咪唑啉酮衍生物、其酸的加成盐及 老年痴呆症的治疗药物 【技术领域】
本发明涉及一种具有胆碱功能活性(蕈毒碱M1活性)的咪唑啉酮衍生物或其药理上许可的酸加成物及其制造方法，本发明也涉及以上述化合物为有效成分的老年痴呆症的治疗药物。
背景技术
近年来，随着人的平均寿命的延长，如阿尔察默型老年痴呆症等的老年痴呆症在医学上和社会上都成为一很大的问题。
痴呆症患者的症状表现为智力丧失、记忆障碍、抽象思维障碍、语言、行为能力的失常、方向障碍等症状，这些基本功能障碍对于记忆的形成或发现已经保持地记忆的能力均构成障碍。然而，至今几乎没有可以有效地对此病症进行治疗的药剂，人们期待尽早地开发出一种有效的治疗药物。
痴呆症患者(特别是，老年痴呆症和阿尔察默型老年痴呆症患者)的学习和记忆障碍与中枢胆碱功能的降低有着特别的关系。因此，该具有所述胆碱功能、即，具有作为神经传递物质的乙酰胆碱的功能活性的化合物可用于治疗痴呆患者(Science，217，408(1982)：R.I.Bartus等)。
在由中枢胆碱功能的降低所引起的神经变性疾病中，特别与记忆、认识障碍有关的核心症状被认为是来自中枢乙酰胆碱神经的功能下降。以往，为了改善所述的核心症状，已有人尝试服用如毒扁豆碱等的乙酰胆碱酯酶阻碍剂，服用卵磷脂等的乙酰胆碱前体，服用作用于乙酰胆碱受体的诸如槟榔碱等之类的药剂(例如，Dementia，1，188(1987)等)。然而，这些试验，或是没有什么治疗效果，或是虽发现具有些微效果，但其副作用太强，或其治疗范围过窄，如此等等，问题不少。
本发明的目的在于，考虑到如上所述的痴呆患者的现状，提供一种有效且安全性能高的老年痴呆症的治疗药，所述药物可以有效地使痴呆症患者(特别是老年痴呆症及阿尔察默型老年痴呆症患者)的中枢胆碱功能活性化，有效地用于治疗记忆障碍。
发明内容揭示
本发明者们为了开发新颖的老年痴呆症的治疗药，特别寻求在痴呆症的各种症状中，可治疗记忆障碍的药物。经多次刻意的研究结果，发现，本发明的咪唑啉酮衍生物及其与酸的加成盐具有优异的胆碱功能活性(蕈毒碱M1活性)。
即，根据本发明，本发明者们发现，以下述通式(1)表示的咪唑啉酮衍生物及其与酸的加成盐具有令人惊异的优异胆碱功能活性(蕈毒碱M1活性)，另外，还具有抗健忘的效果，从而，完成了本发明。(式中，R表示可有卤素取代的低级烷基、环烷基、可有一个以上的取代基的苯基或萘基、或者是5或6元杂环及其苯稠环；R1、R2可相同或不同地表示氢原子、低级烷基；R3表示下式：
R4-(CH2)q-，，R5-C≡CCH2-(式中，R4表示可有卤素取代的低级烷基、环烷基、可有一个以上的取代基的苯基或萘基、或表示5或6元杂环或其苯稠环，q表示0-3，R5表示氢原子或下式； (式中，R6、R7相同或不同地表示低级烷基，或可与氮原子一起形成环(其中，也可再含一个杂原子)；m及n表示0-3，p表示1-3，X表示氧原子或硫原子。)。
以上通式(1)表示的化合物，即，在咪唑啉酮环上取代了四氢吡啶环的化合物结构上属新化合物。又，该化合物具有上述的优异效果，且毒性低。
在本发明的通式(1)中，作为“环烷基”可举出如环丙基、环戊烷基、环己基等的碳原子数为3-7个的环烷基；作为“低级烷基”可举出如甲基、乙基、正丙基、异丙基等的直链或支链的碳原子数为1-6的烷基；作为“可有一个以上的取代基的苯基或萘基、或5或6元杂环或其苯稠环”中的“取代基”，可举出卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基等。
作为“卤原子”可举出氟、氯、溴、碘；“低级烷氧基”可举出如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的直链或支链的、碳原子数为1-4的烷氧基；“低级烷氧基羰基”可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等；作为“氨基”，可以是被酰基例如乙酰基取代的、或被1-2个低级烷基取代的氨基。
“5或6元杂环或其苯稠环”中的“杂环”为可含有一个以上的氮、氧、硫原子的饱和或不饱和的单环或多环的杂环基，例如，可举出，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、ピラチル等；其“苯稠环”可举出苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。
所谓可与氮原子一起形成环(其中，也可再含一个杂原子)指可再额外地含有一个氮、氧、硫原子的饱和的单环的杂环基，例如，可举出吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
“脱离基”可举出卤原子、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等。
“与酸的加成盐”指与如盐酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等的药学上允许的盐。本发明的以通式(2)表示的化合物，可由以下所示的二种(A及B)方法制得。
〔A〕以通式(1)表示的化合物可由将通式(2)表示的化合物，(式中，R、R1、R2、X、m、n及p如同前述)和下述以通式(3)表示的化合物
