一种拉科酰胺固体制剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种拉科酰胺固体制剂及其制备方法，包含拉科酰胺、内加崩解剂、外加崩解剂、内加稀释剂、外加稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。本发明解决了现有的拉科酰胺速释片剂技术中原料疏松质轻，混合易分层；制粒细粉较多，流动性差；制剂溶出度偏低，包合技术需要特殊设备，工艺繁琐，不利于商业化生产的问题。

1.  一种拉科酰胺固体制剂，包含拉科酰胺、内加崩解剂、外加崩解剂、内加稀释剂、外加稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。

2.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于拉科酰胺含量为所述制剂总重量的10％～60％。

3.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的内加崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，用量为制剂总重量的2.5％～15％。

4.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的内加稀释剂为微晶纤维素PH102，用量为制剂总重量的5％～15％。

5.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的外加崩解剂为交联聚维酮CL，用量为制剂总重量的2.5％～15％。

6.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的外加崩解剂与内加崩解剂的重量比为1:1。

7.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的外加稀释剂为优化微晶纤维素，用量为制剂总重量的10％～35％。

8.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的粘合剂用量为制剂总重量的0.5％～3％；助流剂用量为制剂总重量的0.1％～3％；润滑剂用量为制剂总重量的0.5％～3％。

9.  制备权利要求1～8中任何一项所述的固体制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将拉科酰胺、内加崩解剂、内加稀释剂混合均匀后加入粘合剂制粒、干燥得混合物一；(2)向混合物一中加入外加稀释剂、外加崩解剂、助流剂和润滑剂，总混，压片。

10.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，可以是普通薄膜衣片、口 腔崩解片，优选普通薄膜衣片。

一种拉科酰胺固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种拉科酰胺固体制剂及其制备方法。
背景技术
拉科酰胺是一种新型甘氨酸位点NMDA受体拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，研究集中在其抗癫痫及治疗神经疼痛作用方面。体外电生理研究显示拉科酰胺选择性促进慢失活电压门控钠离子通道的活性，从而稳定异常激动的神经元细胞膜，抑制神经元反复触发，但并不影响神经元正常的生理兴奋性，而神经元兴奋性降低是治疗癫痫和神经性疼痛的重要分子机制。另外，拉科酰胺能够与脑衰蛋白介导调控蛋白--2(CRMP--2，主要分布在神经系统内的磷蛋白)结合。现已发现癫痫患者脑内CRMP--2功能失调，因此拉科酰胺作为具有全新双重作用机制的抗惊厥药物，在治疗癫痫发作方面具有较高的疗效。
EMEA(欧洲药物管理局)对拉科酰胺的审评报告显示拉科酰胺流动性差，原料经粉碎后变得异常疏松：松密度0.11g/cm³，振实密度0.35g/cm³，豪森纳比(Hausner ratio比)为3.18，休止角大于50°(中国医药科技出版社《药剂学》第二版提到豪森纳比大于1.5，表明物料压缩成形性极差；休止角大于45°，表明物料流动性极差)，因此原料与辅料混合时容易导致物料分层。
永光制药有限公司申请的专利CN201210266439公开了一种治疗癫痫的拉科酰胺片及其制备方法，该发明使用常用的包合材料对拉科酰胺进行包裹后再用常规方法制备片剂。该方法中的包合工艺需要使用研磨机等特殊设备，经历溶解、研磨和干燥的步骤，不仅工艺繁琐，且耗时较长，在国内制药行业现有状况下，难以商业化推广应用。发明人通过特殊的崩解剂种类和独特的崩解剂加入方式，使本发明不必先将拉科酰胺原料包合处理，却能达到明显提高制剂的溶出度的效果。
发明内容
本发明的目的是解决现有拉科酰胺速释片剂技术中原料疏松质轻，混合易分层；制粒细粉较多，流动性差；制剂溶出度偏低，包合技术需要特殊设备，工艺繁琐，不利于商业化生产的问题。发明人通过试验证明本发明满足了《药典》中对固体制剂中的各项要求并适用于国内现有制药技术的工业化生产。
本发明的固体制剂含有占该制剂总重量10％～60％的拉科酰胺，化学名称为：(R)--2--乙酰胺基--N--苄基--3--甲氧基丙酰胺，分子式为：C₁₃H₁₈N₂O₃，其结构式为：

