本发明涉及3位被芳基取代并通过羰基与含氨芳香杂环连接的5-酰胺基-1，2，4-噻二唑;这些化合物对生物缩胆囊肽受体有亲和力。 缩胆囊肽（CCK）是一种多肽荷尔蒙，在体内发现它的几种4-39氨基酸片断。如J.E.Morley在Life Science 30 479-493（1982）中所述，它们具有多种生理活性，特别是对胆汁系统、胃肠道或中枢与周围神经系统。
已证明了2类受体A和B，也不排除存在其它类型或亚类受体。已知一些这些受体上的缩胆囊肽的激动剂和拮抗剂，例如，J.Med.Chem.32 13-16（1988）中的3-氨基苯并二氮杂酮衍生物，EP-A-432，040和EP-A-518，731中的2-酰胺基噻唑衍生物，根据取代基的性质，它们对A或B类受体有高或低的选择性。
缩胆囊肽的各种拮抗剂和激动剂正在进行临床试验，特别是用作食欲调节剂来处理胃肠疾病、精神分裂症中镇痛镇静、抑制药物依赖者的停药症状。
本发明化合物具有下列结构Ⅰ，根据其结构，它们在其A或B类受体上对缩胆囊肽有激动或拮抗活性，
式中Ar表示选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吲哚基的含氮芳香杂环，在该吲哚基的氮上可有取代基W，W选自：
（ⅰ）-CO-（C1-C4）烷基;
（ⅱ）-（CH2）nCOR，R表示OR1或NR1R2，R1和R2可以相同或不同，选自H和C1-C4烷基，n选自1和2;
（ⅲ）羟基（C1-C4）烷基;
（ⅳ）C2-C6烷氧基烷基;
（ⅴ）四氢吡喃基;
（ⅵ）一个一（CH2）3-链，其中最后一个碳原子与吲哚的苯环键接，形成六员杂环;
Z表示：
（a）基团
其中：A和B独立地表示C、CH或N;X1、X2、X3和X4可以相同或不同，表示氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素特别是Cl或Br、或者三氟甲基;
或者
（b）可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或卤原子取代的萘基。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用盐。
在这些化合物中，优选这样的化合物：至少3个X1至X4取代基表示氢原子或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基、特别是在芳环的2-、4-或6-位上的甲基或甲氧基;另外，优选Ar表示取代或未取代的吲哚基，且更优选取代或未取代的2-吲哚基。
式Ⅰ化合物可通过式Ⅱ的氨基噻二唑
与酸Ar′COOH或其活性衍生物（其中Ar′表示Ar或带取代基的Ar，其中在常规酰化条件下活泼的官能团可被保护）地缩合来制备。适宜的酸衍生物可提及常用于合成肽的酰氯、酸酐或者可以是混合酸酐，或者是活性酯。
一些式Ⅱ的化合物是已知的;参考文献例如有EP-A-455，356或者DE842，346或DE955，684，其中描述用硫氰酸的碱金属盐与相应的N-卤脒反应制备上述化合物。其它式Ⅱ化合物是新的，可根据已知方法制备，例如，它们可以通过液氨与3位上适当取代的5-氯噻二唑反应得到，后者通过三氯甲烷亚磺酰氯与适当取代的脒反应得到。使用已知方法，以相应的式Ⅲ腈为原料，可以制得脒，
Z-C≡N
或者在催化剂存在下用氢还原肟而得到脒，或者用NH4Cl处理亚氨酸酯得到脒。
所有这些反应条件对本领域熟练技术人员来说是熟知的。
如上述腈不能从市场上得到，它们可以用Lawesson试剂与从羧酸得到的相应一级酰胺反应来制备。
制备酸Ar-COOH及其衍生物的方法、以及它们与胺缩合的方法可参见EP-A-432，040和DE-3，907，390。
本发明化合物从缩胆囊肽的A或B类受体置换碘化缩胆囊肽或其碘化生物片断。
根据特别是在Endocrinology 109，1746（1981）中描述的方法，在体外对鼠胰匀浆试验，已研究了本发明化合物相对于碘化8-SCCK对A类受体的亲和力;在上述条件下，在下列实施例中的产品的IC50值在10-8M和10-10M之间。
采用J.Neurochem.37，443（1981）上所述方法，研究了对B类受体的亲和力，在豚鼠皮质匀浆上，实施例中的产品的IC50值为10-7M数量级。
