取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、 用于制备药物制剂和含有它们的药品 本发明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐：式中 R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6个碳原子的环烷基，或(CbH2b＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、N、S代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；R(4)为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个或多个CH2基可被杂原子代替，例如被O、S或NH代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(5)为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子地氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、N或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(6)为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、S或NH代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(7)2〕1-4，O，S或NH；
R(7)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，氟，氯或溴。
烷基的含义除另行指出外，为直链或支链的饱和烃基。环烷基又可带有烷基取代基。卤素取代基的元素可为氟、氯、溴和碘。芳香系统的芳基为苯基，噻吩基、呋喃基，吡咯基，噻唑基，萘基，吡啶基，环上可被1至3个取代基如1或2个碳原子的烷基、1或2个碳原子的烷氧基、氯、溴或氟取代；特别是苯基，萘基和噻吩基。
此外，可有在烷基链Y、R(3)，R(4)，R(5)和R(6)上有手性中心的化合物。在这种情况下，既可为单一的对映体，也可以是有不同比例的两个对映体的混合物，还可是内消旋化合物，或由内消旋化合物、对映体或差向异构体构成的混合物。
具有降血糖作用的类似的磺酰脲已知叙述于比利时专利BE754454和德国专利1198354中。在德国专利P4341655.1(HOE 93/F 399)和P4344957.3(HOE 93/F439)中公布了苯磺酰脲和苯磺酰硫脲，但没有相当于是含Y的环的环状基团。
在那些专利中叙述了磺酰脲的降血糖作用。这些降血糖作用的磺酰脲的原型物为格列苯脲，它用于治疗糖尿病，并作为科研工具药用来研究所谓的ATP敏感的钾通道。格列苯脲除有降血糖作用外，还有其它迄今未应用于治疗的作用，这些全都归因于阻断该ATP-敏感的钾通道，尤其是对心脏的抗纤维震颤性作用。但在治疗心房震颤或其初始期时，同时发生不希望有或甚至是危险的降血糖作用，因为这会使患者的症状进一步恶化。
本发明内容是合成这样的化合物，它们具有如同格列苯脲对心脏的良好作用，但在对心脏作用的剂量或浓度下，与格列苯脲相比，没有或显著小的对血糖作用。
为确定这类作用所用的实验动物，宜于例如用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、狗、猴或猪。
化合物I作为药物有效成分用作人药和兽药。此外，作为中间体产物可有来制备其它的有效药物。
式I化合物及其药用盐优选为：R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的硫烷基，具有3、4、5、或6个碳原子的烷基，或(CbH2b＋1)-基，其中1个或多个CH2-基可被例如O、NH、S代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1个或多个CH2-基可被例如O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个CH2基可被杂原子代替；
b为1、2、3、4、5、6、7、或8；R(4)，R(5)和R(6)各自独立为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E为氧或硫；X为氧或硫Y为〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；
R(7)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其药用盐尤其优选为：R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氟，氯，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，或(CbH2b＋1)-基，其中1个或多CH2基可被例如O、NH、S代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1个或多个CH2基可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个CH2基可被杂原子代替，例如被O、S或NH代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自独立为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；
R(7)为氢，具有1、2、3、或4个碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其药用盐特别尤其优选为：R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有3或4个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1个或多个CH2基可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个CH2基可被O、S或NH代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自独立为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E为硫；X为氧；Y为〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；
