稠环唑类衍生物.pdf

本发明提供情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、进食障碍疾患、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等的疾病的治疗或预防剂。具体而言，提供具有精氨酸-血管加压素1b受体拮抗作用的、通式(I)所示的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐。

1.   式(I)所示的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，
[化1]

式(I)中，
R¹表示C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或4～8元的饱和杂环；
R²表示芳基或杂芳基(该芳基和杂芳基可以被选自C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C_1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代)；
R³表示下述式(II)、(III)或(IIIa)的任一者；
[化2]

X表示单键、氧原子或苯撑基(该苯撑基可以被卤素原子取代)；
n表示1～4整数；
R⁴和R⁵相同或不同，各自表示氢原子、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或在环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代)；或者
R⁴和R⁵与相邻的氮原子一起，可以形成在环中除上述氮原子之外还可以包含1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被1～2个羟基取代)、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C_1-5烷基氨基羰基、二C_1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和和不饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基；
R⁶表示C_1-5烷基、C_3-7环烷基或4～8元的饱和杂环；
Y表示氮原子或式CH；
Y为氮原子的情况下，R⁷表示C_1-5烷基；
Y为式CH的情况下，R⁷表示4～8元的含氮饱和杂环；
n1表示1或2的整数；
A环表示下述式组(IV)的任一者的结构，
[化3]
。

2.   式(I)所示的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，
[化4]

式(I)中，
R¹表示C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或者4～8元的饱和杂环，
R²表示芳基或者杂芳基(该芳基和杂芳基可以被选自C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C_1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代)，
R³表示下述式(II)或(III)的任一者，
[化5]

X表示单键、氧原子或者苯撑基(该苯撑基可以被卤素原子取代)，
n表示1～4的整数，
R⁴和R⁵相同或不同，各自表示氢原子、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或者在环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代)，或者
R⁴和R⁵与相邻的氮原子一起，可以形成在环中除上述氮原子之外还可以包含1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被1～2个羟基取代)、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C_1-5烷基氨基羰基、二C_1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和和不饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基，
R⁶表示C_1-5烷基、C_3-7环烷基或者4～8元的饱和杂环，
A环表示下述式组(IV)的任一者的结构，
[化6]
。

3.   权利要求1或2所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，
上述式(I)中，
R¹为C_1-5烷基，
R²为芳基或者杂芳基(该芳基和杂芳基可以被选自C_1-5烷氧基和卤素原子中的1～2个基团取代)，
R⁴和R⁵相同或者不同，为C_1-5烷基，或者
R⁴和R⁵与相邻的氮原子一起，可以形成在环中除上述氮原子之外可以含有1个以上氧原子的4～8元的饱和杂环(该4～8元的饱和杂环可以被选自羟基和C_1-5烷基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基，
R⁶为C_3-7环烷基。

4.   权利要求1-3中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式(I)中，
R²为苯基或吡啶基(该苯基和吡啶基可以被选自C_1-5烷氧基和卤素原子中的1～2个基团取代)。

5.   权利要求1-4中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式(I)中，
A环表示下述式组(IX)的任一者的结构
[化7]
。

6.   情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、进食障碍疾患、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱发症的治疗或预防剂，其特征在于，含有权利要求1-5中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

7.   药物组合物，其含有权利要求1-5中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

稠环唑类衍生物
技术领域
本发明涉及对精氨酸-血管加压素(AVP)的V1b受体具有拮抗作用的稠环唑类骨架的化合物以及以该化合物作为有效成分的药物组合物，特别是涉及情感障碍(包括抑郁症)、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、进食障碍疾患、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等的疾病的治疗或预防剂。
背景技术
精氨酸-血管加压素(AVP)是由9个氨基酸形成的肽，主要在下丘脑生物合成，作为垂体后叶激素，与血浆渗透压、血压以及体液量的调节密切相关。
迄今为止，对于AVP受体，克隆出V1a、V1b和V2受体这3种亚型，公知其所有均是7次跨膜受体。V2受体与Gs共轭(共役)，使cAMP量增加。Vla受体与Gq/11共轭而促进PI应答，使细胞内Ca增加。Vla受体在脑、肝脏、肾上腺、血管平滑肌等中表达，参与血管收缩作用。另一方面，Vlb受体也与Vla受体同样地与Gq/11共轭，促进PI应答(参考非专利文献1和非专利文献2)。Vlb受体最多存在于下垂体中(在前叶的 ACTH分泌细胞的90%以上中表达)，推测参与由AVP导致的ACTH从下垂体前叶的分泌。Vlb受体除了下垂体以外，存在于脑的广泛区域，在海马、扁桃体、嗅内皮层(entorhinal cortex)等的边缘系、大脑皮层、嗅球、作为血清神经系统的起始核的缝际核中也大量存在(参照非专利文献3和非专利文献4)。
近年来，暗示了 Vlb受体与情感障碍、焦虑障碍的关联，研究了 Vlb受体拮抗物质的有用性。对于Vlb受体KO小鼠，显示攻击性行为(aggressive behavior)减少(参照非专利文献5)。另外，报道了通过将Vlb受体拮抗物质向隔区注入，在高架式十字迷宫试验中，开放通路停留时间延长(抗焦虑状作用)(参照非专利文献6)。近年来，创造出作为可末梢给予的1,3- 二氢-2H-吲哚-2-酮化合物的Vlb受体特异性拮抗物质(参照专利文献1~3)。进一步地，报道了 1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物在各种动物模型中显示抗抑郁和抗焦虑作用(参照非专利文献7和非专利文献8)。专利文献1中公开的化合物是对于 Vlb受体具有高亲和性(1×10^-9mol/L~4×10^-9mol/L)且选择性作用的化合物，对AVP、AVP+CRF和约束压力诱导的ACTH增加都表现出拮抗。
进而，对于依赖性药物戒断时出现的抑郁样症状，也暗示了Vlb受体拮抗物质的有用性。在最近的报道中表明，在作为依赖性药物的可卡因的慢性剂量递增法戒断后，在下丘脑的室旁核中，AVP上升，在下垂体前叶中，V1b受体上升，以及与应激反应相关的下丘脑-下垂体-肾上腺皮质系活化(参见非专利文献12)。另外，还有报道，对于在戒断后表现的血浆ACTH上升，V1b受体拮抗剂起到拮抗作用(参见非专利文献12)。以上内容暗示了V1b受体拮抗物质对于药物依赖关联的抑郁样症状是有用的。进而，V1b受体拮抗物质可以降低酒精嗜好大鼠的酒精摄取量，因此也暗示了可能对药物依赖表现出效果(参照非专利文献13)。
最近，作为具有与1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物不同结构的Vlb受体拮抗物质，报道了喹唑啉-4-酮衍生物(参照专利文献4和10)、β -内酰胺衍生物(参照专利文献5和7)、嗪磷(アジノン)-二嗪磷(ジアジノン)衍生物(参照专利文献6)、苯并咪唑酮衍生物(专利文献8)、异喹啉酮衍生物(参照专利文献9和10)、吡啶并嘧啶-4-酮衍生物(参照专利文献11)、吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物(参照专利文献12)、吡唑并[1,2-a]吡嗪衍生物(参照专利文献13)、喹啉衍生物(参照专利文献14)、四氢喹啉磺酰胺衍生物(参照非专利文献9)、噻唑衍生物(参照非专利文献10)以及磺酰胺衍生物(非专利文献11)。但是，对于本发明中公开的具有稠环唑类骨架的化合物没有报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : WO2001/055130号公报
专利文献2 : WO2005/021534号公报
专利文献3 : WO2005/030755号公报
专利文献4 : WO2006/095014号公报
专利文献5 : WO2006/102308号公报
专利文献6 : WO2006/133242号公报
专利文献7 : WO2007/109098号公报
专利文献8 : WO2008/025736号公报
专利文献9 : WO2008/033757号公报
专利文献10 : WO2008/033764号公报
专利文献11 : WO2009/017236号公报
专利文献12 : WO2009/130231号公报
专利文献13 : WO2009/130232号公报
专利文献14 : WO2011/096461号公报
非专利文献
非专利文献1 : Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.
非专利文献2 : Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.
非专利文献3 : Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.
非专利文献4 : Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.
非专利文献5 : Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.
非专利文献6 : Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.
非专利文献7 : Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002.
非专利文献8 : Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002.
非专利文献9 : Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19,21, 6018-6022, 2009.
非专利文献10 : Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.
非专利文献11 : James B, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011.
非专利文献12 : Zhou Y, et al., Neuropsychopharmacology, 36, 2062-2075, 2011.
非专利文献13 : Zhou Y, et al., Alcohol Clin Exp Res, 35, 1876-1883, 2011。
发明内容
本发明的目的在于，发现具有V1b受体拮抗作用的新型化合物，提供情感障碍(包括抑郁症)、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、进食障碍疾患、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等的疾病的治疗或预防剂。
本发明人经过深入研究，结果发现具有V1b受体拮抗作用的新型稠环唑类骨架的化合物(以下，称为“稠环唑类衍生物”)，从而完成了本发明。
即，本发明提供
(1)式(I)所示的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐
[化1]

式(I)中，
R¹表示C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或4～8元的饱和杂环，
R²表示芳基或杂芳基(该芳基和杂芳基可以被选自C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C_1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代)，
R³表示下述式(II)、(III)或(IIIa)的任一者，
[化2]

X表示单键、氧原子或苯撑基(该苯撑基可以被卤素原子取代)，
n表示1～4的整数，
R⁴和R⁵相同或不同，各自表示氢原子、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或环中包含1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代)，
或者
R⁴和R⁵与相邻的氮原子一起，可以形成在环中除上述氮原子之外还可以包含1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被1～2个羟基取代)、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C_1-5烷基氨基羰基、二C_1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和和不饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基，
R⁶表示C_1-5烷基、C_3-7环烷基或4～8元的饱和杂环，
Y表示氮原子或者式CH，
Y为氮原子时，R⁷表示C_1-5烷基，
Y为式CH时，R⁷表示4～8元的含氮饱和杂环，
n1表示1或2的整数，
A环表示下述式组(IV)的任一者的结构，
[化3]
；
(2)式(I)所示的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，
[化4]

式(I)中，
R¹表示C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或者4～8元的饱和杂环，
R²表示芳基或者杂芳基(该芳基和杂芳基可以被选自C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C_1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代)，
R³表示下述式(II)或(III)的任一者，
[化5]

