF3、-CN、C2-C6链烯基、-OC（F）3、C1-C4烷氧基、-C（O）C1-C4烷基、-C（O）（C2-C6链烯基）、-CHO、-COOH、-COO（C1-C4烷基）、-NR11R12、-C（O）NR11R12，其中R11和R12独立地为氢或C1-C4烷基;
如果甾环为饱和时，R13为氢;或当甾环在4，5或5，6位为不饱和键时，R13不存在;
X1为羟基、酰氧基、氨基、乙酰氨基、取代的氨基、巯基、＝O、或（C1-C4烷氧基）羰氧基;和
每个X2独立地为氧;为氢，氢;氢，羟基;氢，巯基;卤素，氢;或卤素，卤素。
正如本领域技术人员将可理解的那样，本发明化合物有若干潜在的手性碳原子。由于这些手性中心的结果，本发明化合物以外消旋物、外消旋混合物、单独的非对应体和基本上纯异构体的形式出现。所有的不对称形式、单独的异构体及其结合均在本发明的药围内。优选的一类化合物有如下面式（Ⅱ）所示的部分立体构型：
其中，取代基R1、R5、X2、R13、R3和R4及R2如前面为式（Ⅰ）定义的，X1选自羟基、氨基、乙酰氨基、取代的氨基、巯基、亚乙二氧基和（C1-C4烷氧基）羰氧基。
基团R3优选为2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基或2-卤-2-丙烯基，其中卤素优选为氟、氯或溴。
此外，基团R5可有各种立体形式。优选的R5的形式为以下式Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ所代表的那些：
其中S为该基团与式Ⅱ甾环17位相连的点。
特别优选的一类本发明化合物在甾核4位上有活性取代基，为有下列取代基组合（1）或（2）的式Ⅱ化合物：
（1）R4为氢;和
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、基团
R6为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基或C2-C4卤代链烯基;
R7为氢、甲基、卤代甲基或卤素;或
R6和R7与和它们相连的碳原子结合在一起形成取代或未取代的C5-C6环烯基、取代或未取代的C5-C6环二烯基、取代的苯基或未取代或取代的杂环;
R8为氢、甲基、卤代甲基或卤素;或
（2）R4为氢;和
R3为下式所代表的苄基：
其中X选自氢、羟基、羟烷基、卤素、-COOH、酯、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基，m为1至3，且至少一个X与连接甾环的碳原子为对位。
特别优选的一类本发明化合物在甾核的2位上有活性取代基，为有以下取代基组合的式Ⅱ化合物;
（1）R3为氢;和
R4为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或基团
其中，R6为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、或C2-C4卤代链烯基;
R7为氢、甲基、卤代甲基、或卤素;或
R6和R7与和它们相连的碳原子结合在一起形成取代或未取代的C5-C6环烯基、取代或未取代的C5-C6环二烯基、取代的苯基或未取代或取代的杂环;
R8为氢、甲基、卤代甲基、或卤素;或
（2）R3为氢;和
R4为下式代表的苄基：
其中X选自氢、羟基、羟烷基、卤素、-COOH、酯、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基，m为1至3，且至少一个X与连接甾环的碳原子为对位。
由于容易制备，最优选的是由下面式Ⅲ表示的带有饱和环的甾类化合物：
其中，R1为直链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基;
R2为氢、甲基、或卤代甲基;
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或基团
其中，R6为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、或C2-C4卤代链烯基;
R7为氢、甲基、卤代甲基、或卤素;或
R6和R7与和它们相连的碳原子结合在一起形成取代或未取代的C5-C6环烯基、取代或未取代的C5-C6环二烯基、取代的苯基或未取代或取代的杂环;
R8为氢、甲基、卤代甲基、或卤素;
R5为基团
-A-Z-R10-X3
其中，A为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
Z为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
只要A和Z中仅有一个为-O-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
R10为（ⅰ）由C1-C12烷烃衍生的未取代或取代的支链或非支链的二价基，或
（ⅱ）由C2-C12烯烃衍生的未取代或取代的支链或非支链的二价不饱和基，
其中（ⅰ）和（ⅱ）的取代基为一个或多个相同或不同的羟基、-CH2N（烷基）2-、乙酰氨基、取代的氨基、氨基、巯基、-S（C1-C6烷基）、卤素、或两个相邻的碳原子均与同一氧原子相连而成环氧化物;
X3为氢、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯氧基或者未取代或取代的苄氧基、卤素、卤代烷基、-OH、-SH、-S（C1-C6烷基）、-CF3、-CN、C2-C6链烯基、-OC（F）3、C1-C4烷氧基、-C（O）C1-C4烷基、-C（O）（C2-C6链烯基）、-CHO、-COOH、-COO（C1-C4烷基）、-NR11R12，其中R11和R12独立地为氢或C1-C4烷基;
X1为氢、酰氧基、氨基、乙酰氨基、取代的氨基、巯基、＝O、亚乙二氧基、或（C1-C4烷氧基）羰氧基;
R13为氢。
可用于制备药物组合物和实施本发明方法的实例如下：
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3α-醇，
[4α5α]-4-（1-丙烯基）胆甾烷-3α-醇，
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-25-羟胆甾烷-3α-醇，
[4α5α]-4-丁基胆甾烷-3α-醇，
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-3α-氨基胆甾烷，
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-3α-乙酰氨基胆甾烷，
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-3β-乙酰氨基胆甾烷，
4α-（4-氟苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-溴苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-碘苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-三氟甲基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-二氯苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-氰基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-甲氧基羰基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-三氟甲氧基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-氯苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-苄氧基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-羟甲基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-羧基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3α-醇，
4α-苄基-4-胆甾烷-3α-醇，
4α-烯丙基-5-胆甾烷-3α-醇，
4α-烯丙基-胆甾烷-24-N，N-二甲氨基-3α-醇，
3α，12α-二羟基-25-氮杂粪甾烷，
3α-羟基-25-氮杂粪甾烷，
3α，7α-二羟基-25-氮杂粪甾烷，
3α，7α，12α-三羟基-25-氮杂粪甾烷，
3α，7α，12α-二羟基-25-氮杂粪甾烷，
（3α，4α，5α）-17-（戊氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇，
（3α，4α，5α）-17-（辛氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇，
（3α，4α）-17-[（4-甲基戊基）氧基]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇，
（3α，4α）-17-（3-苯基丙氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇，
（3α，4α）-17-（苯基甲氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇，
（3α，4α）-17-[（4，4-二甲基戊基）氧基]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇，
2-（羟亚甲基）-4α-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮，
（2α，3α，5α）-2-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，
（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，
（3α，4α，5α，20β）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，
（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺，
（3α，4α，5α，20β）-4-丙基胆甾烷-3-醇，
（3α，4α）-4-（2-甲基-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，
（3α，4α）-4-（2-氯-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，
（3α，4α）-4-（2-溴-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，
（3α，4α，24R）-4-（2-丙烯基）-24-（乙基）胆甾烷-3-醇，和
（3α，4α，22E，24R）-4-（2-丙烯基）-24-（乙基）胆甾-22-烯-3-醇。
其它较优选的化合物是如式Ⅵ所示的（3α，4α，5α）-4-（2-氯-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇和（3α，4α，5α）-4-2-溴-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇;如式Ⅶ所示的（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）豆甾烷-3-醇;如式Ⅷ所示的（3α，4α，22E）-4-（2-丙烯基）豆甾-22-烯-3-醇：
最优选的是下面的化合物：
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3α-醇，其结构式为：
[4α，5α]-4-（2-丙烯基（胆甾烷-3α-醇，其结构式为：
其它类有降低胆甾醇和/或类脂作用的本发明化合物是由式Ⅳ和Ⅴ所示的化合物，如下面所定义：
对于式Ⅳ：
其中：R1为直链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基;
R2为氢、甲基、或卤代甲基;
R5为基团
-A-Z-R10-X3
其中，A为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
Z为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
只要A和Z中仅有一个为-O-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
R10为
（ⅰ）由C1-C12烷烃衍生的取代或未取代的支链或非支链的二价基，或
（ⅱ）由C2-C12烯烃衍生的取代或未取代的支链或非支链的二价不饱和基，
其中（ⅰ）和（ⅱ）的取代基为一个或多个相同或不同的羟基、-CH2N（烷基）2、取代的氨基、氨基、巯基、-S（C1-C6烷基）、卤素、或两个相邻的碳原子与同一氧原子相连而成环氧化物;
X3为氢、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯氧基或者未取代或取代的苄氧基、卤素、卤代烷基、-OH、-SH、-S（C1-C6烷基）、-CF3、-CN、C2-C6链烯基、-OC（F）3、C1-C4烷氧基、-C（O）C1-C4烷基、-C（O）（C2-C6链烯基）、-CHO、-COOH、-COO（C1-C4烷基）、-NR11R12、-C（O）NR11R12，其中R11和R12独立地为氢或C1-C4烷基;
X4为氢、-OH、C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苄氧基或-NR8R9，其中R8和R9独立地为氢或C1-C4烷基或R8和R9与和它们相连的氮原子结合在一起形成取代或未取代的含氮杂环。
对于式Ⅴ：
其中：R1为直链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基;
R2为氢，甲基，或卤代甲基;
R5为基团
-A-Z-R10-X3
其中A为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
Z为一个键，-O-、-CH2-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
只要A和Z仅一个为-O-、-CH（CH3）-、-CH（CH2CH3）-、-CH（卤素）-、-C（卤素）2-、或
R10为
（ⅰ）由C1-C12烷烃衍生的取代或未取代的支链或非支链的二价基，或
（ⅱ）由C2-C12烯烃衍生的取代或未取代的支链或非支链的二价不饱和基，
其中（ⅰ）和（ⅱ）的取代基是一个或多个相同或不同的羟基-CH2N（烷基）2、乙酰氨基、取代的氨基、氨基、巯基、-S（C1-C6烷基）、卤素、或两个相邻的碳原子与同一氧原子相连而成环氧化物;
X8为氢、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯氧基或者未取代或取代的苄氧基、卤素、卤代烷基、-OH、-SH、-S（C1-C6烷基）、-CF3、-CN、C2-C6链烯基、-OC（F）3、C1-C4烷氧基、-C（O）C1-C4烷基、-C（O）（C2-C6链烯基）、-CHO、-COOH、-COO（C1-C4烷基）、或单环杂环;
X1为羟基、酰氧基、氨基、乙酰氨基、取代的氨基、巯基＝O、或（C1-C4烷氧基）羰氧基;和
每个X2独立地为氧;氢，氢;氢，羟基;氢，巯基;卤素，氢;或卤素，卤素。
如上面提到的，本发明包括上式定义的化合物的制药上可接受的盐。本发明的个别化合物可与一些无毒性无机碱和无毒性无机和有机酸反应而生成制药上可接受的盐。常用于生成酸加成盐的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。从而，此种制药上可接受的盐的例子是其硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的制药上可接受的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸生成的那些盐，和与有机酸如马来酸和甲磺酸生成的那些盐。
碱加成盐包括由无机碱衍生的那些盐，无机碱如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。从而，适用于制备本发明盐的此种碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选的是这些钾和钠盐形式。
本发明的化合物、或它们的前体，使用本领域普通技术人员所公知的方法制备。本发明的化合物，其本身可被用作制备本发明进一步化合物的中间体，一般地根据流程图1-8中所示的反应制备。
流程图1：
流程图1：
流程图1：
流程图4：
A.
流程图6：
部分2.
流程图7：
部分3.
流程图8：
除非另有说明，流程图1-8中R1、R2、R3、R5、R11、R12Z、R10、X2、X3和X4如前面对式Ⅰ所定义的。
如图1中步骤A所示，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在一种强碱和一质子源存在的条件下，用一种适合的烷基卤、苄基卤或2-丙烯基卤使一种适合的4-胆甾烷-3-酮还原性烷基化，以提供相应的4-取代的-胆甾烷-3-酮
优选的强碱是在液态氨中的碱金属，优选锂或钠。优选也存在质子给体，且优选的是乙醇和叔丁醇，更优选叔丁醇。一般地，进行此反应的温度为约-85℃至约-50℃。在图1的步骤B中通过在一惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中进行氢化物还原，该3-酮化合物被还原成为相应的α和β异构体。适合的氢化物还原剂包括二异丁基氢化铝、三仲丁基一氢硼化钾（Kselectride）和氢化锂铝。适用于此反应的溶剂包括氯代烃或醚溶剂。优选的溶剂是醚，最优选的是四氢呋喃（THF）。一般采用的温度为约-85℃至约0℃。虽然可采用本领域技术人员所知道的其它分离技术，但此步骤B所提供的α-羟基和β-羟基异构体一般通过色谱技术分离。
图1的步骤C说明前面步骤B所讨论的氢化物还原的类型，并证明如果希望，此还原反应可使该分子具有一个以上的羰基。
图1的步骤D说明对式Ⅰ范围内化合物的进一步变型，以提供更需要的式Ⅰ范围内化合物。具体地，图D给出一碱解过程，即在一种醚溶剂和一种醇溶剂的混合物（一般为4∶1（V∶V））中，在约该溶剂或溶剂混合物的回流温度下，用一种适合的碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂进行的碱解过程。
图1的步骤E说明另一系列反应，它仍由式Ⅰ范围内化合物起始，至进一步的式Ⅰ范围内化合物。在步骤E中，通过氢解去掉其苄基部分。优选在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中、在碳上钯存在下进行此反应，溶剂优选醚且最优选四氢呋喃，从而提供相应的4α-（4-羟苄基）胆甾烷-3-酮，然后通过如上所述的氢化物还原使其还原，而提供3α和3β异构体，再通过色谱法使其分离。
图2说明可用于得到至少那些含4-取代基和4-烯不饱和的本发明化合物的反应。在第一个反应中，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在约所说溶剂的回流温度下，一种适合的4-胆甾烯-3-酮与一种仲胺、优选吡咯烷（被说明）反应，以提供相应的3-吡咯烷基（pyrrolidino）-3，5-胆甾二烯。适用于此反应的溶剂一般为对质子有惰性的，优选为苯。然后，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，用适合的烷基卤或2-丙烯基卤，优选溴化物或碘化物，使该3-吡咯烷基中间体烷基化，再水解，以提供相应的4-取代的胆甾-4-烯-3-酮。优选用于此烷基化反应的溶剂是二甲基甲酰胺或二噁烷。在水解反应过程中，优选加入一种助溶剂，如二噁烷。该烷基化反应在约150-200℃的升高温度下进行，该水解在约80℃至约130℃的温度下进行。然后，可通过氢化物还原而使该3-酮-4-烯化合物还原成相应的α-羟基和β-羟基异构体，优选通过色谱法使其分离。
虽然图3的步骤A中所示反应物的甾环的17位描述了R5-COOH基团，但应理解，此图的主焦点是要说明本发明范围内有羧酸、胺、羰酰胺和类似类型在X3定义的范围之内的基团的各种化合物的制备过程。在步骤A中，用有末端羧酸基团的一种适合的化合物作为起始反应物。所说化合物基本上根据文献中所述的方法制备，如
Miyamoto等，Synthetic
Communications，16 No.5，513-521（1986）和Demir，等
Orqanic Prop.and Proc.International Orqanic Prep.and Proc.19（2-3），197-208（1987）
该文献引入这里供参考。在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在一种酸清除剂和一种卤化物源存在下，该羧酸与一种适合的伯胺或仲胺盐反应以提供相应的羧酰胺。适用于此反应的酸清除剂一般是叔胺，优选的是N-甲基吗啉。优选的卤化物是氯化物，优选氯甲酸丁酯。适用于此反应的溶剂一般是有质子惰性的溶剂，优选氯代烃，最优选二氯甲烷。此反应适合的温度为约-25℃至约25℃。图3的步骤B表示在基本上与前面所述这类反应相同的条件下进行的还原性烷基化。
