外用的酮康唑组合物 Mykosen 23(8)，426-439(1980)报道了在曲安奈德存在下酮康唑的活性。
WO 92/18133公开了含杀真菌剂和甾族化合物的用作为漱口剂的液体水溶液。
长期以来人们应用以糖皮质激素为基础的组合物治疗皮肤炎症。另一方面人们已证明，酮康唑组合物治疗真菌的感染是有效的。但是，皮肤病一般的特征在于，炎症和真菌感染并存，因为皮肤的炎症过程造成了致病微生物生长和增殖的条件。因此仅用具有抗炎或抗真菌的单个药物治疗通常不能胜任治疗各种皮肤疾病。
直到现在，由于在酮康唑存在下甾族化合物的不稳定，因此妨碍了含酮康唑和糖皮质激素二者配方的制备。关于17-酯甾族化合物与咪唑类抗真菌剂组合的稳定性问题是已知的，例如可从US-5,002,938中了解。
本发明提供了物理化学上稳定的可用于治疗各种致病菌引起的皮肤疾病的组合物，该组合物含有酮康唑和丙酮缩糖皮质激素两者在一个配方中。
本发明涉及含有酮康唑、丙酮缩糖皮质激素和皮肤学上适用的载体的外用组合物，其特征在于pH在2.5以上和6以下；所述组合物的配制；以及应用所述组合物治疗皮肤炎症和/或真菌感染。有关本标题组合物其特征在于它具有抗真菌和抗炎作用的双重药理学活性。出乎意外地发现，丙酮缩糖皮质激素地抗炎活性(尤其是地奈德的活性)在酮康唑存在下增强。因此，本发明还涉及应用酮康唑作为丙酮缩糖皮质激素的抗炎活性增效剂。因此当与具有类似抗炎活性的一般组合物比较时，可以应用较少量有效的甾族化合物，这样很可能减少与外用的甾族化合物有关的不良反应的发生率和严重程度。
此外，有关本标题组合物良好的物理化学稳定性从先有技术看来是出乎意外的。上面和下面所用的术语“稳定的组合物”涉及到于30℃或低于30℃贮存6个月后其中地奈德含量降低12％以下，优选10％以下，更优选6％以下的组合物。
酮康唑是1-乙酰基-4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基]苯基]哌嗪的通用名称。这里所用的术语“酮康唑”包括酮康唑的游离碱形式、药学上可接受的加成盐、其立体化学异构体形式和互变异构的形式。优选的酮康唑化合物为游离碱形式的(±)-(顺式)形式。
通过碱形式与合适的酸反应可以得到酸加成盐的形式。合适的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸，丙酸，羟乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸；丙二酸，丁二酸，(Z)-丁烯二酸，(E)-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环已烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。上文所用术语“加成盐”还包括能够形成的酮康唑化合物以及酮康唑盐的溶剂化物。所述溶剂化物包括在本发明的范围内。所述溶剂化物的实例有例如水合物，乙醇化物等。
从US-4,335,125中可以得知酮康唑、它的制备方法和药理学性质。酮康唑是具有广谱抗真菌和酵母菌活性的咪唑类抗真菌药物，例如可以抗假丝酵母属，芽生菌皮炎，粗球孢子菌，微荚膜新隐球酵母，荚膜组织孢浆菌，Paracoccidioides brasi liensis，粃糠状鳞斑霉，曲霉属，申氏孢子丝菌，对大部分皮肤真菌包括絮状表皮癣菌，狗小孢霉，发癣菌属和一些细菌包括诡谲丹毒丝菌，溶血性葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)和酿脓链球菌。
术语“丙酮缩糖皮质激素”是指在甾族化合物骨架的16和17位上有2-丙酮的环状缩醛存在的糖皮质激素。丙酮缩糖皮质激素的实例有地奈德，氟氯奈德，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟氢缩松，福英可他，哈西奈德，曲安奈德等。优选的甾族化合物是地奈德。
下面组合物中各个成分的量是根据配方的总重量，以占配方总重量的重量百分数表示。同样，比例是指重量/重量比。
在本发明组合物中酮康唑的浓度可为0.5～5％，优选1-3％，最好约2％。在本发明组合物中甾族化合物的量为0.01～0.1％，优选0.04～0.06％，最好约0.05％。一般来讲，酮康唑的量与甾族化合物的量其比例约为5∶1～500∶1，最好约40∶1。