X表示单键、氧原子或者苯撑基(该苯撑基可以被卤素原子取代)，
n表示1～4的整数，
R⁴和R⁵相同或不同，各自表示氢原子、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C_3-7环烷基和C_1-5烷氧基中的1～3个基团取代)、C_3-7环烷基或者在环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代)，
或者
R⁴和R⁵与相邻的氮原子一起，可以形成在环中除上述氮原子之外还可以包含1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和和不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被1～2个羟基取代)、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C_1-5烷基氨基羰基、二C_1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和和不饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基，
R⁶表示C_1-5烷基、C_3-7环烷基或者4～8元的饱和杂环，
A环表示下述式组(IV)的任一者的结构，
[化6]
；
(3)(1)或(2)所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，
上述式(I)中，
R¹为C_1-5烷基，
R²为芳基或者杂芳基(该芳基和杂芳基可以被选自C_1-5烷氧基和卤素原子中的1～2个基团取代)，
R⁴和R⁵相同或者不同，为C_1-5烷基，或者
R⁴和R⁵与相邻的氮原子一起，可以形成在环中除上述氮原子之外可以含有1个以上氧原子的4～8元的饱和杂环(该4～8元的饱和杂环可以被选自羟基和C_1-5烷基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基，
R⁶为C_3-7环烷基；
(4)(1)～(3)中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式(I)中，
R²为苯基或吡啶基(该苯基和吡啶基可以被选自C_1-5烷氧基和卤素原子中的1～2个基团取代)；
(5)(1)～(4)中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式(I)中，
A环表示下述式组(IX)的任一者的结构(图中翻译：和)
[化7]
；
(6)情感障碍(包括抑郁症)、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、进食障碍疾患、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱发症等的治疗或预防剂，其特征在于，含有(1)～(5)中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分；以及
(7)药物组合物，其含有(1)～(5)中任一项所述的稠环唑类衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
发明效果
本发明的新型稠环唑类衍生物对于V1b受体表现出亲和性，同时对于由生理性配体导致的对于受体的刺激表现出拮抗作用。
具体实施方式
本说明书中使用的用语具有以下含义。
“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
“C_1-5烷基”表示直链状、或支链状的碳原子数为1~5的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等的基团。
“C_3-7环烷基”可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基的基团。
“C_1-5烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数为1~5的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等的基团。
“C_1-5烷基磺酰基”是指被上述“C_1-5烷基”取代了的磺酰基，可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基等的基团。
“C_2-5烷酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为2~5的烷酰基，可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基等的基团。
“单C_1-5烷基氨基羰基”是指用具有1个上述“C_1-5烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基等。
“二 C_1-5烷基氨基羰基”是指用具有2个相同或不同的上述“C_1-5烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二(正丙基) 氨基羰基、二(异丙基)氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基(正丙基)氨基羰基、异丙基(甲基)氨基羰基等。
“芳基”是指从单环至双环的芳族碳环，可以列举苯基、1-萘基、2-萘基等的基团。
“杂芳基”是指具有选自氧原子、氮原子和硫原子中的至少1个杂原子、由1至2个环形成的碳原子数为1?9的芳族基，可以列举噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基等的基团。
“4~8元饱和杂环”是指可以列举氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1- 基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基等的基团。
“环中含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4~8元饱和或不饱和杂环”可以列举氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1, 4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基等的基团。
“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4~8元饱和或不饱和杂环”可以列举氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基、5,6-二氢吡啶-1(2H)-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基等的基团。
“C_1-5亚烷基”是指从上述“C_1-5烷基”中除去了1个氢原子而得的二价基团，可以列举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、甲基亚乙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基等。
上述“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4~8元饱和或不饱和杂环”中，作为“将环中不同的2个碳原子之间用C_1-5亚烷基桥连”的基团的例子，可以列举8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(托品碱基)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基等的基团。作为8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基被羟基取代的例子，可以列举3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基。
“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氧原子的4~8元饱和杂环”，可以列举氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环辛烷-1-基等的基团。
上述“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氧原子的4~8元饱和杂环”中，作为“将环中不同的2个碳原子之间用C_1-5亚烷基桥连”的基团的例子，可以列举8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(托品碱基)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基等的基团。
“4~8元含氮饱和杂环”可以列举氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环辛烷-1-基等的基团。
本发明中优选的R¹是C_1-5烷基。进一步优选的R¹是异丙基或叔丁基。更优选的R¹是异丙基。
本发明中优选的R²是苯基或吡啶基(该苯基和吡啶基可以被选自C_1-5烷氧基和卤素原子中的1~2个基团取代)。
进一步优选的R²是以下述式组(V)的任一者的结构表示的基团。
[化8]

进一步优选的R²是以下述式组(VI)的任一者的结构表示的基团。
[化9]

本发明中优选的R³之一是下述式(II)的结构，
[化10]

式(II)中，优选的X之一是氧原子，
X为氧原子时，优选的n为整数3，
优选的R⁴和R⁵是，与相邻的氮原子一起，形成在环中除上述氮原子之外还可以包含1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元的饱和或不饱和杂环(该4～8元的饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C_1-5烷基(该C_1-5烷基可以被1~2个羟基取代)、C_1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C_2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进而该4～8元的饱和或不饱和杂环可以在环中不同的2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基。
进一步优选的R⁴和R⁵是，与相邻的氮原子一起，形成在环中除上述氮原子之外还可以包含1个以上的氧原子的5～7元的饱和杂环(该5~7元饱和杂环可以被选自羟基和C_1-5烷基中的1~2个基团取代，进而该5~7元饱和杂环可以在环中的不同2个碳原子之间以C_1-5亚烷基桥连)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或者2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基。
更优选的R⁴和R⁵是，与相邻的氮原子一起，形成哌啶子基(该哌啶子基可以被羟基取代)、吗啉-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基。
上述式(II)中，优选的X为苯撑基(该苯撑基可以被1个卤素原子取代)，更优选1,3-苯撑基(该1,3-苯撑基可以被1个卤素原子取代)。
X为苯撑基时，优选n为整数1，
优选R⁴和R⁵相同或不同，为C_1-5烷基，
进一步优选R⁴和R⁵相同，为甲基。
本发明中优选的R³的其他结构为下述式(III)
[化11]

上式(III)中，优选R⁶为C_3-7环烷基。
本发明中，优选R³的其他结构構造为下述式(IIIa)，
[化12]

式(IIIa)中，Y为氮原子时，优选R⁷为C_1-3烷基，n1为2，Y为式CH时，优选R⁷为1-吡咯烷基，n1为1。
本发明中优选的A环是以下述式组(VII)的任一者的结构表示的基团。[化13]

进一步优选A环是以下述式组(VIII)的任一者的结构表示的基团。
[化14]

进一步优选的A环是下述式组(IX)的任一者的结构表示的基团。
[化15]

“药学上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等的无机酸的盐；与甲酸、三氟醋酸、乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有机酸的盐；与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐；与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、N, N'-双苄基乙撑二胺等胺的盐。
应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，也有为水合物的情况。
本发明的化合物全部含有对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、它们的任意比例的混合物、消旋物等。
本发明的化合物可以与一个或二个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服、1次给药量为0.001～500mg、1天1次或分为数次来进行给予。应予说明，该给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个以上的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物例如可以按照下述所示的方法进行制造。
本发明化合物(I)和其药学上可接受的盐可以使用本领域技术人员公知的各种有机合成方法来进行合成。例如，在以下示出制造方法，但不限于该合成法。
“惰性溶剂”是指例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶等的芳族系溶剂；己烷、庚烷、环己烷等的烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等的卤代烃系溶剂；四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂；醋酸乙酯、甲酸乙酯等的酯系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等的醇系溶剂；丙酮、甲基乙基酮等的酮系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺等的酰胺系溶剂；二甲基亚砜等的亚砜系溶剂；乙腈、丙腈等的腈系溶剂和水，以及它们的均匀系和非均匀系混合溶剂等。本领域技术人员可以根据公知的各种反应条件适当选择这些惰性溶剂。
“碱”是指例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等的碱金属或碱土金属的氢氧化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾等的碱金属或碱土金属的氨基盐；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等的碱金属或碱土金属的低级醇盐；丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等的烷基锂；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等的碱金属或碱土金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的碱金属或碱土金属的碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属或碱土金属的碳酸氢盐；三乙基胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N,N-二甲基苯胺等的胺；吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶等的碱性杂环化合物等。本领域技术人员可以根据公知的各种反应条件适当选择这些碱。
“酸”是指例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸和对甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸等的有机酸。本领域技术人员可以根据公知的各种反应条件适当选择这些酸。
本发明的化合物例如可以按照下述的方法进行制造。
式(I)所示的化合物中，式(1-c)所示的化合物可以通过方案1所示的合成方法进行制造。
[化16]

(式中，R¹、R²、R⁴、R⁵、A、n与上述相同。L¹、L²表示离去基团。离去基团是指对甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基、卤素原子等)。
式(1-c)所示的化合物可以通过使式(1-a)所示的化合物与式(1-b)所示的化合物在光延反应的条件下反应而得到(步骤 1-1)。与光延反应相关的总括性概述参见Synthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476。
式(1-e)所示的化合物可以通过使式(1-a)所示的化合物与式(1-d)所示的化合物在碳酸钾、碳酸铯等的碱的存在下反应而得到(步骤1-2)。步骤1-2中的反应为，在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇等的溶剂中，或者它们的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等的无机碱或三乙胺、二异丙基乙基胺等的有机碱的存在下，在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。
式(1-c)所示的化合物可以通过使式(1-e)所示的化合物与式(1-f)所示的胺化合物在存在碱或不存在碱的条件下反应而得到(步骤1-3)。步骤1-3中的反应为，在无溶剂或者在四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇等的溶剂中，或者在它们的混合溶剂中，在室温至溶剂的沸点附近的温度条件下进行反应。另外，除存在碳酸钾、炭酸铯等的无机碱、或者三乙胺、二异丙基乙基胺等的有机碱之外，通过添加碘化钠或碘化钾，使反应更加顺利地进行。
式(I)所示的化合物中，式(1-c)所示的化合物也可以通过方案2所示的合成法进行制造。
[化17]

(式中，R¹、R²、R⁴、R⁵、A、n与上述相同。L³表示氯原子、溴原子、碘原子)。
式(1-c)所示的化合物也可以通过在氢化钠、碳酸钾等的碱存在下，使式(2-a)所示的化合物与式(2-b)所示的化合物通过烷基化反应而得到(步骤2-1)。
式(I)所示的化合物中，式(1-c)所示的化合物也可以通过方案3所示的合成方法进行制造。
[化18]

(式中，R¹、R²、R⁴、R⁵、A、n与上述相同。Hal表示氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子)。
式(1-c)所示的化合物可以通过使式(3-a)所示的化合物与式(1-b)所示的化合物在使用钯催化剂的醚化反应的条件下进行反应而得到(步骤3-1)。
与使用钯催化剂的醚化反应相关的总括性概述可以参见M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149。
式(I)所示的化合物中，式(4-b)所示的化合物可以通过方案4所示的合成方法进行制造。
[化19]

(式中，R¹、R²、R⁶、A与上述相同。L⁴表示离去基团或羟基。P¹表示叔丁氧基羰基等的氨基的保护基团[参见“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第4版、John Wiley & Sons, INC.])。
式(4-b)所示的化合物可以通过使式(1-a)所示的化合物与式(4-a)所示的化合物反应而得到(步骤4-1)。L⁴为离去基团时，步骤4-1在惰性溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等的无机碱或三乙胺、二异丙基乙基胺等的有机碱存在下进行反应。另外，L⁴为羟基时，步骤4-1中的反应与步骤1-1同样地在光延反应的条件下进行。
式(4-d)所示的化合物可以通过与步骤4-1同样的方法，由式(1-a)所示的化合物和式(4-c)所示的化合物而得到(步骤4-2)。
通过常规方法将所得的式(4-d)所示的化合物的保护基团(P¹)脱保护[参见“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第4版、John Wiley & Sons, INC.]，由此衍生出式(4-f)所示的化合物(步骤4-3)，然后通过与对应的酮(4-g)的常规还原胺化反应，可以得到式(4-b)所示的化合物(步骤4-4)。还原胺化反应为，使酮(4-g)与式(4-f)所示的化合物反应，由此生成亚胺阳离子，将其用例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等的还原剂还原来实现。本反应为，在例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等的惰性溶剂中，或它们的混合溶剂中，在存在酸催化剂或不存在酸催化剂的情况下，在-70℃～室温之间的温度条件下进行。另外，该反应中也可以使用利用例如钯碳等的催化剂与氢气的还原反应。
式(I)所示的化合物中，式(5-e)所示的化合物可以通过方案5所示的合成方法进行制造。
[化20]