R4-(CH2)q-Y (3)(式中，Y表示脱离基，R4及q如同前述)或如下以通式(4)表示的化合物，(式中，R4、q及Y如同前述)，或如下以通式(5)表示的化合物，
R5-C≡CCH2-Y (5)(式中，R5及Y如同前述)用氢氧化钠、N，N-二甲氨基吡啶等的适当的碱，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、乙腈等的适当的溶剂中，在25-80℃下，使反应1-7小时而合成。
〔B〕，通式(1)或通式(2)表示的化合物可由将如下通式(6)表示的化合物式中，R8为氢原子或下式
R4-(CH2)q-，，R5-C≡CCH2-(式中，R4、R5、及q如同前述)，(R1、R2、X、n及q如同前述)和以下式通式(7)表示的化合物
R-(CH2)m-Y (7)(式中，R、Y及m如同前述)溶于四氢呋喃、苯、乙腈等的适当的溶剂，在25-100℃下反应2-10小时，合成制得下述通式(8)表示的化合物，(式中，Z表示卤原子，R、R1、R2、R8、X、m、n、及q如同前述。)，将该通式(8)表示的化合物在甲醇、乙醇、水等的合适的溶剂中，或在它们的混合物中，在硼氢化钠等的还原剂的存在下，在0-20℃下反应2-10小时而合成。
以通式(6)表示的化合物，有一部分为已知，可由特开平2-49725号公报或Chem.Pharm.Bull.，38(9)，2467(1990)等上所述方法加以合成，也可按以下的方法加以合成。
在通式(6)表示的化合物中，R8为下式
R4-(CH2)4-，，R5-C≡CCH2-(式中，R4、R5及q如同前述)的化合物，可由参照〔A〕的方法，使以下式通式(6a)表示的化合物，(式中，R1、R2、X、n及q如同前述)和以通式(3)表示的化合物
R4-(CH2)q-Y(式中，R4、q及Y如同前述)或通式(4)表示的化合物 (式中R4、q及Y如同前述，)或以通式(5)表示的化合物
R5-C≡CCH2-Y(式中，R5及Y如同前述)反应而合成。
又，在通式(6)表示的化合物中，R8为下式R4-(CH2)q-(式中，R4及q如同前述)的化合物可表示为通式(9)式中，R3a表示下式：
R4-(CH2)q-(式中，R4及q如同前述)，R9和R10中，有一个为氢原子，另一个表示为下式： -COOR11，(式中，R11可相同或不同，表示氢原子、低级烷基)，R、R1、R2、n、及q如同前述)。将通式(9)的化合物在甲苯、二苯醚、N-甲基哌啶酮等的适当的溶剂中，或无溶剂中，在150-250℃下，反应1-3小时而合成。
再有，在通式(6)表示的化合物中，R8为下式
R4-(CH2)q-(式中，R4及q如同前述)的化合物可将以下述通式(10)表示的化合物(式中，R12表示氢原子、低级烷基、芳烷基、R1、R2、R3a、p及X如同前述)在氢溴酸、盐酸等的酸或氯化亚硫酰、三溴化磷等的卤化剂中，90-150℃，反应2-5小时而合成制得。
这里，以通式(9)表示的化合物，可由例如以下的步骤合成：(式中，s为0-2，R1、R2、R3a、R9、R10、n及p如同前述)。
即，在四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷、氯仿等的适当的溶剂中，在-10-20℃、在N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、氰磷酸二乙酯(DEPC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的盐酸盐(EDCI)、氯甲酸酯等的缩合剂存在下，使相当的氨基化合物与相当的羧酸化合物(11)及(12)、或(14)及(15)反应2-5小时，作成酰胺化合物(13)或(16)，再在四氢呋喃、醚、二噁烷、苯等的适当的溶剂中，在0℃-溶剂的沸点温度下，在有甲硼烷配合物(甲硼烷-四氢呋喃配合物、甲硼烷-甲硫醚配合物)等的还原剂存在下，使上述酰胺化合物反应2-6小时，合成制得通式(9)的化合物。
又，以通式(10)表示的化合物，可由例如以下的步骤合成制得。(式中，Y1表示羟基，卤原子，R1、R2、R3a、R12、X、n、s及p如同前述)。
即，使相当的氨化合物(11a)与相当的羧酸化合物或其酰基卤(17)在如四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿的适当溶剂中，在0-20℃下，存在有如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺的盐酸盐(EDCI)等的缩合剂(也可以是使用氯甲酸酯的酸酐法)，或存在有三乙胺、吡啶等的适当的碱时，反应2-5小时，制成酰胺化合物(18)，再在四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯等的适当溶剂中，在0°～溶剂的沸点温度下，存在有甲硼烷配合物(甲硼烷四氢呋喃配合物)、甲硼烷-甲硫醚配合物等的还原剂时，反应2-6小时，形成胺化合物(19)。然后，使该化合物与适当的异氰酸或异硫氰酸酯(20)在四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等的适当的溶剂中，或不存在溶剂时，在有三乙胺、吡啶等的适当的碱的存在下，在0-150℃反应2-6小时，合成制得。