类似地，用与前面对此类反应所述的基本上相同的方法和条件，用一种氢化物还原剂使该3-酮基团还原而成相应的3α-羟基化合物。
如图3的步骤D所示，用与前面对类似反应所述的基本上相同的方法和条件，通过氢化物还原，可使该羧酰胺还原而提供相应的氨基化合物。优选用于此反应的还原剂是氢化锂铝，它在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在约-25℃至约25℃的温度下，以提供相应的氨基化合物。
图4描述一种得到包括7-位和12-位取代基的本发明化合物的可选择的方法，当然应理解为此图不限于这些化合物。在图4的步骤A中，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在一种酸清除剂存在下，有末端羧酸基团的3α-羟基化合物与一种卤甲酸酯反应而提供相应的碳酸氢盐，在不用分离的情况下，它再进一步与一种伯或仲胺盐反应而提供相应的在R5位有末端羧酰胺作为其X3基团的3-位碳酸盐。优选的卤甲酸酯是氯甲酸异丁酯。一般地，用叔胺作酸清除剂，最优选的酸清除剂是N-甲基吗啉。适用于此反应的溶剂是氯代烃，最优选的是二氯甲烷。在该碳酸氢盐生成反应中所用的温度一般为约-20℃至约30℃。
图4的步骤B表示通过氢化物还原使该3-位碳酸盐基团还原，使用前面对此类反应所述的条件和方法。应理解，如果需要，该碳酸盐基团也可被水解。优选用于此步骤B反应的还原剂是氢化锂铝。
图5主要是以A为氧原子的本发明化合物为目标，当然应理解为本发明范围内的其它很多化合物也可由此提供。第一个反应包括环化缩酮化，其例子是在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在一种酸催化剂，优选有机酸存在下，使睾甾酮与乙二醇反应，而提供相应的3，3-亚乙二氧基化合物和相应的3，3-亚乙二氧基-5-烯异构体。优选的有机酸催化剂是对甲苯磺酸的一水化物。此反应一般在约溶剂的回流温度下进行适合的溶剂是那些能共沸地去除水的溶剂，如惰性芳香族溶剂，优选的是甲苯。
下一个步骤是在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在一种强碱存在下，用期望的烷基卤或链烯基（如2-丙烯基）卤使该3，3-亚乙二氧基异构体烷基化，而提供相应的17-烷氧基或链烯基氧基化合物。适用于此反应的强碱是氢化物，优选的是氢化钾。优选用于此反应的溶剂是THF与二甲亚砜（DMSO）或二甲基甲酰胺（DMF）的混合物。此反应适合的温度一般为约-20℃至约50℃。
下一步骤说明的是要再生该4-烯-3-酮基团。通过在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中酸化该3，3-亚乙二氧基化合物，而生成该4-烯-3-酮基团。适用的酸优选为有机酸，最优选的是乙酸。一般该酸中含有水。适用于此反应的溶剂是醚，优选为THF。此反应适合的温度一般为约50℃至约100℃。
通过用前面对此类反应所述的方法使该4-烯-3-酮化合物还原性烷基化，可得到进一步的本发明化合物。也根据前面所述方法，再通过氢化物还原使该烷基化中间体还原，则可得到进一步的本发明化合物。虽然氢硼化钠也是一种适用的还原剂，但优选用K-selectride来完成此氢化物还原。
图6说明主要对那些A为氧原子的本发明化合物的一种可选择的合成方式。此图的第一步骤表示用本领域技术人员所知的标准氧甲硅烷基化条件，睾甾酮或其它适合的起始物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯的反应。此图的下一步骤表明根据前面对此类反应所述的方法还原性烷基化，接着氢化物还原，也使用前面对此类反应所述的方法。下一步是采用本领域技术人员所知的标准的THP生成条件，用四氢吡喃-4-基（THP）基团保护该3-羟基基团。接着用本领域技术人员所知的标准脱甲硅烷基化条件，进行叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）的脱保护。
此图的下一步是在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在强碱存在下，用适合的烷基卤或2-丙烯基卤进行的烷基化过程。这些烷基化条件如前面所述。此图中所示的最后一合成步骤是用本领域技术人员熟知的标准THP裂开条件进行的该3-位的脱保护。
图7中所示的反应主要是以Z为氧原子的那些本发明化合物为目标的。此反应中第一步表示用溴仿反应使甲基酮氧化成为其相应的羧酸。一般地，此反应包括在约-20℃至约20℃的温度下，在溴、水和一种适合的碱（优选氢化钠）的混合物中，反应此甲基酮化合物。优选加入一种助溶剂如二噁烷以改善溶解性。此图的下一步是用前面对此类反应所述的方法的氢化物还原过程。此还原中优选使用一种强氢化物还原剂，如Red-AL。此反应提供相应的3-羟基17-羟甲基中间体。然后，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，用二氧化锰使此中间体选择性地氧化，以提供相应的3-酮中间体。此反应优选的溶剂是氯代烃，最优选的是氯仿。然后使该20-醇中间体甲硅烷基化，优选用TBS，用本领域技术人员所知的标准条件。下一步是用前面对此类反应所述的方法和条件还原性烷基化，然后再接着进行氢化物还原，也用前面对此类反应所述的方法。然后，下一步是用本领域技术人员所知的标准THP醚生成条件进行该3-羟基基团的保护。接着是脱甲硅烷基化，即脱保护，用本领域技术人员所知的用于此类反应的标准条件。然后，用前面对此类反应所述的烷基化条件，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，在一种强碱存在下，用一种适合的烷基或链烯基（如2-丙烯基）卤烷基化试剂，使该羟基基团烷基化。再用本领域技术人员所知的用于此类反应的标准条件，使该THP基团裂开。
图8主要是以有2-位取代基的那些本发明化合物为目标的。一般地，使一适合的化合物还原性烷基化以提供在4-位的取代基。此还原性烷基化用前面对此类反应所述的条件和方法进行。图8中所示的下一步是甲酰化。一般地，在一种惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂混合物中，优选甲苯，该化合物与一种氢化物和甲酸乙酯反应，以提供该2-位羟基亚甲基基团。适用于此反应的溶剂一般是芳烃，优选的是甲苯。该2-羟基亚甲基化合物还可进一步反应，如通过说明的迈克尔加成反应，以提供更进一步的本发明范围内化合物。此迈克尔加成过程用本领域技术人员所知的用于此类反应的标准条件进行。
可以理解，通过图1-8中所说明的反应和这些反应的结合，本领域的技术人员可以制备式Ⅰ的化合物。
下面所示的附加的合成图9表示用实施例5中制备的化合物（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮、实施例83中的（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷-4-乙醛、实施例82的（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷-4-乙醛、和实施例84的（3α，4α，5α，20β）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇，制备实施例85的化合物（3α，4α，5α，20β）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇。
如上所述，式（Ⅰ）化合物的旋光非对映体也被认为是本发明的部分。这种旋光异构体通过前面所述的方法由其各自的旋光前体制备，或通过离析该外消旋混合物制备。该解析可在一种解析剂存在下，通过色谱法或重结晶而实现，或通过本领域技术人员所知的这些技术的某种组合而实现。有关解析的细节可参见Jacques等，Enantiomers，Racemates，and Resolution，John Wiley & Sons 1981。
在合成本发明化合物中用作起始原料的化合物已为本领域普通技术人员所熟知，对于不能商购到的，通过本领域普通技术人员常用的标准方法可很容易地合成。
本发明的药学上可接受的盐典型地通过式Ⅰ化合物与等克分子的或过量的酸或碱反应而生成。此反应物一般被结合在一种互溶剂中，如对于酸加成盐在二乙醚或苯中，或对于碱加成盐在水或醇中，该盐一般在约1小时至约10天内从溶液中沉淀出，且可通过过滤或其它常规方法使其分离。
此外，某些式Ⅰ化合物可与水或与常用的有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包括在本发明化合物的范围之内。
用降低胆甾醇和/或降低血脂试剂
组合的药物组合物
如式Ⅰ所表示的本发明化合物，可有益地与其它降低胆甾醇和/或降低血脂的试剂结合使用。适用于与式（Ⅰ）化合物结合用于药物组合物中的典型试剂如下：
（a）胆汁酸螯合剂-这些试剂束缚肠道中的胆汁酸并增强它们的排泄。典型的胆汁螯合剂是季铵类如消胆胺（cholestyramine）和降脂2号树脂（colestipol）。
（b）烟酸及其衍生物-这些维生素B通过肝抑制脂蛋白生产。
（c）HMG-CoA还原酶抑制剂-这些降低血清胆甾醇药物抑制胆甾醇合成中的限速酶。此组中的典型药物是mevastatin、pravastatin和simvastatin。
（d）二甲苯氧庚酸（gemfibrozil）和其它Fibric酸-这些试剂为降脂类药物。此组中的典型药物是二甲苯氧庚酸、降脂乙酯（clofibrate）、降脂异丙酯（fenofibrate）、benzafibrate和环丙降脂酸（ciprofibrate）。
（e）丙丁酚-此试剂用于降低胆甾醇且显示可防止LDL氧化。此作用机理还不确切。
（f）Raloxifene及其衍生物-raloxifene（CAS登记号No.84449-90-1，6-羟基-2-（4-羟苯基）-3-[4-（2-哌啶子基乙氧基）苯甲酰基]苯并噻吩）、其酯和醚在US4，418，068中有描述，此处引入这里供参考。
（g） （a）、（b）、（c）、（d）、（e）和（f）的混合物。
这些试剂有降低血清胆甾醇水平的作用，并伴有附带的有益效应如减少经绝后妇女的骨损失。
虽然本发明不受任何作用理论的限制，但据信本发明式（Ⅰ）化合物的降低脂类和胆甾醇的作用是通过干扰氧甾醇与调节蛋白质之间的相互作用而达到的，从而通过影响基因的启动区而抑制该基因编码LDL受体的活性。据信现有技术的胆甾醇和脂类控制剂是通过其它机理达到其有益效果的。
例如，一种药物组合物可由实施例6的化合物与mevastatin和/或raloxifene及适合的赋形剂和载体结合而成。
含有式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ的化合物和胆甾醇控制剂（a）（b）、（c）、（d）、（e）或（f）的多型药物组合物，以本领域所知的方法配制，以避免成分的有害或拮抗结合。
可选择地，成分的组合可用于防止胆甾醇诱发动脉粥样硬化的方法中，即通过同时或以任何次序给一哺乳动物服用（1）本发明的化合物、和（2）一种或多种药剂（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）或如前所述的其任何组合。此治疗方法的实践仅要求在成分能连续地起治疗作用的时间周期内给哺乳动物服用成分（1）和（2）。
下面的实施例进一步说明本发明的化合物及它们的合成方法。这些实施例不用于限制本发明的范围，也不应如此理解。
除非另有注解，实施例中出现的NMR数据是指目标化合物的自由基。
实施例1
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾醇-3-酮的制备
将锂丝（1.2g，0.171mol）放入用火焰干燥并充满氮气的烧瓶中，烧瓶上装有机械搅拌和干冰冷凝器。用干冰/异丙醇浴使烧瓶冷却，并加入60-70ml液氨（从Li中蒸馏过的）。缓慢地搅拌该混合物至形成均匀的浆液，然后在快速搅拌下加入50ml干的THF，而生成青铜色沉淀。然后向其中快速滴加（+）-4-胆甾烯-3-酮（30g，0.078mol，Aldrich18，817-4）的200ml干THF和叔丁醇（7.2ml，0.078mol）溶液，结果生成黄色沉淀。加完工后，将冷却浴去掉5分钟。加入异戊二烯（5.3g，0.078mol），并将得到的混合物再搅拌5分钟。迅速加入巴豆基溴（52.6g，0.390mol，Aldrich C8，640-5）。再干冰/异丙醇回流冷凝器下，将此反应混合物再搅拌10分钟。在小心地以某一速度加入固体氯化铵之前冷却该混合物，该速度应不使该放热分解起泡溢出干冰冷凝器。去掉冷却浴，搅拌该反应混合物近似30分钟，再加入水（250ml）然后，通过用乙酸乙酯反萃取该水层，而分离该有机层。将该有机萃取液进行干燥（MgSO4）并浓缩而得到一种油，在30分钟内用梯度为0-8%的乙酸乙酯的己烷溶液和每1.5分钟收集375ml馏分，通过预备的HPLC而进一步提纯此油。混合并蒸发含该产品的馏分而得到白色固体，再用乙醇/水使其重结晶而得到18.75g（55%）的题目化合物：
1H NMR（CDCL3，300MHz）d 5.55-5.30（m，2H），2.50-1.95（m，5H），1.64（m，3H），1.05（s，3H），0.87（m，9H），0.68（s，3H）
下面用实施例1的方法，制备实施例2和3的化合物。
实施例2
[4α，5α]-4-（1-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
锂（2.6g，0.378mol），（+）-4-胆甾烯-3-酮（66.12g，0.172mol）和烯丙基溴（62.4g，0.516mol，Aldrich A2，958-5），得到27.33g（37%）题目化合物，为白色晶状固体：MS/FD m/e 426;
1H NMR（CDCL3，300MHz）
实施例3
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-25-羟基胆甾烷-3-酮的制备
锂（20.5mg，2.98mmol），25-羟基-（+）-4-胆甾烯-3-酮[500mg，1.35mmol，由25-羟基胆甾醇（Steraloids Inc，C6510）的奥盆诺尔氧化作用得到J和巴豆基溴（1.1g，8.1mmol，AldrichC8，640-5），得到167.2mg（27%）题目化合物，为白色固体：MS/FD m/e457;1H NMR（CDCL3，300MHz）
实施例4
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3α-醇的制备
在-78℃下，将7.6g（17mmol）实施例1化合物的75ml干THF溶液滴入34ml（2当量）K-Selectride（1M）的THF溶液中。搅拌2.5小时然后加热至0℃，再加入3.11ml水、11.75ml 2B乙醇和9.31ml5N的氢氧化钠。然后，保持温度低于20℃，滴入11.75ml 30%的过氧化氢。达到室温后，在减压下蒸发该溶液以去除THF。用醚萃取水层，干燥（MgSO4）并浓缩有机层，而得到7.43g（97%）黄色泡沫物，在30分钟内用梯度为0-8%的乙酸乙酯的己烷溶液和每1.5分钟收集375ml馏分通过预备的HPLC而使其进一步纯化。混合并蒸发含该产品的馏分，得到一种白色固体，用乙醇/水使其重结晶，而得到6.77g（90%）题目化合物：mp 108-109℃;MS/FD m/e 442;1HNMR（CDCL3，300MHz）
基本上按照实施例4的方法，制备实施例5、6和7的化合物
实施例5
[4α，5α]-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3α-醇的制备：
实施例2的化合物[4α，5α]-4-（1-丙烯基）胆甾烷-3-酮[27.33g，0.064mol]，得到34.5g（90%）题目化合物，为白色晶状固体：MS/FD m/e 428;1H NMR（CDCL3，300MHz）
实施例6
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-25-羟基胆甾烷-3α-醇的制备
实施例3的化合物[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-25-羟基胆甾烷-3-酮[140mg，0.307mmol]，快速色谱（EtOAc）之后，得到28.1mg（21%）题目化合物，为白色固体：NS/FD+m/e 428;1H NMR（CDCL3，300MHz）
实施例7
[4α，5α]-4-丁基胆甾烷-3α-醇的制备
将533mg（1.2mmol）实施例4的化合物和53mg 5%Pd/C的50ml乙酸乙酯溶液的混合物，在室温下置于60psi的氢气下8小时。用漂白土过滤该反应混合物，然后蒸发，而得到436mg（82%）题目化合物：为白色固体，其纯度用TLC（10%EtOAc：己烷）上的一个点表示：MS/FD m/e 444;1H NMR（CDCL3，300MHz）
实施例8
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-3α-氨基胆甾烷的制备
将5.0g（11.3mmol）实施例1的化合物、8.7g（113mmol，10当量）乙酸铵、4.0g（63.7mmol，5.6当量）氰基氢硼化钠和70ml干THF的混合物放入经火焰干燥的烧瓶中，在氢气下，向混合物中加入70ml甲醇。在室温下将此溶液搅拌过夜，然后加入5%氢氧化钠用醚萃取该水溶液，再将有机萃取液混合、干燥（MgSO4）并浓缩而得到4.95g（99%）题目化合物，为透明的半固体。
实施例9和10
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）-3α和3β-乙酰氨基胆甾烷的制备
将4.0g（9.05mmol）实施例8的化合物、2.3g（2.5当量）乙酸酐和3.6ml（5.0当量）吡啶在50ml甲苯中的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，浓缩该混合物，而得到白色固体，经20分钟的HPL用15-50%EtOAc：己烷的梯度使其进一步纯化。混合并蒸发含产品的馏分，而得到该单一的3-乙酰氨基胆甾烷异构体，为白色固体。实施例9：1.08g（24.6%）3α异构体MS/FD m/e 483;1H NMR（CDCL3，300MHz）;实施例10：1.31g（30%）3β异构体：MS/FD m/e 483;1H NMR（CDCL3，300MHz）
实施例11
4α-（4-氰基苄基）胆甾烷-3-酮的制备。
向备有氨入口、干冰冷凝器和隔片的火焰干燥的三颈烧瓶中，在氩气氛下装入玻璃搅拌棒和锂屑（79.4mg，11.4mmol）。将此烧瓶放入干冰/丙酮浴中，加入30ml干氨。搅拌所得的深蓝色溶液10分钟，然后用10ml干四氢呋喃稀释。
将4-胆甾烯-3-酮（2.00g，5.20mmol）和叔丁醇（340ml，3.64mmol）的15ml干四氢呋喃溶液中，在-78℃剧烈搅拌下，滴入该深蓝色溶液中，滴加时间大于3分钟。在-78℃搅拌该浅蓝色溶液45分钟。用插管将α-溴-对苄基氰（3.05g，15.6mmol）的20ml干四氢呋喃溶液快速地加入此蓝色溶液中。去掉干冰/丙酮浴，使得到的绿色悬浮物缓慢地变热3小时，使氨蒸发。将10ml氯化铵（588mg，11.0mmol）水溶液加入此反应混合物中，再加入30ml二乙醚/二氯甲烷（2∶1），然后分离有机层。用二乙醚/二氯甲烷（2∶1）（50ml×2）萃取水层。用20ml盐水洗涤此混合的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩而得到一白色固体残余物，再经在硅胶上（乙酸乙酯/甲苯0→4%作洗脱液）的快速柱色谱法，而得到1.28g（2.55mmol 49%）4α-（4-氰基苄基）胆甾烷-3-酮。在甲苯中重结晶得到白色针状晶体。
IR（CDCl3，cm-1）：2230，1706
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ 0.68（s，3H，CH3），0.87（d，J＝6.6Hz，6H，-CH（CH3）2），0.91（d，J＝6.5Hz，3H，-CH（CH3）），1.09（s，3H，-CH3），0.70-1.65（m，22H），1.70-1.95（m，3H），1.95-2.10（m，2H），2.26-2.35（m，1H），2.44（td，J＝14.0Hz，6.2Hz，1H）2.54-2.64（m，1H），2.87（dd，J＝14.2Hz;3.1Hz，1H），3.02（dd，J＝14.2Hz;7.8Hz，1H），7.31（d，J＝8.2Hz，2H）
质量（FD）：501（M+）;
元素分析：对C35H51ON的计算值：
C，83.78;H，10.24，N 2.79;
实验值：C，84.07;H，10.42，N 2.86
基本上按照实施例11中所述的方法，制备实施例12至21的化合物。
实施例12
4α-苄基胆甾烷-3-酮的制备
产率16.9%;mp 163.0-168℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）1704cm-1;
NMR 300MHz（CDCl3）δ0.65（s，3H，甲基），0.85（d，J＝6.6Hz，6H）0.88（d，J＝6.6Hz，3H），0.70-1.60（m，22H），1.04（s，3H，甲基），1.65-1.90（m，3H），1.90-2.06（m，2H），2.25-2.36（m，1H），2.42（td，J＝1.39，6.3Hz，1H），3.01（dd，J＝14.2，7.2Hz，1H），7.10-7.28（m，5H，芳基）;
MS-FD M/e 476（M+）;
分析：对C34H52O的计算值：
C，85.65;H，10.99
实验值：C，85.94;H，11.37.
