含有离子液体的口腔护理组合物
发明背景
离子液体为一类包含阳离子和阴离子的盐，这种盐在100℃或更低的温度下以液体存在，并且通常具有低于室温的熔点。尽管不希望受到理论的束缚，但是离子液体通常具有比常规的盐低得多的匀称性，并且阳离子和阴离子的电荷通过在离子液体中的共振分布在较大体积的分子上，据认为这种共振在比常规的盐(例如NaCl，mp 801℃)低得多的温度下有助于其液体状态。离子液体通常由包含杂环的阳离子和本质上通常为无机的平衡阴离子组成。阳离子和阴离子的性质将决定离子液体的疏水性、粘度、密度及其它物理参数和性质。
离子液体已被评价为用于广泛范围的有机合成应用的常规有机溶剂的环境友好或“绿色”的备选方案。离子液体具有使其区别于常规有机溶剂的独特特征。例如，离子液体为非挥发性的(即它们不容易蒸发到大气中)，它们具有高的极性和电荷密度，它们可为疏水性或亲水性的，并且它们具有独特的溶剂化性质。这样，离子液体已知用于清洁组合物(例如，如在US 2006/0090777 A1和US 7939485 B2中公开的那样)。一系列的离子液体为市售可得到的，或者它们可易于通过简单的离子交换反应进行合成。
生物膜为包封在自主形成的聚合体细胞外基质内的一群结构化微生物。生物膜通常附着于活的或惰性的表面。在人或动物体内，生物膜可形成于任何内部或外部表面上。生物膜已被发现参与广泛种类的体内微生物感染并引起许多病症，包括尿路感染、中耳感染，和特别是口腔疾病。
牙菌斑自生物膜前体形成，并在某种程度上存在于无论是口腔内还是牙医使用的牙科仪器上的几乎所有牙齿表面。其包含由嵌入在多糖基质中的大量微生物组成的密集的微生物层。菌斑可在牙齿表面的任何部分形成，并且发现特别是在牙龈边缘以及在牙釉质的缝隙中形成。与在牙齿上形成菌斑有关的危险在于菌斑建立，并最终产生牙龈炎、牙周炎和其它类型牙周病以及龋齿和牙结石的趋势。牙菌斑形成也与不洁净口腔中的模糊的舌感有关，并且因此，解决牙菌斑形成可解决清洁舌头的问题。
菌斑本身非常牢固地附着于牙齿表面，并在去除之后在牙齿表面快速重新形成。目前的菌斑去除方法主要依靠机械去除菌斑。包括刷牙、用磨料牙膏刷牙、用牙线、使用齿间清洁器、刮擦、使用声波能量(例如Sonicare牙刷)和超声波(例如Ultreo牙刷)在内的这些方法，部分地依靠许多消费者根本不具备的良好的刷牙或用牙线技术。此外，这些方法在去除顽固菌斑或深藏在牙齿的空洞和裂缝中、或牙龈囊内的菌斑方面特别低效。
本领域还已知在口腔组合物中加入破坏或阻碍细菌生长的抗菌剂。然而，存在于生物膜或菌斑沉积物中的细菌呈现对抗菌剂的抗性增加，因为密集的细胞外基质和细胞外层保护存在于沉积物内部的细菌不受抗菌剂的影响。
因此需要提供用于去除菌斑的改善的方法和组合物，所述方法和组合物减轻由刷牙/用牙线技术不佳造成的一些效率低下，并有效去除藏在齿间、牙齿的空洞和裂缝中以及牙龈囊内的菌斑。
发明概述
本发明的第一方面提供一种包含化合物的口腔护理组合物，其中所述化合物包含：
(a)阳离子；和
(b)阴离子
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 20-60的原子极化率，
(ii) 2-20的Kier柔性指数和
(iii) 3-10的摩尔折射率。
(对于本发明的目的，apol=原子极化率，KierFle=化合物柔性和SMR=摩尔折射率)
本发明的第二方面提供一种包含化合物的口腔护理组合物，其中所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子和
(b)阴离子
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 20-60的原子极化率，
(ii) 2-20的Kier柔性指数和
(iii) 3-10的摩尔折射率。
任选地，化合物具有20-45的原子极化率。进一步任选地，口腔护理组合物具有22-40的原子极化率。任选地，化合物具有3-10的Kier柔性指数。任选地，化合物具有3-7的摩尔折射率。
任选地，所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 28-40的原子极化率，
(ii) 4-15的Kier柔性指数和
(iii) 4-7的摩尔折射率。
任选地，所述化合物具有
(i) 30-38的原子极化率和
(ii) 5-14的Kier柔性指数和
(iii) 5-6的摩尔折射率。
任选地，化合物选自以下中的一种或多种：EMIM Ac (1-乙基-3-甲基咪唑 ![]()
乙酸盐)、1-OHEt-EMIM BF4 (1-羟乙基-3-甲基咪唑![]()
四氟硼酸盐)、1-OHEt-EMIM Cl (1-羟乙基-3-甲基咪唑![]()
氯化物)、1-OHEt-EMIM Br (1-羟乙基-3-甲基咪唑![]()
溴化物)、1-OHEt-EMIM Ac (1-羟乙基-3-甲基咪唑![]()
乙酸盐)、1-OHEt-EMIM SO4 (1-羟乙基-3-甲基咪唑![]()
硫酸盐)、1-OHPr-EMIM Cl (1-羟丙基-3-甲基咪唑![]()
氯化物)、1-OHPr-EMIM Br (1-羟丙基-3-甲基咪唑![]()
溴化物)、1-OHPr-EMIM Ac (1-羟丙基-3-甲基咪唑![]()
乙酸盐)、1-OHPr-EMIM SO4 (1-羟丙基-3-甲基咪唑![]()
硫酸盐)、3(4-OH-Bu)-EMIM Cl (3-(4-羟丁基)-1-甲基咪唑![]()
氯化物)、3(4-OH-Bu)-EMIM Br (3-(4-羟丁基)-1-甲基咪唑![]()
溴化物)、3(4-OH-Bu)-EMIM Ac (3-(4-羟丁基)-1-甲基咪唑![]()
乙酸盐)、3(4-OH-Bu)-EMIM SO4 ((3-(4-羟丁基)-1-甲基咪唑![]()
硫酸盐)、1-Me-3(2-PrOEt)-EMIM Cl、1-Me-3(2-PrOEt)-EMIM Ac、1-Me-3(2-PrOEt)-EMIM SO4、1,2-二Me-4Pr-PZSO4、1,2,4-三Me-PZCl (1,2,4-三甲基吡唑![]()
氯化物)、1,2,4-三Me-PZBr (1,2,4-三甲基吡唑![]()
溴化物)、1,2,4-三Me-PZAc (1,2,4-三甲基吡唑![]()
乙酸盐)、1,2-二Me-4-Et-PZMeSO4 (1,2-二甲基-4-乙基-吡唑![]()
甲基硫酸盐)、1,2-二Me-4-Et-PZCl (1,2-二甲基-4-乙基-吡唑![]()
氯化物)、1,2-二Me-4-Et-PZ (1,2-二甲基-4-乙基-吡唑![]()
溴化物)、1,2-二Me-4-Et-PZAc (1,2-二甲基-4-乙基-吡唑![]()
乙酸盐)、1,2-二Me-4-Et-PZSO4) (1,2-二甲基-4-乙基-吡唑![]()
甲基硫酸盐)、1,2-二Me-4-Pr-PZCl (1,2-二甲基-4-丙基-吡唑![]()
氯化物)、1,2-二Me-4-Pr-PZBr (1,2-二甲基-4-丙基-吡唑![]()
溴化物)、1,2-二Me-4-Pr-PZAc (1,2-二甲基-4-丙基-吡唑![]()
乙酸盐)、1,2-二Me-4-Bu-PZSO4 (1,2-二甲基-4-丁基吡唑![]()
甲基硫酸盐)、1,2-二Me-4-Bu-PZCl (1,2-二甲基-4-丁基吡唑![]()
氯化物)、1,2-二Me-4-Bu-PZBr ((1,2-二甲基-4-丁基吡唑![]()
溴化物)、1,2-二Me-4-Bu-PZAc (1,2-二甲基-4-丁基吡唑![]()
乙酸盐)、硫酸胆碱、溴化胆碱、2-氯-3-羟丙基三甲基氯化铵、2-氯-3-羟丙基三甲基溴化铵、2-氯-3-羟丙基三甲基乙酸铵、2-氯-3-羟丙基三甲基硫酸铵、1,1-二甲基-4-羟乙基哌嗪![]()
氯化物、1,1-二甲基-4-羟乙基哌嗪![]()
溴化物、1,1-二甲基-4-羟乙基哌嗪![]()
乙酸盐、1,1-二甲基-4-羟乙基哌嗪![]()