这里，通式(19)的化合物也可由在甲苯、二甲苯等的适当的溶剂中，在有硼氢化钠、氰基硼氢钠等的还原剂存在下，在20℃～溶剂的沸点温度下，使相当的醛化合物(21)和氨基醇化合物(22)反应2-10小时而制得，或者，在乙醇、甲醇等的醇溶剂中，在有钯碳等的加氢催化剂存在下，由接触还原反应而制得。
在制备以通式(1)表示的化合物的药学上可被接受的酸加成盐的场合，可将合成的咪唑啉酮衍生物与盐酸等的无机酸、或与马来酸等的有机酸反应而制得。
下面，记载了本发明的化合物的制造例子及实施例，以便更详细地说明本发明。
实施本发明的最佳方式实施例1
1-〔3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶)〕-2-咪唑啉酮
室温下，将苄溴3.64ml(1当量)加入100ml茄形烧瓶中的1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮5.00g(30.6mmol)的乙腈(70ml)溶液中，回流加热约8小时。静置一夜后，滤取析出的结晶，用醋酸乙酯洗净，得一固体。
使上述所得固体悬浮于100ml乙醇中，在0℃下，边搅拌边持续、少量地加入硼氢化钠2-32g(2当量)。其后，在室温下搅拌4小时。静置一夜后，向反应液中加水，减压下馏去溶剂，在所得残留物中加入饱和氯化钠水溶液100ml，以二氯甲烷30ml提纯5次。合并有机层，以无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残余物重结晶，得到标题化合物2.53g(收率32％)。
元素分析(％)C15H19N3O
计算值：C：70.01 H：7.44 N：16.33
实测值：C：69.71 H：7.40 N：16.42实施例2
1-〔4-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-2-咪唑啉酮
其它同实施例1，不同之处在于，用1-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮代替1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，合成制得标题化合物。
元素分析(％)C15H19N3O·0.1H2O)
计算值：C：69.52 H：7.47 N：16.22
实测值：C：69.67 H：7.23 N：16.24实施例3
1-〔4-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-2(1H)-四氢嘧啶酮
其它同实施例1，不同之处在于，用1-(4-吡啶基)-2(1H)-四氢嘧啶酮替代1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，合成制得标题化合物。
元素分析(％)C16H21N3O
计算值：C：70.82 H：7.80 N：15.48
实测值：C：70.54 H：7.65 N：15.55实施例4
1-〔3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉酮
在室温和搅拌下，将氢化钠46.6mg(1当量)加入置于50ml三颈烧瓶中的0.30g(1.17mmol)的1-〔3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-2-咪唑啉酮(实施例1)的蒸馏过的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中。在氩气流下搅拌30分钟后，滴入120μl(1当量)的4-氟硝基苯，室温下搅拌约6小时。
将反应液注入100ml的冰水中，滤取析出的结晶，重结晶，得到标题化合物的260mg(收率58％)。
元素分析(％)C21H22N4O3·0.2H2O
计算值：C：66.02 H：5.91 N：14.67
实测值：C：66.14 H：5.78 N：14.67实施例5-12
其它同实施例4，不同之处在于，使用了1-〔3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-2-咪唑啉酮(实施例1)或1-〔4-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-2-咪唑啉酮(实施例2)或1-〔4-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基)〕-2(1H)-四氢嘧啶酮(实施例3)，合成了以下化合物。 实施例5-6 实施例7-12
[表1]
[表2]
实施例13
1-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉酮
将0.22ml的碘甲烷(1当量)加入1.00g的1-(4-硝基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(3.52mmol)在50ml密封管中的60ml乙腈溶液中，回流加热4小时。冷却后，减压下馏去反应液，用正己烷倾滗洗净所得到的残余物，得到1.51g的针状固体结晶。熔点281-283℃。