最后，为了确定本化合物在A类受体上是激动剂还是拮抗剂，本领域熟练技术人员知道，可根据J.Biol.Chem254（12）5321-5327（1979）中描述的方法，研究该化合物对鼠胰腺泡的淀粉酶分泌的作用;在上述条件下，激动剂激发淀粉酶分泌，而拮抗剂抑制由8SCCK片断诱导的分泌。在式Ⅰ化合物中，2-位的X1是OCH3、X2和X3相互独立地是甲基或甲氧基的化合物是优选激动剂。
由于本发明化合物可从A或B类受体上置换缩胆囊肽，所以它们可以有利地用作处理或治疗涉及缩胆囊肽或其片断的疾病。
本发明化合物是CCK的拮抗剂时，它们可以用于治疗溃疡、胰和脾癌、胰炎、高胰岛素血、应激性肠综合症，或者治疗精神病、焦虑病、帕金森疾病，抑制迟发性运动障碍，用作食欲调节剂或用于镇痛或抑制药物依赖者的停药症状。
这些化合物在A类受体上是CCK的激动剂时，它们可以用作肛门直肠试剂，或者用于治疗精神病，来增进记忆或减轻休克。
本发明的另一目的是制备含有作为活性成分的至少一种式Ⅰ化合物或其可药用盐的药物组合物。
对于用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表皮、气管内、鼻内、真皮或直肠给药的本发明药物组合物，上述式Ⅰ化合物或其适宜盐可以单剂量给药形式与常规药物载体混合对动物和人体施药，以预防或治疗上述失调或疾病。适宜的单剂量给药形式包括：通过口腔的给药形式如片剂、明胶囊、粉剂、颗粒剂或口服悬浮液或溶液，舌下、颊、气管内或鼻内给药形式，皮下、肌内或静脉内给药形式，以及直肠给药形式。用于皮给药时，本发明化合物可以乳膏、软膏或洗剂的形式使用。
当以片剂形式制备固体组合物时，栓主要活性成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。
片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或其它适宜材料包衣，或者经过处理使它们具有延长的或缓释的活性以使它们连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合，然后将所得混合物注入软性或硬性明胶囊中，制备明胶囊制剂。
糖浆制剂或酏剂制剂或点滴用制剂可以含有活性成分和最好不含热量的增甜剂、用作抗菌剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及调味剂和适宜着色剂。
水分散性粉剂或颗粒剂可以含有与活性成分混合的分散剂或湿润剂、或如聚乙烯基吡咯烷酮的悬浮剂、以及增甜剂或调味剂。
为能直肠给药，可能必须借助于栓剂，它用在直肠温度下可熔融的粘结剂如可可黄油或聚乙二醇制备。
为能肠胃外给药，使用含有药理相容性分散剂和/或湿润剂如聚乙二醇或聚丁二醇的水分散体、等渗生理盐水溶液或无菌且可注射溶液。
活性成分可与一种或多种载体或添加剂一起配制成微胶囊。
本发明组合物除了含有上式Ⅰ产物或它们的可药用盐以外，还可含有其它可治疗上述失调或疾病的活性成分。
给药剂量决定于疾病的种类和程度、所用化合物及给药方式。通常情况下，成年人每天口服量在20和100mg之间，注射量为3至10mg。
下面给出了本发明示例化合物的制备实施例。
实施例Ⅰ
2-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸及其甲酯。
分子式Ⅰ：
式中P是H或CH3
a）2-氯苯甲脒
在0℃左右的温度下，将200ml以氯化氢饱和的甲醇与56g2-氯苄氰混合。将该混合物保持在+5℃过夜（在冰箱中）。然后在不加热条件下将反应介质蒸发。将残余物溶于200ml无水甲醇中。将该溶液冷却至0℃左右的温度，并向其中引入氨气，直至PH呈碱性。将反应介质加热3小时。蒸了至干燥，用硅胶柱色谱提纯2-氯苯甲脒（洗脱剂为8/2的二氯甲烷/甲醇）。
M.P.-236℃（氢溴酸盐）;产率：70%。
b）5-氯-3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑
向冷却至-10℃、37g2-氯苯甲脒氢溴酸盐在160ml二氯甲烷的混合物中，滴加溶于160ml二氯甲烷中的36g三氯甲烷亚磺酸氯。搅拌30分钟后，仍保持在-10℃，向反应介质中滴加65mlNaOH的50%水溶液。将该溶液温度恢复至室温，并搅拌2小时，向反应介质中加入水，沉降发生后分相。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并蒸干。
c）5-氨基-3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑
在反应釜中，将上一步骤得到的晶体悬浮于100ml甲醇中，冷却下加入大大过量的液氨。使该混合物温度恢复至室温，并在搅拌24小时后浓缩至干。用硅胶色谱柱提纯最终产物（洗脱剂为80/20的二氯甲烷/己烷）。
M.P.＝136℃
步骤b和c的总产率为61%。
d）2-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯。
将3.6ml吡啶溶于40ml二氯甲烷中，并在-5℃左右加入亚硫酰氯。将该混合物在-5℃放置30分钟，并分批加入3g的1-（甲氧基羰基甲基）-2-吲哚基羧酸。在相同温度下搅拌30分钟，随后分批加入2.4g5-氨基-3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑。使该混合物温度恢复至室温并搅拌18小时。用水洗涤反应介质，沉降分离出溶液相后，用硫酸钠干燥有机相，并蒸干。用硅胶色谱柱提纯产物（洗脱剂为95/5的二氯甲烷/甲醇），然后在异丙醚中重结晶。
M.P.＝197℃，产率：69%。
e）2-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸
将1g2-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯悬浮于20ml甲醇中，并在室温下加入7mlNaOH的1N水溶液。在室温下将该混合物搅拌3小时;浓缩反应介质;向其中加入水并加入KHSO4调整PH至3。分离沉淀物。
M.P.＝255℃，产率：92%
实施例2
2-[3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸及其甲酯。
分子式Ⅰ：
其中P＝H或CH3
a）2，4，6-三甲氧基苄胺肟
在15℃左右的温度下，向13.8g盐酸胲在100ml乙醇中的悬浮液中加入用4.3g钠溶于100ml乙醇制备的NaOC2H5溶液。向其中加入12g2，4，6-三甲氧基苄腈，回流加热41小时后蒸干，用水洗涤晶体，再用二氯甲烷洗涤。M.P.为205℃;产率：71%。
b）2，4，6-三甲氧基苯甲脒
在反应釜中，将3.4g2，4，6-三甲氧基苄胺肟溶于120ml2V甲醇/2V二氯甲烷/1V乙醇混合物中，在2×106Pa下，在1gRaney镍存在下进行氢化。氢化2小时后，分出催化剂并将混合物浓缩至干。
c）5-氯-3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑
将上一步骤得到的树脂状产物溶于20ml二氯甲烷中，冷却至-10℃，并滴加溶于20ml二氯甲烷中的2.8ml三氯甲烷亚磺酰氯。在-10℃将反应介质搅拌30分钟并滴加5ml30%的NaOH水溶液，将反应介质在室温下搅拌2小时后加入水;沉降分相后，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸干。
d）5-氨基-3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑
在反应釜中，将上一步骤中得到的晶体悬浮于100ml甲醇中，并在冷却下加入大大过量的液氨。使该混合物温度恢复至室温，并在搅拌18小时后蒸干。向残余物中加入100ml2N盐酸;过滤出形成的沉淀物并用水洗涤，然后用丙酮洗涤。
M.P.＝215℃（盐酸盐）;上述三步的总产率为41%。
e）2-[3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯
将1.5ml吡啶溶于20ml二氯甲烷中，并在-5℃左右加入0.34ml亚硫酰氯。该混合物在-5℃放置30分钟，并分批加入1g的1-（甲氧基羰基甲基）-2-吲哚羧酸。在相同温度下将该混合物搅拌30分钟，随后分批加入1.24g5-氨基-3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑盐酸盐;使混合物温度恢复至室温，然后搅拌18小时。用水洗涤反应介质。沉降发生后进行分相，用硫酸钠干燥有机相并蒸干。用硅胶色谱柱提纯最终产物（洗脱剂为95/5的二氯甲烷/甲醇），并在异丙醚中结晶。
M.P.＝205℃，产率：78%。
f）2-[3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸
将0.7g2-[3-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯在室温下悬浮于15ml甲醇中，并加入4.4ml 1N NaOH水溶液。在室温下将该溶液搅拌3小时。蒸发反应介质。加入水并加入KHSO4使PH变为3。分离形成的沉淀物。
M.P.＝260℃，产率：65%
实施例3
2-[3-2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸及其甲酯。
分子式Ⅰ：
其中P＝H或CH3
a）2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酸
向200ml四呋喃中加入104ml 1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，随后在0℃-5℃温度下滴加3，5-二甲氧基甲苯。将该混合物在5℃搅拌1.5小时，随后用30分钟引入过量CO2气体。将该混合物加入200ml 0.5N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取水相。将残余物浓缩，并在硅胶柱上色谱分离（洗脱剂为93/7的二氯甲烷/甲醇）。
M.P.＝178℃;产率：72%。
b）2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰胺
在温度保持在10℃下，将7g上述酸溶于100ml二氯甲烷中，并向该溶液中滴加6.7ml草酰氯。该混合物在室温下放置4小时后蒸干。在反应釜中，将100ml液氨倾到残余物上，并在20℃放置18小时。蒸干以后，向残余物上倾倒水与乙酸乙酯的混合物，使最终产物萃取到有机相中。用硅胶色谱柱提纯该产物（洗脱剂为9/1的二氯甲烷/甲醇）。
M.P.＝201℃;产率：73%
c）2，6-二甲氧基-4-甲基苄腈
将3g上述苯甲酰胺悬浮于60ml甲苯中，并加入3.7g Lawesson试剂，然后将该混合物在90℃加热1.5小时。蒸干反应介质并将残余物溶于乙酸乙酯中;用NaOH水溶液洗涤该有机溶液，干燥并浓缩。用硅胶色谱柱提纯残余物（洗脱剂为1/1的二氯甲烷/甲苯）。
M.P.＝122℃;产率：92%
d）2，6-二甲氧基-4-甲基苄胺肟
向2.6g上述苄腈在30ml乙醇中的溶液中加入2.2g盐酸胲，然后加入1，34g片状NaOH。将该反应介质回流48小时，然后蒸干。将残余物溶于100ml 1N盐酸中，并用乙酸乙酯洗涤;加入1N NaOH水溶液调节该溶液的PH至5，然后将苄胺肟盐酸盐萃入乙酸乙酯中。
M.P.＝140℃;产率：75%
e)5－氨基－3－（2，6－二甲氧基－4－甲基苯基）－1，2，4－噻二唑
将溶于50ml甲醇中的3.2g,2，6－二甲氧基－4－甲基－芐胺肟加入反应釜中，并加入400mg Raney Ni;在20℃、氢气压力为1.4×106Pa下氢化12小时。在滑石床上滤掉催化剂，并将甲醇滤液蒸干。在20℃将残余黄色油状物溶于50ml二氯甲烷中，并加入2.84g三氯甲烷亚磺酰氯，随后在－10℃滴加3gNaOH在20ml水中的溶液。加完后，使该混合物温度恢复至20℃并搅拌3小时。然后用二氯甲烷从反应介质中萃取希望的产物。将该油状物溶于40ml甲醇与10ml二氯甲烷的混合物中，并且冷却后将其加入含有200ml液氨的反应釜中，在室温下经12小时后，浓缩残余物并溶于CH2Cl2中；用水洗涤有机相并浓缩，并用硅胶色谱柱提纯最终产物（洗脱剂为96／4的二氯甲烷／甲醇）。