该固体制剂含有为达到本发明目的所必需的崩解剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中，崩解剂和稀释剂分为内加和外加两部分。
本发明通过测定原料和制粒颗粒的堆密度及休止角等物理属性，选用与之相匹配的特殊型号的辅料，并结合制备工艺的改进，达到保证制剂含量均一并提高溶出度的目的。内加稀释剂是为了解决原料疏松质轻，混合易分层的问题，使原料制粒后，显著提高颗粒的堆密度；外加稀释剂可以解决制粒后细粉多，流动性差的问题；外加崩解剂能使片剂遇水后快速崩解为颗粒，促进水分的渗入；内加崩解剂则可以使颗粒内部遇水迅速崩解为细小的微粒。
本发明的固体制剂含有内加崩解剂，在制剂中的用量为制剂总重量的2.5％～15％，内加崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钙中一种或几种的混合物。本发明优选的内加崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，在制剂中的优选用量为制剂总重量的5％～10％。
本发明的固体制剂含有内加稀释剂，在制剂中的用量为制剂总重量的 5％～15％，内加稀释剂可以是微晶纤维素、甘露醇和糊精中一种或几种的混合物。本发明优选的内加稀释剂为堆密度与原料相对接近、流动性好(休止角接近40)的微晶纤维素PH102，以便于与疏松的原料混合均匀，在制剂中的优选用量为制剂总重量的8％～15％。
本发明的药物制剂含有至少一种粘合剂，在制剂中的用量为制剂总重量的0.5％～3％，粘合剂可以是羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠中一种或几种的混合物。本发明优选的粘合剂为羟丙甲纤维素，在制剂中的优选用量为制剂总重量的0.5％～1％。
本发明的固体制剂含有外加崩解剂，在制剂中的用量为制剂总重量的2.5％～15％，外加崩解剂与内加崩解剂的重量比为1:1。外加崩解剂可以是交联聚维酮和低取代羟丙纤维素中一种或两种的混合物。本发明优选的外加崩解剂为交联聚维酮CL(松密度0.35g/cm³左右，振实密度0.50g/cm³左右，平均粒径110～130μm)，以便于与颗粒混合，同时不影响流动性，在制剂中的优选用量为制剂总重量的5％～10％。
本发明的固体制剂含有外加稀释剂，在制剂中的用量为制剂总重量的10％～35％，外加稀释剂可以是优化微晶纤维素(德国JRS公司生产，为胶体二氧化硅与微晶纤维素重量比2：98制备的混合物)、预胶化淀粉、甘露醇/淀粉复合物(法国罗盖特公司生产，为甘露醇与淀粉重量比80:20制备的混合物)和微晶纤维素/单硬脂酸甘油酯复合物(爱尔兰凯爱瑞集团生产，为微晶纤维素与单硬脂酸甘油酯重量比98:2的混合物)中一种或几种的混合物。本发明优选的外加稀释剂为堆密度与颗粒接近(松密度0.35g/cm³左右，振实密度0.46g/cm³左右)、流动性好(休止角小于35，平均粒径110μm)的优化微晶纤维素，以便于与颗粒混合均匀，同时提高流动性，在制剂中的优选用量为制剂总重量的20％～30％。
本发明的固体制剂含有至少一种助流剂，在制剂中的用量为制剂总重量的0.1％～3％，助流剂可以是胶态二氧化硅和滑石粉中一种或几种的混合物。本发明优选的助流剂为胶态二氧化硅，在制剂中的优选用量为制剂总重量的 0.5％～1％。
本发明的药物制剂含有至少一种润滑剂，在制剂中的用量为制剂总重量的0.5％～3％，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇类中一种或几种的混合物。本发明优选的润滑剂为硬脂酸镁，在制剂中的优选用量为制剂总重量的0.5％～1％。
此外，本发明还提供了一种拉科酰胺固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将拉科酰胺、内加崩解剂、内加稀释剂混合均匀后加入粘合剂制粒、干燥得混合物一；(2)向混合物一中加入外加稀释剂、外加崩解剂、助流剂和润滑剂，总混，压片。
本发明的固体制剂是适合口服的速释药物制剂，可以是普通薄膜衣片、口腔崩解片、胶囊剂等，优选片剂，特别优选普通薄膜衣片。可以任选的对片剂进行包衣，使用药学领域常规的胃溶性包衣材料，例如各种分子量的羟丙甲纤维素或聚乙烯醇为基础。此外该包衣可以含有常规的色素，例如二氧化钛等。
附图说明
图1崩解剂内外加(实施例1～3)与崩解剂内加(对比例2)溶出曲线对比图
图2崩解剂内外加(实施例1～3)与崩解剂外加(对比例1)溶出曲线对比图
图3具体取样位置示意图，图中1--9分别为取样具体位置
具体实施方式
以下通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1(1000片量)
拉科酰胺              100g
微晶纤维素PH102       24g
交联羧甲基纤维素钠    24g
羟丙甲纤维素          2.4g
交联聚维酮CL          24g
优化微晶纤维素        60g
胶态二氧化硅          2.4g
硬脂酸镁              2.4g
胃溶性薄膜包衣预混剂  7.2g
制备过程：
(1)将处方量拉科酰胺、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠置湿法混合机中，于15min在混合机上、中、下三个部位分别取样三份，测定含量，计算含量均匀度。制粒、干燥得混合物一。
(2)向混合物一中加入优化微晶纤维素、交联聚维酮CL、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，总混。
(3)压片，包衣，包装。
实施例2(1000片量)
拉科酰胺              100g
微晶纤维素PH102       36g
交联羧甲基纤维素钠    12g
羟丙甲纤维素          2.4g
交联聚维酮CL          12g
优化微晶纤维素        72g
胶态二氧化硅          2.4g
硬脂酸镁              2.4g
胃溶性薄膜包衣预混剂  7.2g
制备过程：
(1)将处方量拉科酰胺、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠置湿法混合机中，于15min在混合机上、中、下三个部位分别取样三份，测定含量，计算含量均匀度。制粒、干燥得混合物一。
(2)向混合物一中加入优化微晶纤维素、交联聚维酮CL、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，总混。
(3)压片，包衣，包装。
实施例3(1000片量)
拉科酰胺              100g
微晶纤维素PH102       30g
交联羧甲基纤维素钠    18g
羟丙甲纤维素          2.4g
交联聚维酮CL          18g
优化微晶纤维素        66g
胶态二氧化硅          2.4g
硬脂酸镁              2.4g
胃溶性薄膜包衣预混剂  7.2g
制备过程：
(1)将处方量拉科酰胺、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠置湿法混合机中，于15min在混合机上、中、下三个部位分别取样三份，测定含量，计算含量均匀度。制粒、干燥得混合物一。
(2)向混合物一中加入优化微晶纤维素、交联聚维酮CL、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，总混。
(3)压片，包衣，包装。
为方便与实施例对比，特列举以下比较例，进行对比研究。
比较例1(1000片量)
拉科酰胺              100g
微晶纤维素PH102       24g
羟丙甲纤维素          2.4g
交联聚维酮CL          48g
优化微晶纤维素        60g
胶态二氧化硅          2.4g
硬脂酸镁              2.4g
胃溶性薄膜包衣预混剂  7.2g
制备过程：
(1)将处方量拉科酰胺、微晶纤维素PH102混合均匀后制粒、干燥得混合物一。
(2)向混合物一中加入优化微晶纤维素、交联聚维酮CL、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，总混。
(3)压片，包衣，包装。
比较例2(1000片量)
拉科酰胺              100g
微晶纤维素PH102       24g
交联羧甲基纤维素钠    48g
羟丙甲纤维素          2.4g
优化微晶纤维素        60g
胶态二氧化硅          2.4g
硬脂酸镁              2.4g
胃溶性薄膜包衣预混剂  7.2g
制备过程：
(1)将处方量拉科酰胺、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后制粒、干燥得混合物一。
(2)向混合物一中加入优化微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，总混。
(3)压片，包衣，包装。
比较例3(1000片量)
拉科酰胺              100g
微晶纤维素PH101       24g
交联羧甲基纤维素钠    24g
制备过程：
将处方量拉科酰胺、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠置湿法混合机中，于15min在混合机上、中、下三个部位分别取样三份，测定含量，计算含量均匀度。
评价：
试验一：测定溶出曲线(参照依据：中国药典2010版二部附录X C)分别取实施例1～3及对比例1和对比例2所得的片剂进行溶出曲线测试，介质为pH1.0的盐酸溶液900mL(取9ml盐酸加水1000mL混匀)，转速：50转/分钟，测试溶液温度：37±0.5℃，UV检测波长：210nm，分别于5分钟、10分钟、15分钟取样10mL测试，同时补加同温度等体积的溶出介质。将试验结果与专利CN201210266439的溶出数据进行对比，结果见图1和图2和表1。
表1实施例1～3与专利CN201210266439的溶出数据对比结果