甲基硫酸盐、二甲基(1,2-二羟基丙基)甲基氯化铵、二甲基(1,2-二羟基丙基)甲基溴化铵、二甲基(1,2-二羟基丙基)甲基乙酸铵、二甲基(1,2-二羟基丙基)甲基铵甲基硫酸盐、1-羟基-1-氰基-2-三甲胺-乙烷氯化物、1-羟基-1-氰基-2-三甲胺-乙烷溴化物、1-羟基-1-氰基-2-三甲胺-乙烷乙酸盐、1-羟基-1-氰基-2-三甲胺-乙烷甲基硫酸盐、三(2-羟乙基)甲基铵甲基硫酸盐(Tris(2-OH-Et)MEAMeSO4)、三(2-羟乙基)甲基氯化铵(Tris(2-OH-Et)MEACl)、三(2-羟乙基)甲基溴化铵(Tris(2-OH-Et)MEABr)、三(2-羟乙基)甲基乙酸铵(Tris(2-OH-Et)MEAAc)、双(羟丙基)-2-羟乙基甲基铵甲基硫酸盐(Bis(2-OH-Pr)2-OH-Et MEA MeSO4)、双(羟丙基)-2-羟乙基甲基氯化铵 (Bis(2-OH-Pr)2-OH-Et MEA Cl)、双(羟丙基)-2-羟乙基甲基溴化铵(Bis(2-OH-Pr)2-OH-Et MEA Br)、双(羟丙基)-2-羟乙基甲基乙酸铵(Bis(2-OH-Pr)2-OH-Et MEA Ac)、双(羟丙基)-2-羟乙基甲基铵甲基硫酸盐(Bis(2-OH-Pr)2-OH-Et MEA MeSO4)、双(羟丁基)-2-羟乙基甲基氯化铵(Bis(2-OH-Bu)2-OH-Et MEA Cl)、双(羟丁基)-2-羟乙基甲基溴化铵(Bis(2-OH-Bu)2-OH-Et MEA Br)、双(羟丁基)-2-羟乙基甲基乙酸铵(Bis(2-OH-Bu)2-OH-Et MEA Ac)、Bis(2-OH-Bu)2-OH-Et MEA Ac、双(羟丁基)-2-羟乙基甲基铵甲基硫酸盐、双(羟戊基)-2-羟乙基甲基氯化铵(Bis(2-OH-Pe)2-OH-Et MEA Cl)、双(羟戊基)-2-羟乙基甲基溴化铵(Bis(2-OH-Pe)2-OH-Et MEA Br)、双(羟戊基)-2-羟乙基甲基乙酸铵(Bis(2-OH-Pe)2-OH-Et MEA Ac)、2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺-diCl、2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺-diBr、2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺-diOAC、2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺-diSO4、1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺-diCl、1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺-diBr、1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺-diAc、1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺-diSO4、4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇-diCl、4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇-diBr、4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇-diAc、4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇-diSO4、3-(吗啉-4-基)丙-1-胺-diCl、3-(吗啉-4-基)丙-1-胺-diBr、3-(吗啉-4-基)丙-1-胺-diAc、3-(吗啉-4-基)丙-1-胺-diSO4、3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇-diCl、3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇-diBr、3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇-diAc、3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇-diSO4、1-丁基吡啶![]()
氯化物、1-丁基吡啶![]()
溴化物、1-丁基吡啶![]()
乙酸盐、1-丁基吡啶![]()
甲硫酸盐(Mesulphate)、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
氯化物、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
溴化物、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
乙酸盐、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
甲硫酸盐(Mesulphate)、1-丁基-3-甲基吡啶![]()
氯化物、1-丁基-3-甲基吡啶![]()
溴化物、1-丁基-3-甲基吡啶![]()
乙酸盐、1-丁基-3-甲基吡啶![]()
甲硫酸盐(Mesulphate)、EMPL Cl (1-乙基甲基吡咯烷![]()
氯化物)、EMPL Br (1-乙基甲基吡咯烷![]()
溴化物)、EMPL PF6 (1-乙基甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐)、EMPL BF4 (1-乙基甲基吡咯烷![]()
四氟硼酸盐)、EMPL Ac (1-乙基甲基吡咯烷![]()
乙酸盐)、EMPL MeSO4 (1-乙基甲基吡咯烷![]()
甲基硫酸盐)、BMPL Cl (1-丁基甲基吡咯烷![]()
氯化物)、BMPL Br (1-丁基甲基吡咯烷![]()
溴化物)、BMPL Ac ((1-丁基甲基吡咯烷![]()
乙酸盐)、BMPL MeSO4 (1-丁基甲基吡咯烷![]()
甲基硫酸盐)、BMPL I (1-丁基甲基吡咯烷![]()
碘化物)、BMPL BF4 (1-丁基甲基吡咯烷![]()
四氟硼酸盐)、BMPL PF6 (1-丁基甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐，或其任何组合。
任选地，化合物选自以下中的一种或多种：1-丙铵-2-氯-3-羟基-N,N,N-三甲基氯化物、2,3-二羟基丙基(三甲基)氯化铵、1-丁基吡啶![]()
溴化物、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
氯化物、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
溴化物、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
碘化物、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
四氟硼酸盐、1-丁基-4-甲基吡啶![]()
六氟磷酸盐、1-乙基-1-甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐、1-乙基-1-甲基吡咯烷![]()
四氟硼酸盐、1-丁基-1-甲基吡咯烷![]()
、1-丁基-1-甲基吡咯烷![]()
溴化物、1-丁基-1-甲基吡咯烷![]()
碘化物、1-丁基-1-甲基吡咯烷![]()
四氟硼酸盐、1-丁基-1-甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐，或其任何组合。
任选地，化合物为胆碱酒石酸氢盐。
任选地，组合物用于去除或减少菌斑。任选地，组合物用于抑制细菌生长。任选地，组合物用于牙齿美白。任选地，组合物用于预防或治疗口腔的疾病或病症。
依据本发明的进一步方面，提供自受试者的口腔去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长或者美白牙齿的方法，所述方法包括给予治疗有效量的包含化合物的组合物，其中所述化合物包含：
(a)阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 20-60的原子极化率，
(ii) 2-20的Kier柔性指数和
(iii) 3-10的摩尔折射率。
根据本发明的一个进一步方面，在去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长或者美白牙齿的方法中，所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 20-60的原子极化率，