实施例13
4α-（4-氟苄基）胆甾烷-3-酮的制备
19.7%产率;mp 175.0-177.0℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）1704cm-1;
NMR 300MHz（CDCl3）δ0.65（s，3H，甲基），0.85（d，J＝6.6Hz，6H）0.88（d，J＝6.5Hz，3H.），0.65-1.60（m，22H），1.04（s，3H，甲基），1.70-1.84（m，3H），1.94-2.02（m，2H），2.26（brd，J＝11.8Hz，1H）2.38（dd，J＝13.8，6.4Hz，1H），2.44-2.55（m，1H），2.8（br dd，J-14.3，3.0Hz，1H），2.92（dd，J＝1.42，7.4Hz，1H），6.89（t，J＝8.7Hz，2H芳基），7.10-7.14（m，2H 芳基）;
MS-FD M/e 494（M+）;
对C34H51O的计算值：
C，82.54;H，10.39
实验值：C，82.63;H，10.46.
实施例14
4α-（4-溴苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率24%;mp 163.0-165.8℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）br 1705cm-1;
NMR 300MHz（CDCl3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H）0.91（d，J＝6.5Hz，3H），0.70-1.60（m，22H），1.07（s，3H，甲基），1.72-1.92（m，3H），1.97-2.08（m，2H），2.29（br d，J＝9.1Hz，1H），2.41（dd，J＝15.2，7.1Hz，1H），2.52-2.56（m，1H），2.79（dd，J-14.2，3.1Hz，1H），2.93（dd，J＝1.42，7.4Hz，1H），7.07（d，J＝8.2Hz，2H 芳基），7.35（d，J＝8.3Hz，2H 芳基）;
MS-FD M/e 556（M+）;
分析：对C34H51BrO的计算值：
C，73.49;H，9.25
实验值：C，73.72;H，9.28
实施例15
4α-（4-碘苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率17.3%;mp 161.5-163.0℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3） 1705cm-1;
NMR 300MHz（CDCl3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H）0.90（d，J＝6.8Hz，3H），1.07（s，3H，甲基），0.70-1.60（m，22H）1.71-1.86（m，3H），1.97-2.05（m，2H），2.29（br d，J＝11.8Hz，1H），2.43（td，J＝13.9，6.4Hz，1H），2.49-2.58（m，1H），2.78（dd，J＝14.2，2.8Hz，1H），2.92（dd，J＝14.2，7.3Hz，1H），6.95（d，J＝8.2Hz，2H 芳基），7.55（d，J＝8.2Hz，2H 芳基）;
MS-FD M/e 602（M+）;
分析：对C34H51IO的计算值：
C，67.76;H，8.53
实验值：C，67.98;H，8.59
实施例16
4α-（4-三氟甲基苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率22%;mp 165.0-166.0℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）1705cm-1;
NMR（CDCl3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，J＝6.5Hz，3H.），1.09（s，3H，甲基），0.70-1.60（m，22H），1.73（m，22H），1.73-1.87（m，3H），1.96-2.07（m，2H），2.31（br d，J＝12.0Hz，1H），2.44（td，J＝14.0，6.4Hz，1H），2.56-2.63（m，1H），2.86（br dd，J-14.2，3.0Hz，1H），3.05（dd，J＝14.2，7.6Hz，1H），7.31（d，J＝8.1Hz，2H 芳基），7.49（d，J＝8.1Hz，2H 芳基）;
MS-FD M/e 544（M+）;
分析：对C35H51F3O的计算值：
C，77.17;H，9.44
实验值：C，77.46;H，9.60
实施例17
4α-（4-甲氧基羰基苄基）胆甾烷-3-酮的制备
IR（CHCl3，cm-1）：1711
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.67（s，3H，CH3），0.87（d，J＝6.6Hz，6H，-CH（CH3）2），0.90（d，J＝6.8Hz，3H，-CH（CH3）-），1.08（s，3H，-CH3），0.70-1.66（m，22H），1.66-1.92（m，3H），1.92-2.10（m，2H），2.26-2.35（m，1H），2.44（td，J＝13.9Hz，6.2Hz，1H），2.55-2.65（m，1H），2.87（dd，J＝14.2Hz;3.2Hz，1H），3.06（dd，J＝14.2Hz;7.4Hz，1H），3.90（s，3H，-CO2CH3），7.27（d，J＝8.11Hz，2H），7.91（d，J＝8.1Hz，2H）.
质量（M/z，FD+）：534（M+）;
元素分析：对C36H54O3的计算值：
C，80.85;H，10.18
实验值：C，81.01;H，10.05
实施例18
4α-（4-苄氧基苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率12.5%;mp 175.0-178.0（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）1703cm-1;
NMR 300MHz（CDCl3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，J＝6.5Hz，3H），0.70-1.62（m，22H），1.70-1.90（m，3H），1.95-2.08（m，2H），2.28（br d，J＝14.6Hz，1H），2.35-2.58（m，2H），2.80（br dd，J-14.4，3.2Hz，1H），2.93（dd，J＝14.0，7.0Hz，1H），5.03（s，2H，苄基），6.86（d，J＝8.5Hz，2H），7.10（d，J＝8.5Hz，2H），7.36-7.50（m，5H，芳基）;
MS/FD M/e 582（M+）;
分析：对C41H58O2的计算值：
C，84.48;H，10.03
实验值：C，84.58;H，10.07
实施例19
4α-（4-三氟甲氧基苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率14%;mp 128-130℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）1705cm-1;
NMR （CDCl3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，J＝6.5Hz，3H），1.08（s，3H，甲基），0.70-1.66（m，22H），1.73-1.87（m，3H），1.96-2.07（m，2H），2.26-2.36（m，1H），2.39-2.61（m，2H），2.81（dd，J＝14.2，2.7Hz，1H），2.98（dd，J＝14.3，7.5Hz，1H），7.07（d，J＝8.4Hz，2H，芳基），7.21（d，J＝8.6Hz，2H，芳基）;
MS-FD m/e 560（M+）;
分析：对C35H51F3O2的计算值：
C，74.96;H，9.17
实验值：C，75.00;H，9.09
实施例20
4α-（4-氯苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率37%;mp 157-159℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）1704cm-1;
NMR （CDCl3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，J＝6.5Hz，3H），1.07（s，3H，甲基），0.72-1.68（m，22H），1.73-1.87（m，3H），1.96-2.07（m，2H），2.26-2.36（m，1H），2.39-2.61（m，2H），2.81（dd，J＝14.2，2.7Hz，1H），2.98（dd，J＝14.3，7.5Hz，1H），7.12（d，J＝8.4Hz，2H，芳基），7.20（d，J＝8.3Hz，2H，芳基）;
MS-FD m/e 511（M+），513（37Cl M+）;
分析：对C35H51C1O的计算值：
C，79.88;H，10.06
实验值：C，79.78;H，10.15
实施例21
4α-（3，4-二氯苄基）胆甾烷-3-酮的制备
产率9%;mp 156-158℃（CH2Cl2/CH3CN）
IR（CHCl3）1706cm-1
NMR（CDCL3）δ0.68（s，3H，甲基），0.87（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，/J＝6.5Hz，3H），1.07（s，3H，甲基），0.72-1.68（m，22H），1.73-1.87（m，3H），1.96-2.07（m，2H），2.26-2.36（m，1H），2.39-2.61（m，2H），2.81（dd，J＝14.2，2.7Hz，1H），2.98（dd，J＝14.3，7.5Hz，1H），7.01-7.04（m，2H，芳基），7.25-7.36（m，2H，芳基）;
MS-FD m/e 545（M+），547（37ClM+4）;
分析：对C34H50Cl2O的计算值：
C，74.84;H，9.24
实验值：C，75.07;H，9.31
实施例22
4α-苄基胆甾烷-3α-醇的制备
用二异丁基氢化铝还原。
向在-78℃氩气下被搅拌的4α-苄基胆甾烷-3-酮（159mg，0.33mmol）的6ml干二氯甲烷溶液中滴入二异丁基氢化铝的甲苯溶液（1.0M，0.31ml，0.31mmol）。将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后允许其升至0℃，用5ml1N HCl（水溶液）和10ml二乙醚使反应中止。剧烈搅拌该两相混合物30分钟。分离有机层依次用5ml饱和碳酸氢钠水溶液和5ml盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶（正己烷→15%乙酸乙酯/正己烷作洗脱液）上的MPLC分离，而得到45.0mg（28%产率）所希望的4α-苄基胆甾烷-3α-醇和85.0mg（53%产率）4α-苄基胆甾烷-3β-醇。
产率28%;mp 145.0-146.0℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（kBr）br 3485cm-1;
NMR 300 MHz（CDCl3）δ0.64（s，3H，甲基），0.82（s，3H，甲基）0.85（d，J＝6.5Hz，6H），0.89（d，J＝6.5Hz，3H），0.70-1.90（m，30H），1.90-2.00（M，1H），2.37（br，t，J＝12.0Hz，1H），2.85（dd，J＝13.1;4.5Hz，1H），3.46（br，d，J＝1.9Hz，1H），7.10-7.32（m，5H）;
MS-FD m/e 478（M+）;
分析：对C34H54O的计算值：
C，85.29;H，11.36
实验值：C，85.59;H，11.72
基本上按照实施例22中所述的方法，制备实施例23至27的化合物。
实施例23
4α-（4-氟苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率27%;mp 174.0-175.5℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）br 3618cm-1;
NMR 300 MHz（CDCl3）δ0.64（s，3H，甲基），0.81（s，3H，甲基）0.85（d，J＝6.5Hz，6H），0.89（d，J＝6.5Hz，3H），0.65-1.90（m，30H），1.95（br d，J＝11.7Hz，1H），2.37（br，t，J＝12.3Hz，1H），2.80（dd，J＝13.2，4.4Hz，1H），3.44（br，d，J＝2.0Hz，1H），6.94（t，J＝8.5Hz，2H 芳基），7.15（dd，J＝8.1，6.7Hz，2H，芳基）;
MS-FD M/e 497（M+）;
分析：对C34H53FO的计算值：
C，82.20;H，10.75
实验值：C，82.23;H，10.83
实施例24
4α-（4-溴苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率41.5%;mp 177.0-178.0℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）br 3625cm-1;
NMR 300 MHz（CDCl3）δ0.65（s，3H，甲基），0.81（s，3H，甲基）0.85（d，J＝6.5Hz，6H），0.89（d，J＝6.4Hz，3H），0.70-1.88（m，30H），1.96（br d，J＝12.0Hz，1H），2.32-2.40（m，1H），2.78（dd，J＝13.2，4.7Hz，1H），3.43（d，J＝2.5Hz，1H），7.08（d，J＝8.2Hz，2H 芳基），7.37（d，J＝8.2Hz，2H）;
MS-FD M/e 558（M+）;
分析：对C34H53BrO的计算值：
C，73.22;H，9.58
实验值：C，73.34;H，9.49
实施例25
4α-（4-碘苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率37.3%;mp 187.0-188.5℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）br 3625cm-1;
NMR 300 MHz（CDCl3）δ0.67（s，3H，甲基），0.83（s，3H，甲基）0.88（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，J＝6.3Hz，3H），0.70-1.90（m，30H），1.98（br dd，J＝11.9Hz，1H），2.37（br t，J＝12.2Hz，1H），2.80（dd，J＝13.2，4.4Hz，1H），3.46（br d.，J＝2.4Hz，1H），7.0（d，J＝8.1Hz，2H 芳基），7.59（d，J＝8.1Hz，2H 芳基）;
MS-FD M/e 604（M+）;
分析：对C34H53IO的计算值：
C，67.53;H，8.84
实验值：C，67.58;H，8.96
实施例26
4α-（4-三氟甲基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率33%;mp 174.5-175.5℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CHCl3）br 3610cm-1;
NMR 300MHz（CDCl3）δ0.65（s，3H，甲基），0.82（s，3H，甲基）0.85（d，J＝6.6Hz，6H），0.89（d，J＝6.5Hz，3H），0.70-1.90（m，30H），1.94-1.99（m，1H），2.48（br d，J＝12.1Hz，1H），2.88（dd，J＝13.2，4.3Hz，1H），3.40（br d，J＝2.4Hz，1H），7.31（d，J＝7.9Hz 2H 芳基），7.51（d，J＝8.0Hz，2H 芳基）;
MS-FD M/e 546（M+）;
分析：对C35H53F3O的计算值：
C，76.88;H，9.77
实验值：C，76.96;H，9.83
实施例27
4α-（3，4-二氯苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率12.5%;mp 168-170℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR 3617（br） cm-1;
NMR 300 MHz（CDCl3）δ0.67（s，3H，甲基），0.84（s，3H，甲基）0.88（d，J＝6.5Hz，6H），0.91（d，J＝6.3Hz，3H），0.70-1.90（m，30H），1.95-2.03（m，1H），2.41（br.t，J＝11.7Hz，1H），2.79（dd，J＝13.0，4.3Hz，1H），3.46（br s，1H），7.05-7.15（m，1H，芳基），7.33-7.40（m，2H，芳基）
MS-FD m/e 547（35Cl，M+），549（37Cl，M+）;
分析：对C34H52Cl2O的计算值：
C，74.56;H，9.57
实验值：C，74.80;H，9.42
实施例28
4α-（4-氰基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
用K-selectride（三仲丁基氢硼化钾）还原
向在-20℃氩气下，搅拌中的4α-（4-氰基苄基）胆甾烷-3-酮的4ml干THF溶液中滴入K-selectride的THF溶液（1.0M，0.553ml，0.553mmol）。在-20℃下1小时后，用500μl乙酸使该反应混合物停止反应，允许其升至室温，再搅拌15分钟。通过一短段硅胶填料（乙酸乙酯作洗脱液）过滤该悬浮物，收集含产品的馏分，浓缩得到一白色固体残余物，再在乙腈/二氯甲烷中重结晶，而得到135mg（0.268mmol，87%产率）的4α-（4-氰基苄基）胆甾烷-3α-醇。
IR（CHCl3，cm-1）：3616，2230
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.67（s，3H，CH3），0.84（s，3H，-CH3），0.88（d，J＝6.6Hz，6H，-CH（CH3）2），0.91（d，J＝6.7Hz，3H，-CH（CH3）-），0.70-1.92（m，30H），1.99（broad d，J＝12.0Hz，1H）;2.52（宽 t，J＝12.0Hz，1H），2.88（dd，J＝13.1Hz，4.4Hz，1H），3.39（宽 S，1H），7.34（d，J＝8.0Hz，2H），7.57（d，J＝8.0Hz，2H）
Mass（FD+）：503（M+）;
元素分析：对C35H53NO的计算值：
C，83.44;H，10.60，N，2.78;
实验值：C，83.14;H，10.67，N，2.85;
实施例29
4α-（4-甲氧基羰基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
IR（CHCl3，cm-1）：3625，1717
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.67（s，3H，CH3），0.84（d，J＝6.6Hz，3H，-CH（CH3）-），0.88（d，J＝6.6Hz，3H，-CH（CH3）-），0.91（d，J＝6.5Hz，3H，-CH（CH3）-），0.70-1.92（m，30H），1.98（broad d，J＝12.9Hz，1H），2.50（broad t，J＝12.0Hz，1H），2.90（dd，J＝13.1Hz，4.6Hz，1H），3.43（d，J＝2.5Hz，1H），3.91（s，3H，-CH3），7.30（d，J＝8.1Hz，2H），7.95（d，J＝8.1Hz，2H）.
质量（FD）：535（M+-1）;
元素分析：对C36H56O3的计算值：
C，80.54;H，10.51;
实验值：C，80.43;H，10.49
实施例30
4α-（4-三氟甲氧基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率48%;
IR（CHCl3）3600（br），cm-1;
NMR （CDCl3）δ0.64（s，3H，甲基），0.82（s，3H，甲基），0.85（d，J＝6.6Hz，6H），0.89（d，J＝6.4Hz，3H），0.70-1.90（m，30H），1.94-1.99（m，1H），2.48（br t，J＝12.1Hz，1H），2.88（dd，J＝13.2H，3Hz，1H），3.40（br d，J＝2.4Hz，1H），7.08-7.15（m，1H，芳基），7.20-7.23（m，1H，芳基）;
MS-FD m/e 562（M+）;
实施例31
4α-（4-氯苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
产率8%;
NMR （CDCl3）δ0.67（s，3H，甲基），0.84（s，3H，甲基），0.88（d，J＝6.5Hz，6H），0.91（d，J＝6.4Hz，3H），0.70∶1.94（m，30H），1.96-2.03（m，1H），2.40（dd，J＝13.1，11.3Hz，1H），2.82（dd，J＝13.2，4.6Hz，1H），3.46（br d，J＝2.5Hz，1H），7.15（d，J＝8.3Hz，芳基），7.24（d，J＝8.2Hz，芳基）;
实施例32
4α-（4-苄氧基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
基本上按照实施例28、然后实施例22的方法，利用实施例18的化合物，制备题目化合物。
产率44.8%;mp 208.0-209.5℃（CH2Cl2/CH3CN）;
IR（CDCl3）br 3600cm-1;
NMR 300 MHz（CDCl3） δ 0.67（s，3H，甲基），0.84（s，3H，甲基），0.88（d，J＝6.6Hz，6H），0.92（d，J＝6.4，3H），0.70-1.90（m，30H），2.0（br d.，J＝12.0Hz，1H），2.35（br t，J＝11.3Hz，1H），2.82（dd，J＝13.4，4.4Hz，1H），3.51（br d，J＝2.3Hz，1H，5.05（s，2H，benzylic），6.92（d，J＝8.4Hz，2H，aromatic），7.13（d，J＝8.4Hz，2H，芳基），7.30-7.50（m，5H 芳基）;
MS-FD M/e 584（M+）;
分析：对C41H60O2的计算值：
C，84.19;H，10.34
实验值：C，84.44;H，10.28
实施例33
4α-（4-羟甲基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
向在-10℃氩气下，搅拌中的4α-（4-甲氧基羰基苄基）胆甾烷-3-酮（200mg，0.375mmol）的6ml干THF溶液中滴入二异丁基氢化铝的甲苯溶液（1.0M，1.69ml，1.69mmol）。将得到的混合物在-10℃下搅拌1小时，再加入5ml 1N HCl（水溶液）。在环境温度下剧烈搅拌此二相混合物30分钟。分离有机层，用二氯甲烷（30ml×2）萃取水层。混合的有机层依次用3ml饱和NaHCO3（水溶液）、3ml水和3ml盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将残余的白色固体溶于少量THF/CH2CL2（1ml）中，然后经硅胶上（乙酸乙酯/甲苯：10%→35%作洗脱液）的MPLC分离，而得到59.0mg（0.11mmol，产率31%）4α-（4-羟甲基苄基）-胆甾烷-3α-醇和131mg（0.258mmol，产率69%）4α-（4-羟甲基苄基）-胆甾烷-3β-醇。均在乙腈中重结晶而得到白色针状物。
IR（CHCl3，cm-1）：3615
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.67（s，3H，CH3），0.84（s，3H，-CH3），0.88（d，J＝6.6Hz，6H，-CH（CH3）2），0.91（d，J＝6.5Hz，3H，-CH（CH3）），0.70-1.90（m，31H），1.98（broad d，J＝12.0Hz，1H），2.41（dd，J＝13.0Hz，1H），2.87（dd，J＝13.3Hz，4.6Hz，1H），3.48（d，J＝2.0Hz，1H），4.67（s，2H），7.22（d，J＝8.0Hz，2H），7.29（d，J＝8.0Hz，2H）.
