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1、10申请公布号CN104173378A43申请公布日20141203CN104173378A21申请号201410464121122申请日20140914A61K33/36200601A61K47/04200601A61K9/51200601A61P35/0020060171申请人天津市职业大学地址300410天津市河北区志成道2号72发明人李霞李建生于韶梅王韬李无为王丽华54发明名称一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法57摘要本发明公开一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法，制备过程包括负载砷剂药物磁性FE3O4核的制备、纳米二氧化硅包覆磁性砷剂药物和砷剂药物的生物相容性处理三个步骤。本发明采用将。
2、砷剂药物和多孔磁性FE3O4共沉淀，将砷剂药物吸附在磁性FE3O4表面，延缓其释放速度；用多孔纳米二氧化硅对砷剂药物进行包覆，从而实现砷剂药物靶向长效缓释和可控释放；用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶胶对砷剂药物表面处理提高其生物相容性。本发明解决了现有缓释砷剂药物制备工艺复杂和释放速度不稳定的问题，可实现靶向给药、减少药物副作用和提高治疗效率。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104173378ACN104173378A1/1页21一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法，其特征在于制备过程包括负载砷剂药物磁性FE。
3、3O4核的制备、纳米二氧化硅包覆磁性砷剂药物和砷剂药物的生物相容性处理三个步骤。2根据权利要求1所述靶向可控释放砷剂药物的制备方法，其特征在于负载砷剂药物磁性FE3O4核的制备步骤为（1）在去离子水中加入三价铁盐、二价铁盐和亚砷酸盐，控制原料摩尔比FE3FE2AS110105；（2）在强烈搅拌下加入质量百分浓度25的浓氨水调节溶液使PH大于11，生成负载砷剂药物的磁性FE3O4核；（3）用磁铁吸引不溶的黑色沉淀，用去离子水洗涤23遍，在105干燥沉淀，得到负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核，FE3O4核直径优选20100NM。3根据权利要求1所述靶向可控释放砷剂药物的制备方法，其特征在于纳米二。
4、氧化硅包覆磁性砷剂药物的步骤为（1）在去离子水中加入表面活性剂，负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核，再加入质量百分浓度25的浓氨水调节溶液PH大于11，加热到6080，在强烈搅拌下加入硅酸乙酯，恒温反应052H，至硅酸乙酯完全水解，所述表面活性剂是季胺盐类表面活性剂，在溶液中质量百分浓度0110；所述硅酸乙酯在溶液中质量百分浓度0550；（2）冷却、过滤形成的黑色沉淀，用去离子水洗涤23遍，得到纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物，药物粒子直径优选为100300NM。4根据权利要求1所述靶向可控释放砷剂药物的制备方法，其特征在于砷剂药物的生物相容性处理步骤为（1）将纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物浸渍。
5、在质量百分浓度1050的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物在溶液中质量百分浓度0550，搅拌或超声处理051H，使纳米二氧化硅为聚乙烯吡咯烷酮包覆，高分子层厚度520NM；（2）过滤分离沉淀，自然干燥，得到磁性可控释放砷剂药物，在模拟体液中，可控释放砷剂药物中砷剂在24释放率4055，在48的释放率7085。权利要求书CN104173378A1/3页3一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法技术领域0001本发明涉及一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法，特别是一种用多孔纳米二氧化硅为壳体，包覆吸附砷剂的磁性四氧化三铁核，可实现砷剂靶向长效缓释药物的制备方法，属于精细化工和纳米技术领。