(ii) 2-20的Kier柔性指数和
(iii) 3-10的摩尔折射率。
根据本发明的一个进一步方面，在去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长或者美白牙齿的方法中，所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子；和
(b)阴离子，
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 28-40的原子极化率；
(ii) 4-15的Kier柔性指数；和
(iii) 4-7的摩尔折射率。
根据本发明的一个进一步方面，在去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长或者美白牙齿的方法中，所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 30-38的原子极化率；
(ii) 5-14的Kier柔性指数；和
(iii) 5-6的摩尔折射率。
依据本发明的一个进一步方面，提供包含化合物的组合物，所述组合物用于制备用于在受试者的口腔中去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长、美白牙齿的药物，其中所述化合物包含：
(a)阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 20-60的原子极化率，
(ii) 2-20的Kier柔性指数和
(iii) 3-10的摩尔折射率。
依据本发明的一个进一步方面，还提供包含化合物的组合物，所述组合物用于制备用于在受试者的口腔中去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长、美白牙齿的药物，其中所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 20-60的原子极化率，
(ii) 2-20的Kier柔性指数和
(iii) 3-10的摩尔折射率。
依据本发明的一个进一步方面，还提供包含化合物的组合物，所述组合物用于制备用于在受试者的口腔中去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长、美白牙齿的药物，其中所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 28-40的原子极化率，
(ii) 4-15的Kier柔性指数和
(iii) 4-7的摩尔折射率。
依据本发明的一个进一步方面，还提供包含化合物的组合物，所述组合物用于制备用于在受试者的口腔中去除或减少菌斑、抑制或减少细菌的生长、美白牙齿的药物，其中所述化合物包含：
(a)包含荷正电氮原子的阳离子；和
(b)阴离子；
其中所述化合物具有以下中的两种或更多种
(i) 30-38的原子极化率，
(ii) 5-14的Kier柔性指数和
(iii) 5-6的摩尔折射率。
发明详述
应该理解，详述和具体实施例，尽管表明本发明的实施方案，但是打算仅用于说明的目的，并且不打算限制本发明的范围。
如自始至终使用的，范围用作描述处于所述范围内的每个和所有值的简写。处于所述范围内的任何值可选作所述范围的端值。
如本文使用的，单词“优选的”和“优选地”指在某些情况下提供某些益处的本发明实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它情况下也可为优选的。另外，一个或多个优选实施方案的详述并不意味着其它的实施方案不是有用的，并且不打算自本发明的范围排除其它的实施方案。
如本文使用的，术语“约”，当用于本发明的组合物或方法的参数的数值时，表明数值的计算或测量允许一些轻微的不精确，而对组合物或方法的化学或物理属性没有显著影响。如果由于某种原因，由“约”提供的不精确在本领域不是理解为具有这种普通含义，那么本文使用的“约”表明所述数值最多5%的可能变化。
如本文指涉的，所有的组成百分数为按总组合物的重量计，除非另外规定。
优选实施方案的以下描述本质上仅为示例性的，并且决不打算限制本发明、其应用或用途。
离子液体为一类具有低于100℃的熔点的包含阳离子和阴离子组分的有机盐。离子液体一般含有与阴离子组分一起的有机阳离子比如1-烷基-3-甲基-咪唑![]()
或N-烷基吡啶![]()
，所述阴离子组分可为无机或有机的，例如卤化物(氯化物、溴化物)或(三氟甲基)磺酰胺。离子液体的物理化学性质可通过变化离子的组合和通过阳离子组分的侧链修饰来调整。离子液体由于其不可燃、具有非常低的蒸汽压和为可循环再用的事实而被认为是“绿色溶剂”。
离子液体的某些重要特性，比如偶极性或极化率，与其溶解能力相关(Lungwitz等, New J.Chem, 2010, 34, 1135-1140)。除了潜在离子液体的化学多样性和新颖性，其安全性和毒性状况具有重要意义。通常，离子液体的毒性受到阳离子烷基侧链的长度和阴离子组合的性质的影响。属于1-烷基-3-甲基-咪唑![]()
(MIM)类型的离子液体对海洋细菌费希尔氏弧菌(Vibrio fischeri)的水生毒性数据充分地记载于文献中(Ventura等, Exotoxicology and Environmental Safety 76, 2012, 第162-168页)。
已经开发了使离子液体的活性与其化学结构相关联的定量结构-功能关系(QSFR)模型。已经实施了采用具有菌斑溶解性质的离子液体作为输入查询的分子相似性搜索，并且询问了具有已知安全特性的公共领域的化合物数据库。目前已经开发了定量结构-功能关系(QSFR)模型，以寻求化合物性质与其溶解生物膜的能力之间的相关性。所考虑的化合物性质为物理化学性质的组合，包括分子间相互作用、立体化学和反应性描述符。基于QSFR模型的结果，具有生物膜去除数据，包括原子极化率、kierflex和SMR描述符的离子液体的性质范围，已经用作结构功能特性比较的基准。
4种离子液体已经用作用于向分子相似性搜索方法RAMS (Rapid Assessment of Molecular Similarity)输入的“第一层次”离子液体。这4种化合物为MMMPz MeSO4 (三甲基吡唑![]()
甲基硫酸盐)、EMIM EtSO4 (1-乙基-3-甲基咪唑![]()
乙基硫酸盐)、水杨酸胆碱和TMIM MeSO4 (三甲基咪唑![]()
甲基硫酸盐)。通过采用这种RAMS方法，已经能够识别在形状、静电势和亲脂性方面与查询分子相似的但是具有不同分子骨架的化合物。
定量结构功能关系(QSFR)模型用于对于具有实验数据的分子建立用于预测和解释目的的数值模型。为了建立数值模型，有必要以描述符的形式代表分子性质。描述符可为取决于或描述分子的任何量，比如分子量、偶极矩或者碳或氮或氧原子的数目。QSFR模型为自一组分子(通常称为训练组)构建的方程式，其中分子描述符的子集(或矢量)用于与实验结果相关连。通常，线性回归或二元分类方法用于代表所述模型。模型的质量可以统计术语报告，例如相关系数或百分比准确术语。构成模型建立过程的假设基础的是训练组代表大样本的分子，其可用独立和恒等分布的不相关变量建模。模型质量可根据其预测能力进行评价，这种预测能力通常通过其再现试验化合物组(不用于模型构建)的已知实验结果的能力表示。当数据有限时，交叉验证，一种训练组的部分借以不计入模型构建并随后用于模拟新分子的程序，为备选方法。
QSFR模型建立的过程包括用实验结果和分子结构组建数据集、描述符计算和意外事件分析，随后进行模型生成和验证。具有生物膜去除数据的离子液体用作模型生成的数据集。数据集的详细信息显示在表1中(选择离子液体的ID和生物膜去除数据用于模型生成(训练组))。对于MMPZ MeSO4和EMIM甲苯磺酸盐，其中两个数值可用于生物膜去除，考虑在较高pH值下得到的数值用于建模工作。
表1
ID生物膜的%去除
EMIM Cl44.3
BMIM Cl43.8
AMIM Cl44.8
DMIM CL57.3
EMIM Br48.6
BMIM MeSO453.9
TMIM MeSO451.8
BMIMOAc55.9
EMIM OAc52.1
MTEOA MeSO452.8
BMIM Br48.0
MMMPz MeSO457.8
EMIM乙基SO448.1
BMIM辛基SO458.6
EMIM二乙基PO452.7
EMIM甲苯磺酸盐59.5
1-乙基-3-甲基咪唑![]()