(式中，R¹、R²、R⁴、R⁵、A、L²、Hal与上述相同，m表示1～3的整数)。
式(5-b)所示的化合物可以使式(3-a)所示的化合物在薗头-萩原偶联反应的条件下，与式(5-a)所示的化合物反应而得到(步骤5-1)。
薗头-萩原偶联反应的总括性概念参见Tetrahedron lett. 1975, 50, 4467.、Comprehensive Organic Synthesis 1991, 3, 521.。
将得到的式(5-b)所示的化合物用于例如使用钯碳等的催化剂和氢气的通常的氢化还原反应，由此可以得到式(5-c)所示的化合物(步骤5-2)。
将得到的式(5-c)所示的化合物的羟基变为通常的离去基团(步骤5-3)，使其与对应的胺(1-f)反应，由此可以得到式(5-e)所示的化合物(步骤5-4)。作为步骤5-3中的反应(变为离去基团)，例如可以列举氯化、溴化、碘化、甲基磺酰基化、对甲苯磺酰基化等。
作为氯化反应的例子，可以列举例如使用四氯化碳和三苯基膦的方法；使用亚硫酰氯或三氯氧磷的方法；使用对甲苯磺酰氯等作为离去基团后用氯化锂等进行取代的方法等。这些反应可以使用例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、 氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂，或者它们的混合溶剂。这些反应可以在-50～100℃下进行。
作为溴化反应的例子，可以列举例如使用四溴化碳与三苯基膦的方法。该反应可以在例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂，或者它们的混合溶剂中，在-50～50℃下进行。
作为碘化反应的例子，可以列举例如使用碘、三苯基膦和咪唑的方法。该反应可以使用例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂，或者它们的混合溶剂。这些反应可以在-50～100℃的温度条件下进行。
甲基磺酰基化、对甲苯磺酰基化可以分别使用例如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯的等来进行。此时，可以添加适当的碱。作为添加的碱的例子，可以列举例如三乙胺、二异丙基乙基胺等的有机胺类，或者例如碳酸钾等的无机碱。作为反应溶剂，可以列举例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等的溶剂，或者在它们的混合溶剂中，反应可以在-50～50℃的温度条件下进行。
步骤5-4的反应条件可以与步骤1-3同样地进行。
式(I)所示的化合物中，式(6-c)所示的化合物可以通过方案6所示的合成方法进行制造。
[化21]

(式中，R¹、R²、R⁴、R⁵、A、Hal与上述相同。R^a表示氢原子或卤素原子)。
式(6-b)所示的化合物可以通过使式(3-a)所示的化合物与硼酸酯衍生物(6-a)在铃木-宫浦偶联反应的条件下进行反应而得到(步骤6-1)。与铃木-宫浦偶联反应相关的总括性概述可以参见Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.。
将得到的式(6-b)所示的化合物与(1-f)所示的胺化合物用于还原胺化反应，由此可以得到式(6-c)所示的化合物(步骤6-2)。步骤6-2中的反应条件可以按照与上述步骤4-4相同的方法来进行。
方案1中的式(1-a)所示的化合物可以通过方案7所示的合成方法进行制造。
[化22]

(式中，R¹、R²、A、Hal与上述相同。P²表示酚式羟基的保护基团[参见“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第4版、John Wiley & Sons, INC.])。
将式(7-a)所示的化合物的保护基团(P²)以常规方法进行脱保护[参见“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第4版、John Wiley & Sons, INC.]，由此可以得到式(1-a)所示的化合物(步骤7-1)。
另外，式(1-a)所示的化合物也可以通过将式(7-b)所示的化合物制成硼酸衍生物后，使用过氧化氢进行羟基化来得到(步骤7-2)。另外，本步骤也可以在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等的碱存在下，按照使用过氧化氢等的方法或者按照WO2006/021886号公报公开的方法来实施。
式(2-a)所示的化合物中，式(8-f)所示的化合物可以通过方案8所示的合成方法进行制造。
[化23]

(式中，R²、R⁴、R⁵、n与上述相同。L⁵表示氯原子、溴原子或羟基)。
式(8-c)所示的化合物可以通过使式(8-a)所示的化合物与式(1-b)所示的化合物在光延反应的条件下而得到(步骤8-1)。其中，光延反应是指可以列举与步骤1-1相同的反应。
式(8-e)所示的化合可以通过使式(8-c)所示的化合物与式(8-d)所示的化合物的酰胺化反应而得到(步骤8-2)。L⁵为氯原子或溴原子时，可以在惰性溶剂中，在存在碱或不存在碱的情况下进行制造。L⁵为羟基时，可以通过公知的各种酰胺化反应来制造。其中，酰胺化反应是指可以列举使用脱水缩合剂的方法等。脱水缩合剂可以列举，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐、二环己基碳二亚胺、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等，可以根据需要使用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等的活化剂。作为反应溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等，或它们的混合溶剂。此时，可以使用碱来进行，作为碱的例子，可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺等的有机胺类、2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等的有机酸盐、碳酸钾等的无机碱等。反应可以在-50℃至反应溶剂的沸点附近来进行。
式(8-f)所示的化合物可以通过在式(8-e)所示的化合物的乙酸溶剂中，在铁的存在下，通过分子内环化反应而得到(步骤8-3)。
式(7-a)所示的化合物或式(7-b)所示的化合物中，式(9-d)所示的化合物可以通过方案9所示的合成方法进行制造。
[化24]

(式中，R¹、R²、L³、L⁵与上述相同。L⁶表示卤素原子或被保护基团保护的酚式羟基。保护基表示J. F. W. McOmie著Protective Groups in Organic Chemistry.，以及T. W. Greene和P.G.M.Wuts著Protective Groups in Organic Synthesis.中记载的惯用的保护基团，可以使用它们进行保护或进行脱保护)。
式(9-b)所示的化合物可以通过与步骤8-2同样的方法，由式(9-a)所示的化合物和式(8-d)所示的化合物得到(步骤9-1)。
式(9-c)所示的化合物可以通过与步骤2-1同样的方法，由式(9-b)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物得到(步骤9-2)。
式(9-d)所示的化合物可以通过与步骤8-3同样的方法，将式(9-c)所示的化合物转化而得到(步骤9-3)。
式(9-g)所示的化合物可以通过与步骤2-1同样的方法，由式(9-e)所示的化合物和式(9-f)所示的化合物得到(步骤9-4)。
式(9-d)所示的化合物为，在惰性溶剂中，在连二亚硫酸钠存在下，由式(9-g)所示的化合物和式(9-h)所示的化合物通过环化反应而得到(步骤9-5)。
式(7-a)所示的化合物或式(7-b)所示的化合物中，式(10-b)和(10-c)所示的化合物可以通过方案10所示的合成方法进行制造。
[化25]

(式中，R¹、R²、L³、L⁶与上述相同)。
式(10-a)所示的化合物可以通过与步骤8-3同样的方法，将式(9-b)所示的化合物转化而得到(步骤10-1)。
式(10-b)和(10-c)所示的化合物可以通过与步骤2-1同样的方法，由式(10-a)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物得到(步骤10-2)。
式(7-a)所示的化合物中，式(11-f)所示的化合物可以通过方案11所示的合成方法进行制造。
[化26]

(式中，R¹、R²、P¹、P²、Hal、L³与上述相同)。
式(11-b)所示的化合物为，在惰性溶剂中，使用本领域技术人员公知的各种有机合成方法将式(11-a)所示的化合物转化为格氏试剂、有机锂试剂等后，用三甲基硼酸酯、三乙基硼酸酯、三异丙基硼酸酯等进行处理而得到(步骤11-1)。
式(11-d)所示的化合物可以通过式(11-b)所示的化合物和式(11-c)所示的化合物的铃木-宫浦偶联反应而得到(步骤11-2)。铃木-宫浦偶联反应的总括性概述参见Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483。
式(11-e)所示的化合物可以通过使用本领域技术人公知的各种有机合成方法[参见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),第4版, John Wiley & Sons, INC]，将化合物(11-d)的保护基团P¹除去而进行制造(步骤11-3)。
式(11-f)所示的化合物可以通过与步骤2-1同样的方法，由式(11-e)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物得到(步骤11-4)。
式(2-a)所示的化合物中，式(12-e)所示的化合物可以通过方案12所示的合成方法进行制造。
[化27]

(式中，R²、R⁴、R⁵、n、P¹、Hal与上述相同)。
式(12-b)所示的化合物可以由式(12-a)所示的化合物和式(1-b)所示的化合物在光延反应的条件下得到(步骤12-1)。其中，光延反应可列举与步骤1-1相同的反应。
式(12-c)所示的化合物可以通过与步骤11-1相同的方法，将式(12-b)所示的化合物转化而得到(步骤12-2)。
式(12-d)所示的化合物可以通过与步骤11-2相同的方法，由式(12-c)所示的化合物和式(11-c)所示的化合物得到(步骤12-3)。
式(12-e)所示的化合物可以通过与步骤11-3相同的方法，将式(12-d)所示的化合物转化而得到(步骤12-4)。
式(7-b)所示的化合物中，式(13-e)所示的化合物可以通过方案13所示的合成方法进行制造。
[化28]

(式中，R¹、R²、L³、Hal与上述相同，Hal’表示卤素原子)。
式(13-c)所示的化合物可以通过与步骤5-1相同的方法，由式(13-a)所示的化合物和式(13-b)所示的化合物的薗头-萩原偶联反应而得到(步骤13-1)。
式(13-d)所示的化合物为，在叔丁醇钾、乙醇钠等的碱金属化合物的碱的存在下，在N-甲基哌啶酮(NMP)、DMF、THF、DMSO等的惰性溶剂中，由(13-c)所示的化合物得到(步骤13-2)。反应可以在室温至反应溶剂的沸点附近下进行。
式(13-e)所示的化合物可以通过与步骤2-1相同的方法，由式(13-d)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物得到(步骤13-3)。
式(7-b)所示的化合物中，式(14-e)所示的化合物可以通过方案14所示的合成方法进行制造。
[化29]

(式中，R¹、R²、L³、Hal、Hal’与上述相同)。
式(14-b)所示的化合物可以通过与卤化试剂进行亲电取代反应，由式(14-a)所示的化合物得到(步骤 14-1)。
其中，亲电取代反应为，在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，在存在酸或不存在酸的情况下，在氯、溴、碘或者N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等的卤化试剂的存在下，在0℃附近~溶剂的沸点附近的温度条件下进行。亲电取代反应的总括性概述可以参见“有机转化综述第二版”(Comprehensive Organic Transformations Second Edition)，1999年、John Wiley & Sons, INC]。
式(14-c)所示的化合物可以通过与步骤5-1相同的方法，由式(14-b)所示的化合物和式(13-b)所示的化合物的薗头-萩原偶联反应而得到(步骤14-2)。
式(14-d)所示的化合物可以通过与步骤13-2相同的方法，由式(14-c)所示的化合物得到(步骤14-3)。
式(14-e)所示的化合物可以通过与步骤2-1相同的方法，由式(14-d)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物得到(步骤14-4)。
式(7-b)所示的化合物中，式(15-f)所示的化合物可以通过方案15所示的合成方法进行制造。
[化30]

(式中，R¹、R²、L⁵、Hal与上述相同)。
式(15-c)所示的化合物可以通过与步骤8-2相同的方法，由式(15-a)所示的化合物与对应的胺(15-b)得到(步骤15-1)。
式(15-d)所示的化合物可以在四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等的惰性溶剂中，使式(15-c)所示的化合物与溴反应而得到(步骤15-2)。
式(15-f)所示的化合物可以在乙腈、乙醇、DMF等的惰性溶剂中，由式(15-d)所示的化合物与式(15-e)所示的化合物的反应得到(步骤15-3)。
式(7-a)所示的化合物中，式(16-e)所示的化合物可以通过方案16所示的合成方法进行制造。
[化31]

(式中，R¹、R²、L³、P²、Hal与上述相同)。
式(16-c)所示的化合物可以通过使式(16-a)所示的化合物与氯仿中的DMF和草酰氯、或者甲苯中的亚硫酰氯反应制成酰卤化物衍生物后，与式(16-b)所示的肼化合物进行酰胺化反应而得到(步骤16-1)。
式(16-d)所示的化合物可以通过使式(16-c)所示的化合物经由分子内的乌尔曼反应进行环化而得到(步骤16-2)。与乌尔曼反应相关的总括性概述可以参见Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449。
式(16-d)所示的化合物可以通过与步骤2-1相同的方法，由式(16-d)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物而得到(步骤16-3)。
式(7-a)所示的化合物中，式(17-g)所示的化合物可以通过方案17所示的合成方法进行制造。
[化32]