质量（FD+）：508（M+）;
元素分析：对C35H58O2的计算值：
C，82.62;H，11.09;
实验值：C，82.87;H，11.27
实施例34
4α-（4-羧基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
向在环境温度下，搅拌中的4α-（4-甲氧基羰基苄基）胆甾烷-3α-醇（84.0mg，0.157mmol）的THF（4ml）/CH3OH（1ml）澄清溶液中加入0.784ml 2N LiOH（水溶液）。在氮气下，加热该悬浮液，回流1小时。在环境温度下，用1.8ml 1N HCL（水溶液）处理该反应混合物，再用30mlH2O处理。将得到的白色沉淀过滤出，并用H2O洗之。在60℃的真空烘箱中干燥1小时后，得到84.1mg（0.142mmol，产率90%）所要产品，为白色固体。
IR（CHCl3，cm-1）：3620，1690
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.67（s，3H，CH3），0.85（s，3H，-CH3），0.88（d，J＝6.6Hz，6H，-CH（CH3）2），0.91（d，J＝6.5Hz，3H，-CH（CH3）-），0.70-1.90（m，31H），1.99（broad d，J＝12.0，1H），2.53（broad t，J＝12.1 1H），2.92（dd，J＝13.3Hz，4.4Hz，1H），3.44（broad s，1H），7.34（d，J＝8.1Hz，2H），8.02（d，J＝8.1Hz，2H）
质量（FD）：522（M+）505（M+-OH）;
元素分析：对C35H54O3C4H8O（THF）的计算值：
C，78.74;H，10.50;
实验值：C，78.43;H，10.34
实施例35
4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3-酮的制备[名称改变（NAME CORRECTED）]
在环境温度下，在氩气下，向搅拌中的4α-（4-苄氧基苄基）胆甾烷-3-酮（770mg，1.32mmol）的8ml THF溶液中加入10%Pd/C（154mg）碳上钯。用充满氢气的气球，排除氩气而引入氢气。在氢气下搅拌该反应混合物一夜。通过一短段Celite填料过滤后，浓缩该滤出液，残余的固体用甲苯重结晶，而得至400mg（62%产率）4α-（4-羟苄基）胆甾烷-3-酮。
产率53%;mp 234.0-236.0℃（CH2Cl/CH3CN）;
IR（CHCL3）：br 3604，1702cm-1;
NMR 300 MHz（CDCL3） δ 0.68（s，3H，甲基），0.87（J＝6.6Hz），0.90（d，J＝6Hz 3H），1.05（s，3H，甲基），0.70-1.65（m，22H），1.72-1.90（m，3H），1.96-2.08（m，2H），2.28（br d.，J＝6.9，1H），2.35-2.55（m，2H），2.80（dd，J＝14.3，3.3Hz，1H），2.91（dd，J＝14.3，7.2Hz，1H） 4.70（br.s，1H，-OH），6.70（d，J＝8.3Hz，2H 芳基），7.06（d，J＝8.3Hz，2H，芳基）;
MS-FD M/e 492（M+）;
分析：对C34H52O2的计算值：
C，82.87;H，10.64
实验值：C，83.11;H，10.41
实施例36
4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3α-醇的制备
如前面实施例22中所述的方法，用二异丁基氢化铝，还原自实施例35的4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3-酮，而得到产率为42%的4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3α-醇和产率为44%的4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3β-醇。
产率42%;mp在215.0℃分解（EA/CH3CN）
IR（CHCl3）br 3607cm-1
NMR 300 MHz（CDCl3）δ0.67（s，3H），0.84（2，3H，甲基），0.88（d，J＝6.6Hz，6H），0.91（d，J＝6.4Hz，3H），0.70-1.90（m，31H），2.0（br d，J＝11.9Hz，1H），2.33（br t，J＝11.3Hz，1H），2.81（dd，J＝13.5，4.4Hz，1H），3.51（br d，J＝2.5Hz，1H），6.76（d，J＝8.2Hz，2H，芳基），7.08（d，J＝8.2Hz，2H，芳基）;
MS-FD M/e 494（M+）;
分析：对C34H54O2的计算值：
C，82.53;H，11.00
实验值：C，82.73;H，10.72
实施例37
4-苄基-4-胆甾烯-3-酮的制备
在氮气下，伴随连续脱除水的过程，加热4-胆甾烯-3-酮（30.4g，79.0mmol）和吡咯烷（33.0ml，395mmol）的120ml苯溶液，并回流24小时。将该反应混合物在真空中浓缩至干燥，而得到34.9g（79.0mmol，100%产率）3-吡咯烷基-3，5-胆甾二烯，为黄色固体。
搅拌中的3-吡咯烷基-3，5-胆甾二烯（438mg，1.00mmol）和苄基溴（178ml，1.50mmol）的6ml干DMF悬浮溶液，在氩气下，180℃油浴中加热2小时，然后将油浴温度冷却至～100℃。向该反应混合物中加入4ml水和3ml二噁烷。将得到的混合物在100℃下搅拌1.5小时，然后允许其冷却至环境温度。向混合物中加入20ml醚和20ml水。分离有机层，用乙酸乙酯（20ml×2）萃取水层。将混合的有机层用10ml盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。油状残余物经硅胶（乙酸乙酯/正己烷：10→20%作洗脱液）MPLC分离，而得到252mg（0.532mmol，53%产率）4-苄基-4-胆甾烯-3-酮，为无色粘性油。
mp：油状产物
IR（膜，cm-1）：1667
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.71（s，3H，CH3），0.87（d，J＝6.4Hz，6H，-CH（CH3），0.92（d，J＝6.4Hz，3H，-CHCH3-），1.23（s，3H，-CH3），0.77-1.65（m，19H），1.65-1.95（m，3H），1.95-2.19（m，3H），2.40-2.59（m，2H），2.76（broad d，J＝14.7Hz，1H），3.70（d，J＝15.4Hz，1H），3.76（d，J＝15.4Hz，1H），7.09-7.30（m，5H）.c
质量（M/Z，FAB）：对C34H51O的计算值（M++1）475.3940;：
元素分析：
实验值：C，475.3935
实施例38
4-苄基-4-胆甾烯-3α-醇的制备
如前所述，用二异丁基氢化铝还原自实施例37的4α-苄基-4-胆甾烯-3-酮（213mg，0.449mmol），得到21.5mg（0.0452mmol，10%产率）4α-苄基-4-胆甾烯-3α-醇和189mg（0.397mmol，88%产率）4α-苄基-4-胆甾烯-3β-醇，均为无色粘性油。
IR（CHCl3，cm-1）：3608
300MHz1H NMR（CDCl3，ppm）δ0.65（s，3H，CH3），0.89（d，J＝6.6Hz，6H，-CH（CH3）2），0.92（s，3H，-CH3，0.97（d，J＝6.5Hz，3H-CH（CH3）-），0.68-1.65（m，25H），1.71-1.86（m，2H），1.95（宽d，J＝12.4 1H），2.50（宽d，J＝14.2Hz，1H），3.50（d，J＝15.6Hz，1H），3.56（d，J＝15.6Hz，1H），3.79（s，1H），6.98-7.16（m，5H）
质量 475（M+-1）;
实施例39
4α-（2-丙烯基）-5-胆甾烯-3-酮的制备
基本上按照前面实施例37中所述的方法，使用烯丙基溴作为一反应物，制备题目化合物。
产率10%：mp 77-78.5℃（CH2Cl2/CH3CN）;
NMR（d6-苯）δ0.58（s，3H，甲基），0.85（s，3H，甲基），0.86（d，J＝6.8Hz，6H），0.94（d，J＝4Hz，3H），0.70-1.59（m，21H），1.70-2.10（m，5H），2.20-2.33（m，1H），2.78-2.91（m，1H），2.93-3.0（m，1H），4.96-5.09（m，2H）;5.23-5.29（m，1H）;5.87-6.02（m，1H）;
MS-FD m/e 424（M+）;
分析：对C30H48O的计算值：
C，84.84;H，11.39
实验值：C，85.09;H，11.71
实施例40
4α-（2-丙烯基）-5-胆甾烯-3α-醇的制备
基本上按照实施例28中所述的方法，制备题目化合物。
产率30%;
NMR（CDCl3）δ0.66（s，3H，甲基），0.85（d，J＝6.6Hz，6H），0.90（d，J＝6.6Hz，3H），1.02（s，3H，甲基），0.70-2.43（m，30H），3.89（br s，1H），4.96-5.13（m，2H），5.35-5.46（m，1H），5.76-5.93（m，1H）.
实施例41
4-胆甾烯-24-N，N-二甲基酰胺-3-酮的制备：
基本上按照下面文献中所述的方法，制备化合物4α-胆甾-4-烯-24-酸-3-酮，参见
Miyamoto等，Synthetic Communications，16，No.5，513-521（1986）and Demir等，Orqanic Prep.and Proc.
International，19（2-3），197-208（1987），该文献引入这里作参考。
用N-甲基-吗啉（2.58ml，23.49mmol）处理-5℃的4α-胆甾-4-烯-24-酸-3-酮（2.5g，6.71mmol）的干二氯甲烷（20.0ml）溶液，再用氯甲酸异丁酯（1.05ml，8.1mmol）处理。搅拌该悬浮液45分钟，然后加入N，N-二甲胺的盐酸盐（1.1g，13.42mmol）。搅拌45分钟，然后用40mlCH2CL2稀释。反应混合物经Celite填料过滤，用30ml蒸馏水、再用盐水（30ml）洗涤该有机物然后将干有机物过滤，浓缩滤出液而得一黄色固体，经快速色谱法处理（60%EtOAc/tol至80%EtOAc/tol）得到所要化合物（2.51g，6.73mmol，94%），为固体。由CH2CL2/EtOAc和己烷重结晶，得到近纯白色的固体。mp173-174.5℃。
IR（CHCl3），1632，1047cm-1;
1HNMR（CDCl3）δ0.72（s，3H，甲基），0.95（d，J＝6.4Hz，3H，甲基），1.19（s，3H，甲基），0.74-2.5（m，25H），2.9（br s，6H），5.73（s，1H，乙烯基）;
MS-FD m/e 399（M+）;
分析：对C26H41NO2的计算值：
C，78.15;H，10.34，H，3.51
实验值：C，78.39;H，10.31，N，3.71
实施例42
4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基酰胺-3-酮的制备。
按照实施例22中所述的方法，在-78℃下由4-胆甾烯-24-N，N-二甲基酰胺-3-酮（1.0g，2.5mmol）、锂丝（38mg，5.5mmol）（经15ml液氨蒸馏的）、叔丁醇（165ml，1.75mmol）和烯丙基溴（650ml，7.5mmol）溶解于干甲苯（16ml）和干THF（25ml）中，制得4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基酰胺-3-酮（420mg，0.95mmol，38%）。
产率38%;mp 83-85℃.
IR（CHCl3）1704，1631，1049cm-1
1HNMR（CDCl3）δ0.69（s，3H，甲基），0.94（d，J＝6.4Hz，3H，甲基），1.06（s，3H，甲基），0.71-2.56（m，29H），2.98（br s，6H），4.95-5.06（m，2H 乙烯基），5.70-5.86（m，1H 乙烯基），
MS-FD m/e 441（M+）;
分析：对C29H47NO2的计算值：
C，78.86;H，10.73，N，3.17
实验值：C，79.06;H，10.85，N，3.10
实施例43
4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基酰胺-3α-醇的制备。
按照实施例28中所述的方法，在-78℃下用4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基酰胺-3-酮（200mg，0.45mmol），和1.0MK-selectride（1.58ml，1.58mmol）的干THF（2.0ml）溶液制备4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基酰胺-3α-醇（92mg，0.20mmol，46%）。
产率53%;mp 218-220℃（甲苯）;
IR（CHCl3）1631，1052cm-1
1HNMR（CDCl3）δ0.66（s，3H，甲基），0.82（s，3H，甲基），0.95（d，J＝6.4Hz，3H，甲基），0.71-2.04（m，27H），2.16-2.46（m，3H），2.99（br s，6H），3.91（br s，1H），5.00-5.16（m，2H，乙烯基），5.80-5.99（m，1H，乙烯基）
MS-FD m/e 443（M++1）
实施例44
4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基氨基-3α-醇的制备。
用4α-（2-丙烯基）-胆甾烷-24-N，N-二甲基酰胺-3α-醇（100mg，0.23mmol）溶干THF（5.0ml）中的溶液，处理冰冷却的氢化铝锂（26mg，0.69mmol）在干THF（2.0ml）中的悬浮液，该悬浮液由插管加入。在0℃下搅拌1小时，然后用5.0mlEtoAC接着用2N NaOH（5.0ml）使反应停止。将该反应混合物剧烈搅拌45分钟后，进行相分离，用盐水（4.0ml）洗涤有机相，然后在真空中将其浓缩成固体。用快速色谱法（CHCL3至含0.45%NEt3至5% MeOH/CH3CL3）进一步提纯该固体，得到要求的化合物（88mg，0.198mmol;96%）。CH3CN/CH2CL2中重结晶，得到一白色固体（mp146-148℃）。
IR（CH3Cl）3618（br），1049cm-1;
1HNMR（CDCl3）δ0.66（s，3H，甲基），0.82（s，3H，甲基），0.92（d，J＝6.4Hz，3H，甲基），0.70-2.04（m，27H），2.23-2.53（m，3H），3.91（br s，1H），5.00-5.16（m，2H，乙烯基），5.80-5.98（m，1H，乙烯基）
MS-FD m/e 429（M++1）
实施例45
3α-（异丁氧基羰氧基）-12α-羟基-胆甾烷-24-氧-N，N-二甲基酰胺的制备
在环境温度下，在氩气下，向搅拌中的脱氧胆酸（1.00g，2.55mmol）在6ml干CH2CL2中的悬浮液内加入N-甲基吗啉（2.82ml，25.6mmol）。在冰浴中将得到的澄清溶液冷却至0℃，再滴入氯甲酸异丁酯（1.02ml，7.90mmol），形成白色悬浮液。在0℃下45分钟后，加入固体二甲胺盐酸盐（624mg，7.65mmol），将该反应混合物在0℃下再搅拌2小时。用40mlEtOAc稀释，然后通过一短段硅胶填料（Etoac作洗脱剂）过滤。将含所要酰胺的滤出物在真空中浓缩，得到一白色固体，再经在硅胶上（梯度EtOAc/正己烷：50%→80%）快速柱色谱法纯化，得到989mg，（1.91mmol，75%）白色固体。由CH2CL2/正己烷重结晶得到白色晶体，mp156.0-157.0℃。
IR（kBr）：3418（br），2941，2871，1747，1632 and1256cm-1;
NMR（300MHz，CDCl3）：0.70（s，3H），0.94（s，3H），0.96（d，J＝6.8Hz，6H），100（d，J＝6.3Hz，3H），2.10-0.85（m，26H），2.30-2.16（m，1H），2.47-2.33（m，1H），2.96（s，3H），3.03（s，3H），3.91（d，J＝6.7Hz，2H），3.99（br s，1H），4.66-4.52（m，1H）
质量（FAB）：520（M++1），519（M+）
基本上按照实施例45中所述的方法，制备实施例46、47、48和49的化合物。
实施例46
3α-（异丁氧基羰氧基）-胆甾烷-24-氧-N，N-二甲基酰胺的制备
分子量503.65
C31H55NO4
1HNMR（CDCL3）
实施例47
3α-（异丁氧基羰氧基）-7α-羟基-胆甾烷-24-氧-N，N-二甲基酰胺的制备
产率76%（泡沫物）
IR（Film）：33420（br），2940，2870，1730，1630，and 1255cm-1
1HNMR（300MHz，CDCl3）：0.65（s，3H），0.91（s，3H），0.93（d，J＝6.8Hz，6H），0.94（d，J＝6.3Hz，3H），2.03-1.00（m，25H），2.26-2.12（m，1H），2.47-2.28（m，2H），2.93（s，3H），3.00（s，3H），3.84（brs，1H），3.86（d，J＝6.7Hz，2H）and 4.50-4.36（m，1H）
质量（FAB）：520（M++1）C31H54NO5，520.4002
实验值：520.4001
实施例48
3α-（异丁氧基羰氧基）-7α，12α-二羟基-胆甾烷-24-氧-N，N-二甲基酰胺的制备
产率57%（胶）
IR（纯净的）3420（br），1260，1250，780，and 760cm-1
1HNMR（300MHz，CDCl3）：0.71（s，3H），0.92（s，3H），0.95（d，J＝6.7Hz，6H），1.01（d，J＝6.3Hz，3H），2.07-0.90（m，23H），2.32-2.13（m，2H），2.50-2.32（m，2H），2.95（s，3H），3.03（s，3H），3.96-3.76（m，1H），3.89（d，J＝6.7Hz 2H），4.05-4.96（m，1H），and 4.55-4.35（m，1H）
质量（FAB）：536（M++1），535（M+）
实施例49
3α-（异丁氧基羰氧基）-7β-羟基-胆甾烷-24-氧-N，N-二甲基酰胺的制备
产率85%
1HNMR（300MHz，CDCl3）：0.64（s，3H），0.91（d，J＝6.8Hz，9H），0.92（s，3H），2.00-0.80（m，26H），2.24-2.10（m，1H），2.39-2.26（m，1H），2.90（s，3H），3.60-3.45（m，1H），（d，J＝6.6Hz，2H），4.56-4.42（m，1H）
实施例50
3α;12α-二羟基-25-氮杂粪甾烷的制备
向在0℃氩气下，搅拌中的3α-（异丁氧基羰氧基）-12α-（羟基）胆甾烷-24-氧-N，N-二甲基酰胺（300mg，0.578mmol）的6ml干THF溶液中加入氢化铝锂（110mg，2.89mmol）。将得到的暗灰色悬浮液在0℃下搅拌2小时。依次滴入2ml甲醇和12ml 2N NaOH水溶液，然后在环境温度下剧烈搅拌30分钟。用EtOAc/CH2CL2（3/1;30ml×3）萃取该混合物。将混合的有机层用饱和NaCL水溶液（30ml×3）清洗，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经硅胶（Et3N/CH3OH/CH2CL2梯度：0/10/90→5/10/85→10/10/80）快速柱色谱处理，得到215mg（0.531mmol），92%的白色固体。由CH2CL2/正己烷中重结晶，得到白色晶体，mp240℃（dec）。
产率92%
IR（kBr）3418（br），2937，2864cm-1
1HNMR（300MHz，CDCl3）：0.69（s，3H），0.92（s，3H），1.02（d，J＝6.5Hz，3H），2.00-1.00（m，28H），2.81（s，3H），2.83（s，3H），3.07-2.85（m，2H），3.69-3.58（m，1H），and 3.99（br s，1H）.
