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1，4二氮杂衍生物及其药物用途.pdf

上传人：a3

文档编号：265817

上传时间：2018-02-06

格式：PDF

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公开了一种下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐，它们可用于药物领域，特别是治疗变态反应性病，其中R1和R2是氢或烷基，R3是氢或卤素，R4是氢或烷基，X是-OCO-，-NHCO-，-CO-或类似物，Y是环烷基、环烷基烷基、炔基或类似物。。

摘要
申请专利号：	CN89108238.7	申请日：	1989.10.30
公开号：	CN1042356A	公开日：	1990.05.23
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	专利权的终止(未缴年费专利权终止)授权公告日：1995.5.31\|\|\|保护期延长\|\|\|授权\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D495/22; C07D495/14; A61K31/55; //(C07D495/22,249:00,243:00,333:00,209:00)	主分类号：	C07D495/22; C07D495/14; A61K31/55; //
申请人：	卫材株式会社
发明人：	冈野和夫; 宫泽修平; 理查德·史蒂芬·约翰·科拉克; 阿部信也; 川原哲也; 下村直之; 浅野修; 吉村宽幸; 宫本光明; 佐久间义范; 村本贤三; 尾叶石浩; 原田耕吉; 角田创; 片山敏; 山田浩司; 左右田茂; 町田善正; 片山幸一; 山津功
地址：	日本东京都
优先权：	1988.10.31 JP 275460/88; 1988.11.24 JP 297068/88; 1988.12.16 JP 318016/88; 1988.12.28 JP 331622/88
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利代理部	代理人：	陈季壮
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

公开了一种下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐，它们可用于药物领域，特别是治疗变态反应性病，其中R1和R2是氢或烷基，R3是氢或卤素，R4是氢或烷基，X是-OCO-，-NHCO-，-CO-或类似物，Y是环烷基、环烷基烷基、炔基或类似物。

权利要求书

1、一种下式给出的三唑并-1，4-二氮杂及其药用盐，

其中R¹和R²可相同或不同，代表氢原子或低级烷基，R³代表氢原子或卤素原子，R⁴代表氢原子或低级烷基，X代表

Y代表
(1)可带有取代基的环烷基，
(2)环烷基烷基，
(3)炔基，
(4) (其中R⁷是氢或甲基且r是0，1或2)，
(5)NC-(CH₂)p-(其中p是1～6间的一个整数)，
(6)A-(CH₂)p-(其中A代表一个选自吡啶基、吡喃基和吗啉基的基团，p是0～6间的一个整数)，
(7)C_1-6炔基(其中苯基或环烷基连到任一碳原子上)，
(8)
(9) (其中R⁸和R⁹可相同或不同，代表卤原子、低级烷基、吡啶基甲基或环烷基，或R⁸和R⁹与一氮原子连接成环，B代表亚苯基或C_1-3低级亚烷基)，

(15)低级烷基，或
(16)环烷基烯基，

(20)芳基烷基，
(21)芳基烯基，
(22) (其中R¹⁰是氢或苯基，R¹¹是氢或低级烷基，E是亚烷基且u是0或1)，或
(23) (其中G是亚烷基或-J-(CH₂)_k-J是氧或硫，k是0，1或2，
条件是若X是

则Y是一个选自(1)～(14)的基团，且若X是(d)：则Y是基团(15)，若n为0，则Y是炔基(3)。
2、按照权利要求1的化合物和盐，其中X是（a），（b）或（c）。
3、按照权利要求1的化合物和盐，其中X是（c）：-CO-。
4、按照权利要求1的化合物和盐，其中Y是（1）～（16）之一。
5、按照权利要求1的化合物和盐，其中X是（c）：-CO-且n为1。
6、按照权利要求1的化合物和盐，其中X是（a）：-COO-且n为1。
7、按照权利要求1的化合物和盐，其中X是（b）：-NR⁵-CO-且n为1。
8、按照权利要求1～7中任一项的化合物和盐，其中Y是环烷基。
9、按照权利要求1～7中任一项的化合物和盐，其中X是C_3-7环烷基。
10、按照权利要求1～7中任一项的化合物和盐，其中Y是环丙基。
11、按照权利要求1～7中任一项的化合物和盐，其中R¹是氢且R²是甲基。
12、按照权利要求1～7中任一项的化合物和盐，其中R¹是氢，R²是甲基且Y是环烷基。
13、按照权利要求1的化合物和盐，其中Y是（4），（3），（16）和（2）之一。
14、按照权利要求1的化合物和盐，其中Y是HC≡C-C（CH₃）₂-
15、按照权利要求1的化合物和盐，其中R³是氯，R¹是氢，R⁴是甲基，n是1，且Y-X-和R²定义为以下组合对之一：

16、一种下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐，其中Y、X、n、R¹、R²、R³、R⁴按权利要求1中定义：

17、一种下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐，其中Y、X、n、R¹、R²、R³、R⁴按权利要求1中定义：

18、一种药物组合物，它包括一种药用有效量的按权利要求1定义的化合物或其盐和一和药用载体。
19、一种能有效地抗pAF活性的治疗疾病的方法，该方法包括服用一种药用有效量的按权利要求1定义的化合物或其盐。
20、按照权利要求19的方法，其中所述的疾病是变态反应性病。
21、按照权利要求19的方法，其中所述的疾病是哮喘。

说明书

本发明提供了一种新的1，4-二氮杂衍生物及其药用盐，制备这类化合物的方法，及药物用途。这种化合物和其盐具有优良的医药活性。

近年来，血小板活性因子（以下简称为pAF）引起人们特别关注，目前正在澄清它与各种疾病的关系。现已认定，pAF不仅与炎症有关，而且还与DIC、内毒素休克、哮喘、消化道溃疡、肝炎和器官移植时的排斥现象等等有关。另外，作为变态反应之一的介体也引起了注意。

在这些情况下，已对具有抗pAF活性的化合物作了调查。在这些化合物中，已提出1，4-二氮杂化合物具有抗pAF活性（如日本特开昭63-33382）。但迄今尚未研制出一种特别适用于变态反应（如哮喘）的满意的抗pAF剂。

因此，长期以来，本发明人继续对不仅具有优良的pAF抑制活性而且还具有长期活性的1，4-二氮杂衍生物作了调查研究。

为达到上述目的，本发明人进行了深入研究，结果发现采用以下定义的1，4-二氮杂衍生物或其药用盐能达到上述目的。本发明正是基于上述发现而完成的。

本发明提供了下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐：

其中R¹和R²可相同或不同，代表氢原子或低级烷基，R³代表氢原子或卤素原子，R⁴代表氢原子或低级烷基，X代表

（1）可带有取代基的环烷基，

（2）环烷基烷基，

（3）炔基，

（4）（其中R⁷是氢或甲基，r是0，1或2）

（5）NC-（CH₂）p-（其中P是1～6间的一个整数），

（6）A-（CH₂）p-（其中A代表一个选自吡啶基、吡喃基和吗啉基的基团，且q是0～6间的一个整数），

（7）C_1-6炔基（其中苯基或环烷基连到任一碳原子上），

（8）

（9），（其中R⁸和R⁹可相同或不同，代表氢原子、低级烷基、吡啶基甲基或环烷基，或者R⁸和R⁹与氮原子连接成环，B代表亚苯基或C_1-3低级亚烷基），

（15）低级烷基，或

（16）环烷基烯基，

（20）芳基烷基，

（21）芳基烯基，

（22）（其中R₁₀是氢或苯基，R¹¹是氢或低级烷基，E是亚烷基且u是0或1）或

（23）（其中G是亚烯基或-J-（CH₂）k-，J是氧或硫，K是0，1或2）

条件是，若X是

Y是从（1）～（14）中选出的一个基团;若X是

（d） Y是基团（15），若n为O，Y是炔基（3）。

在本发明的式中，优先选择X是（a），（b）或（c）。最好X是（c）-CO-。

优先选择若X是（a），（b）或（c）n为1。

优先选择Y是（1）～（16）之一，最好是（4）、（3）、（16）和（2）。Y的最佳例子是环烷基，尤其是C_3-7环烷基，如环丙基和HC＝C-（CH₃）₂-。

优先选择R₁是氢且R₂是甲基。优选的化合物的结构式中，R₃是氯，R₁是氢，R₄是甲基，n是1，且Y-X-和R₂定义为以下组合对之一：

本发明提供了另一种化合物，即下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐，其中Y、X、n、R₁、R₂、R₃、R₄定义如上：

本发明的第三种化合物是下式给出的三唑并-1，4-二氮杂化合物及其药用盐，其中Y、X、n、R₁、R₂、R₃和R₄定义如上：

本发明提供了以上定义的化合物及其盐的药物用途。在本发明中，药物组合物包括一种有效量的以上定义的化合物或其盐和一种药用载体。本发明还提供了一种能有效地抗pAF活性的治疗疾病的方法，该方法包括服用药用有效量的上述定义的化合物或其盐。所述的疾病是变应性病，如哮喘。