R(7)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其药用盐特别尤其优选为：R(1)为氢，具有1、2、3、或4个碳原子的烷基，或具有3或4个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1个或多个CH2基可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个CH2基可被O、S或NH代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自独立为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E为硫；X为氧；Y为〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；
R(7)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其药用盐特别尤其优选为：R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有3或4个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1个或多个CH2基可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个CH2基可被O、S或NH代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自独立为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E为硫；X为氧：Y为CR(7)2；
R(7)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，氟、氯或溴。
式I化合物及其药用盐特别尤其优选为：R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有3或4碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1个或多个CH2基可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1个CH2基可被O、S或NH代替；
b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)和R(5)各自独立为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4个碳原子可被O、NH或S代替；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(6)为芳基；E为硫；X为氧Y为CR(7)2；
R(7)为氢，具有1或2个碳原子的烷基，氟或氯。
本发明式I化合物用来治疗由于不同原因引起的心率障碍和阻止因心律失常引起的突发性心脏死亡，因而用作抗心率失常药。心脏的节律障碍例如是室上的心律障碍如心房性心率过速、心房颤动或发作性心律障碍，或心室节律障碍，如心室期外收缩，尤其是危及生命的心室震颤或尤其是室性颤动。它们尤其适用于如下情况，由于冠状血管狭窄造成的心律失常，例如心绞痛或急性心肌梗塞，或心脏梗塞的慢性后果，尤其适于对后梗塞患者可阻止突发性心脏死亡。由于心律障碍和/或因心律失常引起的突发性心脏死亡而起作用的病态，例如由于心功能不全或由于慢性高血压造成的心脏肥大。此外，式I化合物可正性影响降低了的心脏收缩力。这涉及到心收缩力病情的减轻，例如，心功能不全，但也涉及到紧急情况，如休克状态下的心脏失灵。也可在心脏移手术之后，迅速和可靠地重新恢复传导能力。同样也适用于心脏手术中，即由于心麻癖必然造成的暂时性心脏停止跳动，此时这些化合物可用来保护该器官，例如用于在生理浴液中的处理或保存，也可用于接受者机体的转移上。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是，
(a)式II的磺酰胺或它的式III盐与式I的R(1)-取代的异氰酸酯反应，生成取代的苯磺酰脲Ia。R(1)-N＝C＝O IV
式III的盐中阳离子M可考虑为碱金属或碱土金属。将等当量的R(1)-取代的胺甲酰胺酯、R(1)-取代的胺甲酰酸的卤代物或R(1)-取代脲加到R(1)-取代的异氰酸酯IV中。
(b)苯磺酰脲Ia的制备是由芳香性的苯磺酰胺II或它的盐III与式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺反应，反应是在碱的存在下，于惰性有机溶剂中按Synthesis1987，734-735所述的方法温度为25-150℃之间。Cl3C-(CO)-NHR(1) V
作为碱可用碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲基钠、乙醇钠、甲基钾或乙醇钾。惰性溶剂宜用醚类，如四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，腈类如乙腈，酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)，砜类如环丁砜，烃类如苯、甲苯、二甲苯，还宜于用这些溶剂的混合物。
(c)苯磺酰硫脲Ib的制备是由苯磺酰胺II或它的盐III与式VI的R(1)-取代的硫代异氰酸酯反应：R(1)-N＝C＝S VI
(d)取代的苯磺酰脲Ia可由式Ib的苯磺酰硫脲Ib经转位反应得到。相应取代的苯磺酰硫脲Ib的硫原子被氧原子代替例如可以用重金属的氧化物或盐或用氧化剂如过氧化氢、过氧化钠或硝酸处理进行。也可以将硫脲用光气或五氯化磷去硫而得到。氯代甲酸脒或碳二亚胺作为中间体而得到，它们经过例如水进行皂化或转位，变成相应取代的苯磺酰脲Ia。异硫脲的去硫作用与硫脲相同，因而也可用为原料进行此反应。
(e)制备苯磺酰脲Ia可将式R(1)-NH2与式VII的苯磺酰异氰酸酯反应得到：也可将R(1)-NH2与苯磺酰胺甲酸酯、-胺甲酰卤或苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕反应，生成化合物Ia。
(f)制备苯磺酰硫脲Ib可将式R(1)-NH2与式VIII的苯磺酰硫代异氰酸酯反应得到：磺酰硫代异氰酸酯是将相应的磺酰胺与等当量碱金属氢氧化物和二硫化碳在有机溶剂如DMF，DMSO，N-甲基吡咯烷酮中反应而得到。这样得到的磺酰二硫代胺基甲酸的二碱金属盐在惰性溶剂中用略过量的光气或类似代替物，例如三聚光气，氯代甲酸酯(2当量)或二氯亚砜反应。得到的磺酰硫代异氰酸酯的溶液可直接与相应的胺或氨反应。
(g)制备苯磺酰脲Ia可由式IXa的苯磺酰脲与R(3)R(4)NH经脱水剂或经羧酰卤的活化，或经生成混合酐的方法得到。作为脱水剂可用所有用于制备酰胺类化合物的适宜的化合物，例如用二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑或丙烷膦酸酐。溶剂可用惰性非质子性溶剂如THF，DMF，乙醚，二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