m.p.＝117℃；总产率：58％。
f)2－［3－（2，6－二甲氧基－4－甲基苯基）－1，2.4－噻二唑基－5－氯基羰基］－1－吲哚基乙酸甲酯
在0℃将1ml吡啶加入10ml二氯甲烷中，随后加入0.25ml亚硫酰氯；30分钟以后，向反应介质中分批加入0.2g1-（甲氧基羰基甲基）－2－吲哚基羧酰氯，随后滴加溶于10ml二氯甲烷中的0.8g5-氨基－3－（2，6－二甲氧基－4－甲基苯基）－1，2，4－噻二唑。该混合物在20℃放置5小时，然后向其中加入1体积的水。从混合物中分出有机相，干燥并蒸出溶剂。用硅胶色谱柱提纯得到的黄色油状物（洗脱剂为95/5的二氯甲烷/二乙醚）。在异丙醇中将产物重结晶。
M.P.＝122℃;产率：65%
g）2-[3-（2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸
将0.35g上述甲酯加入5ml甲醇中，随后加入1.5ml 1N NaOH水溶液。搅拌6小时后，蒸去甲醇，向残余物上加50ml水，并用5%（重量/体积）KHSO4水溶液酸化。用二氯甲烷萃取水相并将有机相浓缩。得到呈黄色晶体的产物。
M.P.＝235℃;产率：82%
实施例4
N-[3-（2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）-1，2，4-噻二唑-5-基]-1-（2-四氢吡喃基）-2-吲哚基甲酰胺
分子式Ⅰ：
向20ml二氯甲烷中加入1.8ml吡啶。将该混合物冷却至0℃，并向其中加入0.36ml亚硫酰氯。30分钟以后，分批加入1.2g1-（2-四氢吡喃基）-2-吲哚基甲酰氯，随后滴加溶于10ml二氯甲烷中的1.2g5-氨基-3-（2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）-1，2，4-噻二唑。在-20℃经3小时以后，向反应介质中加入1体积的水，并用二氯甲烷萃取水相。随后干燥有机相并浓缩。用硅胶色谱柱提纯残余物（洗脱剂为99/1的二氯甲烷/甲醇）。
M.P.＝142℃;产率：80%
实施例5
N-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑-5-基]-1-（2-四氢吡喃基）-2-吲哚基甲酰胺
分子式Ⅰ：
以在136℃熔融的5-氨基-3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑为原料，按实施例4所述方法制备。
M.P.＝182℃;产率：90%。
实施例6
N-[3-（2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）1，2，4-噻二唑-5-基]-2-吲哚基甲酰胺
分子式Ⅰ：
将0.4g实施例4的化合物溶于25ml甲醇中，并加入0.8ml 6N盐酸。在回流温度下保持6小时，随后蒸去溶剂;将最后产物从水介质中萃取入二氯甲烷中。
M.P.＝247℃;产率：94%。
实施例7
N-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-吲哚基甲酰胺
分子式Ⅰ：
以实施例5的化合物为原料，按照实施例6的方法制备。
M.P.＝291℃;产率：86%。
实施例8
N-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-喹啉基甲酰胺
分子式：
以适宜的羧酸为原料，按照实施例1的方法，制得所述化合物。
M.P.＝114℃;产率：85%。
实施例9
N-[3-（2-氯苯基）-1，2，4-噻二唑-5-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺
分子式Ⅰ：
以适宜的羧酸为原料，按照实施例1的方法，制得所述化合物。
M.P.＝195℃;产率：79%。
按照上述实施例1至9的方法，制备了列于下表Ⅰ中的实施例10至21的式Ⅰ化合物。制备实施例10至21的化合物的5-氨基-1，2，4-噻二唑中间体P1至P4列于下表Ⅱ中。
表I
表Ⅰ（续1）
表Ⅰ（续2）
表Ⅱ