通式（Ⅰ）的1，4-二氮杂衍生物具有良好的pAF抑制作用和良好的持久性且安全可靠。

所以，本发明的一个目的是提供具有良好的抗pAF活性的新的
1，4-二氮杂衍生物或其药用盐类。本发明的另一个目的是提供制备这类化合物的方法。本发明的又一个目的是提供含这种化合物的药剂。

在本发明的化合物（Ⅰ）中，R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉和R₁₁定义中的低级烷基是具有1～6个碳原子的直链或支化烷基，举例来说，它们包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。在它们当中，优选的基团有甲基、乙基、丙基和异丙基，尤以甲基为最佳。Y定义的环烷基是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在它们当中，尤以环丙基、环丁基和环戊基为最佳。这种环烷基可带有取代基，如甲基。

环烷基烷基是由上述环烷基衍生出的基团。典型的例子有环戊基甲基、环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。

环烷基烯基是由上述环烷基烷基衍生出的基团。举例来说，典型和优选的基团包括下式基团：

炔基是具有1～6个碳原子且在其任何部位具有三键的基团。例如，典型的炔基有CH≡C-CH₂-、CH≡C-CH₂-CH₂-、CH≡C-CH₂-CH₂-CH₂-、CH≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、、CH₃-C≡CH-CH₂-CH₂-和CH₃-C≡C-CH₂-。在它们当中，尤以CH≡C-CH₂-、CH≡C-CH₂-CH₂-、CH≡C-CH₂-CH₂-CH₂-和CH≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-为最佳。

在式（4）中，对Y的来说，R⁷最佳为甲基。

在式（5）中，p是1～6，最好是1～4。

在式（6）中，q是0～6。

在式（7）中，C_1-6炔基（其中苯基或环烷基连到该基团的任何碳原子上）例如包括下式的基团：

在式（9）中，R⁸和R⁹可与一氮原子成环。这种环的具体
例子如下所示：

如前所述，当X代表时，Y是低级烷基，最好是甲基或乙基。

芳基烷基最好包括苄基、苯乙基、在苯基上带有烷基（如甲基）和卤素（如氯，溴和氟）一类的取代基的苄基。芳基烯基最好包括以下两种：

Y的基团（22）最好包括以下三种：

Y的基团（23）最好包括以下两种：

在实施本发明中，由X代表的最佳基团是式（a）：。较佳基团是式（b）：而以使用式（c）：或式（d）：为为宜。当n＝0时，得到良好的结果。在本发明中，第一组优选的化合物具有以下化学结构式（A）和（B）：

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y分别按上述定义，其中Y代表的最佳基团是式（R⁷是氢或甲基，r是0，1或2）、NC-（CH₂）p-（p是1～6间的一个整数）或炔基。最佳情况是，R³是卤原子（如氯子）且R⁴是甲基;

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y分别按上述定义，式中Y的最佳基团是环烷基（如环丙基）、炔基、环烷基烷基、环烷基烯基、

基、或由式NC-（CH₂）p-代表的基团（其中p是1～6间的一个整数）。

在化合物（B）中，优先选择Y是环丙基，R₄是甲基，R₁是甲基，R₂是氢和R₃是氯。

第二组优选的化合物具有以下化学结构式（c）：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Y分别按上述定义，式中Y代表的最佳基团是基，（其中R⁷代表氢原子或甲基）、NC-（CH₂）p-基（p是1～6间一个整数）或炔基。

在本发明的化合物（Ⅰ）中R¹和R²值得注意，最佳情况是，R¹是氢原子和R²是低级烷基，特别是甲基。以下通式（D）特别示出了这种情况：

其中R^a代表低级烷基，R³代表氢原子或卤素原子，R⁴代表氢原子或低级烷基，X代表：

（d）（其中R⁶代表低级烷基），Y代表（1）环烷基，（2）环烷基烷基，（3）炔基，（4）基（其中R⁷代表氢原子或甲基），（5）NC-（CH₂）p-（其中p是1～6间的一个整数），（6）A-（CH₂）p-（其中A代表一个选自吡啶基、吡喃基和吗啉基的基团，p是0～6间的一个整数），（7）C_1-6炔基（其中苯基或环烷基连到任一碳原子上），（8），（9）（其中R⁸和R⁹可相同或不同，代表氢原子、低级烷基、吡啶基甲基或环烷基，或R⁸和R⁹可与一氮原子连接成环，B代表亚苯基或C_1-3低级亚烷基），

（15）低级烷基，或（16）环烷基烯基，

-条件是当X是（a），（b），（c），或（e）时，Y是选自（1）～（14）的一个基团;当X为（d）时，Y是基团15;当n为0时，Y是炔基（3）。另外，Y包括前述定义的（17）～（23）。

在以上通式（D）中，R^a代表上述R¹和R²定义的C_1-6低级烷基，且最佳为甲基。

最佳化合物组（其中R^a是甲基）由以下通式（E）表示：

其中Y、R³和R⁴分别按上述定义，Z代表或。

在以上通式（E）中，R³是卤原子为最佳。最佳卤原子是氯原子。

R⁴最好是烷基，最佳是甲基。

Y最佳是（其中R⁷是氢或甲基，r是0，1或2），NC-（CH₂）p-（其中p是1～6间的一个整数），环烷基，环烷基烷基，环烷基烯基，或

特别是当Z是时，Y最佳为炔基（如CH≡C-CH₂-CH≡C-CH₂-CH₂-，CH≡C-CH₂-CH₂-CH₂-或CH≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-），

，（其中R⁷定义如上），或NC-（CH₂）p-（其中p定义如上）。

当Z是时，Y最佳为环烷基（如环丙基或环丁基），环烷基烷基，环烷基烯基，炔基，，或NC-（CH₂）p-（其中p是1～6间的一个整数）。

如下所述，这类化合物（E）、特别是甲基引入二氮杂环的化合物具有比公知的1，4-二氮杂化合物好得多的抗pAF活性。

本发明所用的药用盐通常是无毒盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐等一类的无机盐和醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐等一类的有机酸盐以及藻蛋白碱、天门冬氨酸、谷氨酸等一类的氨基酸的盐。

本发明的化合物在分子中具有不对称的碳且可呈各种立体异构体。在实施本发明中，各个异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。例如，以上定义的化合物（D）具有连到R_a（甲基）上的不对称碳，因此包括立体异构体。按照普通制备方法可得到这类异构体。

此外，某些化合物可形成水合物，这些水合物也包括在本发明的范围内。

本发明的化合物是按常用方法制备的，其中典型的方法说明如下。

制备方法1

制备式（Ⅰ）化合物，其中X是（a）：，或（b）：，且n是1，

其中X、n、Y、R¹、R²、R³和R⁴分别按上述定义。

使式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物进行缩合反应，得到目的物质之一的通式（Ⅰ′）的化合物。

此反应是按普通方式在无溶剂的条件下进行的，也可以在一种对反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂选自氯仿、四氢呋喃、乙醚、丙酮、苯、甲苯和二甲基甲酰胺。反应温度通常是室温～约150℃，最佳为100～130℃。

在以上反应中，例如按以下方法制备用作原料的通式（Ⅱ）的化合物

其中Y，X和n分别按前述定义，Hal代表卤原子。

在上述反应中，使通式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅴ）的卤化物进行缩合反应，得到通式（Ⅱ）的化合物。

此反应应最好在碱存在下进行，所述碱包括胺类，如三乙胺、吡啶等等，碱金属氢化物类，如氢化钠、氢化钾等等，碱金属氢氧化物类，如氢氧化钠、氢氧化钾等等。

此反应可在不存在溶剂或在溶剂中进行。溶剂的例子包括醚类，如四氢呋喃、二噁烷等，卤素基化合物类，如二氯甲烷、氯仿等，苯化合物类，如苯、甲苯、二甲苯等等，以及如二甲酰胺、二甲亚砜等那样的化合物。

制备方法2

制备其中X是且n为1的化合物：

或其活性酸的衍生物

更具体地说，使通式（Ⅵ）的羧酸或其活性衍生物和通式（Ⅲ）的化合物进行缩合反应，得到目的物质之一的通式（Ⅰ″）的化合物。

此缩合反应是按普通方法进行的。活性衍生物包括：酰卤化物类，如酰氯、酰溴等;酰叠氮化物类;N-羟基苯并三唑;活性酯类，如N-羟基琥珀酰亚胺;对称酸酐类;与碱金属碳酸盐、对甲苯磺酸的混合酸酐等等。

