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1、10申请公布号CN104147609A43申请公布日20141119CN104147609A21申请号201410283530122申请日20140623A61K47/48200601A61K31/704200601A61P35/00200601C08G65/0020060171申请人中国科学院长春应用化学研究所地址130022吉林省长春市人民大街5625号72发明人丁建勋孙殿奎庄秀丽陈学思74专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人赵青朵54发明名称高分子阿霉素键合药及其制备方法57摘要本发明提供一种高分子阿霉素键合药，具有式I或式II结构。其制备方法为将丁二酸酐与阿霉素盐酸。
2、盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解反应，得到具有式III结构的阿霉素衍生物；将所述具有式III结构的阿霉素衍生物与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚反应，得到高分子阿霉素键合药。所述高分子阿霉素键合药具有亲水基团和疏水基团，通过增强渗透和滞留效果实现药物在肿瘤部位的富集。所述阿霉素键合药具有制备过程简单，结构稳定，具有良好的水溶性，减小毒性，增强缓释效果，有利于维持生物活性等优点，利于键合药的有效利用，同时也是药物释放载体和生物医用材料的研究热点之一。51INTCL权利要求书3页说明书14页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书14页附图1页10申请公布号CN10。
3、4147609ACN104147609A1/3页21一种高分子阿霉素键合药，具有式I或式II结构其中，N为聚合度，10N150；M为聚合度，10M50。2一种具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤A将丁二酸酐与阿霉素盐酸盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解反应，得到具有式III结构的阿霉素衍生物；B将所述具有式III结构的阿霉素衍生物与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药；权利要求书CN104147609A2/3页3其中，N为聚合度，10N150；M为聚合度，10M50。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所。
4、述反应后还包括透析。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述透析的PH值为68。5根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述阿霉素盐酸盐与丁二酸酐的摩尔比为1073。6根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与具有式III结构的阿霉素衍生物的摩尔比为1052。权利要求书CN104147609A3/3页47根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述聚乙二醇的数均分子量为5005000，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为5002000。8根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述反。
5、应温度为1050，所述反应时间为848小时。9根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述反应液温度为1545，所述反应时间为12108小时。权利要求书CN104147609A1/14页5高分子阿霉素键合药及其制备方法技术领域0001本发明涉及高分子化合物领域，特别涉及高分子阿霉素键合药及其制备方法。背景技术0002阿霉素，又名1,4羟基柔红霉素，1,4羟基正红霉素，多索荣比星，羟基红比霉素，是一种细胞周期非特异性药且对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是嵌入DNA分子，破坏核酸结构和一直大分子的合成。阿霉素被广泛用于临床，主要用于治疗肝癌、肺癌、急性白血病、。
6、胃癌、食道癌、恶性淋巴癌、膀胱癌、骨肉瘤、宫颈癌、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞癌和软骨组织瘤等。目前，在临床上，阿霉素的主要给药途径是静脉滴注，然而静脉给药后阿霉素会迅速分布全身，由于对肿瘤组织缺少靶向性，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使生物利用度不高，药效低下，需要多次给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。0003为解决临床上存在的问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者关注的热点。其中，纳米尺度的药物传输系统，如脂质体，聚合物纳米颗粒，胶束等发展较为迅速。其中，由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物自组装成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是。
7、物理包载，一种是化学键合。相对于物理包载，化学键合由于能够提供更稳定的药物包载方式、更持续的药物释放和更长的药物释放时间而获得了广泛的研究。0004公开号为101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，第二种聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，该键合药物中，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的双重保护，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送，因此，该阿霉素键合药能够在肿瘤组织内缓释。但是，上述两种键合药存在连结的化学键过于稳定、载药量低、阿霉素的释放。
8、缺乏智能性等问题。BIOMATERIALSVOL31，P13601371，2010公开了一种在聚酰胺胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺3羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在肿瘤组织和细胞的酸性条件下可以快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该键合药所使用的载体材料为聚酰胺胺树枝状高分子，其制备过程繁琐、生物相容性差，不利于键合药的实际应用。发明内容0005本发明解决的技术问题在于提供一种高分子阿霉素键合药及其制备方法，所述高分子阿霉素键合药制备过程简单。0006本发明公开了一种高分子阿霉素键合药，具有式I或式II结构0007说明书CN10414。