将所述残余物装入500ml的茄形烧瓶中，加甲醇100ml、乙醇15ml和水60ml，使其溶解，在室温下，持续少量地加入硼氢化钠0.38g(2当量)，其后，在同样的温度下搅拌1小时。放置一夜后，再搅拌7小时，减压下馏去反应液，得残余物。对该残余物加入饱和氯化钠溶液30ml，以二氯甲烷40ml萃取5次。洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂，重结晶所得的残余物，得到0.83g标题化合物(得率78％)。
熔点153-155℃(乙腈)，黄色针状结晶
元素分析(％)C15H18N4O3
计算值：C：59.59 H：6.00 N：18.53
实测值：C：59.39 H：5.92 N：18.56
作为起始原料的1-(4-硝基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮按下法合成。
参考例1
1-(4-硝基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮
在氩气流中，室温下，将2.45g(1当量)的60％的氢化钠徐徐加入10g(61.3mmol)1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮在1升的三颈烧瓶中的300ml干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液中。其后，在室温下搅拌30分钟。将6.50ml(1当量)的4-氟硝苯滴于该反应混合物中，搅拌2小时，倒入3升冰水中，搅拌一会儿后，滤出析出的结晶。
风干滤得的结晶，然后，再在100℃下减压干燥。重结晶所得的晶体，得到7.45gl-(4-硝基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(得率43％)。
熔点229-231℃(乙腈)，黄色针状结晶
元素分析(％)C14H12N4O3
计算值：C：59.15 H：4.25 N：19.71
实测值：C：59.31 H：.472 N：19.56
实施例14
1-(3-(1-异丙基-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉酮
与实施例13同样，制取标题化合物，不同之处在于，使用异丙基替代碘甲烷。
熔点138-140℃(乙腈)，黄色针状结晶
元素分析(％)C17H22N4O3
计算值：C：61.80 H：6.71 N：16.96
实测值：C：61.89 H：6.76 N：17.19
实施例15
1-(3-(1-(4-氟苯基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉酮
与实施例13同样，制取标题化合物，不同之处在于，使用4-氟苄基氯取代碘甲烷。
熔点132-134℃(乙腈)，橙色板状结晶
元素分析(％)C21H21N4O3
计算值：C：63.63 H：5.34 N：14.13
实测值：C：63.62 H：5.41 N：14.03
实施例16
1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-咪唑啉酮
使用1-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为起始原料，与实施例13同样，制得标题化合物，不同之处在于，使用苄基溴替代碘甲烷。
熔点87-89℃(乙腈)，淡褐色粉末状结晶
元素分析(％)C23H26N4O2·1.9H2O
计算值：C：65.04 H：7.07 N：13.19
实测值：C：65.14 H：7.14 N：12.98
作为原料的1-(4-乙酰氨基苯基甲基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮如下制得。
参考例2
1-(4-乙酰基氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮
(A)1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮
将18ml的醋酸加入50ml的茄形烧瓶中的1.96g铁粉(5当量)中，搅拌20分钟后，加入2.00g的1-(4-硝基苯基)-3-(3-吡啶基-2-咪唑唑酮(7.04ml)。在60℃下搅拌反应混合物4小时。然后，减压下馏去反应液，残余物中加水，滤取铁粉后除去，用氢氧化钾水溶液将滤液的pH值调至12以上，用100ml二氯甲烷萃取滤液8次。合并有机层，以无水硫酸钠干燥后减压下馏去溶剂，得到0.57g浅褐色粉末状结晶的1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(得率32％)。
1H-NMR(TMS in d6-DMSO，90MH2)
δ3.91(4H，bs)，4.96(2H，bs)，6.57(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.55(1H，m)，7.95-8.08(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝4.4，3.1Hz)，8.81(1H，d，J＝2.0Hz).