此反应是在无溶剂或在不参与反应的溶剂（如苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，氯仿，四氯化碳，二甲基甲酰胺等）中加热、从而例如进行脱卤反应而进行的。当反应是在有无机盐（如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，苯性钠等）或有机碱（如三乙胺，吡啶，嘧啶，二乙基苯胺等）的条件下进行时会得到更好的结果。

当使用游离羧酸时，在存在缩合试剂（如二环己基碳化二亚胺，1，1′-羰基二咪唑等）的条件下反应会得到更好的结果。

制备方法3

制备其中X是且n为1的化合物：

其中Y、R¹、R²、R³、R⁴和R⁶分别按前述定义，Hal代表卤素原子。

使通式（Ⅶ）的卤代物与通式（Ⅲ）的化合物反应，得到目的物质，即化合物（Ⅰ″′）。

此反应是脱氢卤化反应，是按普通方法在无溶剂条件下或在一种不参与反应的溶剂中及加热条件下进行的，例如所述溶剂选自苯、甲
苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳和二甲基甲酰胺。当反应是在有无机盐（如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠和苛性钠）或有机碱（如三乙胺，吡啶，嘧啶，二乙基苯胺等）的条件下进行时会得到更好的结果。

制备方法4

制备式（Ⅰ）的化合物（其中n＝0）

其中Y、R¹、R²、R³和R⁴分别按前述定义，Hal代表卤素原子。

使通式（Ⅷ）的卤代物与通式（Ⅲ）的化合物反应，得到目的物质，即化合物（Ⅰ′″）。

此反应是脱氢卤化反应，是按普通方法在无溶剂或一种不参与反应的溶剂中及加热条件下进行的，所述溶剂例如选自苯、甲苯、二甲
苯、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳和二甲基甲酰胺。当反应是在有无机盐（如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠和苛性钠）或有机碱（如三乙胺，吡啶，嘧啶，二乙基苯胺等）的条件下进行时会得到更好的结果。

举例来说，按照以下方法可制备用于以上制备方法1～4的原料化合物（Ⅲ）：

其中R¹、R²、R³和R⁴分别按前述定义。

在以上反应中，使通式（Ⅸ）的硫代酰胺化合物进行水解反应，得到通式（Ⅲ）的化合物。

此反应按普通方法进行，其中通式（Ⅲ）的化合物可通过在例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾等存在下加热而制取。对此反应，可使用的溶剂有例如甲醇、乙醇等一类的醇溶剂，四氢呋喃、二甲氧基乙烷或含水溶剂。

就上述原料化合物（Ⅲ）（其中R¹是氢原子，R²是甲基且R⁴是甲基）来说，以下将更具体地说明。

其中标记“＊”代表非对称碳原子且（ⅩⅤⅢ）代表各自的对映体。

上述各步骤简要说明如下。

（第一步骤）

按普通方法使式（Ⅺ）的2-溴丙酰溴与通式（Ⅹ）的化合物进行缩合反应，得到通式（Ⅻ）的化合物。

此反应是在一种有机溶剂（如甲苯，苯，二甲苯等）于碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾等）或碱（如碳酸氢钠，碳酸氢钾等）中的两相体系中（在Schotten-Bauimann条件下）进行的。

另外，此反应也可在有一种包括三乙胺、吡啶等一类的胺，氢氧化钠，氢氧化钾等一类的碱金属氢氧化物，氢化钠、氢化钾等一类的碱金属氢化物在内的碱存在下，于一种不参与反应的溶剂（如二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，苯，二甲苯，二甲基甲酰胺等）中进行。

（第二步骤）

在此步骤中，按普通方法将氨气引入通式（Ⅻ）的化合物，得到化合物（ⅩⅢ）。

此反应应最好在低温（如30℃～100℃）下进行。

此反应是在无溶剂条件下或使用一种合适的溶剂中进行的，所述合适的溶剂不参与反应，选自醚，如四氢呋喃、二恶烷等，醋酸乙酯，氯仿，甲醇，乙醇，吡啶和二氯乙烷。

（第三步骤）

在此步骤中，按普通方式使通式（Ⅻ）的化合物进行脱水反应从而环化，得到通式（ⅩⅣ）的化合物。以下将具体描述这些方法中的一种。将化合物溶于一种不参与反应的合适的溶剂中（例如苯，二甲苯，甲苯，吡啶等），其中加入一当量的酸催化剂（如乙酸，硅胶等）。用脱水器或用Dean Stark装置脱除反应过程中产生的水，同时加热反应系统。

（第四步骤）

在此步骤中，将五氧化二磷加到通式（ⅩⅣ）的化合物中进行反应，得到通式（ⅩⅤ）的化合物。

此反应是在一种溶剂（如吡啶，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，甲苯，苯，二甲苯等）中进行的，除了五氧化二磷之外，所用的试剂还可以是Lauson试剂（2，4-双（4-甲氧基苯基-1，3-二硫代-2，4-二磷-2，4-二硫化物）。在某些情况下，此反应是在有一种碱（如碳酸氢钠）条件下进行的。

（第五步骤）

此步骤涉及的反应中，乙酰肼与通式（ⅩⅤ）的化合物反应造成
环化，从而得到通式（ⅩⅥ）的化合物。

此反应是在一种不参与反应的溶剂（如二恶烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等）中或在无溶剂的条件下加热乙酰肼而进行的。另外，酰肼水合物也可在一种溶剂（如甲醇或乙醇）中反应，所得的酰肼再与原乙酸乙酯反应，得到一种目的产物。再有，酰肼也可与乙酰氯或乙酸酐反应，所得产物经脱水得到化合物（ⅩⅥ）。

（第六步骤）

在此步骤中，通过普通方法使通式（ⅩⅥ）的化合物水解，得到通式（ⅩⅥ）的化合物。

此反应是按公知的方法进行的。例如，在存在氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾等的条件下加热将得到通式（ⅩⅦ）的化合物。

对于此反应，可使用的溶剂有：甲醇或乙醇一类的醇溶剂，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或含水溶剂。

通过上述系列的反应得到通式（ⅩⅦ）的化合物的具体实例将在以下制备例中说明（其中R³是氯原子）。

通式（ⅩⅦ）的化合物是一种新的化合物，而且是制取具有良好的抗pAF活性的最终化合物的重要的中间体。更确切地说，通过中间体制取的最终化合物（即通式（Ⅰ）中R¹是氢原子且R²是甲基的化合物），与公知的1，4-二氮杂化合物相比，显示出出乎意料的高的抗pAF活性。在这种意义上，其中R¹是氢原子且R²为低级烷基、特别是甲基的通式（Ⅲ）的化合物是非常有价值的中间体。

这类中间体具有非对称的碳，从而存在旋光异构体。在实施本发
明中，需要的话，产物可拆分成旋光性的产物。

可在通式（ⅩⅢ）的化合物阶段进行拆分，其中可使用一种旋光拆解试剂（如（+）-酒石酸，（+）-樟脑酸，（+）-二苯甲酰酒石酸，（+）-10-樟脑磺酸，（+）-扁桃酸等）进行拆分。另外，在通式（Ⅲ）或（ⅩⅦ）的化合物阶段，也可以使用一种光学拆解试剂（如二苯甲酰-D-酒石酸或二苯甲酰-L-酒石酸）进行拆分。此外，当使用旋光异构体拆分柱时，如手性聚酰胺硅胶HpLC（洗脱液：四氢呋喃-乙烷），可以在通式（ⅩⅢ），（ⅩⅦ）或（Ⅲ）的化合物阶段进行拆分。

除了用上述方法制备的化合物外，其它化合物可按类似方法制取，所不同的是改变原料。

以下通过实验例更具体地说明本发明的效果。

实验例

人体血小板的pAF受体结合试验

（方法）

按普通方法从健康男人身上取出血小板。并以10⁸血小板/460μl的浓度悬浮在一种结合缓冲剂中（10mM磷酸盐缓冲剂的盐水（pH7.0），0.1%（W/V）BSA和0.9mM CaCl₂）。将于460ml缓冲剂中的血小板（10⁸）加到聚丙烯管子中并在涡旋搅拌后与试验化合物20μl一起于37℃预热6分钟。之后，将20μl³H-pAF结合缓冲剂溶液（最终³H-pAF浓度为0.6～1nM）加到管子中，然后保温6分钟。加入3ml冰冷洗液（含0.1%（W/V）BSA的盐水）中止结合反应。在玻璃过滤器（Whatman GF/C）上通过真空过滤分
离出血小板。在干燥玻璃过滤器之后，在具有液态闪烁计数器的闪烁器上测定玻璃过滤器的放射性。

