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本发明的目的在于提供防止保存中的分解、可以获得保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶、特别是2′，3′-双脱氧肌苷结晶的制造方法。本发明提供附着在嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为25ppm以上、保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶的制造方法，该制造方法包括：(1)调制含有磷酸离子(PO43-)及嘌呤核苷化合物的水溶液；(2)从上述水溶液中使嘌呤核苷化合物析晶。

1.  一种制造方法，其为附着于嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为25ppm以上、保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶的制造方法，其包括：(1)调制含有磷酸离子(PO₄^3-)及嘌呤核苷化合物的水溶液、(2)从上述水溶液中使嘌呤核苷化合物析晶。

2.  如权利要求1所述的制造方法，其包括用水或含有磷酸离子的水溶液洗涤所析晶的嘌呤核苷化合物。

3.  如权利要求1～2任一项所述的制造方法，其中嘌呤核苷化合物为2′，3′-双脱氧嘌呤核苷化合物。

4.  如权利要求3所述的制造方法，其中2′，3′-双脱氧嘌呤核苷化合物为2′，3′-双脱氧肌苷。

5.  如权利要求1～4任一项所述的制造方法，其中附着于嘌呤核苷化合物表面的磷酸根浓度为50ppm以上。

嘌呤核苷化合物结晶的制造方法
技术领域
本发明涉及保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶、特别是作为抗AIDS药等药品有用的2′，3′-双脱氧肌苷(DDI)结晶的制造方法。
背景技术
2′，3′-双脱氧嘌呤核苷化合物例如具有可利用于艾滋病治疗药品等的抗病毒作用，因此可作为药品使用(例如参照专利文献1及非专利文献1)。2′，3′-双脱氧嘌呤核苷化合物的制造方法之前报告了很多(例如参照专利文献2～7)。
但是，2′，3′-双脱氧肌苷结晶由于在保存中分解，产生次黄嘌呤，因此其长期保存稳定性有问题。
【专利文献1】特开昭61-280500号公报
【专利文献2】特开平1-224390号公报
【专利文献3】特开平2-117689号公报
【专利文献4】特开平2-291291号公报
【专利文献5】特开平3-227997号公报
【专利文献6】特开平6-41129号公报
【专利文献7】特开平6-41130号公报
【非专利文献1】J.Med.Chem.，30，440(1987)
发明内容
本发明的目的在于提供防止这种保存中的分解，可获得保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶、特别是2′，3′-双脱氧肌苷结晶的制造方法。
本发明人为了达成上述目的，对嘌呤核苷化合物结晶的制造方法进行了深入研究，结果通过使附着在嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为特定范围，可以获得优异的保存稳定性，进而完成本发明。
即，本发明提供附着在嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为25ppm以上、保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶的制造方法，该制造方法包括：
(1)调制含有磷酸离子(PO₄^3-)及嘌呤核苷化合物的水溶液，
(2)从上述水溶液中使嘌呤核苷化合物析晶。
具体实施方式
本发明的嘌呤核苷化合物结晶的制造方法包括调制含有磷酸离子(PO₄^3-)及嘌呤核苷化合物的水溶液。
作为通过本发明的制造方法结晶化的嘌呤核苷化合物，可以举出肌苷、鸟苷、腺苷或它们的2′，3′-双脱氧体等。其中，对于肌苷、鸟苷、腺苷的2′，3′-双脱氧体等的2′，3′-双脱氧嘌呤核苷化合物而言，本发明的制造方法有用。
特别是对于2′，3′-双脱氧肌苷而言，本发明的制造方法有用。
通过本发明制造方法获得的嘌呤核苷化合物结晶优选附着于结晶的磷酸根浓度为25ppm以上、例如25ppm～2000ppm。通过使上述磷酸根浓度为这种范围，可以提高嘌呤核苷化合物结晶的保存稳定性。上述磷酸根浓度更优选为50ppm以上、例如50ppm～2000ppm。
含有嘌呤核苷化合物的水溶液的磷酸离子浓度优选为3g/l以上、例如3g/l～20g/l。通过使上述磷酸离子浓度为这种范围，易于使最终获得的附着于嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为适当范围。上述磷酸离子浓度更优选为5g/l以上、例如5g/l～20g/l。
接着，本发明的嘌呤核苷化合物结晶的制造方法包括从上述水溶液中使嘌呤核苷化合物析晶。
嘌呤核苷化合物的析晶方法并无特别限定，可以使用一般已知的析晶装置及方法使嘌呤核苷化合物析晶。
进而，本发明嘌呤核苷化合物结晶的制造方法还可包括用水或含有磷酸离子的水溶液洗涤所得嘌呤核苷化合物结晶。
嘌呤核苷化合物结晶的用水或含有磷酸离子的水溶液的洗涤优选进行使得附着于嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度达到25ppm以上、例如25ppm～2000ppm，更优选50ppm以上、例如50ppm～2000ppm。另外，含有洗涤嘌呤核苷化合物结晶的磷酸离子的水溶液的磷酸离子浓度优选为3g/l以上、例如3g/l～20g/l。通过使上述磷酸离子浓度为这种范围，易于使最终获得的附着于嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为适合范围。上述磷酸离子浓度更优选为5g/l以上、例如5g/l～20g/l。
附着于嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度可以如下测定：使用水溶解结晶后，利用本说明书中记载的柱色谱进行测定。将所测定的磷酸根相对于嘌呤核苷化合物结晶的重量比作为附着于嘌呤核苷化合物结晶表面的磷酸根浓度。
【实施例】
(实施例1～4及比较例1～4)
在磷酸离子(PO₄^3-)浓度为10g/l的水溶液中溶解2′，3′-双脱氧肌苷，达到100g/l。接着，利用浓缩析晶法，分离2′，3′-双脱氧肌苷的结晶，水洗该结晶。将附着于所得2′，3′-双脱氧肌苷结晶表面的磷酸根浓度示于下述表1。
为了研究保存稳定性，在60℃、RH75％的条件下保管所得结晶7天。下述表1示出保管后的2′，3′-双脱氧肌苷结晶中的次黄嘌呤的增加量。应说明的是，为了比较，除了在不含磷酸离子(PO₄^3-)的水溶液中溶解2′，3′-双脱氧肌苷之外，一并显示与上述同样制造的2′，3′-双脱氧肌苷结晶的数据。
表1