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本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有瑞格列奈的药物组合物，所述的药物组合物含有瑞格列奈、填充剂、崩解剂、润滑剂、菜籽油和维生素E醋酸酯。本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。

1.  一种含有瑞格列奈的药物组合物，含有：瑞格列奈、填充剂、崩解剂、润滑剂、菜籽油和维生素E醋酸酯。

2.  根据权利要求1 所述的含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成片剂。

3.  根据权利要求1 所述的含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于各组分的重量比为：
瑞格列奈                    0.5~5重量份
菜籽油                      3~8重量份
维生素E醋酸酯               1~5重量份
填充剂                      30~60重量份
崩解剂                      4~10重量份
润滑剂                      1~5重量份。

4.  根据权利要求1 所述的含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于：所述菜籽油与维生素E醋酸酯的重量比为2: 1。

5.  根据权利要求1 所述的含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。

6.  根据权利要求1 所述的含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

7.  根据权利要求1 所述的含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

8.  根据权利要求1所述的含有瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2)将填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。

一种含有瑞格列奈的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有瑞格列奈的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
瑞格列奈（英文名Repaglinide），其化学名称为：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。分子式：C₂₇H₃₆N₂O₄，分子量：452.59，其结构式如下：

瑞格列奈为苯甲酸衍生物，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，是一种作用迅速的新型口服降糖药物，与胰岛D细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，D细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用快。
瑞格列奈为白色或类白色结晶性粉末，无臭。本品在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在 0.1mol/L 盐酸溶液中微溶 ；瑞格列奈较差的溶解性是影响临床疗效差异的关键因素。瑞格列奈对氧、湿热均不稳定，在此条件下会发生醚基断裂，降解产物增加，从而进一步产生毒性杂质。国外采用波拉克林钾与瑞格列奈进行配伍，利用波拉克林钾与瑞格列奈分子间的络和，增加了瑞格列奈的稳定性；国内均采用控制生产与储存条件来延缓瑞格列奈的降解，但两种方法均未能从根本上解决瑞格列奈降解的难题。因此研制开发一种体外溶出度好且长期稳定的瑞格列奈片迫在眉捷。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有瑞格列奈的药物组合物，该含有瑞格列奈的药物组合物的稳定性好，溶出好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有瑞格列奈的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有瑞格列奈的药物组合物，含有：瑞格列奈、填充剂、崩解剂、润滑剂、菜籽油和维生素E醋酸酯。
所述的含有瑞格列奈的药物组合物为片剂。
所述的含有瑞格列奈的药物组合物，各组分的重量比为：
瑞格列奈                     0.5~5重量份
菜籽油                       3~8重量份
维生素E醋酸酯                1~5重量份
填充剂                       30~60重量份
崩解剂                       4~10重量份
润滑剂                       1~5重量份。
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有瑞格列奈的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2)将填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
有关物质 取本品细粉（约相当于瑞格列奈10mg），置10ml量瓶中，加流动相B适量，振摇10分钟使溶解，用流动相B稀释至刻度，摇匀，离心20分钟，取上清液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相B稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流动相B稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ对照品和瑞格列奈对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml分别含杂质Ⅰ20μg、杂质Ⅱ2μg、杂质Ⅲ2μg、杂质Ⅳ2μg和瑞格列奈1mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录 V D）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾4.0g，加水约900ml溶解后，用稀释的磷酸调pH值至3.2，再加水至1000ml）-乙腈（9:1）为流动相A，以磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾4.0g，加水约900ml溶解后，用稀释的磷酸调pH值至3.2，再加水至1000ml）-乙腈（3:7）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为240nm；柱温为45℃；流速为每分钟0.8ml。取系统适用性试验溶液 20μ1 注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅰ、杂质Ⅳ和瑞格列奈峰，杂质Ⅳ和瑞格列奈峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%；再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典2010 年版二部附录 XC 第二法)，以pH5.0枸橼酸-磷酸盐缓冲液(取枸橼酸10.30g，磷酸氢二钠二水合物18.16g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，滤液作为供试品溶液；另取瑞格列奈对照品约11mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用pH5.0枸橼酸-磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
含量均匀度 取本品1片，置20ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取瑞格列奈对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定。
含量测定照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录 V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2% 磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至2.5)-甲醇(30:70)为流动相；检测波长为 245nm；柱温40℃。取瑞格列奈对照品溶液重复进样6次，其峰面积的相对标准偏差应不大于2.0%。
测定法  取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于瑞格列奈8.0mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇10分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μ1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取瑞格列奈对照品约20mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
杂质Ⅰ：