本发明组合物可以为多种形式，例如液体形式如在水，醇或油介质中的溶液剂、乳剂、凝胶剂或混悬液剂，例如花露水、裹布剂(packs)、洗剂、皮肤乳剂或乳状洗剂和洗头香波；或半液体制剂，例如霜剂、水凝胶、凝胶剂、糊剂、软膏、敷药膏、酊剂等；或固体制剂，例如粉剂。较好的载体是水包油型乳剂，尤其是含有矿物油，特别是含有石蜡油更好。可将液体制剂方便地包装在任一适合局部给药的器具中，例如装在细嘴瓶、液体容器中、或也可作为喷雾剂，或者用惰性的压缩气体如氮或二氧化碳作为推进剂，或者另一方法是应用一泵提供气溶胶剂。固体制剂可以粉末喷吹到皮肤上或直接用一膜粘着在皮肤上。另外，还可将固体制剂例如颗粒剂，片剂或粉剂溶于浴池内。半液体制剂可以包装在合适的、本技术领域已知的容器(如塑料容器、玻璃容器或陶瓷罐、管装物如涂PVC的铝管)内。
除了有效成分之外，有关本标题组合物还包括皮肤病学上适用的载体。所述载体包括一种或多种成分，当将它们施于皮肤时，它们既无明显的抗真菌活性也无抗炎活性，并且是可以耐受的。
尤其是本发明组合物还可以含有各种添加剂如，抗氧化剂、增稠剂、湿润剂、乳化剂、缓冲系统、防腐剂、螯合剂等。抗氧化剂的实例包括生育酚，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸油酸酯，烷基棓酸酯等等。优选应用丁基羟基苯甲醚作为抗氧化剂，其浓度为0.001～0.1％，为0.002～0.01％较好，最好为0.005％。适宜的增稠剂可以是例如亲脂试剂如1-十八醇，1-十六醇，单硬脂酸甘油酯，蜂蜡等；或亲水试剂例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；几丁质及其衍生物；聚羟体；粘土；天然树胶；淀粉衍生物等。优选1-十八醇和1-十六醇各自的应用量为0.25～10％，各自为4％最好。合适的湿润剂的实例是脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，如缩聚山梨醇油酸酯八十(＝吐温80)，缩聚山梨醇油酸酯二十(二吐温20)，十二烷硫酸酯钠，二辛基硫代琥珀酸钠等。合适的乳化剂是例如阴离子、阳离子或更优选为非离子的乳化剂，例如蔗糖酯；葡萄糖酯；聚氧乙基化的脂肪族酯；聚氧乙基化的脂肪族醇醚；丙三醇酯如单硬脂酸丙三醇酯；脱水山梨糖醇酯如单棕榈酸脱水山梨糖醇酯(司盘40)，单硬脂酸脱水山梨糖醇酯(司盘60)；脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物如缩聚山梨醇油酸酯四十(＝吐温40)，缩聚山梨醇油酸酯六十(＝吐温60)等，优选分别以2％和1.5％的量加入司盘60和吐温60。另外，可按司盘60和吐温60类似的浓度应用司盘40和吐温40。缓冲系统包括合适量的酸如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸，或优选为柠檬酸与碱，尤其是氢氧化钠或磷酸氢二钠的混合物。所述缓冲系统应保持组合物的pH为2.5以上和6以下，优选在3～5范围内，更优选在3.5～4.5范围。本发明组合物中可以应用的防止由微生物引起变质的防腐剂包括苯甲酸、山梨酸、羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，imidazolidinyl ureum衍生物，如Germall 115和Germall II，甲醛和甲醛供体，苯氧基乙醇，苄醇，季化合物，如benzylalkonium chloride等。通过加入1，2-丙二醇可以提高上述防腐剂的活性，1，2-丙二醇还具有湿润剂的作用。最好分别按约0.2％和10％的量应用苯甲酸和1，2-丙二醇。适合的螯合剂为例如EDTA等等。有选择地将着色剂例如Allura Red AC(6-羟基-5-(6-甲氧基-4-磺基-间-甲苯基偶氮基)萘-2-磺酸二钠)、角黄素(β，β-胡罗卜素-4，4′-二酮)、Sunset Yellow FCF(6-羟基-5-(4-磺基苯基偶氮基)萘-2-磺酸二钠)等加到组合物中。另外，该组合物可含有香精或其他的试剂，以便产生特别的香味，和/或一种或几种颜料如氧化锌、高岭土、氧化铁等。
根据组合物的总重量，优选的组合物包括以下物质(按重量计)：
(a)0.5-5％酮康唑；
(b)0.01-0.1％地奈德；
(c)0.5-20％增稠剂；