(B)；1-(4-乙酰基氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮
将0.34ml三乙胺(1.1当量)加入0.57g1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(2.24mmol)在100ml茄形烧瓶中的10ml干燥二氯甲烷溶液中，搅拌15分钟后，冰冷下滴入0.17ml乙酰氯(1.1当量)。然后，在室温下搅拌8小时，反应液中加入10ml饱和氯化钠溶液，分出有机层。有机层以无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，得到0.16g的1-(4-乙酰基氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(得率24％)。
实施例17
1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮
(A)1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮
加热100ml的茄形烧瓶中的4.54g的N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基-N’-(3-吡啶基)乙二胺(14.8mmol)的10ml甲苯溶液，在190-210℃馏去溶剂的同时，加热1.5小时。使胶状反应物回至室温下，加二氯甲烷，溶化，用硅胶柱色谱法(硅胶，醋酸乙酯∶正己烷＝5∶1)提纯，得到褐色结晶的1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮2.28g(得率56％)。
元素组成；C14H12 ClN3O
m/e：273(M+.base)，139，125，111，92，78
(B)；1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮
将0.48ml苄基溴(1当量)加入1.10g的1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(4.02mmol)在100ml茄形烧瓶中的30ml乙腈溶液中，回流加热2小时。冷却后，减压下馏去反应液，正己烷20ml三次倾滗所得的残余物，洗净，得到固体物。对该固体物加入200ml的甲醇和70ml的水，使其溶解，在室温下持续少量地加入氢硼化钠0.30g(2当量)，其后，在同样的温度下搅拌，反应3.5小时。放置一夜后，减压下浓缩反应液，加水，100ml的二氯甲烷萃取三次。洗涤有机层，无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱色谱法(硅胶，醋酸乙酯)提纯，重结晶，得到0.63g的标题化合物(得率43％)。
熔点123-124℃(2-丙醇)无色针状结晶
元素分析(％)C21H22ClH3O
计算值：C：68.56 H：6.03 N：11.42
实测值：C：68.49 H：6.09 N：11.46
作为起始原料的N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基-N’-(3-吡啶基)乙二胺如下合成。
参考例3
N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基-N’-(3-吡啶基)乙二胺
(A)2-(N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基)氨基-N’-(3-吡啶基)乙酰胺
在室温下，将1.08gEDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰基二酰亚胺·盐酸盐)(1.10当量)持续少量加入100ml的茄形烧瓶中的1.25g的N-甲氧基羰基-N-4-氯苯基甘氨酸(ヴリシン)(1.01当量)的15ml蒸馏二氯甲烷溶液中。其后，再以更少量地持续加入0.48g的3-氨基吡啶(5.10mmol)，室温下搅拌反应液4小时，放置一夜后，加水，分离有机层。二氯甲烷(30ml)二次萃取水层。与先前分离的有机层合并，无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，得到残余物。该残余物以硅胶柱色谱法(氧化铝，醋酸乙酯∶正己烷＝5∶2，然后，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)提纯，得到褐色油状物2-(N-(4-氯苯基)-N甲氧基羰基)氨基-N’-(3-吡啶基)乙酰胺1.03g(得率63％)。
元素组成；C15H14ClN3O3
m/e：319(M+)，287，139，78(base)(B)；N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基-N’-(3-吡啶基)乙二胺
在冰冷下，氩气流中，将1.03g 2-(N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基)氨基-N’-(3-吡啶基)乙酰胺(3.22mmol)在蒸馏过的四氢呋喃20ml中的溶液缓慢滴入100ml的茄形烧瓶中的1M-甲硼烷·四氢呋喃配合物溶液14.5ml(4.5当量)中。然后，在室温下保持30分钟，再回流加热2小时。使反应液回至室温，在室温下小心地将该反应液加入300ml的烧瓶中的40ml的6N盐酸中，其后，回流加热2.5小时。减压下浓缩反应液，加水，用乙酸乙酯洗净，分离水层。用1N的盐酸(50ml)再次萃取有机层。与先前的水层合并，在冰冷下边冷却，边以氢氧化钾调至pH为12以上。先以200ml乙酸乙酯萃取碱性的有机层三次，再以二氯甲烷100ml萃取二次，合并有机层，以无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，以柱色谱法(氧化铝，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提纯残余物，得到0.84g的淡褐色油状物N-(4-氯苯基)-N-甲氧基羰基-N’-(3-吡啶基)乙二胺(得率85％)。
元素组成；C15H16ClN3O2
m/e：305(M+)，193，107(base)
实施例18
1-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮
用碘甲烷取代苄基溴，与实施例17-(B)同样，制得标题化合物。熔点117-118℃(乙腈)无色晶格状结晶。
元素分析(％)C15H19N3O
计算值：C：61.75 H：6.22 N：14.40
实测值：C：61.65 H：6.38 N：14.44
实施例19
1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基甲基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮盐酸盐
(A)1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-2-咪唑啉酮
在室温下，将65ml的48％的氢溴酸加入100ml的茄形烧瓶中的5.81g的N-(4-氯苯基)-N’-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-(苄氧基)乙基)脲(14.7mmol)，缓缓加热，在95-100℃加热4小时。使反应液回至室温，加水20ml，再加入乙酸乙酯50ml，萃取。用6N的盐酸(30ml)再次萃取有机层。与先前的水层合并，在冰冷下边冷却，边以氢氧化钾作成pH为12以上。以二氯甲烷100ml萃取三次，并合有机层，以无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，得到2.28g褐色结晶的1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)氨基-2-咪唑啉酮(得率54％)。