中文名：（s）-3-甲基-1-（2-哌啶基-苯基）-1-丁胺·N-乙酰-L-谷氨酸盐
杂质Ⅱ：

中文名：3-乙氧基-4-羧基-苯乙酸
杂质Ⅲ：
 
中文名：[3-乙氧基-4-(乙氧羧基)]苯乙酸
杂质Ⅳ：

中文名：((s)-2-乙氧基-4-[2-[[2-苯基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]乙基氨基] -2-氧代乙基]
苯甲酸)
试验例1：处方筛选试验
   分别取瑞格列奈1g（含量99.9%，总杂0.09%）、淀粉35g，干淀粉4g、微粉硅胶1.8g，按下述处方制得含有瑞格列奈的片剂，检测有关物质及溶出度，结果见表2：
表1处方筛选

表2有关物质试验结果

试验结果表明：
将瑞格列奈与菜籽油溶于维生素E醋酸酯制得的有关物质及溶出度
优于其他方法。
试验例2：影响因素试验
取实施例3、5、6、8产品及按ZL 201210266520.8实施例1方法制得的产品进行影响因素试验，结果见表3。
表3影响因素试验数据

结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例5、6、8产品及按ZL 201210266520.8实施例1方法制得的产品进行加速试验，结果见表4。
表4 加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%

结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。
实施例1 
处方
瑞格列奈                      1.0g
菜籽油                        5g
维生素E醋酸酯                 3.6g
淀粉                          35g
干淀粉                        4g
微粉硅胶                      1.8g。
制备方法
(1)将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀； 
(2)将淀粉、干淀粉和微粉硅胶混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例2
处方
瑞格列奈                      0.5g
菜籽油                        4.5g
维生素E醋酸酯                 2g
乳糖                          38g
羧甲基淀粉钠                  8g
滑石粉                        2.8g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将乳糖、羧甲基淀粉钠和滑石粉混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例3
处方
瑞格列奈                      2.0g
菜籽油                        4.0g
维生素E醋酸酯                 2.8g
糖粉                          45g
低取代羟丙基纤维素             10g
微粉硅胶                       2.5g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将糖粉、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例4
处方
瑞格列奈                      2.5g
菜籽油                        7.5g
维生素E醋酸酯                 4.3g
甘露醇                        54g
交联聚乙烯吡咯烷酮             5g
硬脂酸镁                       2.5g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例5
处方
瑞格列奈                      3g
菜籽油                        8g
维生素E醋酸酯                  3.2g
微晶纤维素                     37g
交联羧甲基纤维素钠              6g
硬脂酸镁                       1.5g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例6
处方
瑞格列奈                       3.5g
菜籽油                         4g
维生素E醋酸酯                  5g
微晶纤维素                     55g
干淀粉                         6g
羧甲基淀粉钠                   4g
滑石粉                         0.8g
硬脂酸镁                       0.5g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例7
处方
瑞格列奈                      4.0g
菜籽油                        6.1g
维生素E醋酸酯                 4.2g
预胶化淀粉                    53g
低取代羟丙基纤维素            5g
交联羧甲基纤维素钠            5g
微粉硅胶                     4g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例8
处方
瑞格列奈                      1.0g
菜籽油                        3.5g
维生素E醋酸酯                 2.3g
微晶纤维素                    48g
低取代羟丙基纤维素             9.2g
微粉硅胶                      1.5g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例9
处方
瑞格列奈                      2.0g
菜籽油                        3.5g
维生素E醋酸酯                 1.2g
甘露醇                        60g
交联羧甲基纤维素钠             4g
滑石粉                        3g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。
实施例10
处方
瑞格列奈                      4.0g
菜籽油                        7.1g
维生素E醋酸酯                 2.1g
甘露醇                        50g
低取代羟丙基纤维素             9g
微粉硅胶                       5g。
制备方法
(1) 将瑞格列奈、菜籽油与维生素E醋酸酯的混合溶液中，搅拌均匀；
(2) 将甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混合均匀后加入步骤(1)所得物料中，采用干法制粒后压片，得瑞格列奈片剂。