(h)制备苯磺酰硫脲Ib可由式IXb的苯磺酰硫脲与R(3)R(4)NH经脱水剂或经羧酰卤的活化或生成混合酐的方法得到。作为脱水剂可用所有用于制备酰胺类化合物的适宜的化合物，例如用二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑或丙烷膦酸酐。溶剂可用惰性非质子性溶剂如THE，DMF，乙醚，二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
化合物I及其药用盐是有价值的治疗剂，不仅作为抗心律失常药，而且对于人或哺乳动物(如猴，狗，小鼠，大鼠，家兔，豚鼠和猫)心血管系统的障碍，心功能不全，心脏移植或脑血管疾患有预防作用。
式I化合物的药用盐可按“雷明顿药物学”17版，1985，14-18页所述的方法看作为式X化合物，该式X化合物是把无毒的有机或无机碱和式I的苯磺酰脲反应得到，
优选在式X中M(1)为钠、钾、铷、钙、镁离子的盐，以及与碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸的加合盐。
所选用合成苯磺酰脲I方法所用的原料，可按已知方法制备，如在文献(如标准著作Houben-wey1有机化学方法，GeorgThieme出版社，斯图加特；有机反应，John Wiley & Sons，纽约；以及前述的专利)中所述，所述的反应条件是已知和适宜的。也可使用已知的但未提及的方法进行。原料也可按需要就地生成，反应混合物不必分离，可立即进入下一步反应。这样，按照流程图1将适当取代的式XI羧酸进行氯磺化，然后经氨解得到的磺酰胺XII，经活化羧基后，与相应的胺R(3)R(4)NH反应，生成式II的酰胺。
活化的方法可制备成酰氯或与卤代甲酸形成混合酸酐。此外，为生成酰胺键，可用已知试剂如羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺和丙烷膦酸酐。
在流程图1中作为中间体生成的磺酰胺XII可与相应的式R(1)-N＝C＝E异氰酸酯反应，按流程图2生成式IX的苯磺酰脲羧酸。流程图2
化合物I可具有1个或多个手性中心。因而在制备时可作为消旋体得到，或若用光活原料，也可得到光活产物。化合物有2个或多个手性中心时，合成中可为消旋体的混合物，例如可用惰性溶剂经重结晶方法将消旋体分离成纯净的单个异构体。根据需要将得到的消旋体按已知的机械的或化学的方法将它们的对映体分开。为此，可将消旋体与光活分离试剂反应，生成非对映异构体。作为分离碱性化合物的试剂例如宜用光活酸，如R-，或R，R-，和S-，或S，S-型的酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟脑磺酸，杏仁酸，苹果酸或乳酸。醇类还可与手性酰化试剂反应，例如R-或S-α-甲基苄基异氰酸酯，酰胺化后再分离之。差向异构体的各种构型可按已知方法分离，例如用分频结晶法分离，式I的对映体按已知方法将非对映异构体分离开。对映体的拆分还可于光活层析材料上分开。
本发明化合物I及其药用盐可用于制备药物制剂。为此可至少与1种固体或液体载体或助剂相混合，或者与其它心血管药物以适宜的剂量合用，如钙拮抗剂，NO-供给体或ACE-抑制剂。这些制剂可用作人或兽药。载体可考虑用有机或无机物质，可经胃肠道(如口服)，胃肠道外，如静脉注射，或局部用药，并且载体不与这些新的化合物反应，例如用水，植物油，苄醇，聚乙二醇，三乙酸甘油，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，羊毛脂，凡士林。为口服应用，尤其用片剂，包衣剂，胶囊剂，糖浆剂，浆剂，滴剂，直肠用药有溶液，优选为油性或水性溶液，此外有栓剂，乳剂或植入剂，局部应用的有软膏，霜剂，硬膏剂，洗剂，凝胶剂，喷雾剂，泡沫剂，气雾剂，溶液(例如醇类，如乙醇或异丙醇，乙腈，1，2-丙二醇或它们之间的混合物或与水的混合物)或粉剂。该新化合物可冻干，得到的冻干剂例如可用于制备注射剂。用于局部用药尤其可考虑用脂质体制剂。稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，盐类，或助剂，如润滑剂，防腐剂，盐类用于调整渗透压；缓冲剂，色素，矫味剂，和/或芳香剂。如若需要，还可含有1种或多种其它的有效成分，例如1种或多种维生素。
为治疗心律失常所必需的化合物I的剂量设计取决于是用于急性治疗还是预防作用。通常考虑的剂量范围是用于预防时，每日每公斤体重至少0.1mg(优选至少1mg)到至多100mg(优选至多10mg)。优选的平均剂量是按75kg体重患者每日每公斤剂量范围为1到10mg。用于口服或胃肠外用药时，可给1到4个剂量单位。若治疗急性发作的心律失常，例如严重发作时，可用胃肠外给药。在严重时刻优选的剂量范围可给10到100mg，例如静脉滴注。
本发明除上述的化合物外，还有下表所列的化合物I：(1)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基酰胺，(2)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-乙基酰胺，(3)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丙基酰胺，(4)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-丙基酰胺(5)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丁基酰胺，(6)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-丁基酰胺，(7)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-戊基酰胺，(8)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-戊基酰胺，(9)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-3-戊基酰胺，(10)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(11)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(12)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-己基酰胺(13)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-己基酰胺(14)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-3-己基酰胺(15)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-庚基酰胺(16)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-庚基酰胺(17)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