质量（FAB）：406（M++1），405（M+）
实施例51
3α-羟基-25-氮杂粪甾烷的制备
IR（kBr）：3379（br），1068，1041cm-1
1HNMR（CDCl3）：δ0.72（s，3H，甲基），0.79-1.00（m，6H），1.01-2.00（m，30H），2.4-2.63（m，7H），3.53-3.70（m，1H）;
MS-FD，m/e：389（M+）
实施例52
3α，7α-二羟基-25-氮杂粪甾烷的制备
产率94%;mp（CH3OH/Et2O）：196.0℃（dec）
IR（kBr）3355（br），2939，2867cm-1
NMR（300MHz，CDCl3）：0.68（s，3H），0.92（s，3H），0.96（d，J＝6.5Hz，3H），2.06-0.85（m，27H），2.22（J＝12.4Hz，1H），2.57（s，6H），2.75-2.42（m，2H），3.58-3.40（m，1H），3.87（br，s，1H）
质量（FAB）：406（M++1），405（M+）
实施例53
3α，7α，12α-三羟基-25-氮杂粪甾烷的制备
产率92% mp（泡沫物）
IR（CHCl3）：3613，3417（br），2945 and 2867cm-1
1HNMR（300MHz，CDCl3）：0.70（s，3H），0.91（s，3H），1.01（d，J＝6.4Hz，3H），2.40-0.98（m，29H），2.23（s，6H），3.55-3.40（m，1H），3.90-3.82（m，1H），and 4.00（br s，1H）
质量（FAB）：C26H48NO3的计算值，422.3634
实验值：422.3635
元素分析：计算值（C26H47NO5H2O）：
C，71.03;H，11.23;N，3.19
实验值：C，70.94;H，10.93;N，2.95
实施例54
3α，7α-二羟基-25-氮杂粪甾烷的制备
产率83%;mp（CH3OH/CH2Cl2/Et2O）：195℃
IR（kBr）：3413（br），2935，2862cm-1
NMR（300MHz，CDCl3）：0.69（s，3H），0.95（d，J＝6.5Hz，3H），0.96（s，3H），1.98-0.95（m，27H），2.02（br d，J＝12.1Hz，1H），2.38（br s，8H，CH2N（CH3）2），and 3.70-3.55（m，2H）
质量（FAB）：C26H48NO2的计算值：406.3685
实验值：406.3697
实施例55
3，3-亚乙二氧基-17-β-戊氧基胆甾-5-烯的制备
将睾甾酮（14g，48mmol）与甲苯（100ml）、乙二醇（100ml）和对甲苯磺酸一水合物（1.4g，7mmol）相混合。用迪安-斯达克榻分水器将该混合物回流8小时。在真空中浓缩而得一油，油与EtOAc混合，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，减压下浓缩。残余物通过预制硅胶HPLC（15-30%EtOAc-己烷）纯化，得到10.1g（62%）无色油，为4∶1的异构体2和3的混合物。1H-NMR
B.向在氩气下含有氢化钾（0.72g，0.18mmol）的烧瓶中，加入干DMSO（20ml）。缓慢地加热该混合物直至停止放出气体。向其中加入异构体2和3（4g，12.1mmol）在干THF（25ml）中的溶液。冷却至0℃，立即加入戊基溴（2.7g，18mmol）纯液体。在环境温度下搅拌一夜后，将其注入水中，再用EtOAc萃取。萃取物用盐水洗涤几遍，经MgSO4干燥，然后在减压下浓缩，得到一固体，再经快速色谱法（SiO2，10-50%EtOAc-己烷）提纯，而得到1.89g起始物和1.42g（55%）的4。1H-NMR
实施例56
3，3-亚乙二氧基-17β-辛氧基胆甾-5-烯的制备
向在氩气下用己烷洗过的氢化钠（3g，76mmol，60%油分散物）中加入干DMSO（50ml）。加热该混合物至80℃，直至停止放出气体。冷却至10℃，加入根据实施例55、A部分制备的异构体2和3在干THF（60ml）中的溶液。加入辛基溴（7.34g，38mmol，通过中性矾土的）。去掉冷却浴，在环境温度下搅拌一夜。将该反应混合物用水停止反应，用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗数次，经MgSO4干燥，然后在减压下浓缩，得到一固体，再经色谱处理（SiO2，10-50%EtOAc-己烷），得到1.89g的5，为白色固体。1H-NMR
实施例57
3，3-亚乙二氧基-17β-（4-甲基戊氧基）-胆甾-5-烯的制备
向在氩气下含有氢化钾（2g，50.6mmol）和干THF（20ml）的烧瓶中加入根据实施例55、A部分制备的异构体2和3在THF（30ml）中的溶液。用DMF（10ml）稀释该混合物，冷却至0℃，然后滴入1-溴-4-甲基戊烷（8.34g，50.6mmol）并去掉冷却浴。在环境温度下搅拌2小时后，将反应混合物用H2O停止反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗该有机相，再在减压下浓缩，得到的固体经快速色谱法（SiO2，2.5-5%EtOAc-己烷）提纯，得到3.65g（87%）的6，为固体。1H-NMR，TR，MS.分析（C27H44O3）C、H、N
实施例58
17β-戊氧基-4-胆甾烯-3-酮的制备
将根据实施例55中所述方法制得的实施例55，B部分的化合物（4.22g，10.5mmol），与乙酸（66ml）、H2O（33ml）和THF（50ml）相混合。将所得混合物在80℃下加热3小时，在真空中浓缩，与甲苯混合，再在减压下浓缩。残余物经快速色谱法（SiO2，10-15%EtOAc-己烷）提纯，得到3.6g起始物和8.1g（87%）的7，为白色固体。1H-NMR
实施例59
17β-辛氧基-4-胆甾烯-3-酮的制备
将根据所述方法制备的实施例56化合物（7.6g，1.71mmol），与乙酸（75ml）、H2O（25ml）和THF（50ml）相混合。将所得混合物在80℃下加热5小时，在真空中浓缩，与甲苯混合并在减压下再浓缩。残余物经快速色谱法（SiO2，15%EtOAc-己烷）提纯，得到6g（87%）的8，为无色油。
实施例60
17β-（4-甲基戊氧基）-4-胆甾烯-3-酮的制备
基本上按照实施例59中所述的方法制备题目化合物。（87%），1H-NMR，IR，MS.分析（C27H44O3）C，H，N
实施例61
4α-（2-丙烯基）-17β-戊氧基胆甾烷-3-酮的制备
氨（35ml）在氩气氛下含有金属锂（0.2g，29mmol）并浸入干冰/丙酮浴中的烧瓶内冷凝。搅拌下冷却过程继续10分钟，加入干THF（10ml），再加入实施例58的化合物（3.44g，10mmol）和H2O（130μl，8mmol）在THF（15ml）中的溶液。去掉冷却浴，搅拌10分钟。加入异戊二烯，搅拌5分钟，然后再冷却至-78℃。加入烯丙基溴（3.6g，30mmol），继续搅拌7分钟，然后用NH4CL（2g，37mmol）和H2O（10ml）停止反应。有机相用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，在减压下浓缩成油，再经快速色谱法（SiO2，10-15%EtOAc-己烷）提纯，得到0.94g（24%）的10，为油。1H-NMR
实施例62
4α-（2-丙烯基）-17β-辛氧基胆甾烷-3-酮的制备
氨（25ml）在氩气氛下含有金属锂（0.3g，44.2mmol）并浸入干冰/丙酮浴中的烧瓶内冷凝。搅拌下冷却过程继续10分钟，加入干THF（20ml），再加入实施例59的化合物（5.9g，15mmol）和H2O（270μl，15mmol）在THF（20ml）中的溶液。去掉冷却浴，继续搅拌15分钟。加入异戊二烯（2ml），混合物再搅拌10分钟，然后再冷却至-78℃。加入烯丙基溴（9.1g，75mmol），继续搅拌8分钟然后用NH4CL（5g，94mmol）和H2O（10ml）使反应停止。加入盐水，将有机相用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经预备的硅胶HPLC（5%EtOAc-己烷）提纯，得到1.72g（26%）的11，为油。1H-NMR
实施例63
4α-（2-丙烯基）-17β-（4-甲基戊氧基）胆甾烷-3-酮的制备
基本上按照实施例61中所述的方法制备题目化合物。（产率42%）
实施例64
（3α，4α，5α）-17-（戊氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备
向在78℃氩气下的实施例61化合物（400mg，1mmol）在干THF（30ml）中的溶液中，滴入K-Selectride（2ml，2mmol，1M）的THF溶液。去掉冷却浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌一夜。在冰浴中冷却，然后用H2O（0.18ml）、EtOH（0.68ml）、30%H2O2（0.68ml）和5N NaOH（0.5ml）使反应停止，在真空中浓缩，残余物与EtOAc和盐水混合。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经快速色谱法（SiO2，5%EtOAc-己烷）提纯，得到196mg（24%）的13，为白色固体，mp74-75℃。1H-NMR，IR，MS.分析C27H46O2）C，H，N。
实施例65
（3α，4α，5α）-17-（辛氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备
向在室温下的实施例62化合物（0.6g，1.4mmol）在THF（10ml）和Etoh（10ml）中的溶液中，加入NaBH4（0.1g，2.8mmol）。搅拌2小时后，用1N HCL（3ml）停止反应，然后在真空中浓缩。将得到的固体在2N NaOH和EtOAc之间进行分配。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经快速色谱法（SiO2，10%EtOAc-己烷）提纯，得到118mg所要异构体14（20%），mp57-60℃。分析（C30H52O2）C，H，N。还得到340mg其平展（equatorial）异构体，3β-醇，mp103-105℃。分析（C30H52O2）C，H，N。
实施例66
（3α，4α）-17-[（4-甲基戊基）氧基]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备
基本上按照实施例64中所述的方法，制备题目化合物。（产率87%），mp68-71℃。1H-NMR，IR，MS.（C28H48O2）
实施例67
（3α，4α）-17-（3-苯基丙氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备
A.将睾甾酮（22.38g，77.6mmol）、咪唑（13.2g，194mmol）和叔丁基二甲硅烷基（TBS）氯（17.6g，117mmol）与干DMF（150ml）相混合，将混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物用H2O停止反应，用EtOAc萃取。有机层用水洗3遍，用盐水洗3遍，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到30.5g（＞100%）的16，不需要进一步提纯。
B.氨（25ml）在氩气氛下含有金属锂（1.2g，167mmol）并浸入干冰/丙酮浴中的烧瓶内冷凝。加入干THF（50ml），继续冷却搅拌5分钟，同时加入16（30.5g，75.9mmol）和叔丁醇（5.7ml，61mmol）在THF（125ml）中的溶液。去掉冷却浴，将反应混合物搅拌5分钟。加入烯丙基溴（29g，239mmol），再加入异戊二烯（10ml），继续搅拌30分钟。将反应混合物用NH4CL（10g，187mmol）和H2O停止反应，再用EtOAc萃取有机层。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经预备的硅胶HPLC（2%EtOAc-己烷）提纯，得到15.5g（35%）所要化合物（17），为油。1H-NMR
C.向在-78℃、氩气下的17（15g，34mmol）在干THF（60ml）中的溶液中滴入K-Selectride（68ml，68mmol，1M）的THF溶液。去掉冷却浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后用5N NaOH（15ml）和30%H2O2（15ml）使反应停止。去掉冷却浴，在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，与盐水混合，再用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经预备的硅胶HPLC（5%EtOAc-己烷）提纯，得到10.57g（70%）的18，为白色固体。
D.向18（10g，22.4mmol）在CH2CL2（50ml）的溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃（5.7g，67.3mmol）和对甲苯磺酸吡啶鎓（0.6g，2.4mmol），将反应混合物在室温下搅拌一夜。在减压下浓缩，在EtOAc和H2O之间进行分布。有机层用H2O洗，再用盐水洗，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。残余物与THF（50ml）混合，在60℃下用四正丁基氟化铵（112ml，112mmol，1M）的THF溶液处理16小时。混合物在减压下浓缩，与己烷/EtOAc（1/1）混合，再用H2O洗数次。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经快速色谱法（SiO2，10-15%EtOAc-己烷）提纯，得到9g（97%）的19，为油（“THF”为四氢吡喃-4-基）。
E.向在氩气下含有氢化钾（96mg，2.5mmol）和干THF（5ml）的烧瓶中，加入19在THF（10ml）中的溶液。将此混合物冷却至0℃，用DMF（3ml）稀释，然后加入1-溴-3-苯基丙烷（0.48g，2.5mmol），立即成为纯净液体。去掉冷却浴，在室温下搅拌一夜后，用H2O停止反应，再用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，再在减压下浓缩。将得到的油与乙酸（5ml）、H2O（2ml）和THF（5ml）相混合。在80℃下加热该混合物过夜，然后在减压下浓缩。残余物经快速色谱法（SiO2，5%EtOAc-己烷）提纯，得到150mg（86%）的20，为固体，mp108-109℃。1H-NMR，IR，MS.（C31H46O2）
实施例68
（3α，4α）-17-（苯基甲氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备
基本上按照实施例67的方法，制备题目化合物。（产率：62%），mp146-147℃。1H-NMR，IR，MS.分析（C29H42O2）C.H.N
实施例69
（3α，4α）-17-[（4，4-二甲基戊基）氧基]-4-（2-丙烯基）-雄甾烷-3-醇的制备
基本上按照实施例67的方法，制备题目化合物（产率：98%）mp139-141℃。1HNMR，IR，MS.分析（C29H50O2）C.H.N
实施例70
（3α，4α）-17-（丁氧基甲基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备
A.在-5℃下，将溴（18g，113mmol）滴入NaOH（33.3g，832mmol）的H2O（300ml）溶液中。将混合物在-5℃下搅拌15分钟，然后用冷的（12℃）二噁烷稀释。立即将所得溶液加入搅拌着的8℃的黄色酮（20g，64mmol）、二噁烷（1.1L）和H2O（310ml）的混合物中保持在低于10℃的温度下搅拌4小时后，将混合物加热至回流，加入Na2SO3（10g，79mmol）的H2O（100ml）溶液。用浓HCL（50ml）中和，冷却至室温，再用EtOAc萃取。萃取液在真空中浓缩，而在1.4N NaOH（550ml）和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc洗涤，用浓HCL酸化，再用EtOAc萃取。萃取液经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到17.68g的24，为近纯白色固体（88%）。1H-NMR
B.在0℃、氩气下，将Red-AL（81ml，275mmol，3.4M）的甲苯溶液，滴入24（14.69g，46mmol）的THF（500ml）溶液中。去掉冷却浴。在环境温度下搅拌2小时，滴入1NHCl（600ml）使反应停止进行。然后用EtOAc萃取数次。混合的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到13.64g（98%）固体。1H-NMR
C.向25（13.3g，44mmol）和CHCL3（500ml）的混合物中，加入MnO2（66.5g，0.74mol）。在室温下搅拌反应过夜，然后在减压下用55℃水浴，将其浓缩至原体积的一半。该物料通过Celite过滤，浓缩，得到13.3g（定量的）的26。1H-NMR
D.将化合物26（13.3g，44mmol）、咪唑（7.48g，110mmol）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）氯（10g，66mmol）与干DMF（30ml）相混合，在室温下搅拌72小时。将反应混合物用H2O骤冷，用EtOAc萃取。有机层用H2O洗2次，用盐水洗3次，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得17g油。再经快速色谱法（SiO2，5-15%EtOAc-己烷）提纯，得到10.42g（57%）的27，为一种油，经放置后结晶。1H-NMR
E.氨（25ml）在氩气下含有金属锂（0.42g，61.3mmol）并浸入干冰/丙酮浴中的烧瓶内冷凝。搅拌下继续冷却10分钟，然后加入干THF（20ml），再加入27（10.2g，24.5mmol）和叔丁醇（1.4ml，14.7mmol）在THF（20ml）中的溶液。去掉冷却浴，反应混合物被搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃，加入异戊二烯（5ml）搅拌10分钟后，加入烯丙基溴（8.9g，74mmol）。继续搅拌15分钟然后，用NH4CL（10g，187mmol）和H2O使反应停止，用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩得一油，再经快速色谱法（SiO2，2.5%EtOAc-己烷）提纯，得到2.14g（19%）的28，为油。1H-NMR
F.（3α，4α）-17-[[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]-氧基]甲基]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇
向在-78℃、氩气下的28（2g，4.4mmol）的THF（20ml）溶液中滴入K-Selectride（2ml，2mmol，1M）的THF溶液。去掉冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌36小时。在冰浴中冷却后;用5N NaOH（3ml）和30%H2O2（3ml）使反应停止。去掉冷却浴，在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，与盐水混合再用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩得一油，再经快速色谱法（SiO2，5%EtOAc-己烷）提纯，得到1.09g（54%）的29，为白色固体，mp160-161℃。
G.向29（1g，2.2mmol）的CH2CL2（30ml）溶液中，加入3，4-二氢-2H-吡喃（0.6g，6.6mmol）和对甲苯磺酸吡啶鎓（55mg，0.22mmol）。将反应物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，并在EtOAc和H2O之间分配。有机层用水和盐水洗后，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物与THF（25ml）混合，在室温下用四正丁基氟化铵（11ml，11mmol，1M）的THF溶液处理2小时。将反应物在减压下浓缩，与己烷/EtOAc（1/1）混合，再用H2O洗数次。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩而得一油，再经快速色谱法（SiO2，10-15%EtOAc-己烷）提纯，得到0.9g（95%）的30，为油。（THP为四氢吡喃-4-基）1H-NMR
H.向含有氢化钾（0.19g，4.75mmol）和干THF（5ml）在氩气下的烧瓶中，加入30的THF（5ml）溶液。将混合物冷却至0℃后，加入丁基溴（0.64g，4.6mmol），立即成为纯净液体面，去掉冷却浴在环境温度下搅拌1小时后，将反应混合物用盐水停止反应，再用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩得到的油再经快速色谱法（SiO2，2.5%EtOAc-己烷）提纯，得到355mg（81%）的31。
I.（3α，4α）-17-（丁氧基甲基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇
将中间体31（300mg，0.6mmol）与乙酸（4ml）、H2O（1ml）和THF（1ml）相混合。将混合物在60℃下加热4小时，然后在减压下浓缩。残余物经快速色谱法（SiO2，1%EtOAc-己烷）提纯，得到198mg（82%）的33，为固体，mp96-98℃。1H-NMR，IR，MS.分析（C27H46O2·0.22H2O）C.H.N
实施例71
（3α，4α）-17-[（庚氧基）甲基]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇的制备：
A.向含有氢化钾（0.19g，4.75mmol）和干THF（10ml）在氩气下的烧瓶中，加入根据实施例70，A至G中所述方法制备的30化合物的THF（10ml）溶液。将混合物冷却至0℃，用DMF（5ml）稀释，再加入庚基溴（0.83g，4.6mmol），立即成为纯净液体。去掉冷却浴在环境温度下搅拌48小时后，用盐水停止反应，再用EtOAc萃取萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。得到的油经快速色谱法（SiO2，2.5%EtOAc-己烷）提纯，得到436mg（92%）的32。
B.（3α，4α）-17-[（庚氧基）甲基）]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇
将中间体32（330mg，0.63mmol）与乙酸（4ml）、H2O（1ml）和THF（2ml）相混合。将混合物在80℃下加热过夜，然后在减压下浓缩。残余物经快速色谱法（SiO2，1-5%EtOAc-己烷）提纯，得到238mg（86%）的34，为固体，mp62-64℃1H-NMR，IR，MS.（C30H52O2）
实施例72
4α-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
基本上按照实施例67步骤B中所述方法，由4-胆甾烯-3-酮制备题目化合物。（产率：16%）1HNMR，IR，MS.（C30H50O）
实施例73
4α-2-（羟亚甲基）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
将氢化钠（1.6g，41mmol，60%油分散液）在氩气下用己烷洗涤后，与甲苯（50ml）混合。向混合物中加入实施例72的化合物（3.5g，8.2mmol）在甲苯（50ml）中的溶液，再加入甲酸乙酯（5.6ml）。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用H2O（5ml）使反应停止。加入1NHCL（50ml），然后用EtOAc萃取。萃取物用1NHCL和盐水洗涤，再经MgSO4干燥。在减压下浓缩，得到3.6g（97%）的37，为油，放置后结晶，mp84-94℃。1H-NMR
实施例74
4α-2-（4-吗啉基亚甲基）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
将吗啉（1.8g，20.5mmol）加入实施例73化合物（3.1g，6.8mmol）的EtOH（30ml）溶液中，回流2小时。将反应物在减压下浓缩经快速色谱法（SiO2，1-5%MeOH-CHCL3）提纯，得到3g（84%）的38，为泡沫物。1H-NMR，IR，MS.