按照以下方程计算抑制百分数并从图中内推测定IC值。

抑制率%＝（结合总量-与化合物结合总量）/（结合总量-非专一性结合总量）

结合：在无冷PAF或试验化合物存在的条件下结合的放射性，

非专一性结合：在10^-5M PAF存在的条件下结合的放射性，

这些结果列于表1。

非专一性结合：用10^-5M冷PAF培养后的放射性（dpm）。

结果列于表1中。

星号“＊”标出不对称碳原子，标记“（+）”和“（-）”标出旋光率。

如表1所示，本发明的化合物显然有抗PAF活性。此外，我们发现这些化合物具有高效和长效抗PAF活性，而且比已知化合物更安全。因此，本发明有很大的优点。

这样，这些化合物对治疗和预防以PAF为媒介的所有疾病都有效。

可用这些化合物治疗和预防的典型疾病包括过敏性疾病、哮喘、血栓形成、脑中风（脑溢血、脑血栓）、心肌梗塞（心绞痛）人传播的脉管内凝结症（DIC）、血栓性静脉炎、小球肝炎、过敏反应休克、出血性休克等。本发明的化合物尤其适于做抗过敏剂和抗哮喘药。

当将这些化合物作为抗PAF剂给药时，可以以片剂、粉剂、
颗粒、胶囊、糖浆等形式口服。此外，它们也可以以栓剂、注射液、外用药或滴液的形式非肠道给药。本发明的化合物宜用做口服药。

给药剂量取决于疾病的种类、症状和患者年龄。这些化合物口服给药时，剂量宜为0.001-10mg/kg，0.01-0.5mg/kg更佳。

制备口服药和非肠道药剂时使用常见的、适宜于药用的添加剂。制备注射液或滴液时，如果需要的话，在主要药用成份中加入PH调节剂、缓冲溶液、稳定剂和增溶剂。如必要，可以用冷冻干燥法将混合物制成适于皮下注射、肌肉注射、静脉注射或滴液给药的注射剂。

表1

表1（续）

（实施例）

下面介绍本发明的典型实施例，但不能认为这些实施例对本发明的范围有任何限制。

下面介绍（A）实施例1至77和制备实施例1至29、（B）实施例78至104和制备实施例30至40、（C）实施例105至120和制备实施例35至43、（D）实施例121至137和制备实施例44至52。

需要注意的是，起始化合物或物质的制备是在制备实例中介绍的。

实施例1

6-（2-氯代苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙氧基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

（1）碳酸1-氰基-1-甲基乙基苯基酯的合成

在冰冷却条件下，将1.40克（9毫摩尔）氯甲酸苯酯滴入20毫升吡啶溶液中，该溶液中含有0.85克（10毫摩尔）2-甲基-2-羟基丙睛，然后搅拌30分钟。反应完成后蒸出溶剂，将得到残余物溶于氯仿中，然后用N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。将得到的产物用硅胶柱层析法净化（洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶49），定量地获得所需化合物（无色固体物质）。

（2）6-（2-氯代苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的合成

将0.15克碳酸1-氰基-1-甲基乙基苯基酯与0.15克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-
8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于氯仿中并使其均匀，然后蒸出溶剂。将得到的混合物在浴温120℃条件下搅拌1小时。冷却，用硅胶柱层析法纯化（洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝99∶1），得到0.18克非晶态的所需化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ

1.77（6H，s），1.80-2.20（2H，m），2.68（3H，s），3.10-3.60（2H，m），4.22（1H，m），4.50-4.88（2H，m），5.60（1H，m），7.35（4H，m）

·FABMS（M+H⁺）m/z：481

实施例2

6-（2-氯代苯基）-3-（3-氰基丙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑（4，3-a）（1，4）二氮杂

（1）碳酸3-氰基丙基苯基酯的制备

在冰冷却条件下，将1.50克氯甲酸苯酯滴入到20毫升氯仿溶液中（该溶液中含有0.85克4-羟基丁腈和1.50克吡啶）然后搅拌30分钟。反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，并用硫酸镁干燥。随后蒸出溶剂，并用硅胶柱层析法纯化之（洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝3∶17），得到1.20克所需化合物。

（2）6-（2-氯代苯基）-3-（3-氰基丙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的合成

将0.11克碳酸1-氰基丙基苯基酯与0.13克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）
三唑（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于氯仿中并使其均匀，然后蒸出溶剂。在110℃浴温条件下将得到的混合物搅拌1小时。冷却、用硅胶柱层析法纯化后（洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝49∶1），得到0.10克所需化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ

1.41-1.80（m，2H），1.80-2.17（m，2H），2.22-2.52（m，2H），2.60（s，3H），2.80-5.76（m，6H），4.20（t，J＝7Hz，2H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：481

实施例3

3-（3-丁炔氧羰基）-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

（1）碳酸3-丁炔基苯基酯的合成

在冰冷却条件下，将1.70克氯甲酸苯酯滴入到20毫升二氯甲烷溶液中（该溶液中含有0.70克3-丁炔-1-醇和1.50克吡啶），然后搅拌30分钟。反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，并用硫酸镁干燥。然后蒸出溶剂，用硅胶柱层析法纯化后（洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶49）定量得到无色油状的目的产物。

（2）3-（3-丁炔氧羰基）-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的合成

将0.10克碳酸-3-丁炔基苯基酯与0.18克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于氯仿中并混合均匀，然后蒸出溶剂。在110℃温度条件下搅拌该混合物1小时。冷却，用硅胶柱层析纯化之后（洗脱溶剂∶氯仿∶甲醇＝99∶1）得到0.17克目的产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ

1.60-2.16（m，2H），1.94（s，3H），2.50（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），2.66（s，3H），2.86-5.74（m，6H），4.17（t，J＝7Hz，2H），7.29（m，4H）

·MS m/z（Pos.Gab）：466（M+H）⁺

实施例4

6-（2-氯代苯基）-3-（2-氰基乙基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

（1）N-（2-氰乙基）氨基甲酸苯酯的合成

在冰冷却条件下将1.40克氯甲酸苯酯滴入到20毫升二氯乙烷溶液中（其中含0.70克3-氨基丙睛和1.20克三乙胺。然后搅拌30分钟。

反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。随后蒸出溶剂。用硅胶柱层析法纯化之后（洗脱溶剂∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9）得到1.30克目的化合物。

（2）6-（2-氯代苯基）-3-（2-氰基乙基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的合成

将0.09克N-（2-氰乙基）氨基甲酸苯酯与0.18克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于氯仿中，并混合均匀，然后蒸出溶剂。将得到的混合物在140条件下搅拌1小时。冷却、用硅胶柱层析纯化之后（洗脱液：氯仿∶甲醇＝19∶1）得到0.12克目的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.45-2.23（m，2H），2.60（t，J＝7Hz，2H），2.64（s，3H），2.80-5.69（m，9H），7.29（m，4H）

·MS m/z（Pos，Fab）：466（M+H）⁺

实施例5

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（2-丙炔基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

在室温下，将30毫克氢化钠（60%）加入到含0.12克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的20毫升二甲基甲酰胺溶液中，然后在60℃条件下搅拌1小时。再在室温下向其中加入60毫克3-溴代丙炔，并在60℃条件下搅拌1小时。冷却之后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸
镁干燥。除去溶剂，用硅胶柱层析法纯化后（洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝98.5∶1.5）得到20毫克目的产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ

1.52-2.12（m，2H），2.25（t，J＝2Hz，1H），2.16-2.84（m，2H），2.66（s，3H），3.45（d，J＝2Hz，2H），3.74（m，2H），3.90-4.40，5.20-5.76（2m，2H），7.27（m，2H）

·MS m/z：407

实施例6

6-（2-氯代苯基）-3-环丙基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

将90毫克环丙基甲酰氯溶于4毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在-60℃条件下向其中滴入溶有150毫克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三
唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂和210毫克三乙胺的6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，并在此条件下搅拌30分钟。蒸出溶剂之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，再用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，蒸出溶剂，用硅胶柱层析法处理得到的残余物（展开溶剂：MeOH∶CH₂Cl₂＝1∶99），得到140毫克标题化合物（产率79%）。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.4-1.3（m，4H），1.4-2.7（m，3H），2.67（s，3H），2.8-5.8（m，6H），71.-7.6（m，4H），

·MS m/z（Pos，Fab）：438（M+H）⁺

实施例7

6-（2-氯代苯基-3-环丙基羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

将100毫克6-（2-氯代苯基）-3-环丙基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，
5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于4毫升N，N-二甲基酰胺中，向其中加入54毫克氢化钠（55%）和0.5毫升溴代甲烷，然后在室温下搅拌1小时。加入水终止反应，用醋酸中和该溶液。随后减压蒸出溶剂，用20毫升二氯甲烷萃取所得到的残余物。用无水硫酸镁干燥该溶液，然后除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化后（400目，10克）得到标题产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.55-1.15（m，4H），1.45-2.5（m，3H），2.10（d，J＝6.8Hz，3H），2.66（s，3H），2.8-4.8（m，3H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），4.8-5.2（m，1H），7.05-7.65（m，4H）