6、域。背景技术0002三氧化二砷是中药砒霜的主要成分，在中药中应用已久，具有安全相对低毒的特点，有望成为新的高效低毒的抗癌药物，砷主要通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡发挥抗癌作用，并且具有逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药的作用。砷对癌的作用具有两面性，即在正常情况下砷对癌具有抑制作用，而长期摄入超过机体耐受量的砷化物后又具有致癌性。世界卫生组织规定砷的最大容许食入量为每天每公斤体重05毫克。由于对砷的恐惧和不断限制对砷的使用，人群实际砷摄入量比世界卫生组织提出的标准要低得多，人群砷的缺乏或不足,对健康也是不利的。对于严重疾病治疗往往需要较大剂量，砷剂药物使用剂量控制是发挥疗效和降低毒性的关键。采用。
7、磁性纳米二氧化硅包覆砷剂药物是一种实现砷剂靶向可控释放最简便易行的方式。0003中国专利CN103919803（20140716）公开一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法，装载砷剂的抗癌纳米药物包括亚砷酸盐复合物和载体，所述亚砷酸盐复合物装载在载体上，亚砷酸盐复合物由AS离子与大MN，FE，NI，ZN，PT，CO，PB等中的一种过渡金属离子形成；所述载体为具孔结构二氧化硅纳米材料。该发明提供了具孔结构的二氧化硅负载镍和砷、锰和砷的实施例，但其制备方法复杂，并需要特异的靶向试剂，砷剂药物释放速度不易控制在人体耐受量。0004中国专利CN101695501（20100421）公开一种纳米尺寸亚砷。
8、酸的壳聚糖包载体及其制造方法，用“一步法”实现亚砷酸预分散中间体制备、活性纳米壳聚糖三维网络胶体制备、活性纳米壳聚糖三维网络胶体对纳米亚砷酸包载等三个高难度反应的一体化工艺，制造的壳聚糖包载体中纳米亚砷酸粒子主区粒径分布为2050NM，显示亚砷酸特征；优点是生物利用度高、增强缓释性、减少用药量、毒副作用低、增强抗癌疗效。该发明以壳聚糖为载体，生物相容性好，但壳聚糖的稳定性差，该发明砷剂药物也不具备靶向可控释放功能。0005中国专利CN1857728（20061108）公开一种磁性聚乳酸一羟基乙酸氧化酚砷纳米微球及其用途，首先通过超声乳化一溶剂挥发法制备磁性聚乳酸一羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，微球。
9、以四氧化三铁、氧化酚砷为内核，以聚乳酸一羟基乙酸共聚物包裹层为壳层，在肝癌病变区外加磁场，使得磁性纳米药物大部分集中在肝癌区，达到体内靶向给药效果，可较大的提高肝脏靶点的药物浓度，提高氧化酚砷抗肝癌疗效，从而减少药物全身毒副反应。该发明砷剂药物制备方法复杂，并需要特异的氧化酚砷试剂。发明内容0006靶向可控释放砷剂药物的载药量和释放速度由多孔纳米二氧化硅壳体和吸附砷说明书CN104173378A2/3页4剂药物的磁性四氧化三铁核的性能共同决定。目前制备磁性纳米SIO2的方法包括（1）在水溶液中加入表面活性剂和FE3O4磁粉作模版剂，在其上包覆纳米SIO2前驱体，水解形成核壳结构多孔纳米二氧化硅。
10、；（2）多孔纳米二氧化硅上包覆磁性FE3O4溶胶，（3）制备纳米SIO2和纳米FE3O4混合溶胶，凝胶后得到磁性药物载体。如果砷剂药物载体具有磁性，砷剂药物就能在磁场的引导下到达目标组织，实现靶向给药，避免药物伤害其他器官和提高治疗效率。0007本发明针对现有磁性纳米二氧化硅作为砷剂药物载体时释放速度不易稳定控制的问题，采用将砷剂药物和多孔磁性FE3O4共沉淀，将砷剂药物吸附在磁性FE3O4表面和内部，延缓其释放速度；再用多孔纳米二氧化硅对砷剂药物进行包覆，从而实现砷剂药物长效缓释和可控释放，还可用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶胶对砷剂药物表面处理提高其生物相容性。本发明采取的技术方案包括负载砷剂药物。
11、磁性FE3O4核的制备、纳米二氧化硅包覆磁性砷剂药物的和砷剂药物的表面处理三个步骤，具体实施步骤为。0008（1）在去离子水中加入三价铁盐、二价铁盐和亚砷酸盐，控制原料摩尔比FE3FE2AS110105，在强烈搅拌下加入质量百分浓度25的浓氨水调节溶液使PH大于11，生成负载砷剂药物的磁性FE3O4核，用磁铁吸引不溶的黑色沉淀，用去离子水洗涤沉淀23遍，在105干燥沉淀，得到负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核。0009（2）在去离子水中加入表面活性剂，负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核，再加入质量百分浓度25的浓氨水调节溶液PH大于11，加热到6080，在强烈搅拌下加入硅酸乙酯，恒温反应052。