(d)0.5-10％乳化剂；
(e)0.001-0.1％抗氧化剂；
(f)0.05-0.5％湿润剂；
(g)缓冲剂，保持组合物的pH在2.5以上和6以下，
(h)足够的皮肤病学上选用的防腐剂以防止组合物降解；
(i)0.5-50％皮肤病学上适用的油；和
(j)水。
其中尤其好的是下述组合物，其中；
酮康唑的量为1-3％；
地奈德的量为0.04-0.06％；
增稠剂的量为5-10％；
乳化剂的量为1-5％；
抗氧化剂的量为0.002-0.01％；和
湿润剂的量为0.05-0.2％。
根据组合物的总重量，更优选的组合物大致包括如下物质(按重量计)：
(a)2％酮康唑；
(b)0.05％地奈德；
(c)4％1-十八醇和4％1-十六醇；
(d)2％司盘60和1.5％吐温60；
(e)0.005％丁基羟基苯甲醚；
(f)0.1％吐温80；
(g)2.4％柠檬酸和2.5％磷酸氢二钠；
(h)0.2％苯甲酸和10％1，2-丙二醇；
(i)1％石蜡油；
(j)水；和
(k)0.00005％ Allura Red AC。
为制备本发明的药用组合物，将有效量的活性成分与皮肤病学上可接受的载体充分混合。最好独立地制备载体组分，然后将活性成分加入。在另一个较好的方法中，制备有关本标题的组合物包括以下步骤：
(1)将防腐剂与加热到50℃～100℃，优选70℃-90℃的部分水相混合；
(2)加热到65℃～90℃，优选75℃～80℃使增稠剂、乳化剂、抗氧化剂和油相混合。
(3)使步骤(1)和(2)中制备的各相搅匀，并冷却到50℃以下，优选40℃以下；
(4)将湿润剂、缓冲物质和有选择的着色剂溶解在其余部分的水相中，然后在搅拌下将活性成分混悬在其中；
(5)使步骤(3)和(4)中制备的各相搅匀，并冷却到室温。
上述步骤最好在惰性气流如氮或没有氧的氩气下进行。可以任选地将酮康唑和/或皮质类固醇加到载体配方中，其方法是：在真空下分别将粉末加到载体配方的容器中。另外，应用活性成分的微粉化形式以增加药物与皮肤的接触面积是有利的。微粉化形式可通过本技术领域已知的微粉化技术，例如在合适的粉碎机中粉碎并用合适的筛子过筛而制得。此外，有关本标题的组合物在降低的温度下，优选15℃以下，更优选于4℃～8℃贮存是有利的。
另一方面，本发明涉及应用上面叙述的组合物作为皮肤炎症和/或真菌感染的局部治疗。本发明组合物可以用于治疗例如接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、皮脂溢性皮炎、擦烂、瘙痒、晒伤等。
本发明还涉及预防、减少或治疗温血动物(尤其是人)的皮肤炎症和/或真菌感染的方法，该方法包括给所述温血动物的皮肤局部施用预防、减少或治疗皮肤炎症和/或真菌感染有效量的上面叙述的组合物。此外，本发明还涉及含有酮康唑和丙酮缩糖皮质激素(尤其是地奈德)的产品，作为同时、单独或按序应用于抗炎和/或抗真菌治疗的制剂。所述产品可以包括例如一小药盒，该小药盒包括含有酮康唑合适组合物的一包装物，以及含有丙酮缩糖皮质激素(尤其是地奈德)组合物的另一包装物。所述产品有利于医师选择合并的抗真菌和抗炎症治疗，医师可以选择合适量的各个成分以及选择用药的顺序和调节用药的时间。
有关本标题的组合物应该局部用药，涂于受感染的和最接近的周围面积。一般来讲，本发明人预料有关本题目组合物治疗的有效剂量为每天1-3次，用药1-21天。已经证明，根据治疗对象的反应和/或根据开本发明组合物药方的医生评定，所述有效剂量可以减少或增加，因此，上面所述的有效剂量仅是一指南而无意限制本发明的范围或应用。
提供下面的实施例，以便在各方面详细叙述本发明的范围，但不是限制本发明。实施例1
F1 成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德(微粉) 0.5
1，2-丙二醇 100
1-十八醇 40
1-十六醇 40
司盘60 20
吐温60 15
石蜡油 10
吐温80 1
丁基羟基苯甲醚 0.05
柠檬酸 2.372
磷酸氢二钠 2.476
苯甲酸 2
Allura Red AC 0.0005
纯化水 适量，加至1g方法：
(1)于氮气流下在加工机械中，将100mg 1，2-丙二醇和680mg纯化水加热至约70℃。
(2)在另一容器中，将113mg纯化水加热至90℃～100℃，并在搅拌下使2mg苯甲酸溶解其中。
(3)于氮气流下将含水部分(1)和(2)搅拌均匀。