(EMIM)氯化物(Cl)、EMIM溴化物(Br)、EMIM乙基硫酸盐、EMIM二乙基磷酸盐、EMIM乙酸盐(OAc)、EMIM甲苯磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑![]()
(BMIM)氯化物(Cl)、BMIM溴化物(Br)、BMIM甲基硫酸盐、BMIM辛基硫酸盐、BMIM乙酸盐(OAc)、1-烯丙基-3-甲基咪唑![]()
(AMIM)氯化物、1-癸基-3-甲基咪唑![]()
(DMIM)氯化物、1,2,3-三甲基咪唑![]()
甲基硫酸盐、1,2,4-三甲基吡唑![]()
(MMMPZ)甲基硫酸盐和三(2-羟乙基)甲基铵甲基硫酸盐(MTEOA)甲基硫酸盐。
计算代表分子间相互作用、立体化学和反应性质的一些描述符的分子数据集。描述符计算考虑离子液体的阳离子和阴离子组分两者。
发现描述符apol、weight、SMR、kierflex和PMI (原子极化率、分子量、摩尔折射率、Kier柔性指数和惯性矩原理)与生物膜去除数据相关联，并选择用于模型生成和验证。(化合物的Kier柔性指数可自Kier形状指数计算(1κα-其把分子的原子计数和相对循环性信息编码和2κα-把分子的分支或相对空间密度和分子中的非氢原子数(NSA)编码，采用下式：
Φ=(1κα2κα)/NSA-参见L.B. Kier, Computational Chemical Graph Theory (计算化学图论), D.H. Rouvray (编辑), Nova Science Publishers, New York (1990))；Todeschini等, Handbook of Molecular Descriptors (分子描述符手册), John WIley & Sons, 第177-178, 248-250页(2008)。
通过偏最小二乘回归向量法产生QSFR模型，以在16种离子液体的生物膜去除数据和自意外事件分析选择的4种描述符apol、weight、SMR、kierflex和PMI之间寻求相关性。对于模型验证目的，考虑均方根误差(RMSE)值和r2 (相关系数，其在0-1之间，1对应于理想的拟合)。所选择的QSFR模型为：
活性=31.95+0.32 (apol)+0.06 (weight)-0.80 (KierFlex)+0.22 (SMR)
相关系数，r2=0.65。
生物膜去除能力与原子极化率、摩尔折射率和分子量呈正相关。构象柔性，如由kierflex描述符代表的那样，与生物膜去除能力呈负相关。因此我们可以预测，构象越柔性的化合物，活性越低。
除了相关系数r2量度之外，还评价QSFR模型其预测训练组中的分子活性的能力。实际的和预测的活性在5%之内彼此相关。由于数据集的大小有限，“留一法”(LOO)交叉验证法用于模型评价。用于交叉验证预测活性的相关系数r2为0.35。
自QSFR模型确定3种描述符(apol、SMR、kierflex)。其用于训练组中具有生物膜去除数据的16种离子液体和4种为1-乙基-3-咪唑烷![]()
(EMIM)、1,2,4-三甲基吡唑![]()
(MMMPz)、三(2-羟乙基)甲基铵(Tris-HMAM)和胆碱的“第一层次”离子液体的性质范围。可以看出，大部分的离子液体具有处于相对窄范围内的性质(对于apol为30-40，对于kierflex为5-15和对于SMR为5-7)。比较自已知活性离子液体的QSFR模型性能特征鉴定的描述符apol、SMR、kierflex与潜在离子液体的性能特征，允许鉴定备选的活性化合物。
RAMS-ES (分子相似性的快速评价-ElectroShape法(InhibOx))用于分子相似性搜索和选择。ElectroShape把分子的形状和静电学表示为一种描述符，这种描述符为自原子间距离和原子的部分电荷分析产生的15个数字的紧凑字符串。通过比较其ElectroShape描述符可鉴定与查询分子相似的分子。ElectroShape用于在Scopius-CSpace实施搜索，Scopius-CSpace为一种市售可得到的小分子化合物的数据集(InhibOx)。
首先，产生参考化合物的构象模型。然后对于所选择的构象产生ElectroShape描述符，并CSPACE搜索最相似的结构。然后视觉选择感兴趣的匹配。
输入查询为基于4种“第一层次”离子液体中每一种的低能构象，并把这些用于提供输入几何学。这些离子液体为1-乙基-3-咪唑烷![]()
(EMIM)、1,2,4-三甲基吡唑![]()
(MMMPz)、三(2-羟乙基)甲基铵(Tris-HMAM)和胆碱。
然后把阳离子组分用不同的阴离子组合列举，用于随后的结构功能表征。选择氯化物、溴化物、乙酸盐和甲基硫酸盐阴离子。另外，还向阳离子组分的侧链推荐增加离子液体极性的官能团。选择限于4个碳原子的侧链长度，以避免由于离子液体的疏水性增大造成的可能毒性。
这已经使得新的化合物能够用于要确定的口腔护理组合物。所确认的阳离子可与包括氯化物、溴化物、乙酸盐和硫酸盐在内的不同阴离子组合。
评价自分子相似性搜索确定的成功命中。简单地说，高度相似的阳离子(采用RAMS-ES相似性量度)与4种不同的阴离子组合-氯化物、溴化物、乙酸盐和硫酸盐列举。在咪唑![]()
、吡唑![]()
和TRIS铵阳离子的情况下，具有侧链修饰的化合物也考虑与这4种阴离子列举。然后把自每一种分子相似性搜索确定的潜在离子液体组合的性能特征与以上描述的性能特征进行比较。
4种“第一层次”化合物的性质描述于以下表2中。
表2
化合物apolKierFlexSMR
EMIM乙基硫酸盐3365
MMMPz甲基硫酸盐3055
水杨酸胆碱3756
Tris-HMAM甲基硫酸盐38146
1-乙基-3-甲基咪唑![]()
(EMIM)类似物
自1-乙基-3-甲基咪唑![]()
查询的分子相似性搜索和侧链修饰确定的潜在离子液体的结构功能性能特征显示在表3中。把潜在离子液体的性能特征与4种“第一层次”化合物的性能特征进行比较。(MIM-3-甲基咪唑![]()
)
表3
化合物apolKierFlexSMR
EMIM乙基硫酸盐3365
EMIM乙酸盐2645
1-OHEt-MIM BF42654
1-OHEt-MIM氯化物2343
1-OHEt-MIM溴化物2453
1-OHEt-MIM乙酸盐2844
1-OHEt-MIM硫酸盐3175
1-OHPr-MIM氯化物2654
1-OHPr-MIM溴化物2764
1-OHPr-MIM乙酸盐3155
1-OHPr-MIM硫酸盐3475
1-Me-3(4-OH-Bu)-咪唑![]()
氯化物2964
1-Me-3(4-OH-Bu)-咪唑![]()
溴化物3074
1-Me-3(4-OH-Bu)-咪唑![]()
乙酸盐3465
1-Me-3(4-OH-Bu)-咪唑![]()
硫酸盐3686
1-Me-3(2-PrOEt)-咪唑![]()
氯化物3255
1-Me-3(2-PrOEt)-咪唑![]()
溴化物3365
1-Me-3(2-PrOEt)-咪唑![]()
乙酸盐4066
1-Me-3(2-PrOEt)-咪唑![]()
硫酸盐4387
1,2,4-三甲基吡唑![]()
(MMMPz)类似物
自1,2,4-三甲基吡唑![]()
查询的分子相似性搜索和侧链修饰确定的潜在离子液体的结构功能性能特征显示在表4中。把许多潜在离子液体的性能特征与4种“第一层次”化合物的性能特征进行比较。(Pz-吡唑![]()
)
表4
化合物apolKierFlexSMR
MMMPz甲基硫酸盐3055
1,2-二甲基-4-丙基-Pz硫酸盐3055
MMMPz氯化物2233
MMMPz溴化物2333
MMMPz乙酸盐2734
1,2-二甲基-4-乙基-Pz甲基硫酸盐3365
1,2-二甲基-4-乙基-Pz氯化物2533
1,2-二甲基-4-乙基-Pz 2643
1,2-二甲基-4-乙基-Pz乙酸盐3045
1,2-二甲基-4-乙基-Pz硫酸盐3676
1,2-二甲基-4-丙基-Pz氯化物2844
1,2-二甲基-4-丙基-Pz溴化物2954
1,2-二甲基-4-丙基-Pz乙酸盐3445
1,2-二甲基-4-丁基-Pz硫酸盐3976
1,2-二甲基-4-丁基-Pz氯化物3255
1,2-二甲基-4-丁基-Pz溴化物3265
1,2-二甲基-4-丁基-Pz乙酸盐3656
胆碱类似物
自胆碱查询的分子相似性搜索和侧链修饰确定的潜在离子液体的结构功能性能特征(具有与第一种化合物类似的性能特征)显示在表5中。
表5
化合物apolKierFlexSMR
水杨酸胆碱3756
胆碱酒石酸氢盐3585
硫酸胆碱30105
溴化胆碱23103
(2-氯-3-羟丙基)三甲基氯化铵24103