由表1可以看出，本发明实施例1－－3的5分钟溶出度比专利 CN201210266439实施例1--2明显好；专利CN201210266439实施例1～2的10分钟溶出数据也不如本发明实施例1～3的10分钟溶出数据，而15分钟溶出数据基本一致，由此得出结论：本发明在不使用原料包合技术的情况下可以达到快速溶出的目的，效果优于现有技术。
由图1和图2可知，实施例1～3(崩解剂内外加)各时间点的溶出度要明显高于对比例1(崩解剂外加)和对比例2(崩解剂内加)。
试验二：测定休止角(参照依据：《药剂学》第五版--人民卫生出版社)
测量仪器：BT--1000型粉体测定仪(丹东百特仪器有限公司)
测量过程：将减振台器放到仪器中央的定位孔中，再放上接料盘和休止角试样台。将仪器前门关上，准备好试样，将定时器调到3分钟左右，开振动筛盖，打开仪器的电源开关和振动筛开关，用小勺在加料口缓缓加料，物料通过筛网、出料口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的圆锥体后，停止加料，关闭振动筛电源，将测角器置于试样托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定休止角。测量休止角时应从三个不同位置测定休止角，然后取平均值，该平均值为这个样品的休止角(θr)。试验结果见表2和表3。
表2原料制粒前后(实施例1～3)休止角对比结果