(式中，R¹、R²、L³、P²、Hal与上述相同。R^b表示C_1-5烷基。Mt表示在偶联反应中使用的金属原子或者金属原子团，可以列举镁反应剂、锌反应剂、硼酸或者硼酸酯键合的硼反应剂、锡反应剂等)。
式(17-c)所示的化合物可以通过在1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、THF、DMSO等的惰性溶剂中，在室温或者回流等适当的温度下，由式(17-a)所示的化合物与式(17-b)所示的化合物的反应而得到(步骤17-1)。
式(17-d)所示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在二乙基氯化铝的存在下，由式(17-c)所示的化合物和式(15-b)所示的胺化合物通过酰胺化反应而得到(步骤17-2)。
式(17-e)所示的化合物可以通使式(17-d)所示的化合物与卤化试剂进行亲电取代反应而得到(步骤17-3)。作为卤化试剂，可以列举氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。
式(17-g)所示的化合物可以通过使式(17-e)所示的化合物与式(17-f)所示的化合物通过右田-小杉-施蒂勒偶联反应或者铃木-宫浦偶联反应而得到(步骤17-4)。右田-小杉-施蒂勒偶联反应的总括性概述参见Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704-4734。
式(I)所示的化合物中，式(18-g)所示的化合物可以通过方案18所示的合成方法进行制造。
[化33]

(式中，R¹、R²、R⁴、R⁵、n、L¹、L²、L³、P¹与上述相同)。
式(18-c)所示的化合物可以通过将式(18-a)所示的化合物添加至吡咯烷，将酮的α位活化之后，在N,N-二异丙基乙基胺等的碱存在下，添加式(18-b)所示的化合物而得到(步骤18-1)。
式(18-d)所示的化合物通过在惰性溶剂中，在乙酸铵存在下，经由式(18-c)所示的化合物的环化反应而得到(步骤18-2)。
式(18-e)所示的化合物可以通过与步骤2-1相同的方法，由式(18-d)所示的化合物和式(2-b)所示的化合物得到(步骤18-3)。
式(18-f)所示的化合物可以通过与步骤11-3相同的方法，由式(18-e)所示的化合物的脱保护而得到(步骤18-4)。
式(18-h)所示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在N,N-二异丙基乙基胺等的碱存在下，将式(18-f)所示的化合物用式(18-g)所示的化合物进行烷基化之后，添加对应的式(1-f)所示的胺化合物而得到(步骤18-5)。
式(9-d)所示的化合物可以通过方案19所示的合成方法进行制造。
[化34]

(式中，R¹、R²、L⁶与上述相同。P³表示羧基的保护基团。保护基表示J. F. W. McOmie著Protective Groups in Organic Chemistry.，以及T. W. Greene和P.G.M.Wuts著Protective Groups in Organic Synthesis中记载的惯用的保护基团，可以使用它们进行保护或进行脱保护)。
式(19-c)所示的化合物可以通过与步骤9-4相同的方法，由式(19-a)所示的化合物与式(19-b)所示的化合物而得到(步骤19-1)。
式(19-e)所示的化合物可以通过与步骤9-5相同的方法，由式(19-c)所示的化合物和式(19-d)所示的化合物而得到(步骤19-2)。
式(19-f)所示的化合物可以通过将式(19-e)所示的化合物的保护基团P³脱保护而得到(步骤19-3)。
式(9-d)所示的化合物可以通过与步骤8-2相同的方法，由式(19-f)所示的化合物和式(19-g)所示的化合物而得到(步骤19-4)。
式(I)所示的化合物中，式(20-b)所示的化合物可以通过方案20所示的合成方法进行制造。
[化35]

(式中，R¹、R²、R⁷、L⁶、Y、n1与上述相同)。
式(20-b)所示的化合物可以由式(9-d)所示的化合物和式(20-a)所示的胺化合物，通过使用过渡金属催化剂的氨基化反应而得到(步骤20-1)。使用过渡金属催化剂的氨基化反应的相关的总括性概念参见Angewandte Chemie, International Edition (2008), 47(34), 6338-6361等。
实施例
以下，列举参考例、实施例和试验例更详细地说明本发明，但是本发明并不受此限定，另外可以在不脱离本发明范围的范围内进行变化。
参考例、实施例中，下述处理时的“Phase　Separator”是指Biotage公司的ISOLUTE(注册商标)Phase Separator。使用柱色谱进行纯化时的“SNAP　Cartridge　KP-NH”中，使用Biotage公司的SNAP Cartridge KP-NH；在“SNAP Cartridge KP-Sil”中使用Biotage公司的SNAP Cartridge KP-Sil；在“SNAP　Cartridge　HP-Sil”中，使用Biotage公司的SNAP　Cartridge　HP-Sil；在“Chromatorex　NH”中使用富士シリシア化学社制的クロマトレックス(注册商标)NH；使用TLCプレートNH(富士シリシア社制)的薄层色谱(TLC)；另外，シリカゲル60、シリカゲル60N是指使用由关东化学(株)销售的硅胶。使用制备薄层色谱法(PTLC)进行纯化时使用メルク公司的シリカゲル60F₂₅₄、20cm×20cm。纯化时的“反相柱色谱”中，使用Waters　Sunfire　prep　C18　OBD，5.0μm，φ30×50mm或者YMC-Actus　Triart　C18，5.0μm，φ30×50mm。
以下的参考例、实施例中记载的各仪器数据通过以下的测定仪器进行测定。
NMR图谱：日本电子公司JNM-ECA600(600MHz)，日本电子公司JNM-ECA500(500MHz)、Varian公司UNITYNOVA300(300MHz)、Varian公司GEMINI2000/200(200MHz)。
MS图谱：岛津公司LCMS-2010EV或者micromass公司Platform LC。
在以下的参考例、实施例中，高效液相色谱质谱联用(LCMS)通过以下的条件进行测定。
条件1
测定仪器：micromass公司Platform　LC和Agilent公司Agilent1100
柱：Waters公司SunFire　C18，2.5μm，φ4.6x50mm
溶剂：A液：含有0.1%三氟乙酸的水，B液：含有0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度：0分钟(A液/B液＝90/10)、0.5分钟(A液/B液＝90/10)、5.5分钟(A液/B液＝20/80)、6.0分钟(A液/B液＝1/99)、6.3分钟(A液/B液＝1/99)
流速：1mL/min，检测方法：254nm
离子化法：电喷射离子化法(Electron Spray Ionization：ESI)。
条件2-1
测定仪器：Agilent　2900和Agilent　6150
柱：Waters　Acquity　CSH　C18，1.7μm，φ2.1x50mm
溶剂：A液：含有0.1%甲酸的水，B液：含有0.1%甲酸的乙腈
梯度：0分钟(A液/B液＝80/20)、1.2-1.4分钟(A液/B液＝1/99)
流速：0.8mL/min，检测方法：254nm。
条件2-2
测定仪器、柱、溶剂与条件2-1相同。
梯度、流速：0.8mL/min、0min(A液/B液＝95/5)、1.20min(A液/B液＝50/50)、1.0mL/min、1.38min(A液/B液＝3/97)
检测方法：254nm。
在以下的参考例、实施例中，化合物名称根据ACD/Name(ACD/Labs　12.01，　Advanced　Chemistry　Development　Inc.)进行命名。
本实施例中，以下的用语和试剂如下所述。
Brine(饱和盐水)、MeOH(甲醇)、MgSO₄(无水硫酸镁)、K₂CO₃(碳酸钾)、Na₂CO₃(碳酸钠)、Na₂SO₄(无水硫酸钠)、NaHCO₃(碳酸氢钠)、NaOH(氢氧化钠)、KOH(氢氧化钾)、HCl(氯化氢)、IPE(二异丙基醚)、THF(四氢呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、Et₂O(二乙醚)、EtOH(乙醇)、NH₄OH(25～28%氨水)、EtOAc(乙酸乙酯)、CHCl₃(氯仿)、DMSO(二甲基亚砜)、MeCN(乙腈)、n-Hexane(正己烷)、Et₃N(三乙胺)、iPr₂NEt(二异丙基乙基胺)、Pd(PPh₃)₄[四三苯基膦合钯(0)]、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯]、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、BH₃?THF(硼烷-四氢呋喃复合物)、NaBO₃?4H₂O(过硼酸钠四水合物)、9-BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)、IBX(1-羟基-1,2-苯并碘氧杂戊环-3(1H)-酮-1-氧化物)、BBr₃(三溴化硼)、MsCl(甲基磺酰氯)、TMSCH₂N₂(三甲基硅烷重氮甲烷)、n-BuLi(正丁基锂)、EDC?HCl[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐]、HOBt?H₂O(1-羟基苯并三唑·1水合物)、Cs₂CO₃(碳酸铯)、PdCl₂(PPh₃)₂[双(三苯基膦)钯(II)二氯化物]、NaBH₄(硼氢化钠)、Na₂SO₃(亚硫酸钠)、PdCl₂(dppf)?CH₂Cl₂{[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]钯(II)二氯化物·二氯甲烷络合物(1：1)}、AcOK(乙酸钾)、TFA(三氟乙酸)、DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、Na₂S₂O₄(连二亚硫酸钠)、AcOH(乙酸)、IPA(异丙醇)、Boc(叔丁氧基羰基)、CuI(碘化亚铜(I))、KOtBu(叔丁醇钾)、NaBH₃CN(氰基硼氢化钠)、CMBP(氰基亚甲基三丁基膦)。
·参考例P-A1：2-硝基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯胺的合成
[化36]

4-氨基-3-硝基苯酚(2.15g)溶解于THF(40mL)，加入1-哌啶丙醇(2.00g)、三苯基膦 (5.49g)、DEAD(2.2mol/L甲苯溶液、9.52mL)，在室温下搅拌16小时。将反应液在减压下浓缩得到的残渣以硅胶柱色谱法(クロマトレックスNH，流动相：正己烷/EtOAc＝80/20～65/35；v/v)纯化，得到标题化合物 (3.41g、红褐色油状物)。　
。
·参考例P-A2：3-氯-N-{2-硝基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基}苯甲酰胺的合成
[化37]

在参考例P-A1中得到的化合物(3.40g)、吡啶(4.92mL)的CHCl₃(40mL)溶液中加入3-氯苯甲酰氯(1.87mL)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水、饱和盐水依次洗涤。将有机层进行Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。得到标题化合物(4.60g、红橙色油状物)。　
。
·参考例P-A3：2-(3-氯苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑的合成
[化38]

向参考例P-A2中得到的化合物(3.00g)、铁(2.23g)添加AcOH(30mL)，加热回流1小时。放置冷却后，用セライト(注册商标)滤除不溶物，将滤液在减压下浓缩。加入EtOAc(100mL)、饱和碳酸氢钠水(100mL)，滤得生成的固体，洗涤(水、EtOAc)，得到标题化合物 (1.00g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A4：2-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化39]

将5-溴-2-氟硝基苯(50.0g)、2-氨基-N-异丙基乙酰胺(29.0g)和碳酸钾(62.8g)的乙腈(400mL)悬浊液在外部温度80℃下搅拌2小时。将反应液放置冷却后，加入水(600mL)、正己烷(200mL)，滤得生成的固体，洗涤 (水、正己烷)、干燥，得到标题化合物(57.9g、橙色固体)。　
。
·参考例P-A5：2-[5-溴-2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化40]