(4)于氮气流下在另一容器中，将40mg 1-十八醇、40mg1-十六醇、20mg司盘60、15mg吐温60、10mg石蜡油和0.05mg丁基羟基苯甲醚一起于75℃搅拌15分钟。
(5)然后，于氮气流下，将含水部分(3)和含油部分(4)搅拌均匀，并于搅拌下使混合物冷至约35℃。
(6)在一独立的容器中，将53mg纯化水用氮气冲洗30分钟。然后于搅拌和氮气流下将1mg吐温80、2.476mg磷酸氢二钠、2.372mg柠檬酸和0.0005mg Allura Red AC溶于其中。在搅拌和氮气流下再将20mg酮康唑微粉和0.5mg地奈德微粉混悬在其中。
(7)最后，在氮气流下将含有活性成分的含水部分(6)加到载体乳剂(5)中。于搅拌和氮气流中将得到的乳剂冷却至约20℃。
按类似的方法可以制备
F2 成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德(微粉) 0.525
1，2-丙二醇 100
1-十八醇 40
1-十六醇 40
司盘60 20
吐温60 15
石蜡油 10
吐温80 1
丁基羟基苯甲醚 0.05
柠檬酸 2.372
磷酸氢二钠 2.476
苯甲酸 2
Allura Red AC 0.0005
纯化水 适量，加至1g
F3 成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德(微粉) 0.55
1，2-丙二醇 100
1-十八醇 40
1-十六醇 40
司盘60 20
吐温60 15
石蜡油 10
吐温80 1
丁基羟基苯甲醚 0.05
柠檬酸 2.372
磷酸氢二钠 2.476
苯甲酸 2
Allura Red AC 0.0005
纯化水 适量，加至1g
F4 成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德 0.5
矿物油 10
1-十八醇 75
1-十六醇 50
丁基羟基苯甲醚 0.05
对羟苯甲酸甲酯 1.8
对羟苯甲酸丙酯 0.2
柠檬酸 2.6
磷酸氢二钾 2.2
吐温80 1
司盘60 20
吐温60 15
1，2-丙二醇 100
氢氧化钠 适量，加至pH4.5
纯化水 适量，加至1g
F5 成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德 0.5
1，2-丙二醇 100
1-十八醇 75
1-十六醇 50
丁基羟基苯甲醚 0.05
对羟苯甲酸甲酯 1.8
对羟苯甲酸丙酯 0.2
柠檬酸 2.47
磷酸氢二钠 3.33
吐温80 1
司盘60 20
吐温60 15
石蜡油 10
纯化水 适量，加至1g
F6 成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德 0.5
1，2-丙二醇 100
1-十八醇 75
1-十六醇 50
丁基羟基苯甲醚 0.05
对羟苯甲酸甲酯 1.8
对羟苯甲酸丙酯 0.2
柠檬酸 1.06
磷酸氢二钠 1.87
吐温80 1
司盘60 20
吐温60 15
石蜡油 10
纯化水 适量，加至1g
成分 量，mg/g霜剂
酮康唑 20
地奈德 0.5
1，2-丙二醇 100
1-十八醇 75
1-十六醇 50
丁基羟基苯甲醚 0.05
对羟苯甲酸甲酯 1.8
对羟苯甲酸丙酯 0.2
柠檬酸 0.91
磷酸氢二钠 2.07
吐温80 1
司盘60 20
吐温60 15
石蜡油 10
纯化水 适量，加至1g实施例2
下表总结了几种酮康唑-地奈德霜剂和市场上买来的地奈德(0.1％)组合物Sterax于直到30℃贮存，直到6个月过程中测得的地奈德浓度的降低(％)。
很清楚，在任一所试验的环境下，pH低于6的组合物地奈德浓度的降低小于12％。
地奈德浓度的降低(％) 月F1pH＝3.8 F2 pH＝3.8 F3 pH＝3.8 F4 pH＝4.5 F5 pH＝5 F6 pH＝5.5 F7 pH＝6 Sterax pH＝6.9 RT(±22℃) 1 2 3 6 0.5 0.4 1.8 4.1 3.5 3.1 7.5 9.5 4.6 9.7 14.1 4.0 0 25℃ 6 5.3 3.4 5.4 30℃ 1 2 3 6 5.6 5.3 3.4 2.1 1.9 2.2 1.1 5.0 10.7 5.6 8.8 9.9 7.0 17.5 24.5 0