由表2可知，原料制粒后，休止角已经接近40°(一般认为休止角＜40°可以适应工业化生产)，流动性明显改善，但对于工业化生产而言还需要进一步改善。
表3稀释剂外加前后(实施例1～3)休止角对比结果

由表3可知，稀释剂外加后休止角明显减小，完全可以满足工业化生产的要求。
试验三：测定堆密度(参照依据：《药剂学》第五版--人民卫生出版社)
取50ml量筒一只，置精密电子天平上，清零。取样品适量，缓缓加入上述量筒中，至20ml刻度线时停止，精密称定样品重量M1(g)。将量筒置试验台上，上下振动若干次，至样品体积不再变化，记录此时样品的体积V1(ml)。试验结果见表4。
表4原料制粒前后(实施例1～3)堆密度对比结果


由上表可知，原料制粒后，颗粒的堆密度有显著增加。
试验四：含量均匀度取样点、检测及计算方法(参照依据：美国FDA《混合均匀度指南》-2003版)
取各实施例及比较例3样品适量(约相当于含拉科酰胺11mg)，精密称定，置100ml容量瓶中，加纯化水溶解后定容，即为供试品溶液。取上述供试品溶液于210nm处测定吸光度，计算各样品含量及含量均匀度(限度：含量均匀度RSD≤3％)。具体取样位置见图3。试验结果见表5。
表5不同稀释剂内加混合物料含量均匀度对比结果。

由表5可知，内加稀释剂采用微晶纤维素PH102(实施例1～3)的含量均匀度约为1.5％左右，而使用微晶纤维素PH101(比较例3)的含量均匀度约为4％，已经不能保证混合物料的均一性。
试验五：稳定性试验
本试验参照中国药典(2010年版二部附录XIXC)稳定性试验指导原则进行。在加速试验中，将实施例2中制得的样品放置在温度40℃±2℃、相对湿度 75％±5％的环境中，分别在1个月、2个月、3个月和6个月时进行检测；在长期试验中，将实施例2中制得的样品放置在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境中，在3个月和6个月时进行检测，并将数据与专利CN201210266439进行对比。结果见表6。
表6实施例2与对比专利(专利CN201210266439)的稳定性数据对比结果

由表6可以看出：本发明实施例2在加速和长期试验条件下放置3个月，性状、溶出度、含量和有关物质等指标均无明显变化，因此，本发明不需要对原料进行包合处理同样可以取得良好的稳定性效果。