将参考例P-A4中得到的化合物(2.00g)、3-氯苯甲醛(0.978g)在DMSO(10mL)和EtOH(10mL)的混合溶剂中混悬，加入Na₂S₂O₄(3.30g)，在外部温度95℃下搅拌18小时。将反应液放置冷却后，加入水(100mL)、IPE(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和盐水(100mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有机层，用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：CHCl₃/MeOH＝100/0～95/5；v/v)纯化，得到标题化合物(1.62g、无色固体)。　
。
·参考例P-A6：2-[2-(3-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化41]

将参考例P-A5中得到的化合物(1.43g)、双联频哪醇硼酸酯(1.79g)、PdCl₂(dppf)?CH₂Cl₂(0.144g)、AcOK(1.04g)在DMSO(15mL)中混悬，在外部温度100℃下搅拌2小时。放置冷却后，加入水(100mL)、IPE(20mL)，在冰冷却下搅拌15分钟。滤得生成的固体，干燥，得到标题化合物(1.82g、茶褐色固体)。　
。
·参考例P-A7：2-[2-(3-氯苯基)-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化42]

将参考例P-A6中得到的化合物(1.43g)在THF(7.5mL)和EtOH(7.5mL)的混合溶剂中溶解，加入NaHCO₃(0.591g)的水(4.5mL)溶液，在冰冷却下滴加30%过氧化氢水(1.20mL)，冰冷却下搅拌2小时。在冰冷却下加入Na₂SO₃(1.33g)的水(50mL)溶液，搅拌15分钟。滤得生成的固体，干燥，得到标题化合物(1.48g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A8：2-[2-(3-氯苯基)-5-(3-氯丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化43]

将参考例P-A7中得到的化合物(1.00g)、1-溴-3-氯丙烷(0.864mL)、碳酸钾(2.01g)加入DMF(15mL)中，在外部温度95℃下搅拌2小时。进一步加入1-溴-3-氯丙烷(0.576mL)，在外部温度95℃下搅拌2小时。放置冷却后，加入乙酸乙酯 (100mL)、水(100mL)进行分液后，将有机层用饱和盐水(100mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-NH、流动相：正己烷/CHCl₃＝60/40～0/100；v/v)纯化，得到标题化合物(0.583g、淡褐色固体)。　
。
参考例P-A9：N-(4-溴-2-硝基苯基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺的合成
[化44]

在4-溴-2-硝基苯胺(5.14g)、吡啶(5.74mL)的氯仿(100mL)溶液中在冰冷却下加入4-氟-3-甲氧基苯甲酰氯(5.60g)，在室温下搅拌2小时。滤得生成的固体，洗涤，得到标题化合物(1.77g、黄色固体)。　
。
·参考例P-A10：N-(4-溴-2-硝基苯基)-4-氟-N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺的合成
[化45]

将参考例P-A9中得到的化合物(1.00g)、2-溴-N-异丙基乙酰胺(537mg)、碳酸钾(749mg)加入DMF(15mL)，在外部温度80℃下搅拌3小时。放置冷却后，加入水(50mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液后，用饱和盐水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取2次，合并有机层，用Na₂SO₄干燥后，滤除，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP Cartridge　KP-Sil、流动相：正己烷/乙酸乙酯＝88/12～0/100；v/v)纯化，得到标题化合物(0.94g、黄色固体)。　
。
·参考例P-A11：2-[5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化46]

将参考例P-A10中得到的化合物(0.88g)、铁粉(583mg)加入AcOH(12mL)，在外部温度100℃下搅拌2小时。放置冷却后，用セライト (注册商标)滤除不溶物，将滤液在减压下浓缩。加入氯仿(50mL)和NaOH水溶液(0.5mol/L、50mL)进行分液后，用水 (50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、流动相：氯仿/甲醇＝99/1～90/10；v/v)纯化，得到标题化合物(194mg、黄色固体)。　
。
·参考例P-A12：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化47]
。
步骤P-A12-1
通过与参考例P-A6相同的方法，由参考例P-A11中得到的化合物(120mg)得到粗产物(266mg、黑褐色油状物)。
步骤P-A12-2
通过与参考例P-A7相同的方法，由步骤P-A12-1中得到的粗产物(266mg)得到标题化合物(105mg、灰色固体)。　
。
·参考例P-A13：2-[5-(3-氯丙氧基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化48]

通过与参考例P-A8相同的方法，由参考例P-A12中得到的化合物(103mg)得到标题化合物(78.8mg、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-A14：5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑的合成
[化49]

通过与参考例P-A11同样的方法，由参考例P-A9中得到的化合物(3.0g)得到标题化合物(2.87g、淡黄色无定形物)。　
。
·参考例P-A15：2-[5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺和2-[6-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的混合物的合成
[化50]

通过与参考例P-A10相同的方法，由参考例P-A14中得到的化合物(0.45g)得到标题化合物(0.33g、无色固体)。　
。
参考例P-A16：2-[5-(3-氯-5-甲酰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺和2-[6-(3-氯-5-甲酰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的混合物的合成
[化51]

将参考例P-A15中得到的化合物(150mg)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲醛(124mg)、Pd(PPh₃)₄(41.3mg)、Na₂CO₃水溶液(2mol/L、1.5mL)、甲苯(0.75mL)和EtOH(1.5mL)在外部温度100℃下搅拌2小时。放置冷却后，加入水和IPE，滤得生成的固体，干燥，得到标题化合物(90mg、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A17：2-[5-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化52]

通过与参考例P-A5同样的方法，由参考例P-A4中得到的化合物(57.9g)得到标题化合物(61.4g、无色固体)。　
。
·参考例P-A18：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化53]

通过与参考例P-A6同样的方法，由参考例P-A17中得到的化合物(30.0g)得到标题化合物(26.4g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A19：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化54]

通过与参考例P-A7同样的方法，由参考例P-A18中得到的化合物(26.2g)得到标题化合物(14.0g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A20：N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺的合成
[化55]

通过与参考例P-A10同样的方法，由3-氯-4-氟苯甲酰氯(6.7mL)得到标题化合物(13.9g、黄色固体)。　
。
·参考例P-A21：5-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑的合成
[化56]

通过与参考例P-A11同样的方法，由参考例P-A20中得到的化合物(13.9g)得到标题化合物(9.47g、无色固体)。　
。
·参考例P-A22：2-[5-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺 和2-[6-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的混合物的合成
[化57]

通过与参考例P-A10相同的方法，由参考例P-A21中得到的化合物(5.00g)得到标题化合物(6.49g、无色固体)。　
。
·参考例P-A23：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺和2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的混合物的合成
[化58]
。
步骤P-A23-1
通过与参考例P-A6相同的方法，由参考例P-A22中得到的化合物(3.50g)得到粗产物(10.0g、黑色固体)。
步骤P-A23-2
通过与参考例P-A7相同的方法，由步骤P-A23-1中得到的化合物(10.0g)得到标题化合物(831mg、灰色固体)。　
。
·参考例P-A24：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺和2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的混合物的合成
[化59]

通过与参考例P-A8相同的方法，由参考例P-A23中得到的化合物(500mg)得到标题化合物(363mg、无色固体)。　
。
·参考例P-A25：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化60]

通过与参考例P-A8相同的方法，由参考例P-A19中得到的化合物(1.50g)得到标题化合物(0.74g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A26：2-[5-(4-氯丁氧基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化61]

通过与参考例P-A8相同的方法，由参考例P-A19中得到的化合物(0.300g)与1-溴-4-氯丁烷(0.286mL)得到标题化合物(0.294g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A27：2-[5-溴-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化62]

通过与参考例P-A5同样的方法，由参考例P-A4中得到的化合物(316mg)和6-甲氧基皮考啉甲醛(132μL)得到标题化合物(204mg、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A28：N-异丙基-2-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺的合成
[化63]

通过与参考例P-A6相同的方法，由参考例P-A27中得到的化合物(204mg)得到标题化合物(228mg、灰色固体)。　
。
·参考例P-A29：2-[5-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化64]

通过与参考例P-A7相同的方法，由参考例P-A28中得到的化合物(228mg)得到标题化合物(144mg、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A30：[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]乙酸叔丁酯的合成
[化65]

通过与参考例P-A4相同的方法，由氨基乙酸叔丁基酯盐酸盐(9.14g)得到标题化合物(7.98g、橙色固体)。　
。
·参考例P-A31：[5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁基酯的合成
[化66]

通过与参考例P-A5同样的方法，由参考例P-A30中得到的化合物(4.00g)得到标题化合物(3.00g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-A32：[5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸的合成
[化67]

在冰冷却下向参考例P-A31中得到的化合物(3.00g)中加入TFA(21ml)，在室温下搅拌8小时。将反应溶剂在减压下浓缩，将生成的固体用己烷洗涤，滤取，得到标题化合物(2.11g、无色固体)。　
。
·参考例P-A33：2-[5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-叔丁基乙酰胺的合成
[化68]

将参考例P-A32中得到的化合物(1.11g)、DIEA(0.996ml)溶解在DMF(11ml)中，在冰冷却下依次加入HATU(1.67g)、叔丁基胺(3.10ml)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取，用饱和盐水(50ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机层，用Na₂SO₄干燥后，滤除，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sphere、流动相：氯仿/甲醇＝100/0～95/5；v/v)纯化，得到标题化合物(1.12g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-A34：[5-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁基酯的合成
[化69]

通过与参考例P-A5相同的方法，由参考例P-A30中得到的化合物(5.00g)得到标题化合物(3.38g、黄色固体)。　
。
·参考例P-A35：[5-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸的合成
[化70]

通过与参考例P-A32相同的方法，由参考例P-A30中得到的化合物(2.90g)得到标题化合物(3.17g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-A36：2-[5-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-叔丁基乙酰胺的合成
[化71]

通过与参考例P-A33同样的方法，由参考例P-A35中得到的化合物(3.00g)得到标题化合物(2.52g、无色固体)。　
。
·参考例P-B1：2-(3-氯苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚的合成
[化72]
。
步骤P-B1-1
在氮气流下、冰冷却下，在二异丙基胺(9.02g)的THF溶液(50mL)中用5分钟滴加正丁基锂/正己烷溶液(2.73M、 32.7mL)。在该条件下搅拌1小时。在另外的反应装置中，在氮气流下、冰冷却下，向N-Boc-5-甲氧基吲哚(17.5g)和硼酸三异丙基酯(20.23g)的THF溶液(50mL)中，用5分钟滴加预先制备的二异丙基氨基锂溶液。 在该条件下搅拌1小时。向反应液中加入2M盐酸，调节至pH＝5后，加入EtOAc(100mL)，分液，将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。得到粗产物(11.27g，淡黄色固体)。
步骤P-B1-2
在得到的粗产物(4.15g)、1-氯-3-碘苯(4.08g)、Pd(PPh₃)₄(1.65g)的EtOH/甲苯(1/3；v/v)溶液(160mL)中加入Na₂CO₃水溶液(2M、40mL)，在100℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用CHCl₃萃取。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩，得到粗产物(7.60g、褐色油状物)。
步骤P-B1-3
在得到的粗产物(5.10g)的CHCl₃溶液(100mL)中加入三氟乙酸(40.0mL)，在室温下搅拌65小时。将反应液在减压下浓缩，将残渣溶解于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、水、Brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(シリカゲル60、n-Hexane/EtOAc＝90/10～75/25；v/v)纯化，得到标题化合物(2.67g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-B2：2-[2-(3-氯苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化73]

在参考例P-B1中得到的化合物(2.67g)的DMF溶液(40.0mL)中加入60%氢化钠(497.3mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入2-溴-N-异丙基乙酰胺(2.80g)，在室温下搅拌17小时。在反应液中加入水，用EtOAc萃取，将有机层用Brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以中性OH型硅胶柱色谱法(CHCl₃/MeOH=99/1～95/5；v/v)纯化，得到标题化合物(2.18g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-B3：2-[2-(3-氯苯基)-5-羟基-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化74]