·MS m/z（Pos.Fab）：452（M+H）⁺

实施例8

6-（2-氯代苯基）-3-肉桂酰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

将80毫克肉桂酰氯溶于8毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向其中滴加含有120毫克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂和160毫克三乙胺的4毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液，然后在此条件下搅拌。蒸出溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，蒸出溶剂之后，用硅胶柱层析法纯化残余物（展开溶剂：MeOH∶CH₂Cl₂＝1∶99）得到11毫克标题化合物（产率68%）

MS m/z（Pos.Fab）：500（M+H）⁺

实施例9

6-（2-氯代苯基）-3-环丁基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

将50毫克环丁基甲酸、70毫克1-羟基苯并三唑-水合物
和150毫克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于8毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再在冰冷却条件下向其中加入100毫克N，N-二环己基碳化二亚胺，搅拌约10分钟，并于4℃条件下搅拌过夜。在室温下再搅拌约1小时之后，滤除不溶性物质，并蒸出溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将所得到的溶液过滤，蒸出溶剂，用硅胶柱层析法处理残余物（展开溶剂：MeOH∶CH₂Cl₂＝1∶99），得到180毫克目的化合物（产率98%）。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.5（m，9H），2.67（s，3H），2.8-5.9（m，6H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.Fab）：452（M+H）⁺

实施例10

6-（2-氯代苯基）-3-二乙基膦酰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

将100毫克6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂溶于5毫升四氢呋喃和1毫升三乙胺中，向其中加入100毫克二乙基膦酰氯（diethylchlorophosphate），然后在室温条件下搅拌1小时。将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸镁干燥。减压除溶剂使之浓缩，用硅胶柱层析法使得到的残余物纯化（展开溶剂：CH₃OH∶CH₂Cl₂＝5∶95）得到100毫克目的产物（产率72%）。

·MS（FAB）（M+H）⁺＝506

·NMR（90MHz）：

1.28（t，6H，J＝8.0），1.44-2.20（m，2H），2.69（s，3H），3.70-4.60（m，9H），5.33-5.72（m，1H），7.12-7.48（m，5H）

实施例11

3-（3-丁炔氧羰基）-6-（2-氯代苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

向溶有57毫克3-（3-丁炔氧羰基）-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的2毫升二甲基甲酰胺中加入28毫克氢化钠（55%）和0.2毫升溴代甲烷，然后在室温下搅拌1小时。

向溶液中加水以终止反应，并用乙酸中和。减压蒸除溶剂，分别用10毫升二氯甲烷和20毫升二氯甲烷萃取残余物。用硫酸镁干燥该溶液，并除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化之后（400目，10克，洗脱溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶99），得到24毫克目的化合物。

·NMR（90MHz，CDCl₃）：

7.4（5H，Ar），4.9（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.5（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.2（1H，m，C₈-H），4.1（2H，t，J＝8Hz，O-CH₂），2.7（3H，s），2.5（2H，dt，J＝1，7Hz≡-CH₂），2.1（3H，d，J＝7Hz CHCH₃），3.0-2.0（5H，m）

实施例12

6-（2-氯代苯基）_8，11-二甲基-3-（3-氰基丙氧羰基）_2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

在室温条件下，向溶有62毫克6-（2-氯代苯基）-3-（3-氰基丙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的2毫升二甲基甲酰胺中加入34毫克氢化钠（55%）和0.2毫升溴代甲烷，然后在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入水以终止反应，用
醋酸中和之。减压蒸压溶剂，分别用10毫升二氯甲烷和20毫升二氯甲烷萃取残余物。用硫酸镁干燥并除去溶剂，然后用硅胶柱层析法纯化（400目，10克，洗脱溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶99），得到21毫克目的化合物。

·NMR（90MHz，CDCl₃）：

7.4（5H，Ar），4.9（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.5（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.2（1H，m，C₈-H），4.1（2H，t，J＝8Hz，O-CH₂），2.7（3H，s），2.4（3H，d，J＝7Hz），2.1（3H，d，J＝7Hz CHCH₃），3.0-2.0（6H，m）

实施例13

6-（2-氯代苯基）-8，8-二乙基-3-（3-氰基丙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

在室温下，向溶有69毫克6-（2-氯代苯基）-3-（3
-氰基丙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂的2毫升二甲基甲酰胺溶液中加入10毫克氢化钠（55%）和0.03毫升溴代乙烷，然后于室温于下搅拌2小时。

薄层色谱法证实其中有起始化合物和两种新化合物，即单乙基产物和二乙基产物。再向其中加入10毫克氢化钠和0.03毫升溴代乙烷，搅拌2小时，然后向该溶液中加入水以终止反应，并用乙酸中和。减压蒸出溶剂，用10毫升二氯甲烷和20毫升二氯甲烷各萃取残余物一次。用硫酸镁干燥该溶液，并除去溶剂，然后用硅胶柱色谱法纯化（400目，13克，洗脱溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶99），得到41毫克目的化合物。

·NMR（90MHz，CDCl₃）：

7.4（5H，Ar），4.9（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.5（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.1（2H，t，J＝8Hz，O-CH₂），2.7（3H，s，CH₃），2.0-2.7（10H，n），1.3（6H，t，J＝7Hz，CH₂CH₃）

实施例14

3-（3-丁炔氧羰基）-6-（2-氯代苯基）-8，8-二乙基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

重复实施例12的基本方法，其中用65毫克3-（3-丁炔氧羰基）_—6-（2-氯代苯基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂，得到23毫克目的化合物。

·NMR（90MHz，CDCl₃）：

7.4（5H，Ar），4.9（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.5（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.1（2H，t，J＝8Hz，O-CH₂），2.7（3H，s，CH₃），2.0-2.7（8H，n，CH₂CH₃and CH₂CH₃），1.3（6H，t，J＝7Hz，CH₂CH₃）

实施例15

6-（2-氯代苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙氧羰基）_—7，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

在冰冷却条件下，向溶有1.12克按实施例1方法获得的化合物的3毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.24克氢化钠（60%），搅拌30分钟。然后加入0.37毫升溴代甲烷，并在冰冷却条件下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。反应完成后，加水，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥。过滤浓缩后得到的残余物经硅胶柱层析法纯化（洗脱液：氯仿∶甲醇＝99∶1），得到0.19克目的产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.76（s，6H），1.80-2.20（m，2H），2.10（d，3H），2.66（s，3H），3.0-3.9（m，2H），4.24（q，1H），4.3-4.9（m，2H），7.35（m，4H），

·FABMS[M+H⁺]m/z：495

实施例16至71

按上述实施例中介绍的方法制备下述化合物。

实施例16

6-（2-氯代苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙氧羰基）-8，8，11-三甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶
并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.8（s，6H），2.8（s，3H），3.1（s，3H），3.0-3.9（m，4H），3.8（s，3H），4.4-4.9（m，2H），7.4（m，4H）

实施例17

6-（2-氯代苯基）-3-环丙基甲基氨基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.04-0.32（m，2H），0.36-0.60（m，2H），0.70-1.16（m，1H），1.52-2.17（m，2H），2.66（s，3H），2.84-5.85（m，7H），3.04（dd，J＝6Hz，7Hz，2H），7.32（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：467

实施例18

6-（2-氯代苯基）-3-（1-乙炔基环己基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.12-2.24（m，12H），2.37（s，1H），2.80-5.76（m，7H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：519

实施例19

6-（2-氯代苯基）-3-（5-氰基戊基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.28-2.16（m，8H），2.32（t，J＝7Hz，2H），2.81-5.68（m，9H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：508

实施例20

6-（2-氯代苯基）_—3-（4-氰基苯基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.55-2.18（m，2H），2.67（s，3H），3.80-5.70（m，6H），7.32（m，4H），7.47（m，4H），8.40（br，s，1H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：514

实施例21

6-（2-氯代苯基）-3-（3-氰基苯基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.43-2.17（m，2H），2.63（s，3H），3.04-5.68（m，6H），7.05-7.72（m，8H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：514

实施例22

6-（2-氯代苯基）-3-（3-乙炔基苯基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

1.40-2.40（m，2H），2.66（s，3H），3.01（s，1H），3.05-5.08（m，6H），6.64（br.s，1H），6.88-7.48（m，8H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：513

实施例23

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（吗啉-4-基）羰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.32-2.44（m，2H），2.66（s，3H），2.92-5.80（m，6H），3.21（t，J＝6Hz，4H），3.63（t，J＝6Hz，4H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：483

实施例24

6-（2-氯代苯基）-3-（1-乙炔基环戊氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.44（m，10H），2.56（s，1H），2.67（s，3H），2.90-5.80（m，6H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：506

实施例25

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（苯乙炔基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.67-2.40（m，2H），2.68（s，3H），3.04-5.80（m，6H），7.12-7.60（m，9H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：498