实施例75
（2α）-2-（2-丙烯基）胆甾-4-烯-3-酮的制备
将10ml4-胆甾烯-3-酮（500mg，1.30mmol）的干THF溶液，滴入在-78℃、氩气下的10mlNaN（TMS）2（1.69ml，1M）的THF溶液中，将得到的金色溶液搅拌45分钟后，用烯丙基碘（238ml，2.60mmol）处理。将混合物在-78℃下搅拌6小时，然后缓慢地暖至环境温度。加入乙酸（0.5ml）和EtOAc（30ml），再加入饱和NaCL水溶液（10ml）。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩而得一油状残余物，再经二氧化硅（梯度EtOAc/己烷：2%至10%）快速色谱法提纯，得到422mg（76%）题目化合物，为油。
IR（CHCl3）2933和1673cm-1
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.72（3H，s），0.87（3H，d，J＝6.6Hz），0.88（3H，d，J＝6.6Hz），0.92（3H，d，J＝6.5Hz），1.20（3H，s），0.75-1.70（20H，m），1.78-1.91（2H，m），1.98-2.14（3H，m），2.20-2.48（3H，m），2.68-2.77（1H，m），5.02-5.10（2H，m），5.72（1H，d，J＝1.0Hz），和5.75-5.88（1H，m）;FDMS：424（M+）;分析：对C30H48O的计算值：C，84.84;H，11.39.实验值：C，84.64;H，11.53。
实施例76
（2α，5α）-2-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
将锂屑（24.6mg，3.54mmol）和玻璃涂覆的搅拌棒放入氩气下的、配有干冰冷凝器的、经火焰干燥过的三颈圆底烧瓶中。在-78℃下将30ml液氨收入烧瓶中，形成深蓝色溶液，然后加入干THF（15ml）。将15ml（2α）-2-（2-丙烯基）胆甾-4-烯-3-酮（430mg，1.01mmol）和t-BuOH（95.2ml，1.01mmol）的干THF溶液滴入该深蓝色溶液中。加完之后，将得到的蓝色溶液搅拌5分钟，然后用几滴1，3-戊二烯使其褪色。小心地加入10ml饱和NH4CL水溶液，形成白色悬浮物，然后去掉冷却浴，允许混合物升至环境温度。加入固体NaCL至水层饱和，再用EtOAc（30ml）萃取有机层用饱和NaCL水溶液（10ml）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩而得一油状残余物。经二氧化硅上快速色谱法（梯度甲苯/己烷：50%至100%）提纯，得到407mg（94%）题目化合物，为油。
IR（neat）2929和1711cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.69（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.6Hz），0.91（3H，d，J＝6.5Hz），1.06（3H，s），0.70-2.15（29H，m），2.29-2.50（2H，m），2.52-2.62（1H，m），4.99-5.06（2H，m）和5.71-5.86（1H，m）;FDMS：427（M++1）;分析：对C30H50O的计算值：C，84.44H，11.81.实验值：C，84.72;H，11.68.
实施例77
该实施例说明在甾核的2-位上有药用活性取代基的本发明化合物的制备。
（2α，3α，5α）-2-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备
在-78℃、氩气下，搅拌中的（2α，5α）-2-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（5.03g，11.8mmol）的干THF（100ml）溶液中加入K-Selectride（23.6ml，1M）的THF溶液，然后将得到的黄色溶液在0℃下搅拌1小时。小心地用甲醇（5ml）使过量的K-Selectrid停止反应，依次用5N NaOH（14.1ml，70.8mmol）和30%H2O2（7.20ml，70.8mmol）处理该溶液。去掉冷却浴，搅拌4小时。加入乙酸（5ml）和EtOAc（100ml），然后用饱和NaCL水溶液（20ml×2）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经二氧化硅上快速色谱法（梯度甲苯/己烷：40%至100%）提纯，经由Et20/CH3CN重结晶，得到3.92g（77%）题目化合物。
mp：72.0-73.5℃;IR（kBr）3376和2931cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.66（3H，s），0.80（3H，s），0.87（3H，d，J＝6.6Hz），0.88（3H，d，J＝6.6Hz），0.91（3H，d，J＝6.5Hz），0.65-1.70（29H，m），1.75-1.90（1H，m），1.95-2.06（2H，m），2.09-2.21（1H，m），3.89（1H，br s），5.00-5.12（2H，m）and 5.76-5.91（1H，m）;FDMS：429（M++1）;分析：对C30H52O的计算值：C，84.04;H，12.22.实验值：C，83.97;H，12.40
实施例78
（2α，5α）-2-[（4-氟苯基）甲基]胆甾烷-3-酮的制备
向-78℃、氩气下搅拌中的5α-胆甾烷-3-酮（545mg，1.41mmol）的干THF（10ml）溶液中滴加入NaN（TMS）2（1.83ml，1M的THF溶液），将得到的悬浮液搅拌1小时，然后用5ml4-氟苄基碘（499mg，2.11mmol）的THF溶液处理。在-78℃下搅拌12小时，然后允许其升至环境温度。加入乙酸（0.5ml）和EtOAc（30ml），然后，用饱和NaCL水溶液（10ml×2）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。再经二氧化硅上（梯度甲苯/己烷：50%至100%）快速色谱法提纯由Et20/CH3CN重结晶，得到424mg（61%）题目化合物，为白色固体。
mp：131.0-132.5℃;IR（CHCl3）2928，1712，1509和1217cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.65（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.6HZ），0.89（3H，d，J＝7.0Hz），0.99（3H，s），0.64-2.02（27H，m），2.10（1H，dd，J＝14.0和3.6Hz），2.28-2.41（2H，m），3.22（1H，dd，J＝14.0和5.0Hz），6.90-7.00（2H，m）和7.07-7.15（2H，m）;FDMS：495（M++1）;分析：对C34H51FO的计算值：C，82.54;H，10.39.实验值：C，82.80;H，10.65.
按照前面实施例77中所述的方法，制备实施例79的化合物
实施例79
（2α，3α，5α）-2-[（4-氟苯基）甲基]胆甾烷-3-醇的制备。
此实施例说明在甾环的2-位上有药用活性取代基的本发明化合物的制备。
由（2α，5α）-2-[（4-氟苯基）甲基]胆甾烷-3-酮（213mg，0.431mmol）、K-Selectride（647ml，1M的THF溶液）、5N NaOH（388ml，1.94mmol）和30%H2O2（198ml，1.94mmol），制备156mg（73%）题目化合物，为白色固体，由Et20/CH3CN重结晶。mp：148.5-150.5℃;IR（kBr）3622，2931，2869和1509cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.65（3H，s），0.76（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.6Hz）;0.91（3H，d，J＝7.0Hz），0.90-1.90（30H，m），1.97（1H，br d，J＝11.9Hz），2.49（1H，dd，J＝13.5和6.6Hz），2.68（1H，dd，J＝13.5和8.6Hz），3.71（1H，s），6.90-7.02（2H，m）和7.10-7.20（2H，m）;FDMS：497（M++1）;
分析：对C34H53FO的计算值：C，82.20;H，10.75，实验值：C，82.33;H，10.93.
实施例80
（3β，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备
将4α-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（10g，0.0235mol）氢硼化钠（4.4g，0.117mol）、甲醇（25ml）和四氢呋喃（50ml）的混合物，加热至回流10小时。用冰浴将反应混合物冷却，用50%乙酸水溶液停止反应。在真空下浓缩，再溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将该粗异构体混合物分离，经预备的HPLC（梯度0-10%乙酸乙酯∶己烷）提纯。生成两种主要产品：（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇和（3β，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇。混合含（3β，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的馏分，而分离出7.2g（3β，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇。
M.S.（FD）MH+＝429
元素分析：C30H52O
计算值 实验值
C 84.04 84.20
H 12.23 12.04
1H NMR（CDCl3）d 3.35（m，1H，H-COH）4.98-5.15（m，2H H2C＝CH）5.79
-5.95（m，1H，-HC＝CH2）
实施例81
N-[（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-基]乙酰胺的制备
将3.0g（6.79mmol）（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺和（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺的混合物，与1.6ml（17.0mmole）乙酸酐、3.5ml（33.9mmol）吡啶和40ml甲苯相混合。将反应混合物加热至回流1小时。在真空中浓缩，残余物经预备的HPLC（15-50%乙酸乙酯∶己烷的梯度）提纯。离析所要的乙酰胺异构体（LY306873），得到1.38g，M.S.（FD）MH+＝470
1H NMR（CDCl3）δ2.01（s，3H，H3C-CON），4.18（br s，1H，H-CNH）4.92-5.01（m，2H，H2C＝CH）5.65（br s，1H，HN-CO）5.70-5.85（m，1H，HC＝CH2）
实施例82
（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-4-（2-丙烯基）胆甾烷的制备
将3.0g（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇（7.0mmol）、1.3g叔丁基二甲基甲硅烷基氯（8.5mmol）、0.578g咪唑（8.5mmol）在20ml二甲基甲酰胺中的混合物，在室温下搅拌10小时。然后，将反应产物注入75ml水中，产物用乙醚萃取，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，而得一种油。再将该油溶解于100ml己烷中，经硅胶填料过滤，在真空中浓缩，而得到3.34g（88.8%）（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-4-（2-丙烯基）胆甾烷。
M.S.（FD）MH+＝543
元素分析：C36H66OSi
计算值 实验值
C 79.90 79.63
H 12.53 12.25
1H NMR（CDCl3）δ0.0（m，6H，（CH3）2-Si），0.89（s，9H，（CH3）3C-Si）
实施例83
（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷-4-乙醛的制备
使臭氧鼓泡通过-78℃下的20g（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-4-（2-丙烯基）胆甾烷（36.6mmol）的CH2CL2溶液，直至反应物成暗紫色。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。将N2鼓泡通过反应物直至紫色消失，再加入24g三苯膦（92.2mmole）。去掉冷却浴，将混合物搅拌过夜。反应物在真空中浓缩，再经预备的HPLC（5%乙酸乙酯∶己烷）提纯，得到15.5g（77.5%）（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷-4-乙醛。
M.S.（FD）MH+＝545
元素分析：C35H64O2Si
计算值 实验值
C 77.14 77.34
H 11.84 11.91
1H NMR（CDCl3）δ9.81（s，1H，H-C＝0）
实施例84
（3α，4α，5α）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷的制备
向冷却了的（-78℃）0.70g二氟甲基二苯基氧化膦（3.50mmol）的THF溶液中，滴入2.4ml 1.6M丁基锂的己烷溶液。将反应物搅拌15分钟。滴入1.71g（3α，4α，5α）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷-4-乙醛（3.15mmol）的THF溶液，去掉冷却浴。搅拌3小时，然后用饱和氯化铵（水溶液）使反应停止。产物用乙醚萃取，有机溶液再经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，而得一油。使该粗产品经快速色谱法（4%乙酸乙酯∶己烷）提纯，得到120mg（3α，4α，5α）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷。
M.S.（FD）MH+576
1H NMR（CDCl3）δ3.93（s，1H，H-COTBS）4.08-4.21（m，1H，H-C＝CF2）
实施例85
（3α，4α，5α，20β）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备
向100mg（3α，4α，5α）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）-3-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]胆甾烷的10mlCH2CL2溶液中，加入1ml三氟化硼合乙醚。将溶液在室温下搅拌10小时。将反应物在真空中浓缩，残余物溶解于乙醚中，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩。粗产品经色谱法（10%乙酸乙酯：己烷）提纯，得到81mg（3α，4α，5α，20β）-4-（3，3-二氟-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇。
M.S.（FD）MH+＝465
元素分析：C30H50F2O
计算值 实验值
C 77.53 77.77
H 10.85 11.07
1H NMR（CDCl3）δ3.91（s，1H，H-COH）4.12-3.21（m，1H，H-C＝CF2
实施例86
（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺的制备
将4.0g（4α，5ae）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（9.37mmol）、7.2g乙酸铵（93.7mmol）、3.3g氰基氢硼化钠（52.6mmol）、3A°分子筛、25ml甲醇和50mlTHF的混合物，在室温下搅拌10小时。然后将反应混合物通过漂白土过滤，滤出物在真空中浓缩，将残余物溶解于5%NaOH中，并用乙醚萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，再经色谱法（9∶1二氯甲烷∶甲醇）提纯，得到产物（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺。
M.S.（FD）MH+428
元素分析：C30H53N
计算值 实验值
C 84.24 84.02
H 12.49 12.48
N 3.27 3.14
1H NMR（CDCl3）δ3.62（br s，1H，H-CNH2）
实施例87
（3α，4α，5α，20β）-4-丙基胆甾烷-3-醇的制备
将2g（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇（4.67mmole）和0.320g 5%Pd/C在100ml乙酸乙酯中的混合物，在室温下置于60psi氢气下8小时。反应混合物经漂白土过滤，再蒸发，得到1.54g（3α，4α，5α，20β）-4-丙基胆甾烷-3-醇。
M.S.（FD）MH+＝430
元素分析：C30H54N
计算值 实验值
C 83.65 83.80
H 12.64 12.62
1H NMR（CDCl3）δ3.92（s，1H，H-COH）
实施例88
（4α，5α）-4-（2-甲基-2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
此例说明用作制备本发明化合物的中间体的3-位酮的制备。
将锂屑（32.5mg，4.68mmol）和玻璃涂覆的搅拌棒放入装有干冰冷凝器的、在氩气下的、经过火焰干燥的三颈圆底烧瓶中在-78℃下将40ml液氨收集在烧瓶中，形成深蓝色溶液，然后加入干THF（25ml）。将15ml（+）-4-胆甾烯-3-酮（600mg，1.56mmol）和叔丁醇（0.147ml，1.56mmol）的干THF溶液滴入此蓝色溶液中。加完之后，将得到的蓝色溶液搅拌5分钟，然后用几滴1，3-戊二烯使其褪色。将甲代烯丙基碘（0.480ml，4.67mmol）加入此白色悬浮液中，然后在-78℃下搅拌3小时。将甲醇（1ml）和饱和NH4CL水溶液（10ml）小心地加入此白色悬浮液中。去掉冷却浴，允许其升至环境温度，使氨蒸发。将10ml饱和NaCL水溶液加入混合物中，然后用EtOAc萃取（30ml×2）;将混合的有机层用饱和NaCL水溶液（10ml）洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。经快速色谱法分离（在二氧化硅上，梯度为乙酸乙酯/己烷4%至6%），经Et20/CH3CN重结晶得到212mg（31%）题目化合物，为白色固体。
mp：104.0-105.5℃;IR（kBr）2950和1712cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.69（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.6Hz），0.92（3H，d，J＝6.5Hz），1.08（3H，s），1.71（3H，s），0.65-1.90（24H，m），1.95-2.20（4H，m），2.30-2.60（4H，m），4.61（1H，s）和4.73（1H，s）;FDMS：440（M+）;分析：对C31H52O的计算值：C，84.48;H，11.89.实验值：C，84.43;H，11.68.