(2-氯-3-羟丙基)三甲基溴化铵25123
(2-氯-3-羟丙基)三甲基乙酸铵2995
(2-氯-3-羟丙基)三甲基硫酸铵31125
4-(2-羟乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-![]()
氯化物3265
4-(2-羟乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-![]()
溴化物3375
4-(2-羟乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-![]()
乙酸盐3766
4-(2-羟乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-![]()
硫酸盐4096
(2,3-二羟基丙基)三甲基氯化铵2686
(2,3-二羟基丙基)三甲基溴化铵27104
(2,3-二羟基丙基)三甲基乙酸铵3174
(2,3-二羟基丙基)三甲基硫酸铵34115
氢(3-氰基-2-羟基丙基)三甲基氯化铵2874
氢(3-氰基-2-羟基丙基)三甲基溴化铵2884
氢(3-氰基-2-羟基丙基)三甲基乙酸铵3275
氢(3-氰基-2-羟基丙基)三甲基硫酸铵3596
三(2-羟乙基)甲基铵(三(2-羟乙基MEA)类似物
自三(2-羟乙基)甲基铵查询的分子相似性搜索和侧链修饰确定的潜在离子液体，结构功能性能特征显示在表6中。(MEA=甲基铵)
表6
化合物apolKierFlexSMR
三-(2-羟乙基) MEA甲基硫酸盐38146
三-(2-羟乙基) MEA甲基氯化物30124
三-(2-羟乙基) MEA甲基溴化物31144
三-(2-羟乙基) MEA甲基乙酸盐35115
双-(2-羟丙基)-2-羟乙基MEA甲基硫酸盐43166
双-(2-羟丙基)-2-羟乙基MEA氯化物36145
双-(2-羟丙基)-2-羟乙基MEA溴化物37165
双-(2-羟丙基)-2-羟乙基MEA乙酸盐41136
双-(2-羟丁基)-2-羟乙基MEA甲基硫酸盐50188
双-(2-羟丁基)-2-羟乙基MEA氯化物41166
双-(2-羟丁基)-2-羟乙基MEA溴化物42186
双-(2-羟丁基)-2-羟乙基MEA乙酸盐47157
双-(2-羟戊基)-2-羟乙基MEA甲基硫酸盐56209
双-(2-羟戊基)-2-羟乙基MEA氯化物49187
双-(2-羟戊基)-2-羟乙基MEA溴化物49207
双-(2-羟丁基)-2-羟乙基MEA乙酸盐54178
二价阳离子类似物
用三(2-羟乙基)甲基铵查询进行的RAMS-ES搜索确定了许多具有属于吗啉![]()
、哌嗪![]()
、吡咯![]()
和铵化学类型的两个阳离子中心的化合物。这些二价阳离子与二价阴离子组合(氯化物、溴化物、乙酸盐和硫酸盐)列举，并如上比较它们的性能特征。结构功能性能特征显示在表7中。
表7
化合物apolKierFlexSMR
2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺二-氯化物32154
2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺二-溴化物33214
2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺二-乙酸盐42126
2-(2-甲基吗啉-4-基)乙-1-胺二-硫酸盐47187
1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二-氯化物32154
1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二-溴化物33214
1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二-乙酸盐42126
1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二-硫酸盐47187
4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇二-氯化物33224
4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇二-溴化物35314
4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇二-乙酸盐43166
4-氨基-3-[(二甲基氨基)甲基]丁-2-醇二-硫酸盐48227
3-(吗啉-4-基)丙-1-胺二-氯化物32184
3-(吗啉-4-基)丙-1-胺二-溴化物33254
3-(吗啉-4-基)丙-1-胺二-乙酸盐42146
3-(吗啉-4-基)丙-1-胺二-硫酸盐47207
3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二-氯化物35164
3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二-溴化物37224
3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二-乙酸盐45136
3-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二-硫酸盐50198
吡啶![]()
类似物
采用先前部分的方法，用4种不同的阴离子-氯化物、溴化物、乙酸盐和硫酸盐已经实施了具有阳离子组分的含吡啶![]()
的离子液体的表征。结果显示在表8中。
表8
化合物apolKierFlexSMR
1-丁基吡啶![]()
氯化物2854
1-丁基吡啶![]()
溴化物2974
1-丁基吡啶![]()
乙酸盐3365
1-丁基吡啶![]()
甲基硫酸盐3686
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
氯化物3255
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
鎓溴化物3265
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
乙酸盐3666
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
甲基硫酸盐3986
1-丁基-3-甲基吡啶![]()
氯化物3265
1-丁基-3-甲基吡啶![]()
溴化物3265
1-丁基-3-甲基吡啶![]()
乙酸盐3666
1-丁基-3-甲基吡啶![]()
甲基硫酸盐3986
吡咯烷![]()
类似物
对于基于吡咯烷![]()
的阳离子组分考虑以下两组侧链修饰：
![]()
这些类似物与7种不同的阴离子组合-氯化物、溴化物、碘化物、PF6、BF4、乙酸盐和硫酸盐列举。结果显示在表9中。
表9
化合物apolKierFlexSMR
N-乙基-N-甲基吡咯烷![]()
氯化物2654
N-乙基-N-甲基吡咯烷![]()
溴化物2764
N-乙基-N-甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐3145
N-乙基-N-甲基吡咯烷![]()
BF42955
N-乙基-N-甲基吡咯烷![]()
乙酸盐3155
N-乙基-N-甲基吡咯烷![]()
甲基硫酸盐3475
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
氯化物3264
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
溴化物3384
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
乙酸盐3765
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
甲基硫酸盐4096
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
碘化物3694
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
BF43676
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐3756