实施例26

6-（2-氯代苯基）_—3-（1，1-二甲基-2-丙炔氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.18（m，2H），1.68（s，6H），2.53（s，1H），2.67（s，3H），2.90-5.76（m，6H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：480

实施例27

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（1-甲基-2-丙炔氧羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.38-2.32（m，2H），1.50（d，J＝7Hz，3H），2.45（d，J＝2Hz，1H），2.66（s，3H），2.88-5.70（m，6H），5.34（dq，J＝2Hz，7Hz，1H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：466

实施例28

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（1-甲基-3-丁炔氧羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）三氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.30（d，J＝7Hz，3H），1.50-2.60（m，5H），2.66（s，3H），2.88-5.72（m，7H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：480

实施例29

6-（2-氯代苯基）_—11-甲基-3-（2-戊炔氧羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.13（d，J＝7Hz，3H），1.54-2.36（m，2H），2.25（tq，J＝2Hz，7Hz，2H），2.67（s，3H），2.84-5.76（m，6H），4.66（t，J＝2Hz，2H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：480

实施例30

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（3-戊炔氧羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.50-2.20（m，2H），1.74（t，J＝2Hz，3H），2.42（m，2H），2.66（s，3H），2.90-5.70（m，6H），4.11（t，J＝7Hz，2H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：480

实施例31

6-（2-氯代苯基）-3-〔2-（咪唑-1-基）乙氧羰基〕-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.50-2.19（m，2H），2.66（s，3H），2.80-5.80（m，10H），6.70-6.92（m，1H），6.92-7.06（m，1H），7.12-7.54（m，1H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：508

实施例32

6-（2-氯代苯基）_-11-甲基-3-（2，3，5，6-四氢吡喃-4-基）氧羰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.12（m，6H），2.67（s，3H），2.84-5.68（m，11H），7.29（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：498

实施例33

6-（2-氯代苯基）-3-（5-己炔氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.20-2.32（m，6H），1.94（t，J＝2Hz，1H），2.21（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），2.66（s，3H），2.84-5.76（m，6H），7.28（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：494

实施例34

6-（2-氯代苯基）-3-（3-氰基-1-氧代丙基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.16-2.38（m，2H），2.42-2.79（m，4H），2.67（s，3H），3.20-5.72（m，6H），7.31（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：451

实施例35

6-（2-氯代苯基）-3-（2-氰基-1-氧代乙基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.60-2.35（m，2H），2.66（s，3H），3.20-5.76（m，8H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：437

实施例36

6-（2-氯代苯基）-3-（3-氰基丙氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.41-1.80（m，2H），1.80-2.17（m，2H），2.22-2.52（m，2H），2.66（s，3H），2.86-5.76（m，6H），4.20（t，t＝7Hz，2H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：481

实施例37

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（1-氧代-4-戊炔基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.54-2.18（m，2H），1.96（m，1H），2.44-2.65（m，4H），2.71（s，3H），2.88-5.76（m，6H），7.42（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：450

实施例38

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（1-炔丙基-哌啶-4-基）氧羰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.9（m，11H），2.25（t，1H），2.7（s，3H），3.3（d，2H），3.0-3.9（m，2H），4.0-4.9（m，1+2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FD）：535

实施例39

6-（2-氯代苯基）-3-环己基氧羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.2-2.3（m，12H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），4.0-4.8（m，1+1+2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：496

实施例40

6-（2-氯代苯基）-3-环己基乙氧羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.6-2.7（m，17H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），4.0-4.4（m，1+2H），4.4-4.8（m，2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：538

实施例41

6-（2-氯代苯基）-3-环丙基甲氧羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.2-2.0（m，7H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），3.8-4.0（d，2H），4.4-4.8（m，1+2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：468

实施例42

6-（2-氯代苯基）-3-环己基甲氧羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.8-2.2（m，13H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），3.7-4.0（d，2H），4.1-4.8（m，1+2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：510

实施例43

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（4-吡啶羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.5（m，2H），2.67（s，3H），3.1-3.75（m，2H），3.9-5.8（m，4H），7.0-7.7（m，6H），8.4-8.8（m，2H）

·MS m/z（Pos.FAB）：475

实施例44

6-（2-氯代苯基）-3-环己基甲基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.6-2.4（m，13H），2.16（d，J＝6.5Hz，2H），2.67（s，3H），2.8-5.9（m，6H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.Fab）：494（M+H）⁺

实施例45

6-（2-氯代苯基）-3-环己基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.7-2.7（m，13H），2.67（s，3H），2.8-5.8（m，6H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：480（M+H）⁺

实施例46

6-（2-氯代苯基）-3-（3-吡啶基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.6（m，2H），2.66（s，3H），2.8-6.0（m，6H），7.1-8.0（m，6H），8.4-8.8（m，2H）

·MS m/z（Pos.FAB）：475（M+H）⁺

实施例47

3-〔4′-（吗啉-4-基硫酰）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.80-2.20（m，4H），2.63（s，3H），2.80-3.08（m，4H），3.24-3.90（m，9H），4.60-4.90（m，2H），7.20-7.42（m，4H），7.45-7.68（m，4H），7.75（brs.1H）

·MS：m/z 638

实施例48

3-〔4′-（N-哌啶基硫酰）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）
三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.10-2.30（m，10H），2.64（s，3H），2.75-3.10（m，4H），3.30-4.30（m，2H），4.60-4.92（m，2H），7.15-7.40（m，4H），7.42-7.60（m，4H），7.72（brs.1H）

·MS：m/z 636

实施例49

3-〔4′-（N-咪唑基硫酰）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.60-2.40（m，4H），2.70（s，3H），3.75-4.30（m，2H），4.40-5.00（m，2H），7.00-7.50（m，12H）

·MS：m/z 619

实施例50

3-〔4′-（氨磺酰基）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.20（m，4H），2.62（s，3H），3.60-4.40（m，2H），5.10-5.50（m，2H），7.10（s，2H），7.30-7.60（m，4H），7.62（ABq，4H，J＝9.0Hz），8.95（s，1H）

·MS：m/z 568

实施例51

3-〔4′-（N，N′-二乙基氨磺酰基）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.10（t，6h，J＝7.2H），1.70-2.30（m，4H），2.62（s，3H），3.16（q，4H，J＝7.2Hz），3.40-4.20（m，2H），3.55-3.60（m，2H），7.18-7.40（m，4H），7.54（ABq，4H，J＝9.0Hz），7.70（s，1H）

·MS：m/z 624

实施例52

3-〔4′-（N-环乙基氨磺酰基）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.80-2.20（m，14H），2.64（s，3H），2.80-4.30（m，3H），4.60-4.30（m，3H），4.60-4.90（m，2H），5.05（d，1H，J＝7.2Hz），7.20-7.40（m，4H），7.56（ABq，4H，J＝9.0Hz），7.76（s，1H）

·MS：m/z 650

实施例53

3-〔4′-（2”-吡啶基甲基氨硫酰基）苯基氨基羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.60-2.20（m，4H），2.72（s，3H），3.60-4.50（m，6H），6.50-6.72（m，2H），7.00-7.70（m，11H），8.11-8.28（m，1H）

·MS m/z：659

实施例54

3-〔3-（N-哌啶子基硫酰）丙氧羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.30（m，12H），2.70（s，3H），2.95（t，2H，J＝7，2Hz），3.10-3.40（m，4H），3.50-4.20（m，2H），4.22（t，2H，J＝7.2Hz），4.42-4.82（m，2H），7.20-7.50（m，4H）

·MS：m/z 603

实施例55

3-〔3-（N-吗啉代硫酰）丙氧羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′：4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.60-2.40（m，6H），2.70（s，3H），2.98（t，2H，J＝7.2Hz），3.60-3.90（m，4H），2.80-4.40（m，2H），4.22（t，2H，J＝7.2Hz），4.40-4.84（m，2H），7.20-7.50（m，4H）

·MS：m/z 605

实施例56

3-〔4′-（N-吗啉代硫酰）苯氧羰基〕-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.60-2.40（m，4H），2.74（s，3H），2.80-3.10（m，4H），3.60-3.80（m，4H），3.10-5.10（m，4H），4.90-7.60（m，8H）

·MS：m/z 639

实施例57

6-（2-氯代苯基）-3-（2-氰乙基甲基氨基）羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.57-2.22（m，2H），2.61（t，J＝7Hz，2H），2.67（s，3H），2.94（s，3H），3.00-5.80（m，6H），3.43（t，J＝7Hz，2H），7.31（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：480

实施例58

6-（2-氯代苯基）-3-（1-乙炔基-1-环己基氧羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.04-2.35（m，12H），2.59（s，1H），2.67（s，3H），2.78-5.78（m，6H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：520