9、7609A2/14页60008其中，N为聚合度，10N150；0009M为聚合度，10M50。0010本发明公开了一种具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤0011A将丁二酸酐与阿霉素盐酸盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解反应，得到具有式III结构的阿霉素衍生物；0012B将所述具有式III结构的阿霉素衍生物与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药；0013说明书CN104147609A3/14页70014其中，N为聚合度，10N150；0015M为聚合度，10M50。0016优选的，所述步骤B中，所述反应后还包括透析。0017优。
10、选的，所述步骤B中，所述透析的PH值为68。0018优选的，所述步骤A中，所述阿霉素盐酸盐与丁二酸酐的摩尔比为1073。0019优选的，所述步骤B中，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与具有式III结构的阿霉素衍生物的摩尔比为1052。0020优选的，所述步骤B中，所述聚乙二醇的数均分子量为5005000，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为5002000。0021优选的，所述步骤A中，所述反应温度为1050，所述反应时间为848小时。说明书CN104147609A4/14页80022优选的，所述步骤B中，所述反应液温度为1545，所述反应时间为12108小时。0023与现有技术相比，本发明的高分子阿霉。
11、素键合药，具有式I或式II结构。所述高分子阿霉素键合药同时具有亲水基团和疏水基团，可以通过增强的渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的聚集。0024本发明高分子阿霉素键合药的制备方法为将丁二酸酐与阿霉素盐酸盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解反应，得到具有式III结构的阿霉素衍生物；将所述具有式III结构的阿霉素衍生物与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚反应，得到高分子阿霉素键合药。本发明采用丁二酸酐、聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚等可降解的有机物为原料，因此得到的键合药具有良好的水溶性，降低毒性，而且制备方法简单，有利于键合药的有效利用。附图说明0025图1为实施例1制备的高分子阿霉素键合药的核磁共振图谱；00。
12、26图2为实施例1制备的高分子阿霉素键合药的MTT图；0027图3为实施例2527制备的高分子阿霉素键合药的核磁共振图谱。具体实施方式0028为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。0029本发明实施例公开了一种高分子阿霉素键合药，具有式I或式II结构0030说明书CN104147609A5/14页90031其中，N为聚合度，优选为30N100；0032M为聚合度，10M50，优选为20M40。0033本发明公开了一种具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤。
13、0034A将丁二酸酐与阿霉素盐酸盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解反应，得到具有式III结构的阿霉素衍生物；0035B将所述具有式III结构的阿霉素衍生物与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药；0036说明书CN104147609A6/14页100037其中，N为聚合度，10N150，优选为30N100；0038M为聚合度，10M50，优选为20M40。在本发明中，首先将丁二酸酐与阿霉素盐酸盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解反应，得到具有式III结构的阿霉素衍生物。本发明对所述阿霉素盐酸盐的来源没有特殊限制，市场上购买即可。0039本发明对所述酸酐的来。
14、源没有特殊限制，市场上购买即可。所述阿霉素盐酸盐与丁二酸酐摩尔比优选为1073，更优选为1082，最优选为1115。所述氨解反应在避光、无水条件下进行。所述氨解反应的催化剂优选为三乙胺。所述氨解反应的温度优选为1050，更优选为1545，最优选为2530；所述氨解反应的时间优选为8H48H，更优选为16H36H，最优选为24H30H。反应结束后，将得到的反应物倒入乙酸乙酯稀释、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤、抽干，得到具有式说明书CN104147609A107/14页11III结构的阿霉素衍生物。0040得到所述具有式III结构的阿霉素衍生物后，将所述具有式III结构的阿霉素衍生物与聚乙。
15、二醇或聚乙二醇单甲醚反应。0041所述聚乙二醇的结构式为其中，N为聚合度，10N150；所述聚乙二醇的数均分子量优选为5005000。0042所述聚乙二醇单甲醚的结构式为其中，M为聚合度，10M50。所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为5002000。本发明对所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的来源没有特殊限制，市场上购买即可。所述有机溶剂优选为N,N二甲基甲酰胺。0043所述反应的催化剂优选为1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和4二甲氨基吡啶。所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与具有式III结构的阿霉素衍生物的摩尔比优选为1052，更优选为10818，最优选为1115。所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚、具。
16、有式III结构的阿霉素衍生物、1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和4二甲氨基吡啶的摩尔比优选为10521400505；更优选为108181300503；最优选为1；1151525008015；所述反应优选的在搅拌条件下进行，所述时间优选为12H108H，更优选为24H96H，最优选为48H72H；所述反应温度优选为1545，更优选为2040，更优选为2535。0044所述反应结束后，优选的将得到的反应产物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析，冻干后即得到具有式I或式II结构的高分子阿霉素键合药。所述透析的PH值优选为68。所述透析的时间优选为2030小时，更优选为2225小时。00。
17、45为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的高分子阿霉素键合药及其制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。0046以下各实施例中，反应产率实际得到的产物质量/理论得到的产物质量100。0047实施例10048称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和017MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0049称取8000MG01067MOL聚乙。