在冰冷却下，在参考例P-B2中得到的化合物(2.18g)的CHCl₃溶液(40.0mL)中加入BBr₃/n-Hexane(1M、30.6mL)，回复至室温后，搅拌17小时。在冰冷却下，加入饱和NaHCO₃水溶液，制成碱性，将有机层洗涤，分液。进一步将有机层用水、Brine洗涤，将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以中性OH型硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、流动相：CHCl₃/MeOH＝99/1～95/5；v/v)纯化。将得到的固体在IPE悬浊洗涤，得到标题化合物(1.91g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-B4：2-[2-(3-氯苯基)-5-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化75]

将参考例P-B3中得到的化合物(1.00g)、1-溴-3-氯丙烷(0.867mL)、K₂CO₃(2.02g)的DMF悬浊液(20.0mL)在60℃下搅拌6小时。将反应液用EtOAc稀释，用水、Brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以中性OH型硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、流动相：CHCl₃/EtOAc＝90/10；v/v)纯化，得到标题化合物(977mg、淡黄色粉末)。　
。
·参考例P-B5：2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚的合成
[化76]

通过与参考例P-B1同样的方法，由步骤P-B1-1中得到的粗化合物(5.00g)、4-溴-2-氯-1-氟苯(4.32g)得到标题化合物(3.57g、无色固体)。　
。
·参考例P-B6：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化77]

通过与参考例P-B2相同的方法，由参考例P-B5中得到的化合物(3.55g)得到标题化合物(4.25g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-B7：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化78]

通过与参考例P-B3同样的方法，由参考例P-B6中得到的化合物(4.20g)得到标题化合物(4.55g、绿色固体)。　
。
·参考例P-B8：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化79]

通过与参考例P-B4同样的方法，由参考例P-B7中得到的化合物(2.00g)得到标题化合物(1.29g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-B9：5-(苄氧基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚的合成
[化80]

通过与参考例P-B1同样的方法，由5-苄氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6.23g)、5-溴-2-氟苯甲醚(2.01g)得到标题化合物(1.25g、淡黄色粉末)。　
。
·参考例P-B10：2-[5-(苄氧基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化81]

通过与参考例P-B2相同的方法，由参考例P-B9中得到的化合物(1.25g)得到标题化合物(1.01g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-B11：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化82]

在参考例P-B10中得到的化合物(1.01g)的THF溶液(23.0mL)中加入氢氧化钯(100mg)，在氢气氛下，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用セライト(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(867mg、褐色固体)。　
。
·参考例P-B12：2-[5-(3-氯丙氧基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化83]

通过与参考例P-B4相同的方法，由参考例P-B11中得到的化合物(500mg)得到标题化合物(444mg、淡黄色粉末)。　
。
·参考例P-B13：4-({2-(3-氯-4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成
[化84]

在氮气流下，将参考例P-B7中得到的化合物(1.00g)、1-Boc-4-甲基磺酰基氧基哌啶(1.55g)和Cs₂CO₃(1.81g)的MeCN悬浊液(20.0mL)在100℃下加热搅拌8小时，放置冷却。在反应液中加入CHCl₃(50mL)、水(50mL)，分液，将水层用CHCl₃萃取。将合并的有机层用Brine洗涤，用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩，得到标题化合物(1.45g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-B14：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化85]

在氮气流下，在参考例P-B7中得到的化合物(1.40g)的CHCl₃(28.0mL)溶液中加入三氟乙酸(14.0mL)，在室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，向得到的残渣加入HCl/IPA溶液(2M、15mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩，向残渣中加入CHCl₃(100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(150mL)，进行分液，将水层用CHCl₃萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(シリカゲル60、流动相：CHCl₃/MeOH/NH₄OH＝98/2/0.2-90/10/1；v/v/v)纯化，得到标题化合物(184mg、褐色无定形物)。　
。
·参考例P-B15：2-(3-氯苯基)-1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-5-基三氟甲基磺酸酯的合成
[化86]

将参考例P-B3中得到的化合物(500mg)、N-苯基双(三氟甲基磺酰亚胺)(625mg)、Et₃N(177mg)、CHCl₃(5.0mL)的混合物在室温下搅拌3天。加入水，用CHCl₃萃取，将有机层用Brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、50g)纯化，得到标题化合物(774mg、无色固体)。　
。
·参考例P-B16：2-[2-(3-氯苯基)-5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化87]

在氮气氛下，将参考例P-B15中得到的化合物(500mg)、3-丁炔-1-醇(0.10mL)、PdCl₂(PPh₃)₂(37mg)、CuI(20mg)、Et₃N(1.75mL)、DMF(9.2mL)的混合物在室温下搅拌2天。进一步加入3-丁炔-1-醇(0.10mL)、PdCl₂(PPh₃)₂(37mg)，在室温下搅拌1天。在反应液中加入水、EtOAc，进行分液后，用Brine洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、50g)纯化，得到标题化合物(321mg、无色固体)。　
。
·参考例P-B17：4-{2-(3-氯苯基)-1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-5-基}丁基 甲基磺酸酯的合成
[化88]

将参考例P-B16中得到的化合物(300mg)、钯/碳(5%)(300mg)、EtOH(3.0mL)的混合物进行氢取代后，在氢气氛下在室温搅拌过夜。将反应液用セライト(注册商标)过滤，在减压下浓缩。
在0℃下，在得到的残渣的CHCl₃悬浊液(5.0mL)中加入Et₃N(0.212mL)、MsCl(0.088mL)，直接搅拌过夜。在反应液中加入水，分液后，将有机层用饱和NaHCO₃水溶液、Brine洗涤，用Na₂SO₄干燥后，将干燥剂滤除，在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、50g)纯化，得到标题化合物(157mg、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-B18： 5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯的合成
[化89]

在N-Boc-5-羟基吲哚(5.0g)、1-哌啶丙醇(4.95mL)、甲苯(100mL)、THF(25mL)的混合物中加入氰基亚甲基三丁基膦(7.3mL)，在85℃下搅拌3小时、在100℃下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、100g)纯化，得到标题化合物(3.97g)。　
。
·参考例P-B19：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚的合成
[化90]

通过与参考例P-B1同样的方法，由参考例P-B18中得到的化合物(2.50g)得到标题化合物(90mg、淡褐色无定形物)。　
。
·参考例P-B20：2-(3-甲氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚的合成
[化91]

通过与参考例P-B1同样的方法，由参考例P-B18中得到的化合物(2.50g)得到标题化合物(64mg、淡褐色无定形物)。　
。
·参考例P-B21：5-溴-3-[(3-氯苯基)乙炔基]吡啶-2-胺的合成
[化92]

将2-氨基-3,5-二溴吡啶(2.00g)、1-氯-3-乙炔基苯(0.986mL)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.281g)、碘化亚铜(I)(0.152g)、三乙胺(5.55mL)加入DMF(40mL)，在外部温度110℃下搅拌4 小时。将反应液放置冷却后，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(150mL)、饱和盐水(150mL)依次洗涤。将水层用EtOAc(150mL)萃取2次，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-NH、流动相：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～33/64；v/v)纯化，得到标题化合物(1.27g、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-B22：5-溴-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[化93]

将参考例P-B21中得到的化合物(0.550g)、KOtBu(0.421g)加入THF(11mL)和DMF(5.5mL)的混合溶剂中，在外部温度85℃下搅拌20小时。将反应液放置冷却后，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50mL)、饱和盐水(50mL)依次洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP Cartridge　HP-Sil、流动相：正己烷/乙酸乙酯＝88/12～0/100；v/v)纯化，将粗纯化物用IPE搅拌洗涤，滤取并干燥，得到标题化合物(0.279g、褐色固体)。　
。
·参考例P-B23：2-[5-溴-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化94]

将参考例P-B22中得到的化合物(0.278g)、2-溴-N-异丙基乙酰胺(0.244g)、碳酸钾(0.375g)加入DMF(5.56mL)，在外部温度100℃下搅拌2小时。进一步加入2-溴-N-异丙基乙酰胺(0.08g)，在外部温度100℃下搅拌30分钟。将反应液放置冷却后，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50mL)、饱和盐水(50mL)依次洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：正己烷/乙酸乙酯＝88/12～0/100；v/v)纯化，得到标题化合物(94mg、褐色固体)。　
。
·参考例P-B24：2-[2-(3-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化95]

通过与参考例P-A6同样的方法，由参考例P-B23中得到的化合物(94mg)得到标题化合物(275mg、褐色固体)。　
。
·参考例P-B25：2-[2-(3-氯苯基)-5-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化96]

通过与参考例P-A7同样的方法，由参考例P-B24中得到的化合物(275mg)得到标题化合物(53mg、褐色固体)。　
。
·参考例P-B26：6-溴-2-[(3-氯苯基)乙炔基]吡啶-3-胺的合成
[化97]

通过与参考例P-B21同样的方法，由2,6-二溴吡啶-3-胺(2.17g)得到标题化合物(890mg、茶褐色油状物)。　
。
·参考例P-B27：5-溴-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
[化98]

通过与参考例P-B22同样的方法，由参考例P-B26中得到的化合物(890mg)得到标题化合物(326mg、茶褐色固体)。　
。
·参考例P-B28：2-[5-溴-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化99]

将参考例P-B27中得到的化合物(0.233g)溶解于DMF(4.0mL)，在冰冷却下加入氢化钠(33mg)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入2-溴-N-异丙基乙酰胺(150mg)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入水(20mL)、乙酸乙酯(20mL)，分液后，用饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-NH、流动相：正己烷/氯仿＝20/80～0/100；v/v)纯化，得到标题化合物(172mg、淡褐色固体)。　
。
·参考例P-C1：4-(3-氯-4-氟苯基)-N-异丙基-4-氧代丁烷酰胺的合成
[化100]

在冰冷却下，在4-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代丁酸(1.35g)的DMF溶液(10mL)中，加入HOBt?H₂O(1.35g)、EDC?HCl(1.35g)、异丙基胺(0.6mL)，在室温下搅拌3天。在冰冷却下，在反应液中加入水，搅拌，滤得析出的固体，得到标题化合物(1.63g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-C2：3-溴-4-(3-氯-4-氟苯基)-N-异丙基-4-氧代丁烷酰胺的合成
[化101]

在冰冷却下，在参考例P-C1中得到的化合物(2.28g)的四氯化碳悬浊液(40mL)中滴加溴(0.42mL)的四氯化碳溶液(10mL)，在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，在反应液中加入水，用CHCl₃萃取，将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，在减压下浓缩。将得到的残渣以n-Hexane/EtOAc(6/1；v/v)混合溶剂悬浊洗涤，滤得固体，得到标题化合物(2.56g、无色固体)。　
。
·参考例P-C3：2-[7-溴-2-(3-氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化102]

将参考例P-C2中得到的化合物(1.5g)、2-氨基-4-溴吡啶(740mg)、MeCN(40mL)的混合物在外部温度100℃下回流6小时，在室温下搅拌3天，在外部温度100℃下回流6小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣以n-Hexane/EtOAc(4/1；v/v)混合溶剂悬浊洗涤，滤得固体。将得到的固体以OH硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、50g、流动相：n-Hexane/EtOAc＝75/25～0/100；v/v)纯化，得到标题化合物(430mg、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-C4：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化103]

在氮气氛下，将参考例P-C3中得到的化合物(150mg)、双联频哪醇硼酸酯(108mg)、PdCl₂(dppf)?CH₂Cl₂(30mg) 和乙酸钾(104mg)的1,4-二噁烷(20mL)、甲苯(20mL)的混合溶液在外部温度100℃下搅拌5小时。放置冷却后，在减压下浓缩，在得到的残渣中加入n-Hexane(含有25%　IPE)、水，在室温下搅拌，滤得析出的固体，得到标题化合物(155mg、灰色固体)。　
。
·参考例P-C5：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化104]