-3-庚基酰胺(18)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-辛基酰胺(19)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-辛基酰胺(20)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-金刚烷基酰胺(21)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-金刚烷基酰胺(22)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-二-甲基酰胺(23)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-乙基酰胺，(24)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-1-丙基酰胺，(25)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-2-丙基酰胺，(26)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-1-丁基酰胺，(27)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-2-丁基酰胺，(28)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-二-乙基酰胺(29)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-乙基-N’-1-丙基酰胺，(30)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-乙基-N’-2-丙基酰胺，(31)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-四氢吡咯基酰胺，(32)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-哌啶基酰胺，(33)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-吗啉基酰胺，(34)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(35)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-4-硫代吗啉基酰胺，(36)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基酰胺，(37)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-乙基酰胺，(38)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丙基酰胺，(39)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-丙基酰胺，(40)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丁基酰胺，(41)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧基苯-环丙羧酸-N-2-丁基酰胺，(42)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-戊基酰胺，(43)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-戊基酰胺，(44)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-3-戊基酰胺，(45)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(46)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(47)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-己基酰胺(48)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-己基酰胺(49)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-3-己基酰胺(50)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-庚基酰胺(51)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-庚基酰胺(52)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-3-庚基酰胺(53)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-辛基酰胺(54)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-辛基酰胺(55)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-1-金刚烷基酰胺(56)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-2-金刚烷基酰胺(57)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-二-甲基酰胺(58)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-乙基酰胺，(59)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-1-丙基酰胺，(60)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-2-丙基酰胺，(61)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-1-丁基酰胺，(62)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-甲基-N’-2-丁基酰胺，(63)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-二-乙基酰胺，(64)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-乙基-N’-1-丙基酰胺，(65)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