含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷的稳定的可注射组合物.pdf

本发明涉及含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷或者其可药用盐的稳定的可注射水溶液，及其在治疗关节、肌肉、腱和韧带的疼痛的和炎性的风湿性或创伤性病症中的用途。

1.  可注射水溶液形式的药物组合物，其包含作为活性成分的双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷或者其可药用盐以及作为稳定剂的叔丁基羟基苯甲醚。

2.  根据权利要求1的组合物，其包含双氯芬酸钠盐。

3.  根据权利要求1-2的组合物，其中所述水溶液由水和丙二醇的混合物组成。

4.  根据权利要求1-3的组合物，其还包含选自局部麻醉剂、增溶剂、螯合剂、缓冲剂或pH矫正剂的另外的成分。

5.  根据权利要求1-4的组合物，其包含25至75mg/剂量单位的范围的量的双氯芬酸钠盐。

6.  根据权利要求5的组合物，其中所述量为75mg。

7.  根据权利要求1-6的组合物，其包含1至10mg/剂量单位的范围的量的硫代秋水仙碱苷。

8.  根据权利要求7的组合物，其中所述量为4mg。

9.  根据权利要求1-8的组合物，其包含0.1至1.2mg/剂量单位的范围的量的叔丁基羟基苯甲醚。

10.  根据权利要求9的组合物，其中所述量为0.2mg。

11.  根据权利要求1的组合物，其由以下成分和每剂量单位的量构成:

含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷的稳定的可注射组合物
本发明涉及含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷或者其可药用盐的稳定的可注射组合物，及其在治疗关节、肌肉、腱和韧带的疼痛的和炎性的风湿性或创伤性病症中的用途。
发明背景
由于其显著的药理学活性，双氯芬酸(2-(2-[2,6-二氯苯基氨基]苯基)乙酸)是最广泛使用的非甾体抗炎药之一。
已知多种用于胃肠外施用的双氯芬酸制剂，其中其例如以钠盐、钾盐、二乙胺盐或2-羟乙基吡咯烷盐存在。
双氯芬酸、尤其其钠盐的胃肠外制剂公开于例如US 4711906中。
硫代秋水仙碱苷也称为3-去甲-硫代秋水仙碱葡萄糖苷，是一种从秋水仙(Colchicum autumnale)的种子提取的葡萄糖苷，其具有肌肉松弛、抗炎、镇痛和麻醉作用。其经常与其他药物、诸如抗炎药物组合施用。
专利申请PCT/TR2009/000137公开了含硫代秋水仙碱苷和非甾体抗炎药物的药物组合物。所述组合物可以采取适用于静脉内、肌内或皮下注射的水溶液或非水溶液形式。
含双氯芬酸盐和硫代秋水仙碱苷的固体形式的药物组合物公开于EP0837684A1(等同于FR2735369)中。
专利申请PCT/EP2012/061468公开了含双氯芬酸或其可药用盐和硫代秋水仙碱苷的用于透皮释放的贴剂。
WO2012/053012公开了含双氯芬酸钠盐和硫代秋水仙碱苷的纳米乳剂形式的局部用组合物。
可注射溶液剂形式的含25或75mg双氯芬酸钠盐和2或4mg硫代秋水仙碱苷的药物组合物描述于Minerva Anestesiologica,1991年10月,第1084-1085页和Bollettino Chimico Farmaceutico 1993,132/6,第203-209 页中。它们是用于临时施用的双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷的两种单独制剂的组合。所述临时使用的可注射溶液确切地说不是专利药物，因为在实践中它们在使用时才被制备，因此缺乏长期稳定性数据。
因此获得在药物形式中同时存在的双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷之间的新的联合非常令人感兴趣，所述药物形式以在卫生主管部门所要求的条件下稳定的可注射制剂形式存在。
现有技术证实双氯芬酸是在溶液中相对不稳定的物质，且因此所述物质的液体制剂需要稳定剂的存在。上文提及的专利US 4711906公开了含丙二醇和聚乙二醇的混合物的稳定的双氯芬酸水溶液。通过加入还原剂获得所述溶液的化学稳定性，所述还原剂可以是亚硫酸盐、诸如亚硫酸氢钠、半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸盐酸盐或硫代硫酸盐。通过除还原剂之外的利多卡因的存在进一步改善它们的化学稳定性。
当制备含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷的液体组合物时，本申请的发明人已经发现必须克服多种技术困难，最重要的要求是当配制为单个单位剂量溶液时防止一种或两种活性成分的降解。
最广泛用于稳定在液体溶液中的双氯芬酸的抗氧化剂是亚硫酸氢钠。市场上有众多含该抗氧化剂制剂。其他使用的抗氧化剂为半胱氨酸、乙酰半胱氨酸和还原性谷胱甘肽。
硫代秋水仙碱苷在溶液中也存在稳定性问题。硫代秋水仙碱苷与经常与其组合的包括抗炎药物的其他可注射药物的化学和物理相容性描述于Farmaco,2002,57(11),925-930中。
本发明的作者已发现将硫代秋水仙碱苷加入含双氯芬酸的制剂使得上述抗氧化剂的使用出现问题(如果并非不可能的话)，因为，在环境和超-环境储存条件(40℃)下，它们在溶液中的存在引起硫代秋水仙碱苷和双氯芬酸显著降解。由于适用于胃肠外/可注射应用的抗氧化剂的数量有限，使用所述稳定剂的不可能性，使得要获得在当产品注册时卫生主管部门所要求的条件下潜在稳定的制剂变得非常复杂。
叔丁基-4-羟基苯甲醚也称为丁羟茴醚或BHA，是广泛用于食品和制药 工业的抗氧化剂。其用于脂肪和油、含脂肪的食品、精油和食品包装材料中。BHA是两种异构体的混合物:2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(2-BHA)和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)。所述两种BHA异构体为酚类，因此与自由基迅速反应，由此使得添加了它们的食品免于氧化和改变它们的感官特征(颜色、气味、风味和质地)。
发明描述
本发明的目的是含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷或者其可药用盐的可注射水溶液形式的稳定的药物组合物。本发明解决了含双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷的组合的液体制剂的不稳定性的技术问题。
发明详述
本发明的组合物包含作为抗氧化剂叔丁基4-羟基苯甲醚(BHA)。
双氯芬酸在组合物中优选以钠盐、钾盐、钙盐或铵盐存在。特别优选双氯芬酸钠盐。
本发明的组合物还可以任选地包含适用于药用的赋形剂、诸如甘露醇和山梨醇，且还可以包含局部麻醉剂、诸如利多卡因。
本发明的组合物还可以包含增溶剂、螯合剂、缓冲剂或pH矫正剂、诸如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠、氨丁三醇、单乙醇胺或其他有机碱。
在本发明的一个实施方案中，组合物采取由水和丙二醇的混合物组成的水溶液的形式。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物采取含丙二醇和双氯芬酸钠盐的水溶液的形式。
双氯芬酸钠盐在所述组合物中优选以25至75mg/施用的单位剂量的范围的量存在。
硫代秋水仙碱苷在所述组合物中可以以1至10mg/施用的单位剂量的范围的量存在。
BHA在所述组合物中可以以0.1至1.2mg/施用的单位剂量的范围的量存在。
赋形剂甘露醇或山梨醇在所述组合物中可以以6至32mg/施用的单位剂量的范围的量存在。
丙二醇在所述组合物中可以以800至2000mg/剂量单位的范围的量存在。
在本发明的一个优选的实施方案中，组合物包含浓度18.75mg/mL的双氯芬酸钠盐(相当于75mg的剂量单位量)和浓度1mg/mL的硫代秋水仙碱苷(相当于4mg的剂量单位量)。
表1中所述的数据证明含双氯芬酸钠盐、硫代秋水仙碱苷和BHA的本发明的组合物的稳定性，其与其中BHA被抗氧化剂焦亚硫酸钠或N-乙酰半胱氨酸替代的相同的组合物相对比。通过HPLC分析来监测稳定性。