在冰冷却下，在参考例P-C4中得到的化合物(385mg)的EtOH/THF(1/1；v/v)溶液(7.0mL)中加入NaHCO₃(554mg)的水溶液(3.5mL)后，滴加30%H₂O₂水溶液(0.3mL)，搅拌3小时。在冰冷却下，在反应液中依次加入Na₂SO₃(350mg)的水溶液(3.5mL)、水(7.0mL)，搅拌，滤得析出的固体，得到标题化合物(310mg、灰色固体)。　
。
·参考例P-D1：2-溴-N’-(3-氯苯基)-5-甲氧基苯甲醛的合成
[化105]

将2-溴-5-甲氧基苯甲酸(6.45g)、DMF(0.429mL)加入氯仿(77mL)中，加入草酰氯(4.79mL)，在室温下搅拌2小时，将反应液在减压下浓缩。在得到的残渣中加入三乙胺(11.6mL)、(3-氯苯基)肼盐酸盐(5.00g)和THF(64mL)，在室温下搅拌2天。将反应液用氯仿(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水(150mL)、饱和盐水(150mL)依次洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：氯仿/甲醇＝100/0～90/10；v/v)纯化。将粗纯化物用IPE搅拌洗涤，过滤，得到标题化合物(5.19g、无色固体)。　
。
·参考例P-D2：1-(3-氯苯基)-5-甲氧基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮的合成
[化106]

将参考例P-D1中得到的化合物(3.0g)、碘化亚铜(I)(0.161g)、L-脯氨酸(0.194g)、碳酸钾(2.33g)加入DMSO(84mL)，在室温下搅拌16小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(150mL)，用饱和氯化铵水溶液(150mL)、饱和盐水 (150mL)依次洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：氯仿/甲醇＝99/1～92/8；v/v)纯化，得到标题化合物(1.41g)。　
。
·参考例P-D3：2-[1-(3-氯苯基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-2H-吲唑-2-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化107]

通过与参考例P-B28同样的方法，由参考例P-D2中得到的化合物(500mg)得到标题化合物(139mg、褐色无定形物)。　
。
·参考例P-D4：2-[1-(3-氯苯基)-5-羟基-3-氧代-1,3-二氢-2H-吲唑-2-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化108]

将参考例P-D3中得到的化合物(0.127g)溶解于氯仿(2.5mL)，在冰冷却下，加入BBr₃/己烷溶液(1.0mol/L、1.0mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷却，加入水(20mL)，用氯仿(20mL)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，将有机层用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、流动相：氯仿/甲醇＝99/1～80/20；v/v)纯化，得到标题化合物(78.9mg、褐色无定形物)。　
。
参考例P-E1：3-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成
[化109]

在1-Boc-4-哌啶酮(4.37g)的甲苯溶液(43.5mL)中加入吡咯烷(1.8mL)，于microwave(150℃、1小时)下进行反应。将反应液在减压下浓缩，在得到的残渣的THF溶液(90mL)中加入2-溴-3-氯苯乙酮(5.1g)、iPr₂NEt(7.5mL)，在外部温度65℃下搅拌两天。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、流动相：n-Hexane/EtOAc＝100/0～60/40；v/v)纯化，得到标题化合物(4.67g、红色油状物)。　
。
·参考例P-E2：2-(3-氯苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯的合成
[化110]

在参考例P-E1中得到的化合物(4.67g)的EtOH溶液(95mL)中加入乙酸铵(5.11g)，回流3小时。将反应液在减压下浓缩后，向其中加入CHCl₃、饱和NaHCO₃水溶液，用CHCl₃进行萃取。将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：n-Hexane/EtOAc＝100/0～75/25；v/v)纯化，得到标题化合物(2.56g、黄色固体)。　
。
·参考例P-E3：2-[2-(3-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化111]

在0℃下，在参考例P-E2中得到的化合物(2.56g)的DMF溶液(51mL)中依次加入60%氢化钠(461mg)、2-溴-N-异丙基乙酰胺(2.08g)，在室温下搅拌2小时。进一步加入60%氢化钠(307mg)、2-溴-N-异丙基乙酰胺 (1.39g)，在室温下搅拌过夜。在反应液中加入MeOH，在减压下浓缩后，加入水，用CHCl₃进行萃取，将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：n-Hexane/EtOAc＝100/0～60/40；v/v)纯化，得到纯化物(2.78g、黄色固体)。
在得到的纯化物(2.78g)中加入HCl/EtOAc溶液(4M、28mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩后，加入水，以EtOAc进行分液。在得到的水层中加入饱和NaHCO₃水溶液，用CHCl₃进行萃取，将有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(2.17g、黄色固体)。　
。
·参考例P-F1：(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯的合成
[化112]

将2-氨基-4-甲氧基吡啶(3.00g)、4-氯乙酰乙酸乙酯(4.93mL)的EtOH溶液(60mL)在90℃下搅拌17小时。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣用EtOAc稀释后，用饱和NaHCO₃水溶液、Brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：CHCl₃/MeOH＝99/1～95/5；v/v)纯化，得到标题化合物(1.90g、黑色油状物)。　
。
·参考例P-F2：N-异丙基-2-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的合成
[化113]

在冰冷却下，在异丙基胺(4.79g)的CHCl₃溶液(40mL)中滴加二甲基氯化铝/n-Hexane(0.95M、66.2mL)，搅拌30分钟。在反应液中滴加参考例P-F1中得到的化合物(1.90g)的CHCl₃溶液(60mL)，搅拌17小时。在冰冷却下，在反应液中滴加饱和NaHCO₃水溶液，搅拌1小时后，进行セライト(注册商标)过滤。将滤液用水、Brine洗涤，用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：CHCl₃/MeOH＝99/1～95/5；v/v)纯化，得到标题化合物(1.19g、褐色固体)。　
。
·参考例P-F3：2-(3-溴-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-异丙基乙酰胺的合成
[化114]

在冰冷却下，在参考例P-F2中得到的化合物(1.19g)的DMF溶液(12mL)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(942mg)，升温至室温，同时搅拌1小时。将反应液用EtOAc稀释，用水、Brine洗涤，将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：CHCl₃/MeOH＝99/1～95/5；v/v)纯化，得到标题化合物(1.10g、淡黄色固体)。　
。
·参考例P-F4：2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化115]

在参考例P-F3中得到的化合物(322mg)、3-氯苯基硼酸(201mg)的二甲氧基乙烷溶液(3.30mL)中加入Pd(PPh₃)₄(57mg)、Na₂CO₃水溶液(2M、1.38mL)，在90℃下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、Brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去，将得到的残渣以OH硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　HP-Sil、流动相：CHCl₃/MeOH＝99/1～95/5；v/v)、NH硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-NH、流动相：CHCl₃/EtOAc＝80/20～50/50；v/v)纯化，得到标题化合物(247mg、淡黄色油状物)。　
。
·参考例P-F5：2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化116]

在参考例P-F4中得到的化合物(247mg)的DMF溶液(3.5mL)中加入甲硫醇钠(194mg)，在120℃下搅拌2小时。将反应液用EtOAc稀释，用水、Brine洗涤，将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以n-Hexane/EtOAc(9/1；v/v)悬浊洗涤，滤得固体，得到标题化合物(90mg、淡黄色固体)。　
。
·实施例A-1：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化117]

通过与参考例P-B28同样的方法，由参考例P-A3得到的化合物(200mg)得到标题化合物(40.1mg、淡褐色固体)。　

。
·实施例A-2：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化118]

在外部温度100℃下，将参考例P-A8中得到的化合物(100mg)、吗啉(0.62mL)、iPr₂NEt(0.207mL)和碘化钾(119mg)的EtOH(2.0mL)溶液搅拌10小时。放置冷却后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以NH硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-NH、28g、流动相：n-Hexane/CHCl₃＝70/30～0/100；v/v)、OH硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、10g、流动相：EtOAc/MeOH＝99/1～85/15；v/v)纯化。在纯化物中加入EtOAc(0.5mL)、IPE(2.0mL)，在室温悬浊洗涤过夜。滤得固体，得到标题化合物(59mg、无色固体)。　
。
·实施例A-3：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化119]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A8中得到的化合物(100mg)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(102.9mg)得到标题化合物(15mg、无色无定形物)。　
。
·实施例A-4：2-[2-(3-氯苯基)-5-{3-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙氧基}-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化120]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A8中得到的化合物(100mg)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(106.8mg)得到标题化合物(34mg、无色固体)。　
。
·实施例A-5：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化121]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A13中得到的化合物(36.8mg)和哌啶(25.1μL)得到标题化合物(14.4mg、淡褐色固体)。　
。
·实施例A-6：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化122]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A13中得到的化合物(36.8mg)和吗啉(22.2μL)得到标题化合物(15.5mg、淡褐色固体)。　
。
·实施例A-7：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化123]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A13中得到的化合物(100mg)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷 草酸盐(99.7mg)得到标题化合物(25mg、无色无定形物)。　
。
·实施例A-8：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-{3-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙氧基}-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化124]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A13中得到的化合物(100mg)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(103.4mg)得到标题化合物(46mg、无色固体)。　
。
·实施例A-9：2-[5-{3-氯-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化125]

将参考例P-A16中得到的化合物(90mg)在THF(8mL)和MeOH(3mL)的混合溶剂中溶解，加入50%甲基胺水溶液(68μL)、AcOH(65μL)，搅拌30分钟。加入NaBH₃CN(18.7mg)，在室温下搅拌16小时。以硅胶柱色谱法(クロマトレックスNH，流动相：氯仿/正己烷＝80/20；v/v)、制备pTLC(氯仿/甲醇＝8/1；v/v)展开2次进行纯化，将高极性侧的粗纯化物用正己烷/乙酸乙酯(＝4/1；v/v)洗涤，得到标题化合物(8.2mg、无色固体)。　
。
·实施例A-10：2-[6-{3-氯-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化126]

将实施例A-9中得到的低极性侧的粗纯化物用正己烷洗涤，得到标题化合物(13.7mg、无色固体)。　
。
·实施例A-11：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化127]

将参考例P-A19中得到的化合物(10g)、1-哌啶丙醇(7.92g)、CMBP(13.3g)溶解于甲苯(75mL)和THF(25mL)的混合溶剂中，在外部温度90℃下搅拌30分钟。放置冷却后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(中性シリカゲル，流动相：氯仿/甲醇＝100/0→90/10；v/v)、(クロマトレックスNH，流动相：正己烷/氯仿＝100/0→0/100；v/v)纯化，将得到的粗纯化物用乙酸乙酯/正己烷(＝2/1；v/v)搅拌洗涤2次，滤取，干燥，得到标题化合物(8.80g、淡粉色固体)。　
。
·实施例A-12：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺盐酸盐的合成
[化128]

将实施例A-11中得到的化合物(5.00g)溶解于EtOH(44.8mL)，加入HCl/乙醇溶液(2mol/L、6.2mL)，在室温下搅拌1 小时。将溶剂在减压下蒸馏除去，以EtOH共沸3次、以EtOAc共沸3次。加入EtOAc(50mL)，在加热下加入EtOH(7.2mL)。在室温下搅拌过夜，加入Et₂O(50mL)后，滤取，干燥，得到标题化合物(4.87g)。　

。
·实施例A-13：2-{5-[3-(氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化129]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A24中得到的化合物(100mg)和氮杂环庚烷(77.1μL)得到标题化合物(16.9mg、淡黄色固体)。　
。
·实施例A-14：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化130]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A24中得到的化合物(100mg)和吗啉(59.8μL)得到标题化合物(18.4mg、无色固体)。　
。
·实施例A-15：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化131]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A25中得到的化合物(100mg)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(99mg)得到标题化合物(36mg、无色无定形物)。　
。
·实施例A-16：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-{3-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙氧基}-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化132]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A25中得到的化合物(100mg)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(77mg)得到标题化合物(69.3mg、淡褐色固体)。　
。
·实施例A-17：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化133]