实施例59

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（1-苯基-2-丙炔氧羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.63-2.30（m，2H），2.57（d，J＝2Hz，1H），2.65（s，3H），2.97-5.71（m，6H），6.35（d，J＝2Hz，1H），7.11-7.64（m，9H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：528

实施例60

6-（2-氯代苯基）-3-（2-氰基乙氧基）羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.34（m，2H），2.66（s，3H），2.70（t，J＝7Hz，2H），2.79-5.76（m，6H），4.28（t，J＝7Hz，2H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：467

实施例61

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-（2-丙炔基）氨基羰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.56-2.08（m，2H），2.19（d，J＝2Hz，1H），2.65（s，3H），2.96-5.70（dd，J＝2Hz，7Hz，6H），3.98（dd，J＝2Hz，7Hz，2H），4.83（t，J＝7Hz，1H），7.28（m，4H））

·FABMS（M+H⁺）m/z：451

实施例62

3-（2-丁炔氧羰基）-6-（2-氯代苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5
）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.43-2.15（m，2H），1.84（t，J＝2Hz，3H），2.66（s，3H），2.80-5.74（m，6H），4.64（q，J＝2Hz，2H），7.30（m，4H）

·FABMS（M+H⁺）m/z：466

实施例63

6-（2-氯代苯基）-11-甲基-3-〔2-（2-吡啶基）乙基氨基羰基〕-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4
′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.46-2.25（m，2H），2.65（s，3H），2.76-5.76（m，6H），2.92（t，J＝7Hz，2H），3.42-3.68（m，2H），5.95-6.24（m，1H），6.93-7.39（m，6H），7.40-7.66（m，1H），8.25-8.40（m，1H）

·MS m/z：517

实施例64

6-（2-氯代苯基）-3-（2-吗啉-4-基）乙基氨基羰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.54-2.20（m，2H），2.30-258（m，6H），2.67（s，3H），2.885.80（m，6H），3.17-3.42（m，2H），3.55-3.74（m，4H），5.03-5.19（m，1H），7.30（m，4H）

·MS m/z：525

实施例65

6-（2-氯代苯基）-3-〔4-（吗啉-4-基-羰氧基）-2-丁炔氧羰基〕-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并（4′，3′∶4，5）噻吩并（3，2-f）（1，2，4）三唑并（4，3-a）（1，4）二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.55-2.28（m，2H），2.66（s，3H），2.87-5.75（m，6H），3.34-3.54（m，4H），3.54-3.72（m，4H），4.75（s，4H），7.30（s，4H）

·MS m/z：594

实施例66

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-〔4-（吡啶-2-基-甲基氨基羰基氧基）-2-丁炔氧基羰基〕-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.6-2.2（m，2H），2.70（s，3H），3.00-5.75（m，6H），4.46（d，J＝5Hz，2H），4.72（s，4H），5.90-6.20（m，1H），7.1-7.6（m，6H），7.5-7.9（m，1H），8.40-8.70（m，1H）

·MS m/z：615

实施例67

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（4-戊炔氧基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.52-2.08（m，4H），1.92（t，J＝2Hz，1H），2.08-2.40（m，2H），2.66（s，3H），2.84-5.72（m，6H），4.17（t，J＝7Hz，2H），7.29（m，4H）

·MS m/z：479

实施例68

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（2-丙炔氧基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.68-2.15（m，2H），2.50（t，J＝3Hz，1H），2.62（s，3H），2.85-5.79（m，6H），4.65（d，J＝3Hz，2H），7.40（m，4H）

·MS m/z：451

实施例69

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-〔2-（吡啶-2-基）-乙氧基羰基〕-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.64-2.25（m，2H），2.50-5.74（m，6H），2.71（s，3H），2.90（t，J＝7Hz，2H），3.91（t，J＝7Hz，2H），6.86-7.80（m，7H），8.36-8.76（m，1H）

·MS m/z：518

实施例70

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（四氢吡喃-2-基-甲氧基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.12-2.32（m，8H），2.66（s，3H），2.92-5.72（m，11H），7.30（m，4H）

·MS m/z：499

实施例71

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-〔2-（吗啉-2-基）乙氧羰基〕-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.54-2.24（m，2H），2.36-2.4（m，6H），2.68（s，3H），3.04-5.84（m，6H），3.52-3.80（m，4H），4.24（t，J＝7Hz，2H），7.39（m，4H）

·MS m/z：526

制备例1

6-乙酰基-2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶

将13.3克甲苯和3.66升水加入600g2-氨基-3-（2-氯苯基甲酰）-6-乙酰基-4，5，6，）-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶中，再加入301克碳酸氢钠。加热至60℃，同时滴入301ml2-溴丙酰溴，再加入170克碳酸氢钠和170毫升2-溴代丙酰溴以便完成反应。冷却至室温后，加入500g碳酸氢钠，然后将有机相分出。水相用乙酸乙酯萃取二次，然后与有机相混合，用水洗并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂，并且用乙醚洗涤得到的固体物质，得到800g目的产物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.7-2.4（m，2H），1.99（d，J＝7.2Hz，3H），2.06 and 2.12（each S，total 3H），3.25-3.7（m，2H），4.41（q，J＝7.2Hz，1H），4.4-4.8（m，2H），7.0-7.5（m，4H）

制备例2

6-乙酰基-2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-4，5，6，7-四氢噻吩并〔2，3-c〕吡啶

方法A

使841克6-乙酰基-2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-4，5，6）-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶溶在0.72升二氯烷和1.08升乙酸乙酯中，在-10℃条件下向其中导入氨气。混合物在高压釜中于100℃下反应1小时。反应完成后，除去多余的氨气，并在冰冷下将反应溶液倾入3N盐酸中。用乙酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水相，然后用氯仿再一次萃取。用饱和盐溶液洗涤生成的有机相，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸除溶剂，得到636.8克目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.48（d，J＝6.8Hz，3H），1.6-2.3（m，4H），2.07 and 2.12（each S，total 3H），3.25-4.0（m，3H），4.35-4.75（m，2H），7.0-7.6（m，4H）

方法B

使10克2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并（2，3-c）吡啶在室温下溶在150ml氯仿中。在室温下1小时内向该溶液中一点一点地加入17克丙氨酰氯盐酸盐，同时搅拌。反应完成后，将250ml水加入混合物中。继续搅拌30分钟。分出水相。氯仿相用150ml水萃取。将两水相合二为一。用氯仿洗。水相用碳酸氢钠中和并用氯仿萃取。剩余物减压蒸除溶剂，得到10.1克呈黄色粉末状的目的产物。

制备例3

8-乙酰基-5-（2-氯苯基）-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮

使636.8g6-乙酰基-2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶溶在2.3升甲苯、637ml吡啶和94.3ml乙酸的
混合物中，并且回流一天一夜，同时从反应体系中去除水。蒸除溶剂以后，加入苯，然后冷却并滤出生成的结晶，得到300g目的产物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.3-2.6（m，2H），1.76（d，J＝6.8Hz，3H），2.06 and 2.12（each S，total 3H），2.8-4.1（m，2H），3.87（q，J＝6.8Hz，1H），4.1-5.1（m，2H），7.1-7.5（m，4H），9.0-9.5（bs，1H）

制备例4

3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-硫代乙醚基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-硫酮

使288g3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-乙酰基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮溶在3升二甲氧基乙烷中，向其中加186g碳酸氢钠和364g五硫化二磷，然后在迴流下加热3小时。通过Celite（硅藻土）过滤反应溶液，然后将溶剂在减压下一次蒸除。向生成的残余物中加入少量甲醇和二氯甲
烷以便用硅胶进行吸附，然后干燥并用干燥的色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到300g目的化合物。

制备例5

6-（2-氯苯基）-3-硫代乙酰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

使4，81g3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-硫代乙酰基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4·5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-硫酮溶在70ml二噁烷中，向其中加入660mg乙酰肼，然后在100℃下加热。冷却后，在减压下浓缩混合物，生成的残余物用色谱柱进行提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到750g目的化合物。

制备例6

6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4·5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

使281g6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-3-硫代乙酰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂溶在1升甲醇中，向其中加入0.81升4N氢氧化钠，然后在回流下加热。冷却后，将反应溶液用盐析出并用氯仿萃取，然后减压蒸除溶剂。生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：二氯乙烷∶甲醇＝95∶5），得到142g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.3（m，3H），2.10（d，J＝6.8Hz，3H），2.45-3.3（m，2H），2.66（s，3H），3.85-4.1（m，2H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.Fab）：384（M+H）⁺

制备例7

（-）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

在加热条件下使86g（±）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂和45.86g二苯甲酰基-D-酒石酸酯溶解在980ml乙醇和365ml水中，然后使其在室温下静置。过滤收集生成的结晶并用乙醚洗涤，然后用稀释碳酸氢钠水溶液溶解并用二氯甲烷萃取二次。用饱和盐水洗涤得到的有机相并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂，得到11.0g目的化合物。进一步将已经从其中通过过滤收集到酒石酸盐的滤液按上述的类似步骤处理，得到11.3g目的化合物。