1H-NMR(TMS in CDCl3，90MHz)
δ3.28-3.47(2H，m)，3.71-3.89(2H，m)，4.48(2H，m)，7.22-7.75(8H，m)，8.52-8.57(2H，m)。
(B)；1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基甲基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮盐酸盐
用1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-2-咪唑啉酮，以与实施例17-(B)同样的方法，得到褐色油状物1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基甲基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮，以乙酸乙酯中的饱和乙醚-盐酸处理该残余物，重结晶，得到标题化合物0.18g(得率17％)。
熔点235-237℃(乙醇)，淡褐色晶格状结晶。
元素分析(％)C22H24ClN3O·HCl
计算值：C：63.16 H：6.02 N：10.04
实测值：C：63.04 H：6.09 N：9.84
作为起始原料的N-(4-氯苯基)-N’-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-(苄氧基)乙基)脲，按下法合成：
参考例4
N-(4-氯苯基)-N’-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-(苄氧基)乙基)脲
(A)：3-(N-2-(苄氧基)乙基)吡啶基甲胺
在室温下，将4.94g的O-苄基乙醇胺(1当量)加入200ml烧瓶中的3.50g的吡啶-3-甲醛(32.7mmol)的70ml甲醇溶液中。在同样温度下搅拌2小时后，徐徐加入2.47g(2当量)硼氢化钠，再在室温下搅拌5小时，放置一夜。减压下馏去溶剂，残余物中加水，用二氯甲烷200ml作三次萃取。有机层以无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，得到7.59g淡黄色油状的3-(N-2-(苄氧基)乙基)吡啶基甲胺(得率96％)。不加提纯，直接用于下面的反应。
(B)N-(4-氯苯基)-N’-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-(苄氧基)乙基)脲
在室温下，将1.24ml的异氰酸4-氯苯酯(1当量)滴入100ml的茄形烧瓶中的2.35g的3-(N-2-(苄氧基)乙基)吡啶基甲胺(9.70mmol)的30ml四氢呋喃溶液中。室温下搅拌反应液8小时，放置一夜，减压下馏去溶剂，在所得的残余物中加水，用氢氧化钾调节pH值至12以上。用二氯甲烷(100ml)萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，得到残余物。该残余物以硅胶柱色谱法(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到茶褐色油状物N-(4-氯苯基)-N’-3-吡啶基甲基)-N’(2-苄氧基)乙基)脲2.93g(得率76％)。
元素组成；C22H22ClN3O2
m/e：395(M+)，304，153，121(base)
实施例20
1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉酮马来酸盐
在加热下，将61.5mg马来酸加入在实施例4中合成的0.20g的1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉酮的5ml的甲醇溶液中，再加热10分钟。使反应液回至室温，滤出析出的结晶后，重结晶，得到标题化合物0.17g(得率65％)。
熔点168-169℃(甲醇-水)，淡黄色粉末状结晶
元素分析(％)C21H22N4O3·C4H4O4
计算值：C：60.72 H：5.30 N：11.33
实测值：C：60.52 H：5.26 N：11.36
实施例21
1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮马来酸盐
使用在实施例17中合成的1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮，与按实施例20同样地得到标题化合物。
熔点154-155℃(甲醇)，无色晶格状结晶
元素分析(％)C21H22ClN3O·C4H4O4·0.2H2O
计算值：C：61.59 H：5.46 N：8.62
实测值：C：61.65 H：5.34 N：8.68
实施例22
1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮磷酸盐
在室温、搅拌下，将0.94g的85％磷酸(1.0当量)的5ml乙腈的溶液滴入3.00g的实施例17的1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(4-氯苯基)-2-咪唑啉酮(8.15mmol)的170ml乙腈的溶液中。室温下搅拌1小时。滤出所得析出物，悬浮在100ml乙醇中，室温下搅拌30分钟。滤取结晶，干燥后，得到3.43g标题化合物(得率90％)。
熔点145-147℃，淡褐色粉末状结晶
元素分析(％)C21H22ClN3O·H3PO4
计算值：C：54.14 H：5.41 N：9.02
实测值：C：54.12 H：5.39 N：9.13
实施例23-43
以1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(实施例17-A)为原料，与实施例17-B同样，用相应的芳烷基卤合成以下的化合物。
[表3]
[表4]
[表5]
实施例44-48
使用相应的卤化物等以替代4-氟硝基苯，以1-(3-(1-苯基甲基-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-2-咪唑啉酮(实施例1)为原料，与实施例4同样地合成以下化合物。
[表6]
实施例49
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(3-吡啶基甲基)-2-咪唑啉酮
用3-氯甲基吡啶·盐酸盐替代4-氟硝基苯，与实施例4同样，合成标题化合物。得褐色油状物。
1H-NMR(TMS in CDCl3，400MHz)
δ2.23(2H，brs)，2.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3，24(1H，d，J＝9.8Hz)，3.26(1H，d，J＝8.8Hz)，3.50(1H，d，J＝8.8Hz)，3.52(1H，d，J＝9.8Hz)，3.67(2H，s)，3.68(2H，s)，4.37(2H，s)，4.97(1H，brs)，7.27-7.39(6H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51-8.55(2H，m).