实施例89
（3α，4α，5α）-4-（2-甲基-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备，
向-78℃、氩气下搅拌中的（4α）-4-（2-甲基-2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（108mg，0.245mmol）的干THF（4ml）溶液中加入K-Selectride（0.368ml，1M的THF溶液），然后将得到的黄色溶液在0℃下搅拌1小时。小心地用甲醇（0.5ml）使过量的K-Selectride停止反应，然后依次用5N NaOH（0.220ml，1.10mmol）和30%H2O2（0.113ml，1.10mmol）处理。去掉冷却浴，搅拌2小时。加入半饱和NaCL水溶液（10ml）和EtOAc（30ml），分离有机层，用半饱和NaCL水溶液（10ml×2）洗之，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物经二氧化硅上快速色谱法（梯度为乙酸乙酯/己烷4%至8%）提纯，由Et20/CH3CN重结晶，得到85.5mg（79%）题目化合物。
mp：129.0-130.5℃;IR（kBr）3581，3472和2937cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.66（3H，s），0.84（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.6Hz），0.91（3H，d，J＝6.5Hz），1.73（3H，s），0.65-2.05（32H，m），2.20（1H，dd，J＝13.3和4.3Hz），3.79（1H，br s），4.78（1H，s）和4.81（1H，s）;FDMS：443（M++1）;
分析：对C31H54O的计算值：C，84.09;H，12.29.实验值：C，84.35;H，12.06.
按照前面实施例88中所述的方法，制备实施例90的化合物。
实施例90
（4α，5α）-4-（2-氯-2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
此例说明用作制备本发明化合物中间体的3-位酮的制备。
由锂屑（32.5mg，4.68mmol）、液NH3（30ml）/THF（30ml）、（+）-4-胆甾烯-3-酮（600mg，1.56mmol）、t-BuOH（0.147ml，1.56mmol）、1，3-戊二烯（几滴）和2-氯烯丙基碘（0.500ml），在-78℃下搅拌6.5小时后制备题目化合物，经快速色谱法在二氧化硅上分离（梯度为乙酸乙酯/己烷：4%至6%），由Et20/CH3CN重结晶，得到377mg（52%）题目化合物，为白色固体。
mp：107.0-109.0℃;IR（kBr）2945，1714，1639和1467cm-11H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.69（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.6Hz），0.92（3H，d，J＝6.5Hz），1.11（3H，s），0.70-1.65（22H，m），1.65-1.90（3H，m），1.95-2.12（2H，m），2.32-2.68（4H，m），2.92（1H，dd，J＝15.0和7.0Hz），5.19（1H，s）和5.22（1H，s）;FDMS：460（M+，36Cl）和462（M+，37Cl）;
分析：对C30H49ClO的计算值：C，78.13;H，10.71.实验值：C，77.99;H，10.42.
按照前面在实施例89中所述的方法，制备实施例91的化合物。
实施例91
（3α，4α，5α）-4-（2-氯-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备
由K-Selectride（0.586ml，1M的THF溶液）、（4α）-4-（2-氯-2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（180mg，0.390mmol）、THF（5ml）、甲醇（0.15ml）、5N NaOH（0.352ml，1.76mmol）和30%H2O2（0.179ml，1.76mmol）制备题目化合物，经快速色谱法在二氧化硅上（梯度为甲苯/己烷：60%至100%）分离，由Et20/CH3CN重结晶，得到124mg（69%）题目化合物，为白色固体。
mp：130.0-131.5℃;IR（kBr）3599，3497和2933cm-1;
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.67（3H，s），0.86（3H，s），0.87（3H，d，J＝6.7Hz），0.88（3H，d，J＝6.6Hz），0.92（3H，d，J＝6.5Hz），0.70-1.90（30H，m），1.98（1H，br d，J＝12.2Hz），2.33（1H，dd，J＝13.9和10.6Hz），2.47（1H，dd，J＝13.9和4.7Hz），3.91-3.93（1H，m）和5.23（2H，s）;FDMS：462（M+，85Cl）和464（M+，37Cl）。
按照前面实施例88中所述的方法，制备实施例92的化合物。
实施例92
（4α，5α）-4-（2-溴-2-丙烯基）胆甾烷-3-酮的制备
此例说明用作制备本发明化合物中间体的3-位酮的制备。
由锂屑（32.5mg，4.68mmol）、液氨（35ml）/THF（35ml）、（+）-4-胆甾烯-3-酮（600mg，1.56mmol）、t-BuOH（0.147ml，1.56mmol）、1，3-戊二烯（几滴）和2-溴烯丙基溴（0.484ml，4.68mmol），在-78℃下搅拌6小时制备题目化合物，经在二氧化硅上快速色谱法（梯度为乙酸乙酯/己烷：4%至6%）分离，得到70.0mg（8.8%）题目化合物，为白色固体。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.69（3H，s），0.87（3H，d，J＝6.6Hz），0.88（3H，d，J＝6.6Hz），0.91（3H，d，J＝6.5Hz），1.12（3H，s），0.65-1.90（25H，m），1.95-2.10（2H，m），2.30-2.70（4H，m），3.01（1H，dd，J＝15.0和7.0Hz），5.43（1H，s）和5.66（1H，s）.
按照前面实施例89中所述的方法，制备实施例93的化合物。
实施例93
（3α，4α，5α）-4-（2-溴-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备。
由K-Selectride（0.278ml，1M的THF溶液）、（4α）-4-（2-溴-2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（70.0mg，0.139mmol）、THF（3ml）、甲醇（0.15ml）、5N NaOH（0.167ml，0.834mmol）和30%H2O（0.085ml，0.834mmol）制备题目化合物，经在二氧化硅上快速色谱法（梯度为甲苯/己烷60%至100%）分离，得到47.0mg（67%）题目化合物，为白色固体。
mp：144.0-147.0℃;IR（kBr）3601，3478和2931cm-1;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.67（3H，s），0.87（3H，s），0.88（6H，d，J＝6.8Hz），0.92（3H，d，J＝6.5Hz），0.70-1.90（30H，m），1.99（1H，br d，J＝12.3Hz），2.40（1H，dd，J＝14.0和10.5Hz），2.55（1H，dd，J＝14.0和4.5Hz），3.91-3.94（1H，m），5.48（1H，s）和5.68（1H，s）;FDMS：506（M+，79Br）和508（M+，81Br）。
实施例94
（14α）-豆甾-4-烯-3-酮的制备。
此例说明用作制备本发明化合物的中间体的3-位酮的制备。
将β-谷甾醇（30.0g，72.5mmol）、异丙基氧化铝（7.40g，36.2mmol）和丙酮（97.0ml，1.09mmol）在干甲苯（180ml）中的悬浮液，在氩气下，搅拌并加热至回流21小时。将混合物在冰浴中冷却，用2.5N HCL（120ml）处理，再搅拌30分钟。分离有机层，用饱和NaCL水溶液（100ml）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩;油状残余物经色谱法在二氧化硅上（梯度为50%甲苯/己烷至10%乙酸乙酯/甲苯）提纯，用CH2CL2/CH3CN重结晶，得到23.9g（80%）题目化合物。
mp：73.0-75.0℃;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.73（3H，s）0.83（3H，d，J＝6.7Hz），0.85（3H，d，J＝6.6Hz），0.86（3H，t，J＝6.8Hz），0.93（3H，d，J＝6.5Hz），1.20（3H，s），0.65-1.78（21H，m），1.80-1.95（2H，m），1.98-2.10（2H，m），2.24-2.53（4H，m）和5.75（1H，s）
按照前面实施例88中所述的方法，制备实施例95的化合物，
实施例95
（4α，5α，14α）-4-（2-丙烯基）豆甾烷-3-酮的制备。
此例说明用作制备本发明化合物的中间体的3-位酮的制备。
由锂屑（135mg，19.4mmol）、液氨（100ml）/THF（150ml）、（24R）-24-（乙基）胆甾-4-烯-3-酮（2.00g，4.85mmol）、t-BuOH（0.366ml，3.88mmol）、异戊二烯（2ml）和烯丙基碘（0.886ml，9.70mmol），在-78℃下搅拌3小时制备题目化合物，经快速色谱法在二氧化硅上（梯度为70%甲苯/己烷至5%乙酸乙酯/甲苯）分离，经CH2CL2/CH3CN重结晶，得到235mg（11%）题目化合物，为白色固体。
mp：81.0-82.0℃;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.69（3H，s），0.83（3H，d，J＝6.7Hz），0.85（3H，d，J＝6.4Hz），0.86（3H，t，J＝6.7Hz），0.92（3H，d，J＝6.4Hz），1.07（3H，s），0.65-1.94（26H，m），1.95-2.10（2H，m），2.20-2.55（5H，m），4.93-5.08（2H，m）和5.70-5.88（1H，m）.
按照前面实施例89中所述的方法，制备实施例96的化合物。
实施例96
（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）豆甾烷-3-醇的制备。
由K-Selectride（0.440ml，1M的THF溶液）、（4α，24R）-4-（2-丙烯基）-24-（乙基）胆甾烷-3-酮（100mg，0.220mmol）THF（3ml）、甲醇（0.20ml）、5N NaOH（0.264ml，1.32mmol）和30%H2O2（0.135ml，1.32mmol）制备题目化合物，经快速色谱法在二氧化硅上（梯度为70%甲苯/己烷至5%乙酸乙酯/甲苯）分离后，得到95.0mg（95%）题目化合物，为白色固体。
mp：118.0-120.5℃;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.66（3H，s），0.83（3H，d，J＝6.5Hz），0.84（3H，s），0.85（3H，d，J＝6.4Hz）0.86（3H，t，J＝6.9Hz），0.92（3H，d，J＝6.4Hz），0.65-2.07（33H，m），2.24-2.35（1H，m），3.91-3.93（1H，m），5.00-5.15（2H，m）和5.80-5.98（1H，m）.
按照前面实施例88中所述的方法，制备实施例97的化合物。
实施例97
（4α，5α，14α，22E）-4-（2-丙烯基）-豆甾-22-烯-3-酮的制备。
此例说明用作制备本发明化合物的中间体的3-位酮的制备
由锂屑（67.0mg，9.76mmol）、液NH3（60ml）/THF（100ml）、（22E，24R）-24-（乙基）胆甾-4，22-二烯-3-酮（1.00g，2.44mmol）、t-BuOH（0.230ml，2.44mmol）、1，3-戊二烯（2ml）和烯丙基碘（0.670ml，7.32mmol），在-78℃下搅拌6小时制备题目化合物，经快速色谱法在二氧化硅上（梯度为甲苯/己烷60%至100%）分离，经CH2CL2/CH3CN重结晶，得到526mg（48%）题目化合物，为白色固体。
mp：109.0-111.0℃;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.71（3H，s），0.81（3H，d，J＝6.5Hz），0.82（3H，t，J＝6.5Hz），0.86（3H，d，J＝6.3Hz），1.02（3H，d，J＝6.6Hz），1.07（3H，s），0.65-1.60（18H，m），1.62-1.80（3H，m），1.94-2.09（3H，m），2.20-2.54（5H，m），4.95-5.08（3H，m），5.16（1H，dd，J＝15.1 and 8.5Hz）和5.72-5.86（1H，m）。
按照前面实施例89中所述的方法，制备实施例98的化合物。
实施例98
（3α，4α，5α，22E）-4-（2-丙烯基）-豆甾-22-烯-3-醇的制备。
由K-Selectride（0.880ml，1M的THF溶液）、（4α，22E，24R）-4-（2-丙烯基）-24-（乙基）胆甾-22-烯-3-酮（200mg，0.440mmol）、THF（5ml）、甲醇（0.20ml）、5N NaOH（0.572ml，2.86mmol）和30%H2O2（0.292ml，2.86mmol）制备题目化合物，经快速色谱法在二氧化硅上（梯度为60%甲苯/己烷至5%乙酸乙酯/甲苯）分离后，得到186mg（93%）题目化合物，为白色固体。
mp：141.0-142.0℃;1H NMR（CDCl3，300MHz）δ0.68（3H，s），0.81（3H，d，J＝6.3Hz），0.82（3H，t，J＝6.7Hz），0.83（3H，s），0.86（3H，d，J＝6.5Hz），1.02（3H，d，J＝6.5Hz），0.65-1.78（26H，m），1.93-2.10（3H，m），2.23-2.34（1H，m），3.90-3.93（1H，m），4.97-5.21（4H，m）和5.82-5.96（1H，m）.
