灯盏乙素络合物盐及其制剂的制备方法 【技术领域】
本发明涉及以灯盏花素为原料，经特殊纯化后制备成灯盏乙素络合物盐制剂，用于治疗心脑血管疾病的特殊药物。
背景技术
由菊科飞蓬属植物短亭飞蓬(Erigeron breviscapus(vant)Hand.-Mazz.)的全草中分离到的主要有效成分灯盏乙素(Scutellarin)即4′-羟基黄芩素-7-O-β-D-葡萄醛酸甙，制备成灯盏花素的各种剂型治疗心血管病已二十余年。经临床验证，疗效好，无不良反应，市场需求量成倍增加。为满足市场需求，保证药效，医药科学工作者在灯盏花的纯度、水溶性、稳定性方面做了大量的研究工作，发表了不少文章和专利。
中国专利申请CN1053609A(申请号90100451.0)公开了一种“灯盏花素片剂原料药提取工艺”，用灯盏花全株粗粉经乙醇浸提，减压浓缩成稀糖浆状时放出浓缩物，热水提后加酸沉淀，除酸、除杂质得灯盏花素粗品，精制得灯盏花素精品。但灯盏花素的精制使用水和乙醇作溶剂，而灯盏花素在这两种溶剂中的溶解度小，会造成精品收率偏低，乙醇量大造成回收利用困难等不利因素。
中国专利申请CN 1187356 A(申请号97101107.9)公开了“灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程”采用EDTA-2Na， L-半胱氨酸，乌洛托品等作稳定剂，使灯盏花注射液的储存达三年。但由于灯盏花素中的有效成分灯盏乙素的化学性质活泼，虽加入稳定剂，贮存中仍易降解而失效。
中国专利CN1095934A(申请号93106319.1)公开了“灯盏花粉针剂及制备法”，以灯盏花素为原料，加入15～20倍量于原料的水中，在50～80℃条件下，加入浓度为10～20％的碱液，调PH至中性溶液，加入等量的乙醇，摇匀在0～15℃下静置4小时以上，无菌条件下抽滤，干燥得灯盏花素水溶性盐，按冻干法制成粉针剂。但灯盏花素水溶性盐的制备中水和乙醇用量大，处理过程复杂。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种生产工艺简单，生产成本低，可大批量生产的水溶性好，质量稳定，有效成分含量高的灯盏乙素络合物盐制剂。
本发明的另一目地是提供一种灯盏乙素络合物盐及其制剂的制备方法。
本发明是根据灯盏乙素的化学结构上的基团性质研制而成。其原理为：
a)灯盏花素药粉不是单一成分，必须进行特殊纯化，提高有效成分含量。
b)灯盏花乙素的结构上5，6位邻羟基易被氧化造成产品质量不稳定，必须用络合剂保护5，6位的邻羟不被氧化，以保证产品质量的稳定性。
c)灯盏乙素7位有葡萄糖醛酸，其羧基(-COOH)上的H+易被Na+或K+置换取代转变为-COONa(或-COOK)，而成为易溶于水的可溶性盐。
反应原理如下：
灯盏乙素 灯盏乙素络合物盐
具体技术方案为：以灯盏乙素为原料经丙酮—盐酸除纯化后，制备成灯盏乙素络合物盐，其结构式如下：
上述灯盏乙素络合物盐按以下步骤制备；
1)、以灯盏花素为原料，加入5～20倍量原料重的丙酮—盐酸中，振摇，混匀，70～80℃热回流1小时，放置至室温，抽滤，干燥，得灯盏乙素精品。
2)、取上述所得的灯盏乙素精品，用5～20倍量(w/v)原料重的10～20％的碱液络合剂溶解，充分搅拌，混匀至全溶后，用1.0～5.0％的盐酸调PH至6.0～8.0，静置10小时以上，过滤得澄清液，滤液加入3～12倍量的转化溶剂丙酮中，振摇，混匀，静置2小时，抽取沉淀物，室温风干至无丙酮味，得到固态灯盏乙素络合物盐。
3)、取上述的风干物，用3～12倍量(w/v)70％的乙醇70～80℃热回流1小时，灭菌，静置至室温，在无菌条件下抽滤，真空干燥，得灯盏花素络合物盐，密封贮存备用。