将会观察到焦亚硫酸钠或N-乙酰半胱氨酸的存在引起硫代秋水仙碱苷的降解，而且在焦亚硫酸钠的存在下，所述焦亚硫酸钠为用于可注射双氯芬酸的优选的抗氧化剂，还引起后一种活性成分的降解。在环境储存条件下和在40℃均观测到降解。
相反的是，BHA的使用甚至在40℃一个月的储存后能使组合物保持硫代秋水仙碱苷和双氯芬酸含量分别超过99％和98％。此外，在这些储存条件下，典型地与硫代秋水仙碱苷的降解相关的三种杂质中的两种在溶液中是不可检测的。
还已经令人惊讶地发现BHT(丁羟甲苯、2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲酚，其也具有酚结构且是BHA的接近的类似物的抗氧化剂)的使用不适用于确保双氯芬酸和硫代秋水仙碱苷的溶液的稳定性，因为其伴随在普通储存条件下溶解度差和沉淀的问题。
本发明的可注射组合物适用于静脉内、肌内或皮下施用，且可以通过技术人员熟知的常规方法制备。
以下表2以举例方式显示本发明的剂量单位(4mL小瓶)的定量组合物。
表2

表2中报道的组合物表示本发明特别优选的实施方案。
本发明的另一个方面涉及本发明的组合物用于治疗关节、肌肉、肌腱和韧带的风湿性或创伤性疼痛和炎症的用途、特别是用于治疗关节和关节外炎性风湿病学疾病、急性和慢性腰部坐骨神经痛(lumbosciatalgia)、颈部神经痛、斜颈以及疼痛的创伤后和手术后综合征的用途。
本发明的组合物可以以75mg双氯芬酸钠和4mg硫代秋水仙碱苷的剂量单位量每日一次或两次地施用。
现在将通过以下实施例阐述本发明。
1037.5mL双氯芬酸钠盐和硫代秋水仙碱苷的可注射溶液(相当于250小瓶)的制备
本体溶液的制备
根据规程将要求量的丙二醇(415g)倾入溶解池，将搅拌系统打开，并将该组分加热至40±5℃。将51.9mg丁基羟基苯甲醚加入该溶解池，并将该制备物搅拌20±10分钟或直至完全溶解。关闭搅拌系统，并检验该溶液的外观:澄清和无色的。冷却至25±5℃，打开搅拌系统，然后加入要求量的注射用水(636.61g)和甘露醇(1.6g)，然后搅拌15±5分钟。关闭搅拌系统，并检验该溶液的外观:澄清和无色的。
打开搅拌系统，然后装载双氯芬酸钠(19.5g)，并搅拌40±10分钟或直至完全溶解。关闭搅拌系统，并检查该溶液的外观:澄清和无色的。
打开搅拌系统，然后装载硫代秋水仙碱苷(1.0375g)，并混合20±5分钟或直至完全溶解。关闭搅拌系统，并检验该溶液的外观:澄清的黄色至琥珀色的溶液。
进行密度值(1.020-1.050g/mL)的检测，且如需要用水补齐重量，然后搅拌约10分钟，关闭搅拌系统，并再次检查溶液的外观:澄清的黄色至琥珀色的溶液。
检验pH值(7.0-9.0)。
溶液的过滤
从溶解容器中使所制备的溶液通过0.22μm的一次性过滤筒，至无菌 的不锈钢容器。保持该罐在N₂气压下。过滤该溶液，在过滤前和过滤后检查过滤器的完整性。
安瓿瓶的填充
根据标准操作程序在之前将待填充的安瓿除热原，并放入填充室中。在使用前还将设备和填充部件清洁和消毒。在具有B级背景的A级环境中进行无菌填充。
在N₂气压下将在步骤3期间填充的罐连接于安瓿填充机。在即将填充前将溶液再次进行0.22μm无菌过滤(膜：尼龙6,6,共价-修饰的正Zeta/外壳：聚丙烯)。在将注射器、活塞、针头、导管和过滤器组装之后，将所有回路用待填充溶液冲洗，并调节所需体积(填充体积4.15ml*)。填充程序开始，将安瓿填充、通过熔融玻璃密封，并收集于钢托盘中。在填充之前和末尾，检查0.22μm无菌过滤器完整性。在填充步骤的末尾测试密封的安瓿的完整性。
*采用0.15mL的过填充以确保4.0mL的最低可抽出体积。