H.R.元素组成C21H24N4O
计算值；m/Z：348.1950
实测值；m/Z：348.1919
实施例50
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(2-氯苯基)-2-咪唑啉酮
将2.18ml苄基溴(1当量)加入5.00g的1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮(18.3mmol)在300ml茄形烧瓶中的70ml乙腈溶液中，回流加热4小时。冷却后，减压下馏去反应液，正己烷50ml三次倾滗洗净所得的残余物，得到固体物。向该固体物加入200ml的甲醇，使其溶解，在冰冷下，持续少量地加入硼氢化钠1.39g(2当量)，其后，在室温下搅拌，反应2小时。放置一夜后，再加入硼氢化钠0.70g(1当量)，室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂，残余物中加水，用50ml的二氯甲烷萃取四次。合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱色谱法(硅胶，醋酸乙酯)提纯，重结晶，得到4.43g标题化合物(得率66％)。
熔点98-101℃(环己烷)，淡褐色粉末状结晶
元素分析(％)C21H22ClN3O
计算值：C：68.56 H：6.03 N：11.42
实测值：C：68.46 H：6.03 N：11.40
起始原料1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮与参考例3(A)、(B)及实施例17-A同样，是从N-甲氧基羰基-N-2-氯苯基甘氨酸合成制得的。
实施例51
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基))-3-(3-氯苯基)-2-咪唑啉酮
以1-(3-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，替代1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，与实施例50同样地合成标题化合物。
熔点110-112℃(2-丙醇)，淡褐色粉末状结晶。
元素分析(％)C21H22ClN3O
计算值：C：68.56 H：6.03 N：11.42
实测值：C：68.67 H：6.11 N：11.45
起始原料1-(3-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮与参考例3(A)、(B)及实施例17-A同样，是从N-甲氧基羰基-N-3-氯苯基甘氨酸合成制得的。
实施例52
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基)-3-(4-氟苯基)-2-咪唑啉酮
以1-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，替代1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，与实施例50同样地合成标题化合物。
熔点97-98℃(二异丙基醚)，淡黄色晶格状结晶。
元素分析(％)C21H22FN3O
计算值：C：71.77 H：6.31 N：11.96
实测值：C：71.93 H：6.49 N：11.89
起始原料1-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮与参考例3(A)、(B)及实施例17-A同样，是从N-甲氧基羰基-N-4-氟苯基甘氨酸合成制得的。
实施例53
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮
以1-(4-三氟甲基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，取代1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，与实施例50同样地合成标题化合物。
熔点113-114℃(2-丙醇)，无色针状结晶。
元素分析(％)C22H22F3N3O
计算值：C：65.82 H：5.52 N：10.47
实测值：C：65.68 H：5.56 N：10.62
起始原料1-(4-三氟甲基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮与参考例3(A)、(B)及实施例17-A同样，是从N-甲氧基羰基-N-4-三氟甲基苯基甘氨酸合成制得的。
实施例54
1-(4-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基)-3-(2-丙炔基)-2-咪唑啉酮
以1-(2-丙基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮，替代1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，与实施例50同样地合成标题化合物。
熔点83-84℃(二异丙基醚)，无色针状结晶。
元素分析(％)C18H21N3O
计算值：C：73.19 H：7.17 N：14.23
实测值：C：73.23 H：7.13 N：14.21
起始原料1-(2-丙炔基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮是以1-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，使用3-溴丙炔替代4-氟硝基苯，与参考例1同样地合成的。
实施例55
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基)-3-(2-丙炔基)-2-咪唑啉酮
以1-(2-丙炔基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，替代1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，与实施例50同样地合成标题化合物。淡黄色油状物。
1H-NMR(TMS in CDCl3，400MHz)
δ2.12-2.16(3H，m)，3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，3.36(1H，d，J＝9.8Hz)，3.38(1H，d，J＝7.8Hz)，3.45(1H，d，J＝7.8Hz)，3.47(1H，d，J＝9.8Hz)，3.57(4H，s)，3.93(2H，d，J＝3.9Hz)，4.90(1H，t，J＝3.9Hz)，7.15-7.30(5H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51-8.55(2H，m).