12、H，至硅酸乙酯完全水解，冷却、过滤形成的黑色沉淀，用去离子水洗涤23遍，得到纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物，所述表面活性剂是季胺盐类表面活性剂，在溶液中质量百分浓度0110；所述硅酸乙酯在溶液中质量百分浓度0550。0010（3）将聚乙烯吡咯烷酮溶于无水乙醇形成质量百分浓度1050的透明溶液，将以上制备的纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物浸渍其中，搅拌或超声处理051H，使纳米二氧化硅为聚乙烯吡咯烷酮包覆，高分子层厚度520NM，过滤分离沉淀，自然干燥得到磁性可控释放砷剂药物，所述纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物在溶液中质量百分浓度0550。在模拟体液中，药物中砷剂在24H释放率4055，在48H的。
13、释放率7085。0011负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核直径优选20100NM，如果磁性核直径小于20NM，则磁性太弱和药物装载量太小；如果磁性核的直径大于100NM，则纳米效应减弱和药物释放行为难以控制。二氧化硅壳上孔径优选为520NM，当二氧化硅壳上的孔径小于5NM时，存在药物释放速度太慢；当二氧化硅壳的孔径大于20NM时，则存在药物释放效率难以控制。磁性核壳纳米二氧化硅壳的厚度优选为1050NM，如果二氧化硅壳的厚度小于10NM，则药物负载稳定性降低；如果二氧化硅壳的厚度大于50NM，则药物释放速度非常慢，二氧化硅壳的厚度和孔径可以通过反应浓度、时间和表面活性剂浓度控制。负载砷剂药物磁。
14、性核壳纳米二氧化硅的直径优选为100300NM。0012砷剂含量测定包括三价砷和五价砷的总量，采用二乙基二硫代氨基甲酸银法，即利用金属锌与无机酸作用产生新生态的氢，与样品中的微量亚砷酸盐反应生成具挥发性的砷化氢，用二乙基二硫代氨基甲酸银溶液吸收，使之还原生成红色胶态银，用分光光度计在510NM处测其吸光度，在相同条件下用一系列不同浓度的标准砷溶液所产生的红色胶态银对吸光度作工作曲线，根据曲线斜率可计算样品中砷剂含量。说明书CN104173378A3/3页50013本发明取得的有益效果为（1）本发明解决了现有可控释放砷剂药物制备工艺复杂和释放速度不稳定的问题，实现长效缓释和可控释放；（2）本发明。
15、砷剂药物具有磁性，能在磁场的引导下到达目标组织，实现靶向给药和提高治疗效率，可实现方便用药和减少药物副作用。具体实施方式0014实施例1称取054克三氯化铁FEC136H2O、078克硫酸亚铁铵NH42FESO426H2O和013克亚砷酸钠NAASO2，溶解于50ML去离子水中，强烈搅拌下加入5ML浓度为25的氨水，在50水浴中反应15分钟，用磁铁吸引分离出黑色的磁性FE3O4固体，用去离子水清洗35次，在105干燥沉淀，得到粒径为50NM的负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核。0015量取120ML去离子水加热到80，在强烈搅拌下，加入以上制备负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核和06G季胺盐类。
16、表面活性剂，超声10分钟即得FE3O4纳米溶胶，加入浓氨水3ML调节溶液PH大于11，加入10ML硅酸乙酯，80下恒温反应2H，至完全水解，然后冷却过滤沉淀，并用去离子水洗涤，得到纳米二氧化硅包覆的磁性砷剂药物。0016将10G聚乙烯吡咯烷酮溶于100ML无水乙醇形成透明溶液，将以上制备的纳米二氧化硅二次包覆的磁性砷剂药物浸渍其中，超声处理05H，使其为聚乙烯吡咯烷酮包覆，高分子层厚度10NM，过滤分离，自然干燥得到磁性可控释放砷剂药物。在模拟体液中，药物中砷剂在24H的释放率55，在48H的释放率85。0017实施例2称取054克三氯化铁FEC136H2O、078克硫酸亚铁铵NH42FESO。
17、426H2O和003克亚砷酸钠NAASO2，溶解于50ML去离子水中，强烈搅拌下加入5ML浓度为25的氨水，在50水浴中反应15分钟，用磁铁吸引分离出黑色的FE3O4固体，用去离子水清洗35次，在105干燥沉淀，得到粒径为50NM的负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核。0018量取120ML去离子水加热到60，在强烈搅拌下，加入以上制备的负载砷剂药物的纳米磁性FE3O4核和06G季胺盐类表面活性剂，超声10分钟即得FE3O4纳米溶胶，加入浓氨水3ML调节溶液PH大于11，加入10ML硅酸乙酯，60下恒温反应2H，至完全水解，然后冷却过滤沉淀，并用去离子水洗涤，得到纳米二氧化硅二次包覆的磁性砷剂药物。0019将10G聚乙烯吡咯烷酮溶于100ML无水乙醇形成透明溶液，将以上制备的纳米二氧化硅二次包覆的磁性砷剂药物浸渍其中，超声处理05H，使其为聚乙烯吡咯烷酮二次包覆，高分子层厚度10NM，过滤分离，自然干燥得到磁性可控释放砷剂药物。在模拟体液中，砷剂在24H释放率40，在48H的释放率70。说明书CN104173378A。