实施例99
（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇十八烷酸酯的制备;
由4.0g油酸（14.0mmol）、1.8g基氯（oxayl cbloride）（14.0mmol）、1.1g吡啶（14.0mmol）、催化量的DMF、50mlCH2Cl2的混合物，在室温下搅拌1小时，制备油酸的酰基氯。将反应物在真空中浓缩，再向粗酰基氯中加入50mlCH2Cl2。将反应物冷却至0℃，滴入3.0g[4α，5α]-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3α-醇（7.0mmol）的25mlCH2Cl2溶液。去掉冷却浴，搅拌过夜。然后将反应物在真空中浓缩，粗产物经预备的H.P.L.C（梯度为0-5%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到2.25g（46%）油。
M.S.（FD）MH+＝693
元素分析：C48H86O2
计算值 实验值
C 82.93 82.91
H 12.47 12.55
1H NMR（CDCl3）d 4.88（s，1H，HC-OCOCH2），4.98（m，2H，H2＝CH），5.36（m，2H，-HC＝CH-），5.62-5.79（m，1H，HC＝CH2）
实施例100
（3β，4α，5α）-3-甲基-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇的制备：
将2.0g 4α-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮（4.7mmol）的10ml乙醚溶液冷却至-78℃。缓慢地加入2.0M的甲基溴化镁的乙醚溶液。将反应物搅拌过夜，同时缓慢地升至室温。加入饱和氯化铵水溶液，将有机层分离出，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。粗产品经快速色谱法（8%乙酸乙酯∶己烷）提纯，得到620mg产品。
M.S.（FD）MH+＝442
元素分析：C31H54O
计算值 实验值
C 84.09 84.13
H 12.29 12.39
1H NMR（CDCl3）d 4.98-5.14（m，2H，H2C＝CH），5.91-6.08（m，1H，HC＝CH2）
实施例T-1
进行以下实验的目的是要证明本发明化合物上调LDL受体合成的能力。
方法
用聚合酶链反应来放大人类LDL受体启动子的1546碱基对序列。
将含有合成的低聚核苷酸
5′-GCGCCATATGAGTCTTAACTGCCAAAAATTCTTATCATCAAT-3′（Seq I.D.No：1）and 5′-AAGCAAGCTTTCGCAGCCTCTGCCAGGCAGTGTCCCGACCCGGA-3′，（Seq.I.D.No：2）
各20pMol，1μg从腺癌细胞株P3UCLA提纯的人类染色体DNAdATP、dGTP、dCTP和TTP各200μM，2.5单位TaqDNA聚合酶，10mM Tris-HCL pH8.3，50mM KCL15mM MgCL2，0.1%明胶（以总体积为100μL计）的反应混合物，置于96℃下15秒、55℃下30秒和72℃下1分钟循环30次。将此混合物进行1%琼脂糖凝胶的凝胶电泳，然后分离1546碱基对带并用HindⅢ和NdeⅠ消化限制性内切酶。将该染色体断片连接质粒pSP72（ProMegaBiotech），之前它已经是用HindⅢ和NdeⅠ消化了限制性内切酶核酸酶。得到的载体-pNLDLRP是用NdeⅠ和HindⅢ消化了限制性核酸内切酶，再将此物质置于1%琼脂糖凝胶上而重新离析1546bpLDL受体序列。
用HindⅢ和BqlⅡ消化质体pSV2-珠蛋白，然后将NruⅠ-XhoⅠ衔接物连接成为该载体，而构成质粒载体pSv2。关于质粒pSv2珠蛋白参见US4，775，624该文献的所有内容引入这里作参考。该衔接物含有以下序列：
5′-AGCTTCGCGACTCGAGA-3′（Seq.I.D.No：3），和
5′GATCTCTCGAGTCGCGA-3′（Seq.I.D.No：4）。
将得到到载体标示为pSv2-HNXB，因为它含有一个BamHⅠ位点、一个NruⅠ位点、一个XhoⅠ位点和一个BqlⅡ位点。然后，将含有萤火虫荧光素酶基因的质粒pAlc4（NRRL B-18783）的HindⅢ-BqlⅡ断片，连接至质粒pSv2-HNXB的HinⅢ-BqlⅡ位点。再将新霉素抗性适应基因连接至所得质粒的BamHⅠ位点，形成质粒pSv2。
离析1546碱基对断片，将其无性繁殖成含有萤火虫荧光素酶指示基因和新霉素抗性基因的NdeⅠ和HindⅢ（部分的）限制被消化了的载体pSv2。所得到的载体-pLDL-LuclNeo-10含有人类LDL受体启动子，该启动子驱动萤火虫荧光素酶基因、对新霉素抗性的基因编码、氨苄青霉素抗性标志和重复的起源的表达。
质粒pLDL-Lucl Neo-10用于稳定地转染Chinese Hamster Ovary细胞，该转染使用来自Gibco BRL Research Products Division Life Technologies Inc.的Lipofection Reagent仪器的方法。通过挑选生长在Dulbecco′s变异的Eagle′s培养基中的个别集群而选择转化体，其中培养基中加有10%胎牛血清并含有500μg/ml25羟基胆甾醇。细胞集群（S27/B30）被选择，它在Geneticin（G-418）存在下表现出最高的荧光素酶产生和至少50%的阻遏。无性系S27/B30用于后面的筛选。
在显象细胞基发展中，重要的是有负控制。病毒SV40启动子是适于此用途最理想的，其中有一些强基因转录的SPI成分。这些成分不在终产物阻遏的控制之下;但它们与LDL受体启动子中发现的16碱基对长甾醇反应成分有高度的顺序相应性。因此SV40启动子应是对诱导非特异性转录的筛分剂敏感的机构。
用含有驱动萤火虫荧光素酶基因表达的SV40启动子的载体pSV2AL-A5′和含有新霉素抗性标志的第二载体pSV2NeoBam，稳定地协同转染Chinese Hamster Ovary细胞。转染使用自Gibco BRL Research Products Division Life Technologies Inc.的Lipofection Reagent仪器和方法。通过挑生长于Dulbeccos变异的Eagle′s培养基中的个别集群而选择转化体，其中培养基中加有10%胎牛血清并含有500μg/ml geneticin。各个无性系被选择、分离并用荧光素酶生产做试验。发现无性系SV40LN9具有最高的荧光素酶表达，而将其用作对LDL受体筛分的负控制。
分析
A.培养基
所谓“生长培养基”和“分析培养基”均由相同的基础培养基制备，该基础培养基由三份Dulbecco′s变异的Eagle′s培养基和一份（体积）加有10-8M硒、50μM乙醇胺和20mM羟乙基哌嗪乙磺酸的Ham′s F-12培养基。生长培养基是补充有5%V/V胎牛血清的基础培养基。分析培养基是补充有0.5%Bovuminar Cohn馏分V粉沫（牛清蛋白）和0.5μg/ml25-羟基胆甾醇的基础培养基。
B.细胞培养
将重组体CHO细胞株（lines）（无性系8、无性系527B30或无性系SV40-LN9），以5×104细胞/孔，种入在0.5ml生长培养基中的24-孔板上，在37℃下，在含5%CO2的潮湿空气中培养。在会合时（种后2-3天），去掉生长培养基，将该单层用培养基（0.5ml/孔）冲洗1次，再将媒介物或候选的试验化合物加入三个一组的孔中。将此板再培养24小时，然后做对荧光素酶活性的试验。
C.荧光素酶活性
将每个孔在不含Ca+2或Mg+2的磷酸盐缓冲的盐水（500μl/孔）洗1次，然后，通过加入含有1%Triton X-100、25mM N-甘氨酰甘氨酸（pH7.8）、15mM MgSO4、1mM二硫苏糖醇和1mM ATP的分析缓冲液（100μl/孔）分离该细胞单层。将每个溶胞产物的5μl等分试样，在上面的分析缓冲液中稀释至425μl，放入LKB光度计中，注入荧光素，引发反应。由荧光素酶反应输出的光表示为发光峰，与荧光素酶的浓度成正比。通过Coomassie亮蓝G250与蛋白测定工具（Bio Rad Laboratories）相结合，确定每个溶胞产物（～5μl）中的总蛋白质。
荧光素酶活性被表示为光单位/μg蛋白质（比活性）。最小有效剂量定义为通过相对对照物增加30%荧光素酶比活性所需试剂的摩尔浓度。相对有效剂量是化合物的荧光素酶比活性除以化合物[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3α-醇的荧光素酶比活性的值。该值小于1表示化合物在LDL受体启动子转录的去阻遏方面比[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3α-醇更有活性。
本发明化合物的测定结果列于下面的表Ⅰ中。
表Ⅰ
（体外荧光素酶活性试验）
实例号 MED RED MA%
312.2 0.97 144
412.2 1.00 80
525.8 1.02 121
522.3 0.20 120
522.3 1.00 135
6221.7 0.96 72
6221.7 1.90 67
7211.2 1.97 46
7245 45 30
815.6 2.50 51
912.0 0.88 60
10110.3 4.5 55
111NA
121NA
131NA
141NA
151NA
161NA
171NA
181NA
191NA
201NA
211NA
22118%(NA)
2325.02 0.44 49
23210.12 1.8 37
实例号 MED RED MA%
2428.9 1.57 37
2428.9 0.78 48
2421.8 0.32 87
2524.1 0.72 89
2524.1 0.36 64
2528.3 1.46 79
2629.1 0.79 59
2629.1 1.6 34
2729.1 4.0 32
29214 2.5 37
3028.9 3.2 76
30117.3 3.2 65
3018.9 0.8 92
3129.7 4.3 46
3228.6 3.8 36
3329.8 4.3 28
3424.8 2.1 38
351NA
36240 17.6 20
361NA
371NA
38284 7.37 33
38242 3.7 58
391NA
4022.3 1.0 99
4012.9 0.51 110
4015.9 0.52 71
411NA
421NA
431NA
4425.8 2.5 62
4421.16 1.05 78
44111.6 2.04 77
4412.9 0.5 56
451NA
461NA
471NA
481NA
491NA
5016.2 1.09 81
5016.2 0.54 92
实例号 MED RED MA%
5121.28 1.16 173
5116.4 1.13 112
5211.5 0.13 121
52112.3 1.08 85
5211.5 0.26 136
5213 0.53 86
5216.2 0.54 84
53111.9 2.1 57
5315.9 0.52 99
54112.3 1.08 102
54112.3 4.3 92
551NA
561NA
581NA
621NA
6426.2 2.73 141
64212.4 1.09 49
6426.2 1.10 70
6426.2 5.46 77
64224.9 8.8 119
65211.3 5 100
65222.5 3.96 71
65211.3 9.9 38
66112 1.06 73
6616 0.53 73
66124 21.8 100
6616 5.45 105
6613 1.06 118
6725.5 0.48 116
6725.0 5.0 118
67222.2 20.2 74
67111.1 3.9 111
67122.2 1.9 76
6812.4 0.2 42
681NA
68111.8 10.7 33
68147.4 16.7 39
681NA
69246.5 20.5 48
69146.5 16.4 39
69123.2 8.2 47
701NA
实例号 MED RED MA%
711NA
73211.0 0.97 27
77140.8 4.6 60(n=4)
79140.3 5.4 29(n=2)
801NA
81144.9 7.9 32
8512.7 0.36 138(n=2)
8615.6 2.0 89
87123.2 8.3 14(n=2)
8912.8 0.25 102(n=2)
9112.7 0.24 96(n=2)
9314.9 0.43 131(n=2)
9618.3 0.73 93(n=3)
98122 2.0 6
1使用30%荧光素酶活性切断点试验（即，被测试化合物必须有比实施例4的对照化合物大30%的光辐射）
2使用15%荧光素酶活性切断点试验（即，被测试化合物必须有比实施例4的对照化合物大15%的光辐射）
MED为最小的有效剂量
RED为相对有效剂量（与实施例4的化合物比较）
MA为超过对照物的最大活性（%）
NA为无活性
除非另有注示，试验中试样数为1（n＝1）。
以下部分描述动物试验，用于说明本发明化合物和方法的降低胆甾醇效能。
实施例T-2
本发明化合物的活体试验如下进行：
记录：
给金黄仓鼠喂由10%椰子油和0.12%胆甾醇（按重量）的Purina5001 Rodent Chow组成的胆甾醇试验食物，以诱发高胆甾醇血。
饮用该胆甾醇试验饮食两周后，在轻CO2麻醉下，从眶sinium给这些鼠放血。制备血清，用购得的试验仪（Cholesterol High Performance，Single VialTM，Boehringer Mannbeim Corp.的产品，Indianapolis，IN，USA）分析胆甾醇。将这些鼠分成六组，使每个组有近相同的平均血清胆甾醇水平。将选出的本发明化合物以0.2%（W/W）渗入该胆甾醇试验食物中，喂给这些鼠一周在同一周时间中，对照组鼠继续前面的胆甾醇试验食物。本发明试验化合物的剂量相当于100mg/Kg/天（以鼠的重量和它们的消耗为准）。试验周期结束后，如前面所述的给这些动物放血并分析血清胆甾醇。
试验结果：
将试验鼠的平均血清胆甾醇值与对照组的对比，用Dunnett′s试验在≤.05的水平下试验有效性。结果列于下面的表Ⅰ中
表Ⅰ
血清胆甾醇 相对对照值的
(mg/dl) 胆甾醇降低百分数*
试验化合物 平均 ±SEM 平均值 ±SEM
337 11 0.0 3.1
(1) 163 9 51.8 2.7**
(2) 171 5 49.2 1.6**
(3) 181 15 46.3 4.4**
(4) 198 11 41.4 3.4**
(5) 202 13 40.2 3.8**
(6) 209 13 38.0 4.0**
(7) 209 15 38.0 4.4**
(8) 210 14 37.8 4.2**
(9) 222 13 31.2 4.0**
(10) 234 12 30.7 3.4**
(11) 240 30 28.8 8.8**
(12) 245 14 27.4 4.0**
(13) 253 24 25.1 7.0**
(14) 259 47 23.2 5.6
(15) 261 6 22.6 1.9
(16) 267 22 20.8 6.4
(17) 269 23 20.2 6.8
(18) 309 17 8.6 5.1
(19) 312 23 7.5 6.7
(20) 328 37 2.7 11.1
(21) 330 19 2.0 5.7
(22) 345 28 -2.4 8.2
(23) 364 26 -7.8 7.7
(24) 422 42 -25.0 12.3
(25) 464 22 -37.4 6.4
负值表示血清胆甾醇相对于对照值增加。
在P≤0.057的Dennett试验与对照值的差异。
化合物等同于表2
4α-烷基-5-胆甾烷-3α-醇
[4α，5α]-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3α-醇
4α-（4-氟苄基）胆甾烷-3α-醇
（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇
4α-苄基胆甾烷-3-酮
（2α，3α，5α）-2-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇
4α（4-三氟甲氧基苄基）胆甾烷-3α-醇
[4α（E），5α]-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3α-醇
（3α，4α，5α，20β）-4-丙基胆甾烷-3-醇
（3α，4α）-17-[4-（甲基戊基）氧基]-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇
4α-（4-碘苄基）胆甾烷-3α-醇
（3α，4α，5α）-4-（2-丁烯基）胆甾烷-3-醇
（3α，4α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3，20-二醇
（3α，4α，5α）-4-（3，3-二溴-2-丙烯基）胆甾烷-3-醇
4α-（4-羟基苄基）胆甾烷-3α-醇
4α-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮
（3β，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇
（3α，4α）-17-（苯基甲氧基）-4-（2-丙烯基）雄甾烷-3-醇
4α-苄基胆甾烷-3-酮
（3α，4α，5α）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-醇十八酸酯
4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-酮
（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺
N-[（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-基]乙酰胺
5α-胆甾烷-3α-醇
（3α，4α，5α，20β）-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3-胺
实施例T-3
实施例5的化合物对改变血浆胆甾醇水平的猴指标研究目的：
是要研究降低非洲绿猴中血浆胆甾醇浓度的短期效应。
方法：
给六只非洲绿猴服含有16.4%猪油和0.33%胆甾醇的高胆甾醇食物两周，以建立基准胆甾醇水平。以后，在它们的食物中以每天总剂量为25mg/Kg/天，加入每天两次实施例5的化合物[4α，5α]-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3α-醇。十天后，将药剂增至50mg/Kg/天再服3周，然后接着一个洗去（wash out）周期，此期内不加药且保持高胆甾醇食物。在所注明的天上取血样，制备血浆用于分析。胆甾醇由标准的酶技术确定（Allain等的方法，使用鉴定高性能胆甾醇鉴定试剂No.236691，BoehringerMannheim Co.Indianapolis，Inadiana USA的产品）。
结果
试验结果如下面的表3（a）和3（b）所示：
表3（a）
结论：
此指标研究的结果表明：[4α，5α]-4-（2-丙烯基）胆甾烷-3α-醇在降低所用动物类型的血浆胆甾醇水平方面是有效的。
如上所述，本发明化合物可用于在染色体水平上调LDL受体的合成而降低血清胆甾醇水平。术语“上调”（upregulating）是指在哺乳动物中的式Ⅰ化合物的存在增加RNA聚合酶结合到为LDL受体编码的基因开端和引发mRNA对所说LDL受体的合成的速度。因此，LDL受体mRNA的量越大，则相应地LDL受体越多。还不清楚该上调作用是否是通过去LDL受体合成阻遏、诱发LDL受体合成解除衰减、去掉造成终产物阻遏的配体或通过这些方法的某种结合而实现的。本发明的进一步具体实施方案是上调LDL受体合成的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用上调LDL受体合成剂量的式Ⅰ化合物或其制药上可接受的盐或溶剂化物。本发明的另一个实施方案是降低血清LDL胆甾醇水平的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用降低血清LDL胆甾醇剂量的式Ⅰ化合物或其制药上可接受的盐或溶剂化物。本发明的另一个实施方案包括给需要治疗的哺乳动物服用抑制动脉粥样硬化剂量的式Ⅰ化合物或其制药上可接受的盐或溶剂化物。本发明再进一步的实施方案是使用本发明化合物以使胆甾醇从HDL颗粒转化成LDL颗粒。
本文所用术语“有效量”，是指能够上调LDL受体合成和降低血清LDL胆甾醇水平和/或抑制动脉粥样硬化的本发明化合物的量。本发明所设想的上调LDL受体合成、降低血清LDL/胆甾醇和抑制动脉粥样硬化的方法，包括医学上的治疗和/或适当的预防处理。当然，要达到治疗和/或预防效果，根据本发明服用化合物的具体剂量应根据具体情况确定，例如，该具体情况包括所服化合物、给药途径和被治疗的情况。典型的每日剂量将包含无毒性剂量水平，即约0.01mg/Kg至约50mg/Kg（以体重为准）的本发明活性化合物。优选的每日剂量一般为约0.05mg/Kg至约20mg/Kg，理想的为约0.1mg/Kg至约10mg/Kg。
该化合物可以各种途径给药，包括口、直肠的、经皮的、皮下的、静脉内的、肌肉的、和鼻内的给药。本发明化合物优选在给药之前经配制。因此，本发明的另一个具体实施方案是一种药物制剂，包括有效量的一种式Ⅰ化合物或其制药上可接受的盐，和一种制药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
此制剂中，活性成分占制剂重量的0.1%至99.9%。所谓“制药上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。
本发明的药物制剂通过已知方法使用熟知且易得的成分制得。在制备本发明组合物中，通常将活性成分与载体混合、或用载体稀释、或包封再载体中，载体的形式可以为胶囊、小胶囊（sachet）、纸或其它容器。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，充当活性成分的运载体、赋形剂或媒介物。因此该组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂小胶囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、（为固体或在液体介质中）、含有例如多至10%（重）活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌的可注射溶液、无菌包装粉剂，和类似的形式。
含有活性成分的药物组合物可以以适合于口服使用的形式例如，为片剂、锭剂、糖锭剂、水状或油状悬浮液、可分散的散剂或粒剂、乳剂、硬或软的胶囊、或糖浆剂或酏剂。
打算用于口服使用的组合物可以根据制药领域技术人员所知的任何方法制备，此组合物可以含有一种或多种试剂，该试剂选自甜味剂、调味剂、加色剂和防腐剂，以提供医药可接受的（platable）制剂。片剂含有活性成分并渗有无毒的制药上可接受的适于生产片剂的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂，例如，玉米、淀粉、或藻酸;粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、或滑石。片剂可不包衣或可通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的分解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。
式（Ⅰ）化合物也可采用栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可通过将此药物与适当的非刺激赋形剂混合而制备，此赋形剂在常温下为固体但在直肠的温度下为液体。这种物质是可可脂和聚乙二醇。
以下配方实例仅用于说明，而不以任何方式限制本发明。当然，“活性成分”是指式Ⅰ的一种化合物或其制药上可接受的盐。
配方1
用以下成分制备硬明胶胶囊：
含量
（mg/胶囊）
活性成分 250
淀粉（干的） 200
硬脂酸镁 10
总量 460mg
配方2
使用以下成分制备片剂：
含量
（mg/胶囊）
活性成分 250
微晶纤维素 400
雾化二氧化硅 10
硬脂酸镁 5
总量 665mg
将组分混合，并压缩而形成每片重665mg的片剂。
配方3
制备含有以下成分的气雾剂溶液：
重量
活性成分 0.25
乙醇 25.75
推进剂22（一氯二氟甲烷） 70.00
总量 100.00
将活性化合物与乙醇混合，将该混合物加入一部分推进剂22中，冷却至-30℃，而转入一装填装置中。然后，将需要量加入一不锈钢容器中，用剩余的推进剂稀释。然后给该容器装上阀门。
配方4
每片含有60mg活性成分的片剂，如下制备：
活性成分 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
10%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石 1mg
总计 150mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过美国标准45目筛，彻底混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末混合，然后使混合物通过美国标准14目筛。得到的颗粒在50℃下干燥，然后通过美国标准18目筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石通过美国标准60目筛，然后加入该颗粒中，混合后，在压片机上压缩形成每片150mg的片剂。
配方5
每个含有80mg活性成分的胶囊如下制备：
活性成分 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计 200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国标准45目筛，再以200mg的分量装入硬明胶胶囊中。
配方6
每个含225mg活性成分的栓剂如下制备：
活性成分 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 2，000mg
总计 2，225mg
使活性成分通过美国标准60目筛，而悬浮于用最少的热量便熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定容量为2g的栓剂模中，使其冷却。
配方7
每5ml剂量含50mg活性成分的悬浮液，如下制备：
活性成分 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
调味剂 多少随便
加色剂 多少随便
纯水至总量为 5ml
活性成分通过美国标准45目筛，与羧甲基纤维钠和糖浆混合，形成均匀的糊。用一部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和加色剂，在搅拌下加入糊中。然后加入足量的水至要求的体积。
配方8
静脉内的药剂可如下制备：
活性成分 100mg
等渗压盐水 1，000ml
该成分的溶液一般以1ml/分的速度静脉内给药于接受者。
本发明可以其它具体的形式实施，而不背离其精神或实质性特点。因此，本发明的具体实施从所有的方面讲只用于说明而不用于限制，本发明的范围由权利要求书表示，而不是前面的描述，因此，所有在权利要求等同物的含义和范围内的改变均为本发明的具体实施。