H.R.元素组成C18H21N3O
计算值；m/Z：295.1685
实测值；m/Z：295.1709
起始原料1-(2-丙炔基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮是以1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，使用3-溴丙炔取代4-氟硝基苯，与参考例1同样地合成的。
实施例56
1-(3-(1-苯基甲基)-1，2，5，6，-四氢吡啶基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-咪唑啉酮
以1-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮，替代1-(2-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，与实施例50同样地合成标题化合物。无色油状物。
1H-NMR(TMS in CDCl3，400MHz)
δ2.20-2.33(2H，m)，3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.19(1H，d，J＝9.8Hz)，3.21(1H，d，J＝8.3Hz)，3.45(1H，d，J＝8.3Hz)，3.47(1H，d，J＝9.8Hz)，3.66(2H，s)，3.71(2H，d，J＝1.5Hz)，3.80(3H，s)，4.29(2H，s)，4.92(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.39(5H，m)。
H.R.元素组成C23H27N3O2
计算值；m/Z：377.2103
实测值；m/Z：377.2094
起始原料1-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮是以1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮为原料，使用4-甲氧基苯基甲基氯替代4-氟硝基苯，与参考例1同样地合成的。
试验例1
活体外的生化试验
1)对M1型胆碱作用性毒蕈碱受体的结合试验
方法：对由大鼠全脑(去除小脑、脑干)配制的粗突触体膜样品添加有选择地结合于M1受体的〔3H〕哌仑西平(〔3H〕-PZ，最终浓度：1nM)和试验化合物，在25℃下培养60分钟。作吸引过滤，停止反应后，以液体闪烁计数器测定过滤器上的放射活性。从总的结合量中扣除阿托品(1μM)存在下的非特异性的结合量，求得〔3H〕哌仑西平的特异结合量。以不存在试验化合物时的〔3H〕哌仑西平的结合为100，以降低了50％的化合物的浓度(IC50值)作为化合物对M1毒蕈碱受体的结合能的指标。(参见J.A.D.M.，Toner等，(Life Seience)，1987，40，1981-1987)
2)对M2型胆碱作用性毒蕈碱受体的结合试验
方法：由大鼠的脑干(延髓-桥)配制粗突触体膜样品，使用〔3H〕-喹宁环醇苯甲酸盐作为放射性配位体(〔3H〕-QNB，0.1nM)，其它则用有关对于M1受体的亲和性同样的操作进行试验。
3)M1受体的选择性
从M1及M2毒蕈碱受体的结合试验所得的试验化合物的IC50值之比求得M1受体的选择性。
表7
化合物编号 〔3H〕-PZ(M1) IC50μM〔3H〕-QZB(M2) IC50μM 〔3H〕(M2)/IC50(M1)实施例4 0.53 ＞6.00 ＞11.3实施例17 0.37 ＞6.00 ＞16.2
结果；表7表示了本发明的化合物对于M1及M2受体的亲和性和选择性。(〔3H〕-PZ)的IC50值取代表示了对于M1受体的亲和性，(〔3H〕-QNB)的IC50值取代表示了对于M2受体的亲和性。M2/M1的比值越大，则对于M1受体的选择性越高。
这样，本发明的化合物显示了对于中枢性的M1毒蕈碱受体的强力的亲和性和显著的特异性。
试验例2
活体内的生化试验
关于哌仑西平诱发健忘的试验
试验用动物使用体重为24-33g(5周龄)的Std：dddY系雄性小鼠(日本SLC)。装置为由明暗二室组成的Steps Rule式被动式逃避反应装置(小原医科制)。在获得性试验中，将小鼠关入明室，10秒后，打开隔离的环状门，小鼠移动至暗室，同时，关闭隔离门。从地板网格上发出时间为1秒的43-44V的电击。在其后的24小时进行再生试验。此时，再度将小鼠关入明室，从关入明室至移动至暗室的这段时间作为反应发生(潜伏)时间，测定最大到300秒。在学习获得性试验前20分钟，将小鼠在无麻醉下固定于腹部位，用微量注射器将哌仑西平(10μg/2μl/小鼠)注入小鼠的脑室内二内侧。另外。也准备在获得性试验前不给予哌仑西平注射的小鼠群(非健忘对照群)。在学习获得性试验前60分钟，对试验群经口服用哌仑西平。其改善情况以下式计算，其结果示于表8。(参照M.P.Cofiled等著，(J.Pharm.Pharmacol)1983，35，131-132)
表8
化合物服用量(mg/kg)使用动物数 反应发生潜时(秒) 平均±S.E.改善率(％)无处理哌仑西平处理的大鼠实施例4 - - 3 8 8 8 149.5±44.1 10.4±2.0 71.1±30.2* 43.6无处理哌仑西平处理的大鼠实施例17 - - 1 13 13 13 221.6±27.9 37.9±18.3 189.9±52.8** 82.7 3 13 164.2±37.5** 68.8*：P＜0.05**：P＜0.01对哌西平处理的大鼠有明显误差
结果：表8显示了本发明的化合物对于哌仑西平的诱发健忘具有改善效果。
相对于无处理鼠群，以哌仑西平处理的大鼠的反应发生潜时的缩短表示：电击可导致学习效果的减弱，即，发生健忘。因此，通过服用化合物延长所述反应发生潜时，也即意味着健忘得到了改善。
从而，本发明的化合物显示出了对于因中枢胆碱作用性神经的障碍所引起的健忘具有极其优异的改善效果。
产业上的可利用性
如上所述，本发明的咪唑啉酮衍生物具有优异的胆碱功能活性，对记忆障碍有效，可用作老年性痴呆症的安全性高的治疗药物。