-N-乙基-N’-2-丙基酰胺，(66)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-四氢吡咯基酰胺(67)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-哌啶基酰胺(68)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-吗啉基酰胺(69)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(70)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-环丙羧酸-4-硫代吗啉基酰胺(71)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-甲基酰胺，(72)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-乙基酰胺，(73)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-丙基酰胺，(74)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-丙基酰胺，(75)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-丁基酰胺，(76)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-丁基酰胺，(77)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-戊基酰胺，(78)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-戊基酰胺，(79)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-3-戊基酰胺，(80)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(81)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(82)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-己基酰胺，(83)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-己基酰胺(84)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-3-己基酰胺(85)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-庚基酰胺(86)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-庚基酰胺(87)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-3-庚基酰胺(88)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-辛基酰胺(89)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-辛基酰胺(90)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-1-金刚烷基酰胺，(91)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-环丙羧酸-N-2-金刚烷基酰胺，
原料的制备制备2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)-环丙烷羰酸
搅拌下分次将4-取代的苯基羰酸酯加到过量的氯磺酸中。室温搅拌30分钟，然后倾入冰中，滤集生成的磺酰氯。将此溶于氨溶液中，室温搅拌30分钟，用2N盐酸中和。滤集得到的产物。得到的酯与过量氢氧化锂于THF/水混合液中室温搅拌过夜。2N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，得到所希望的酸。按此方法制备：2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)环丙烷羧酸乙酯，熔点154℃2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)环丙羧酸，熔点：160℃。
实施例12-〔3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基〕环丙烷羧酸-N-1-苯基-1-丁基-酰胺
250mg2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)-环丙烷-N-1-苯基-1-丁基-酰胺溶解于3ml DMF中，加入37mg NaOH，于40℃搅拌30分钟。然后加入54mg硫化异氰酸甲酯，于70℃再搅拌2小时。冷却后，用2N盐酸中和，滤集产物，干燥，熔点：110℃。药理数据
用下面的模型来评价化合物I的治疗作用：(1)豚鼠乳头肌的动作电位持续时间(a)引言
ATP-匮乏状态，如心肌细胞缺血状态下所观察到那样，会导致动作电位持续时间缩短，这被认为是所谓的折返-心律失常的原因，从而引起突发性心脏死亡。由于ATP下降而使ATP敏感的钾通道打开就是其原因。(b)方法
为了测定动作电位，使用标准微电极技术。为此，将雌雄各半的豚鼠击头致死，取出心脏，分离出乳头肌，悬持于器官浴液中，器官浴中充满林格液(0.9％NaCl，0.048％KCl，0.024％CaCl2，0.02％NaHCO3和0.1％葡萄糖)，于36℃用95％氧与5％二氧化碳组成的混合气体复盖。该肌肉用电压1V、时间1ms、频率为2Hz的矩形脉冲电极刺激。动作电位经插入细胞内的玻璃微电极(其中充满3mmol氯化钾溶液)而导出并记录之。受试物质放入林格液中，其浓度为2.2×10-5mol/l。动作电位经Hugo Sachs放大器放大，于示波器上显示。动作电位持续时间用95％再极化度来测定(APD95)。动作电位的缩短可通过加入1μM浓度的钾通道开放剂Hoe 234(J.Kaiser，H Gogelein Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharm.1991，343，R59)的溶液或加入2-脱氧葡萄糖而引起。这些物质的缩短动作电位效应可用同时加入受试物质而被抑制或减轻。受试物质以在丙二醇中的基本溶液加到溶液中。加入30分钟后，所测定的为给出值。格列苯脲是该测定的标准物质。在所有情况下测定的浓度为2×10-6M。(C)结果：
测定得出如下的数值：
实施例号APD95-初始值〔毫秒〕APD95-30分钟后〔毫秒〕1 160±8 122±16