18、二醇数均分子量为750与5164MG00799MOL所述阿霉素衍生物混合，加入4091MG02134MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和13035MG001067MOL4二甲氨基吡啶，在反应瓶中再加入10ML二甲基亚砜DMSO溶解混合反应物，搅拌子搅拌条件下避光反应72H，反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0050所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析，具体参见图1，图1为实施例1制备的高分子阿霉素键合药的核磁共振图谱。结果表明，均具有式I结构。说明书CN104147609A118/14页120051图2为实施。
19、例1制备的高分子阿霉素键合药的MTT图。图2中，曲线A为不同浓度的阿霉素对于细胞的存活率；曲线B为不同浓度的实施例1制备的高分子阿霉素键合药对于细胞的存活率。0052实施例20053称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和017MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0054称取10000MG01333MOL聚乙二醇数均分子量为750与5164MG000799M。
20、OL所述阿霉素衍生物混合，加入5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶，在反应瓶中再加入10ML二甲基亚砜DMSO溶解混合反应物，搅拌子搅拌条件下避光反应72H，反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0055所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析，结果表明，均具有式I结构。0056实施例30057称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和017MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N。
21、二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0058称取12000MG01600MOL聚乙二醇数均分子量为750与5164MG000799MOL所述阿霉素衍生物混合，加入6134MG03200MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和1952MG001600MOL4二甲氨基吡啶，在反应瓶中再加入10ML二甲基亚砜DMSO溶解混合反应物，搅拌子搅拌条件下避光反应72H，反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
22、。0059所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析，结果表明，均具有式I结构。0060实施例40061称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐，1701MG00017MOL丁二酸酐和017MG00017MOL三乙胺置于除水干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶液，在25，搅拌子搅拌条件下避光反应24H，反应结束后，讲得到的反应物倒入100ML乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干得到阿霉素衍生物。0062实施例50063称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐，1871MG00019MOL丁二酸酐和019MG00019MOL三乙胺置于除水干燥反应瓶中，加入1。
23、0ML无水N，N二甲基甲酰胺溶液，在25，搅拌子搅拌条件下避光反应24H，反应结束后，讲得到的反应物倒入100ML乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干得到阿霉素衍生物。0064实施例60065称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐，3261MG000255MOL丁二酸酐和说明书CN104147609A129/14页1302580MG000255MOL三乙胺置于除水干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶液，在25，搅拌子搅拌条件下避光反应24H，反应结束后，讲得到的反应物倒入100ML乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干得到阿霉素衍生物。。
24、0066实施例70067称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和017MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0068实施例8110069分别称取4份10000MG01333MOL聚乙二醇至于圆底烧瓶中，另外称取实施例47制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG0。
25、01333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光在不同温度下反应24H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0070表1本实施例811制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率007100720073表1中，IJ为所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。0074实施例12150075分别称取4份10000MG01333MOL聚乙二醇至于圆底烧瓶中，另外称取实施例47制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666M。
26、OL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光在25下分别反应12H、24H、48H、72H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0076表2本实施例1215制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率0077说明书CN104147609A1310/14页140078表2中，IJ为所述聚乙二醇与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。0079实施例1619分别称取4份10000MG01333MOL聚乙二醇至于圆底烧瓶中，。
27、另外称取实施例47制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光在25下反应24H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋分别透析12H、24H、48H、72H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0080表3本实施例1619制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率00810082表3中，IJ为所述聚乙二醇与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。0083实施例2024分别取5份不同。