通过与实施例A-2同样的方法，由参考例P-A26中得到的化合物(100mg)和哌啶(82μL)得到标题化合物(28.6mg、无色固体)。　
。
·实施例A-18：N-异丙基-2-{2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺的合成
[化134]

通过与实施例A-11同样的方法，由参考例P-A29中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(13.9mg、无色固体)。　
。
·实施例A-19：N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺的合成
[化135]

将参考例P-A33中得到的化合物(50mg)、1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(17μL)、Pd₂(dba)₃(11mg)、2’-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(9mg)在THF(1.0ml)中混悬，加入1mol/L-LiHMDS的THF溶液(253μL)，在65℃下搅拌2天。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　 Cartridge　HP-sphere、流动相：CHCl₃/MeOH＝100/0～80/20；v/v)、(SNAP　Cartridge　KP-NH、流动相：CHCl₃/MeOH＝100/0～99/1；v/v)纯化，将粗纯化物用己烷洗涤，过滤，得到标题化合物(10.3mg、无色固体)。　

。
·实施例A-20：N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(4-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺的合成
[化136]

通过与实施例A-19同样的方法，由参考例P-A33中得到的化合物(50mg)得到标题化合物(13.3mg、无色固体)。　
。
·实施例A-21：N-叔丁基-2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺的合成
[化137]

通过与实施例A-19同样的方法，由参考例P-A33中得到的化合物(50mg)得到标题化合物(7.5mg、无色固体)。　
。
·实施例A-22：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺的合成
[化138]

通过与实施例A-19同样的方法，由参考例P-A17中得到的化合物(200mg)得到标题化合物(5.6mg、无色固体)。　
。
·实施例A-23：N-叔丁基-2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺的合成
[化139]

通过与实施例A-19同样的方法，由参考例P-A36中得到的化合物(200mg)得到标题化合物(26.2mg、无色固体)。　
。
·实施例B-1：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化140]

在85℃下，将参考例P-B3中得到的化合物(200mg)、1-哌啶丙醇(148mg)和氰基亚甲基三丁基膦(312mg)的甲苯(7.0mL)溶液搅拌4小时。在反应液中加入饱和NaHCO₃水溶液，用CHCl₃萃取。将有机层用Brine洗涤，用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(SNAP　Cartridge　KP-Sil、25g、流动相：CHCl₃/MeOH/NH₄OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v)纯化。将纯化物用IPE悬浊洗涤，滤取固体，得到标题化合物(178mg、无色固体)。　
。
通过与实施例B-1同样的方法，由参考例P-B3合成实施例B-2～3的化合物。
·实施例B-2：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化141]


。
·实施例B-3：2-{2-(3-氯苯基)-5-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化142]

。
·实施例B-4：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化143]

在外部温度80℃下，将参考例P-B8中得到的化合物(70.0mg)、哌啶(40.2mg)、iPr₂NEt(81.3mg)和碘化钾(26.1mg)的EtOH(1.4mL)溶液搅拌过夜。放置冷却后，在反应液中加入水，用CHCl₃萃取。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以逆相硅胶柱色谱法(流动相：0.1%　TFA　MeCN/H₂O＝10/90～90/10；v/v)纯化。将级分用饱和NaHCO₃水溶液中和，用CHCl₃萃取，用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到标题化合物(12.3mg、茶色固体)。　
。
通过与实施例B-4同样的方法，由参考例P-B4、参考例P-B8、参考例P-B12合成实施例B-5～16的化合物。
·实施例B-5：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化144]


。
·实施例B-6：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化145]

。
·实施例B-7：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化146]

。
·实施例B-8：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化147]

。
·实施例B-9：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化148]

。
·实施例B-10：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化149]

。
·实施例B-11：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化150]

。
·实施例B-12：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化151]


。
·实施例B-13：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化152]

。
·实施例B-14：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化153]


。
·实施例B-15：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺
[化154]

。
·实施例B-16：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}-1H-吲哚-1-基]-N-异丙基乙酰胺
[化155]

。
·实施例B-17：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化156]

在参考例P-B14中得到的化合物(70.0mg)、环戊酮(26.5mg)的CHCl₃(3.5mL)溶液中加入乙酸(47.3mg)，在室温下搅拌1小时。接着，加入三乙酰氧基硼氢化物(73.5mg)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，用CHCl₃萃取。将有机层用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(Biotage　SNAP　Cartridge　KP-Sil、10g，流动相：CHCl₃/MeOH/NH₄OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v)纯化。将纯化物用IPE悬浊洗涤，滤取固体，得到标题化合物(33.8mg、茶色固体)。　
。
·实施例B-18：2-{2-(3-氯苯基)-5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-吲哚-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化157]

在参考例P-B17中得到的化合物(150mg)的MeCN悬浊液(1.5mL)中加入K₂CO₃(217mg)、哌啶(0.093mL)，在80℃下搅拌5小时。放置冷却后，加入水，用CHCl₃萃取。将有机层用Brine洗涤，用Na₂SO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残渣以逆相硅胶柱色谱法(流动相：0.1%　TFA　MeCN/H₂O＝10/90～90/10；v/v)纯化。将级分用饱和NaHCO₃水溶液中和，用CHCl₃萃取，用MgSO₄干燥后，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到标题化合物(47mg、无色固体)。　
。
·实施例B-19：N-异丙基-2-{2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺的合成
[化158]

通过与参考例P-B2同样的方法，由参考例P-B19中得到的化合物(90mg)得到标题化合物(22mg、无色无定形物)。　
。
·实施例B-20：N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺的合成
[化159]

通过与参考例P-B2同样的方法，由参考例P-B20中得到的化合物(90mg)得到标题化合物(35mg、无色无定形物)。　
。
·实施例B-21：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化160]

通过与实施例A-11同样的方法，由参考例P-B25中得到的化合物(30mg)得到标题化合物(26.8mg、淡褐色固体)。　
。
·实施例B-22：2-{2-(3-氯苯基)-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化161]

将参考例P-B28中得到的化合物(100mg)、1-哌啶丙醇(150μL)、乙酸钯(II)(8.9mg)、rac-2-(二-叔丁基膦基)-1,1’-联萘(9.8mg)、碳酸铯(267mg)加入1,4-二噁烷(10mL)中，在外部温度110℃下搅拌23小时。将不溶物用セライト(注册商标)滤除，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣以硅胶柱色谱法(Biotage 　SNAP　Cartridge　KP-NH，流动相：氯仿)、逆相硅胶柱色谱法(流动相：0.1%　TFA MeCN/H₂O＝10/90～90/10；v/v)、硅胶柱色谱法(Biotage　SNAP　 Cartridge　HP-Sil，流动相：氯仿/MeOH＝99/1～70/30；v/v)纯化，将得到的粗纯化物用正己烷洗涤，过滤，干燥，得到标题化合物(27.0mg、淡褐色固体)。　
。
·实施例C-1：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化162]

通过与实施例B-1同样的方法，由参考例P-C5中得到的化合物(100mg)得到标题化合物(30mg、无色固体)。　
。
·实施例C-2：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化163]

通过与实施例B-1同样的方法，由参考例P-C5中得到的化合物(100mg)得到标题化合物(36mg、无色固体)。　

。
·实施例D-1：2-{1-(3-氯苯基)-3-氧代-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1,3-二氢-2H-吲唑-2-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化164]

通过与实施例A-11同样的方法，由参考例P-D4中得到的化合物(30mg)得到标题化合物(11.0mg、淡褐色固体)。　
。
·实施例E-1：2-{2-(3-氯苯基)-5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化165]

在参考例P-E3中得到的化合物(143mg)的MeCN溶液(3.0mL)中加入iPr₂NEt(0.184mL)、1-溴-4-氯丁烷(0.06mL)，在60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩，使得到的残渣和哌啶(1.5mL)的混合物在microwave(180℃、2小时)下反应。在减压下浓缩，将得到的残渣以逆相硅胶柱色谱法(流动相：0.1%　 TFA　MeCN/H₂O＝10/90～90/10；v/v)纯化。将级分用饱和NaHCO₃水溶液中和，用CHCl₃萃取，用MgSO₄干燥，滤除干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的纯化物进一步通过TLCプレートNH(流动相：n-Hexane/EtOAc＝1/2；v/v)进行纯化，得到标题化合物(9.4mg、黄色无定形物)。　
。
·实施例F-1：2-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-N-异丙基乙酰胺的合成
[化166]

通过与实施例B-1同样的方法，由参考例P-F5中得到的化合物(90mg)得到标题化合物(25mg、黄色无定形物)。　
。
试验例1
?V1b受体结合试验
在293FT细胞中短暂性地表达人V1b受体，回收细胞，在15mmol/L Tris-盐酸缓冲液(pH7.4，含有2mmol/L 氯化镁、0.3mmol/L 乙二胺四乙酸、1mmol/L 乙二醇醚二胺四乙酸)中进行匀浆。将所得的匀浆在50000×g、4℃进行20分钟的离心分离，将沉淀物再次悬浮于75mmol/L Tris-盐酸缓冲液(pH7.4，含有12.5mmol/L 氯化镁、0.3mmol/L 乙二胺四乙酸、1mmol/L 乙二醇醚二胺四乙酸、250mmol/L蔗糖)中，形成粗膜标本，直至到实施结合试验前为止在-80℃保存。结合试验时，将该粗膜标本利用50mmol/L Tris-盐酸缓冲液(pH7.4，含有10mmol/L 氯化镁、0.1% 牛血清白蛋白)稀释，与各受试化合物、和[³H]AVP(最终浓度0.4～1nmol/L)混合，在室温下孵育60分钟。受试化合物利用DMSO分级稀释，混合时的受试化合物的最终浓度为0.01nmol/L～1μmol/L。孵育后，将混合溶液通过浸透了0.3%聚乙烯亚胺的GF/C过滤器进行抽滤。使该GF/C过滤器干燥，加入闪烁物后，使用トップカウント(パーキンエルマー公司)测定残留在过滤器上的放射活性。以在10μmol/L的未标记AVP存在下的放射活性为0%，以在未标记AVP不存在下的放射活性为100%。由在各浓度的受试化合物存在下的放射活性制成用量反应曲线，算出受试化合物的50%抑制浓度(IC₅₀值)。本发明的化合物的IC₅₀值为约1nM～约1000nM的范围。代表性的化合物的IC₅₀值示于表1。

试验例2
?V1b受体拮抗作用测定
使用稳定表达人V1b受体的CHO细胞，利用Ham's F-12(含有10%FBS、0.5mg/ml Geneticin)进行培养。试验前一天在96孔聚D赖氨酸涂层黑板中以每1孔20000个细胞数进行接种。在试验当天除去培养液后，添加加载(ロード)用液(1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% 牛血清白蛋白、1.25mmol/L 丙磺舒、0.02% Pluronic F-127、1.5μmol/L Fluo-4-AM、pH 7.4)，在CO₂培养箱内孵育1小时。在孵育后，除去上述加载用液，加入含有各受试化合物的试验溶液(1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% 牛血清白蛋白、1.25mmol/L 丙磺舒、pH 7.4)，在CO₂培养箱内孵育30分钟。受试化合物利用DMSO分级稀释，测定时的受试化合物的最终浓度为0.1nmol/L～1μmol/L。在孵育后，利用FDSS(浜松ホトニクス公司)进行荧光值的测定和AVP的添加。添加AVP，以使测定时的最终浓度为2.5nmol/L。该浓度是表示由AVP导致的最大反应的70～80%的浓度。以没有添加受试化合物和AVP的孔的荧光值为0%，以没有添加受试化合物、而仅添加了AVP的孔的荧光值作为100%。由在各浓度的受试化合物存在下的AVP添加后的荧光值制成用量反应曲线，算出50%抑制浓度(IC₅₀值)。其结果示于表2。

产业实用性
根据本发明，可以提供情感障碍(包括抑郁症)、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、进食障碍疾患、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等的治疗或预防剂。