灯盏乙素络合物盐的灭菌是用70％热乙醇。
上述的碱液络合剂中含0.5～2.0％的络合剂。碱液的碱为无机碱，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氨水等。络合剂为硼酸，硼酸钠，三氯化铝，明矾等。
当液态灯盏乙素络合物盐转变为固态灯盏乙素络合物盐的转化溶剂为丙酮，甲醇，乙醇，乙酸乙酯等。
本发明的灯盏乙素络合物盐的粉针剂是以灯盏乙素络合物盐为原料，按粉针剂制备法在无菌条件下分装成瓶，50mg/瓶、100mg/瓶、200mg/瓶三种规格。灯盏乙素络合物盐粉针剂性状为棕黄色无菌粉末，不加药用辅料，直接按规格分装即可。用分光光度法，在284±2nm和335±2nm的波长处有最大吸收峰，按WS3-B-3822-98测定灯盏乙素含量在97～99％之间。
本发明的灯盏乙素络合物盐的速溶胶囊是以灯盏乙素络合物盐为原料，添加药用稀释剂可溶性淀粉及蔗糖适量混匀，用95％乙醇制粒，过筛，干燥，填充入零号胶囊中，每粒内容物重在0.35～0.40mg之间即可。质量符合WS3-B-2886-98的要求。
本发明的灯盏乙素络合物盐制剂用于治疗心脑血管疾病有较好的效果，用本发明的灯盏乙素络合物盐制备的药剂，其水溶性好，质量稳定，保证了药物的良好效果，是灯盏乙素类各种剂型的理想药物。本发明的制备方法具有生产工艺简单，生产成本低，可大批量生产，生产出的产品的水溶性好，质量稳定，有效成分含量高。
【具体实施方式】
实施例1：
灯盏乙素络合物盐的制备
1)、灯盏乙素的精制
取灯盏乙素粉，加到5倍量(W/V)的丙酮—盐酸中(丙酮含盐酸2.0％)于70～80℃加热回流1小时，静置至室温，抽滤，干燥得灯盏乙素精品。
2)、灯盏乙素络合物盐的制备
取上述灯盏乙素精品，溶于5倍量(w/v)15％(含硼酸1.0％)的碳酸钠水溶液中，振摇混匀至灯盏乙素全溶。用盐酸调PH至7.0～7.5，静置12小时，过滤、将滤液缓慢加到3倍量(v/v)的丙酮中，搅拌混匀，放置沉淀2小时，抽滤，真空干燥，得灯盏乙素络合物盐。
3)、取上述灯盏乙素络合物盐，加到3倍量(W/V)的70％的乙醇中，加热回流1小时，灭菌，在无菌条件下抽滤，真空干燥(含水量＜1％)，得灯盏乙素络合物盐无菌粉。
实施例2：
灯盏乙素络合物盐的制备
1)、灯盏乙素的精制
取灯盏乙素粉，加到20倍量(W/V)的丙酮—盐酸中(丙酮含盐酸2.0％)于70～80℃加热回流1小时，静置至室温，抽滤，干燥得灯盏乙素精品。
2)、灯盏乙素络合物盐的制备
取上述灯盏乙素精品，溶于20倍量(w/v)20％(含硼酸2.0％)的氢氧化钠水溶液中，振摇混匀至灯盏乙素全溶。用盐酸调PH至7.0～7.5，静置12小时，过滤、将滤液缓慢加到12倍量(v/v)的甲醇中，搅拌混匀，放置沉淀2小时，抽滤，真空干燥，得灯盏乙素络合物盐。
3)、取上述灯盏乙素络合物盐，加到12倍量(W/V)的70％的乙醇中，加热回流1小时，灭菌，在无菌条件下抽滤，真空干燥(含水量＜1％)，得灯盏乙素络合物盐无菌粉。
实施例3
灯盏乙素络合物盐粉针的制备
取灯盏乙素络合物盐(灯盏乙素含量不低于97％，水分在1％以下)，不加药用辅料，按粉针剂的方法制备(是现有技术)成粉针剂。成品规格为50mg/瓶、100mg/瓶、200mg/瓶即可。
实施例4
灯盏乙素络合物盐速溶胶囊的制备
取灯盏乙素络合物盐，用速溶淀粉稀释，混匀，两者的比例为：灯盏乙素络合物盐∶速溶淀粉＝1∶3，用95％的乙醇制粒、过筛、干燥，填入零号胶囊，每粒内容物在0.35～0.4mg/粒即可。