28、聚合度的聚乙二醇置于圆底烧瓶中，实施例4制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光25反应72H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H冻干，得到高分子阿霉素键合药。0084表4本实施例2024制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率0085说明书CN104147609A1411/14页150086表4中，IJ为所述聚乙二醇与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。
29、。0087实施例250088称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和017MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0089称取8000MG01067MOL聚乙二醇单甲醚数均分子量为750与11209MG015996MOL所述阿霉素衍生物混合，加入4091MG02134MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和13035MG001067MOL4二甲氨基吡啶，在反。
30、应瓶中加入10ML二甲基亚砜DMSO溶解混合反应物，搅拌子搅拌条件下避光反应72H，反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0090所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析，具体参见图3，图3为实施例2527制备的高分子阿霉素键合药的核磁共振图谱。结果表明，均具有式II结构。0091实施例260092称取1000MG00017MOL阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和1745MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应。
31、混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0093称取10000MG01333MOL聚乙二醇单甲醚数均分子量为750，与11209MG015996MOL所述阿霉素衍生物混合，加入5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶，在反应瓶中加入10ML二甲基亚砜DMSO溶解混合反应物，搅拌子搅拌条件下避光反应72H，反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0094实施例270095称取1000MG00017MOL。
32、阿霉素盐酸盐、1871MG000187MOL丁二酸酐和1745MG00017MOL三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10ML无水N，N二甲基甲酰胺溶解，在25条件下避光反应24H，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100ML的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、抽干后得到阿霉素衍生物。0096称取12000MG01600MOL聚乙二醇单甲醚数均分子量为750，与说明书CN104147609A1512/14页1612000MG01600MOL所述阿霉素衍生物混合，加入6134MG03200MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和1952MG001600MOL4二甲氨基吡啶，在反应瓶中加。
33、入10ML二甲基亚砜DMSO溶解混合反应物，搅拌子搅拌条件下避光反应72H，反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0097实施例28310098分别称取4份10000MG01333MOL聚乙二醇单甲醚至于圆底烧瓶中，另外称取实施例47制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光在不同温度下反应24H。反应结束后，将得到的反应物用截留分。
34、子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0099表5本实施例2831制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率01000101表5中，IJ为所述聚乙二醇单甲醚与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。0102实施例32350103分别称取4份10000MG01333MOL聚乙二醇单甲醚至于圆底烧瓶中，另外称取实施例47制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光在25下分。
35、别反应12H、24H、48H、72H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0104表6本实施例3235制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率0105说明书CN104147609A1613/14页170106表6中，IJ为所述聚乙二醇单甲醚与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。0107实施例36390108分别称取4份10000MG01333MOL聚乙二醇单甲醚至于圆底烧瓶中，另外称取实施例47制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐。
36、和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光在25下反应24H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋分别透析12H、24H、48H、72H，冻干，得到高分子阿霉素键合药。0109表7本实施例3639制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率，I,J为反应物相应摩尔比01100111表7中，IJ为所述聚乙二醇单甲醚与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。0112实施例40440113分别取5份不同聚合度的聚乙二醇单甲醚置于圆底烧瓶中，实施例4制备的阿霉素衍生物103MG1373MOL置于圆底烧瓶中。
37、，在5111MG02666MOL1乙基二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐和16285MG001333MOL4二甲氨基吡啶条件下，加入10ML二甲基亚砜溶解混合反应物搅拌子搅拌条件下避光25反应72H。反应结束后，将得到的反应物用截留分子量为3500DALTON的透析袋透析24H冻干，得到高分子阿霉素键合药。0114表8本实施例4044制备高分子阿霉素键合药的反应条件及反应产率01150116表8中，IJ为所述聚乙二醇单甲醚与实施例47制备的阿霉素衍生物的摩尔比。说明书CN104147609A1714/14页180117以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。0118对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。说明书CN104147609A181/1页19图1图2图3说明书附图CN104147609A19。