具有需要的性质的其它盐化合物
其它的盐化合物基于其原子极化率(apol)、KierFlex和摩尔折射率值，可为以上离子液体的合适替代物。合适的化合物包括(但不限于)：
化合物apolKierFlexSMR
枸橼酸铁铵32113
抗坏血酸亚铁48117
L-抗坏血酸钙6397
生物素3546
丁基化羟基茴香醚3225
枸橼酸三乙酯4076
本发明的一个实施方案是选择具有已知的安全性和毒性状况的化合物。通过整合可得到的安全性信息，已经选择了以下15种优先选择的化合物：
(2-氯-3-羟丙基)三甲基氯化铵；
(2,3-二羟基丙基)三甲基氯化铵；
1-丁基吡啶![]()
溴化物；
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
氯化物；
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
溴化物；
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
碘化物；
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
BF4；
1-丁基-4-甲基吡啶![]()
六氟磷酸盐；
N-丁基-N-乙基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐；
N-丁基-N-乙基吡咯烷![]()
BF4；
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
氯化物；
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
溴化物；
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
碘化物；
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
BF4；
N-丁基-N-甲基吡咯烷![]()
六氟磷酸盐。
这种优先选择包括两种具有极性侧链的基于铵的离子液体，目的是减小疏水性和潜在毒性。列表中的剩余化合物属于吡啶![]()
或吡咯烷![]()
阳离子化合物类型。
尽管本发明已经关于包括目前实施本发明的优选模式的具体实例进行了描述，但是本领域的技术人员应意识到，以上描述的系统和技术存在许多变化和改变。应该理解，可采用其它实施方案并可进行结构和官能修饰而不背离本发明的范围。因此，本发明的范围应如附加的权利要求阐述的那样广泛解释。
在一些实施方案中，本发明的化合物以基于组合物的总重量约0.1 wt%-约30 wt%的量存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约0.5 wt%-约20 wt%的量存在于组合物中。在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约5 wt%-约15 wt%的量存在于组合物中。在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约8 wt%-约10 wt%的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，化合物为离子液体。
在一些实施方案中，化合物以约1 mM-约500 mM的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，化合物以约5 mM-约300 mM的浓度存在于组合物中。进一步任选地，化合物以约15 mM-约250 mM或约1 mM-约50 mM的浓度存在于组合物中。
在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含除本发明化合物以外的成分。
在一些实施方案中，组合物包含用于口腔清洗剂、牙膏、口腔珠或条、冲洗液、菌斑去除液、舌头喷雾、牙线、糖果、锭剂、口香糖和棒棒糖的口腔可接受的载体。
在一些实施方案中，组合物进一步包含一种或多种作用剂，其选自稀释剂、碳酸氢盐、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、湿润剂、甜味剂、食用香料、颜料、防龋剂、防牙垢或牙垢控制剂、研磨剂及其混合物。
阴离子
在一些实施方案中，阴离子为卤离子。如本文使用的，术语“卤离子”指F、Cl、Br、I。在一些实施方案中，阴离子为选自Br和Cl的卤离子。在一些实施方案中，阴离子为选自以下的烷基硫酸盐：甲基硫酸盐、乙基硫酸盐、丙基硫酸盐、丁基硫酸盐、戊基硫酸盐、己基硫酸盐、庚基硫酸盐和辛基硫酸盐。在一些实施方案中，烷基硫酸盐和烷基磷酸盐包含1-22个碳原子。优选地，烷基硫酸盐和烷基磷酸盐包含1-4个碳原子、6-10个或12-22个碳原子。
在一些实施方案中，阴离子选自乙酸盐、溴化物、氯化物、甲基硫酸盐、乙基硫酸盐、辛基硫酸盐、二乙基磷酸盐和甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，阴离子选自乙酸盐、辛基硫酸盐或甲苯磺酸盐。在一个实施方案中，阴离子为溴化物。在一个进一步的实施方案中，阴离子为甲苯磺酸盐。在一个仍然进一步的实施方案中，阴离子为乙酸盐。
在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约0.1 wt%-约30 wt%的量存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约0.5 wt%-约20 wt%、或约1 wt%-约15 wt%的量存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约5 wt%-约15 wt%、或约7 wt%-约12 wt %的量存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，化合物以基于组合物的总重量约8 wt%-约10 wt%的量存在于口腔护理组合物中。
在一些实施方案中，化合物以约1 mM-约500 mM、或约4 mM-约400 mM的浓度存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，化合物以约5 mM-约300 mM或约100 mM-约270 mM的浓度存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，化合物以约15 mM-约250 mM、或约18 mM-约220 mM或约1 mM-约50 mM的浓度存在于口腔护理组合物中。
研磨剂
尽管本发明的组合物可任选地进一步包含可例如用作磨光剂的研磨剂，但是已经发现，包含如本文定义的化合物的口腔护理组合物在去除生物膜或菌斑以及美白牙齿方面是有效的，而不需要大量的研磨剂。这是有利的，因为研磨剂随着反复使用可能会损害釉质和暴露牙本质组织，特别是在具有由于疾病或过度暴露于食品酸造成的软釉质的受试者中。
在一个实施方案中，口腔护理组合物包含按组合物的总重量计少于0.1 wt%的量的研磨剂。在另一个实施方案中，口腔护理组合物包含按组合物的总重量计少于0.01 wt%的量的研磨剂。在仍然另一个实施方案中，组合物基本上不含或者不含任何研磨剂。
合适的任选研磨剂包括例如以沉淀二氧化硅或作为与氧化铝混合的形式存在的二氧化硅、不溶性磷酸盐、碳酸钙及其混合物。在用作研磨剂的不溶性磷酸盐中有正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。说明性的实例为正磷酸氢二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠。
载体
在本发明的组合物中任选包含的有用载体中有稀释剂、碳酸氢盐、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、湿润剂、甜味剂、食用香料、颜料、防龋剂和防牙垢或牙垢控制剂、研磨剂及其混合物。载体应被选择为彼此之间和与组合物中的其它成分之间相容。
水为优选的稀释剂，并且在一些组合物比如漱口水中，水通常伴随醇例如乙醇。漱口水组合物中水与醇的重量比通常为1:1-20:1，例如3:1-20:1或4:1-10:1。在美白液体中，水与醇的重量比可处于以上范围内或低于以上范围，例如1:10-2:1。
任选的口腔护理成分
在一个进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种碳酸氢盐，由于泡腾和释放二氧化碳而用于例如赋予牙齿和牙龈“洁净的感觉”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，非限制性地包括碱金属碳酸氢盐比如碳酸氢钠和钾、碳酸氢铵等。一种或多种碳酸氢盐任选地以按组合物的总重量计约0.1 wt%-约50 wt%，例如约1 wt%-20 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种pH调节剂。这种试剂包括降低pH的酸化剂、升高pH的碱化剂和控制pH在期望范围内的缓冲剂。例如，可包含选自酸化、碱化和缓冲剂的一种或多种化合物以提供2-10的pH，或者在各种说明性的实施方案中提供2-8、3-9、4-8、5-7、6-10、7-9等的pH。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，非限制性地包括羧酸、磷酸和磺酸、酸式盐(例如枸橼酸一钠、枸橼酸二钠、苹果酸一钠等)、碱金属氢氧化物比如氢氧化钠、碳酸盐比如碳酸钠、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐(例如磷酸二氢钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等)、咪唑等。一种或多种pH调节剂任选地以有效保持组合物在口腔可接受的pH范围内的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种表面活性剂。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，其大多数为阴离子型、非离子型或两性型的。合适的阴离子型表面活性剂非限制性地包括C8-20烷基硫酸盐、C8-20脂肪酸磺化单甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐等的水溶性盐。这些和其它类型的说明性实例包括十二烷基硫酸钠、椰子单甘油酯磺酸钠、十二烷基肌氨酸钠、十二烷基羟乙基磺酸钠、月桂醇聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。合适的非离子型表面活性剂非限制性地包括泊咯沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等。合适的两性表面活性剂非限制性地包括具有阴离子基团比如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根的C8-20脂肪族仲和叔胺的衍生物。合适的实例为椰油酰胺丙基甜菜碱。一种或多种表面活性剂任选地以按组合物的总重量计约0.01 wt%-约10 wt%，例如约0.05 wt%-约5 wt%，或约0.1 wt% -约2 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种泡沫调节剂，用于例如增加在搅动时组合物产生的泡沫的量、稠度或稳定性。可使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，非限制性地包括聚乙二醇(PEG)，也称为聚氧乙烯。高分子量PEG为合适的，包括具有200,000-7,000,000，例如500,000-5,000,000，或1,000,000-2,500,000的平均分子量的那些PEG。一种或多种PEG任选地以按组合物的总重量计约0.1 wt%-约10 wt%，例如约0.2 wt%-约5 wt%，或约0.25 wt%-约2 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种增稠剂，用于例如赋予组合物期望的一致性和/或口感。可使用任何口腔可接受的增稠剂，非限制性地包括卡波姆，也称为羧乙烯基聚合物；角叉菜胶，也称为爱尔兰藓，并且更具体地讲为ι-角叉菜胶(iota-角叉菜胶)；纤维素聚合物比如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐，例如CMC钠；天然树胶，比如梧桐胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶；胶体硅酸铝镁、胶态二氧化硅等。一种优选类型的增稠或胶凝剂包括与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的丙烯酸的一类均聚物、或卡波姆。卡波姆可自B. F. Goodrich作为Carbopol?系列市售得到。特别优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956、974P及其混合物。一种或多种增稠剂任选地以按组合物的总重量计约0.01 wt%-15 wt%，例如约0.1 wt%-约10 wt%，或约0.2 wt%-约5 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种粘度调节剂，用于例如抑制成分的沉淀或分离，或者促进在搅动液体组合物时的再分散性。可使用任何口腔可接受的粘度调节剂，非限制性地包括矿物油、凡士林、粘土和有机改性粘土、二氧化硅等。一种或多种粘度调节剂任选地以按组合物的总重量计约0.01 wt%-约10 wt%，例如约0.1 wt%-约5 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种湿润剂。可使用任何口腔可接受的湿润剂，非限制性地包括多元醇类，比如甘油、山梨糖醇、木糖醇或低分子量PEG。大多数湿润剂还起甜味剂作用。一种或多种湿润剂任选地以按组合物的总重量计约1 wt%-约70 wt%，例如约1 wt%-约50 wt%、约2 wt%-约25 wt%或约5 wt%-约15 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种甜味剂，用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或人工甜味剂，非限制性地包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖(fructose)、果糖(levulose)、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解淀粉、氢化淀粉水解物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐、基于二肽的强力甜味剂、环己基氨基磺酸盐等。一种或多种甜味剂任选地，强烈地依所选择的特定甜味剂而定，但是一般地以按组合物的总重量计0.005 wt%-5 wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种食用香料，用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或合成食用香料，非限制性地包括香兰素、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、柑橘油、果子油和香精，包括源于柠檬、橙、酸柚、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些香精；豆和坚果衍生的香料，比如咖啡、可可、可乐、花生、杏仁等；吸附和封装的食用香料等。在本文的食用香料中还包括在口中提供香味和/或其它感官效果包括冷却或变暖效果的成分。这种成分说明性地包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉叶油、桉树脑、茴香脑、丁香酚、肉桂、覆盆子酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、丙烯基邻乙氧基苯酚(propenyl guaiethol)、百里酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)等。一种或多种食用香料任选地以按组合物的总重量计约0.01 wt%-约5 wt %，例如约0.1 wt%-约2.5wt%的总量存在。
在一个仍然进一步的实施方案中，本发明的组合物可包含至少一种着色剂。本文的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予特定的光泽或反射性的试剂比如珠光剂。可使用任何口腔可接受的着色剂，非限制性地包括滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色铁氧化物、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、钛云母、氯氧化铋等。一种或多种着色剂任选地以按组合物的总重量计约0.001 wt%-约20 wt%，例如约0.01 wt%-约10 wt%，或约0.1 wt%-约5 wt%的总量存在。
在一些实施方案中，组合物包含氟离子源。氟离子源包括(但不限于)：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺比如奥拉氟(N’-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物也可含有以足以供给约50-约5000 ppm氟离子，例如约100-约1000、约200-约500或者约250 ppm氟离子的量存在的氟离子源或供氟成分。氟离子源可以约0.001 wt%-约10 wt%，例如约0.003 wt%-约5 wt%、0.01 wt%-约1 wt或者约0.05 wt%的水平加入到本发明的组合物中。然而，应该理解，提供合适水平的氟离子的氟化物盐的重量显然基于盐中平衡离子的重量而变化，并且本领域的技术人员可易于确定这种量。优选的氟化物盐可为氟化钠。
本发明的组合物任选地包含用于例如改善口干的唾液刺激剂。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，非限制性地包括食品酸比如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸及其混合物。一种或多种唾液刺激剂任选地以唾液刺激有效的总量存在。
本发明的组合物任选地包含一种或多种抗过敏剂，例如钾盐，比如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、枸橼酸钾和草酸钾；辣椒素、丁香酚、锶盐、锌盐、氯化物盐及其组合。这种试剂可以有效量加入，例如依所选择的试剂而定，基于组合物的总重量计约1 wt%-约20 wt%。本发明的组合物也可在应用于牙齿时通过阻断牙本质小管用于治疗过敏症。
在一些实施方案中，本发明的组合物进一步包含抗氧化剂。可使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、类黄酮、多酚类、抗坏血酸、植物抗氧化剂、叶绿素、褪黑激素及其混合物。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的锌离子源，用作例如抗菌、防牙垢或口气清新剂。可存在一种或多种这样的来源。合适的锌离子源非限制性地包括醋酸锌、枸橼酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌、枸橼酸钠锌等。一种或多种锌离子源任选地和说明性地以按组合物的总重量计约0.05 wt%-约3 wt%，例如约0.1 wt%-约1 wt%的总量存在。
本发明的组合物可另外任选地包含如以下提供的牙垢控制(防牙垢)剂。本文有用的那些当中的牙垢控制剂包括指定试剂的盐，包括碱金属和铵盐。所述试剂包括：磷酸盐和多聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、多氨基丙磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐；二膦酸盐，比如氮杂环烷-2,2-二膦酸盐(例如氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸盐、膦酰链烷羧酸等。有用的无机磷酸盐和多聚磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、焦磷酸一、二、三和四钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠及其混合物。其它有用的牙垢控制剂包括聚羧酸盐聚合物和聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，比如GANTREZ?。
在一些实施方案中，本发明的组合物进一步包含营养物。合适的营养物包括维生素、矿物质、氨基酸及其混合物。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴维生素、对氨基苯甲酸、生物类黄酮及其混合物。营养增补剂包括氨基酸(比如L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉毒碱)、抗脂肪肝剂(比如胆碱、纤维醇、甜菜碱和亚油酸)及其混合物。
在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物不含任何其它的抗菌或增白剂。
递送
本发明的口腔护理组合物优选地包含用于以下产品的口腔可接受的载体，比如口腔清洗剂(包括双相漱口水)、牙膏、珠/条中的活性物质、冲洗液、菌斑去除液、Wisp?配方；通过装置比如笔、牙刷背面和牙刷前面递送的制剂；通过多孔芯材料递送的制剂、牙缝刷、流体包裹牙条、用制剂或干制剂浸渍或涂布的牙线、便携式产品、牙托、硬或软糖果、内部含有软菌斑溶解液体的锭剂、含有嵌入到可封闭“糖果”中的菌斑溶解制剂的棒棒糖(还可助于控制舌头细菌)、可剥性凝胶、贴片；在爆开时围绕口腔散播制剂细雾的爆-动(pop-rock)制剂；带有菌斑溶解条和牙条的舌头清洁器。因此，对于专业使用本发明的组合物存在机会(例如在清洁、冲洗或侵袭性牙周手术比如根面平整和剥除期间)。本发明的组合物可以本文定义的任何产品提供。如果用于动物或宠物，兽用糊剂、咀嚼剂或治疗也可用作口腔可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明的组合物可干燥成粉末并用于便携式小袋。例如，在混合这种粉末与合适的溶剂比如水时，可产生清洗液以去除口中的菌斑、蛋白及其它残渣。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可用研磨剂比如二氧化硅、碳酸钙或软胶囊干燥，其在加入小量水时产生糊状物，以刷去菌斑。
增加化合物在表面上的亲和性的制剂预计可增加生物膜的功效，并因此增加菌斑去除。例如，Tween 20也是润湿剂，尽管还起表面活性剂作用。因此，加入这种试剂预计可增加本发明的口腔清洗剂制剂在软和硬组织上的润湿性和伸展、增加制剂对于菌斑溶解和去除的倾向。
使用方法
本发明的组合物可给予或应用于人或其它动物受试者。组合物可适合给予或应用于人或动物受试者的口腔。一般地，组合物用于减少或去除牙菌斑。通过抑制生物膜(菌斑前体)形成和/或微生物生物膜的降解可发生菌斑的减少或去除。
本发明进一步提供一种用于预防或治疗口腔病状的如以上定义的组合物。一般地，病状由菌斑引起。病状可选自龋齿、牙周病、牙龈炎或口腔干燥(口干)。
因此，本发明提供一种用作药物的如以上定义的组合物。
本发明还提供一种自受试者的口腔去除或减少菌斑的方法，所述方法包括给予治疗有效量的包含如本文定义的化合物的组合物，并且组合物应用于口腔。
在一个优选的实施方案中，方法用于治疗或预防由菌斑引起的病症。优选地，由菌斑引起的病症选自龋齿、牙周病、牙龈炎或口腔干燥(口干)。
本发明进一步提供一种在受试者中美白牙齿的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的包含至少一种离子液体的组合物。优选地，组合物为包含如本文定义的化合物的口腔护理组合物，并且组合物应用于口腔。
本发明还进一步提供一种在受试者的口腔中减少细菌量的方法，所述方法包括给予口腔治疗有效量的包含如本文定义的化合物的组合物。
本发明另外提供口腔护理组合物用于在受试者的口腔中去除或减少菌斑的用途。口腔护理组合物如本文所定义。
本发明进一步提供口腔护理组合物用于在受试者的口腔中美白牙齿的用途。口腔护理组合物如本文所定义。
本发明还进一步提供口腔护理组合物用于在受试者的口腔中减少细菌量的用途，其中口腔护理组合物如本文所定义。
包含如本文定义的化合物的组合物具有提供深度而温和的清洁，并且促进生物膜和菌斑的去除而不需要粗糙的研磨剂或严格刷牙的能力。组合物能够进一步去除污渍和美白牙齿，再次不需要粗糙的研磨剂或严格刷牙。