[α]²⁶_D-23.5°（C＝1，EtOH）

制备例8

（+）-6-（2-氯苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙氧基-羰基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

以制备例7的相同方式，使用二苯甲酰基-L-酒石酸制备目的化合物。

·[α]²⁰_D+17.56°（C＝0.02，EtOH）

实施例72

（+）-6-（2-氯苯基）-3-（1-氰基-1-甲基乙氧基-羰基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

使5g（-）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂溶在二氯甲烷中，向其中加入5g1-氰基-1-甲基乙基苯
基碳酸酯，然后在100℃下反应4小时，同时蒸除溶剂。反应完成后，用色谱柱提纯生成的残余物〔洗脱剂：氯仿∶甲醇＝99∶1〕，得到2.7g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.76（s，6H），1.80-2.20（m，2H），2.10（d，3H），2.66（s，3H），3.0-3.9（m，2H），4.24（q，1H），4.3-4.9（m，2H），7.35（m，4H）

·FABMS[M+H⁺]481

·[α]²⁰_D+17.56°（C＝0.02，EtOH）

实施例73

（+）-3-（3-丁炔氧基羰基）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

使5g（-）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二
氮杂溶在二氯甲烷中，向其中加入5g碳酸3-丁炔基苯基酯，然后在100℃下反应4小时，同时蒸除溶剂。反应完成后，生成的残余物用色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到1.6g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

7.4（5H，Ar），4.9（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.5（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2]），4.2（1H，n，C₈-H），4.1（2H，t，J＝8Hz，O-CH₂），2.7（3H，s），2.5（2H，dt，J＝1Hz，7Hz，≡-CH₂），2.1（3H，d，J＝7Hz，CHCH₃），3.0-2.0（5H，n）

·[α]²⁴_D+17.0°（C＝1，CHCl₃）

实施例74

（-）-6-（2-氯苯基）-3-环丙烷羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

使5g（-）-6-（2-氯苯基）-3-环丙烷羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕
〔1，4〕二氮杂溶在70ml二氯甲烷中，向其中加入1.42g三乙胺，然后在冰冷条件下滴加1.44环丙烷碳酰氯。反应完成后，先用饱和碳酸氢钠水溶液然后再用饱和盐溶液洗涤反应溶液，然后用无水硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。生成的残余物用色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到4.2g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.55-1.15（m，4H），1.45-2.5（m，3H），2.10（d，J＝6.8Hz，3H），2.66（s，3H），2.8-4.8（m，3H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），4.8-5.2（m，1H），7.05-7.65（m，4H）

·MS m/z（pos，Fab）：452（M+H）⁺

·[α]²⁰_D-4.97°（C＝1，EtOH）

·[α]²⁰_D-14.91°（C＝1，CHCl₃）

制备在前述实例中得到的化合物的其他方法将在下面叙述。

制备例9

1-（氰基-1-甲基乙氧基羰基）-4-羟基哌啶

在130℃下加热50g1-氰基-1-甲基乙基苯基碳酸酯和25g4-羟基哌啶。反应完成后，用硅胶色谱柱提纯生成的残余物（洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2-0∶1），得到50.5g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.26-2.10（m，5H），1.80（s，6H），2.96-3.35（m，2H），3.60-4.15（m，3H）

制备例10

1-（氰基-1-甲基乙氧基羰基）-4-哌啶酮

在-78℃下将5.06ml二甲亚砜逐渐滴入4.15ml草酰氯在50ml二氯甲烷中形成的溶液中，向其中滴加5.05g1-（1-氰基-1-甲基乙氧基羰基）-4-羟基哌啶在二氯甲烷中的溶液。在同样温度下搅拌1小时，然后加16.57ml三乙胺，再在室温下搅拌1小时。过滤反应溶液，用水洗并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶液并用硅胶色谱柱提纯生成的残余物（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9），得到3.9g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.80（s，6H），2.48（t，J＝7Hz，4H），3.74（t，J＝7Hz，4H）

制备例11

2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（1-氰基-1-甲基乙氧基羰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶。

将1.6ml三乙胺在40℃下加到3.9g制备例10中得到的化合物、0.6g硫、3.3g2-氯氰基乙酰苯和20mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在60℃下搅拌3小时。反应完成后，将溶剂蒸干并用乙酸乙酯洗涤，得到5.0g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.60-1.95（m，2H），1.75（s，6H），3.40（m，2H），4.32（m，2H），7.10-7.50（m，6H）

制备例2

2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（1-氰基-1-甲基乙氧基羰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶

将4.6g2-溴丙酰溴在60℃加到5.0g制备例11中得到的化合物、2.1g碳酸氢钠、50ml水和200ml甲苯的混合物中。反应完成后，加入乙酸乙酯，除去水相。用饱和盐溶液洗有机相，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到6.0g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.76（s，6H），1.88（m，2H），2.00（d，J＝7Hz，3H），3.24-3.60（m，2H），4.20-4.68（m，2H），4.62（q，J＝7Hz，1H），7.00-7.50（m，4H）

制备例13

2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（1-氰基-1-甲基乙氧基羰基）-5，6，7，8-四氢-噻吩并〔2，3，c〕吡啶

使6.0g在制备例12中得到的化合物溶在50ml乙酸乙酯中，在-20℃下向其中导入氨气2小时，然后在100℃下于密封管中搅拌5小时。反应完成后，用2N盐酸萃取反应产物，形成的水相用碳酸氢钠中和，然后依次用氯化钠饱和以及用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到0.7g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.51（d，J＝7Hz，3H），1.50-2.04（m，2H），1.78（s，6H），3.28-3.60（m，2H），3.62-3.96（m，1H），4.50（m，2H），7.20-7.54（m，4H）

制备例14

3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-（1-氰基-1-甲基乙氧基羰基）-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂 -2-硫酮

将0.4g制备例13中得到的化合物、0.7g五硫化二磷、0.4g碳酸氢钠和40ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物迥流2小时。反应完成后，蒸除溶剂，向其中加入甲醇，然后通过过滤除去不溶物并且浓缩。残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：氯仿∶甲醇
＝99∶1）：得到0.3g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.50-2.0（m，2H），1.76（s，6H），1.92（d，J＝7Hz，3H），3.0-4.0（m，2H），4.0-4.3（m，1H），4.3-5.0（m，2H），7.1-7.6（m，4H）

实施例75

3-（1-氰基-1-甲基乙氧羰基）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔1，4〕二氮杂

将0.3g制备例14中得到的化合物和0.3g乙酰肼溶在20ml1，4二噁烷中并回流3小时。反应完成后，蒸除溶剂，并且将残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：氯仿∶甲醇＝99∶1），得到0.20g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.76（s，6H），1.80-2.20（m，2H），2.10（d，3H），2.66（s，3H），3.0-3.9（m，2H），4.24（q，1H），4.3-4.9（m，2H），7.35（m，4H）

制备例15

N-（3-丁炔氧基羰基）-4-羟基哌啶

将10.0g硫酸3-丁炔基苯基酯和5.8g4-羟基哌啶在100℃下及无溶剂条件下加热30分钟。反应完成后，用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2），得到10.6g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.16-2.1（m，5H），1.98（t，J＝2Hz，1H），1.42（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），2.9-3.5（m，2H），3.6-4.1（m，3H），4.15（t，J＝7Hz，2H）

制备例16

N-（3-丁炔基氧基羰基）-4-哌啶酮

将25ml草酰氯加入到500ml二氯甲烷中，在-50°--70℃下及氮气流中向其中逐渐滴入41ml二甲亚砜。先将

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.76（d，J＝7Hz，3H），1.6-2.2（m，3H），2.5（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），2.9-4.0（m，2H），3.86（q，J＝7Hz，1H），4.17（t，J＝7Hz，2H），4.3-4.9（m，2H），7.0-7.6（m，5H）

制备例21

3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-（3-丁炔氧基羰基）-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-硫酮

使0.21g3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-（3-丁炔氧基羰基）-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮溶在10ml二甲氧基乙烷中，向其中加入0.11g碳酸氢钠和0.22g五硫化二磷，然后在80℃下加热3小时。反应完成后，加入二氯甲烷和甲烷和甲醇，并且过滤该混合物，然后向滤液中加入硅胶，将溶剂蒸发至干。用硅胶色谱柱进行提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到0.15g目的化合物。

10.3gN-（3-丁炔氧基羰基）-4-羟基哌啶溶在50ml二氯甲烷中，然后将其逐渐滴加到反应混合物中。最后滴加120ml三乙胺，然后逐渐升高温度至室温。将反应溶液注入饱和盐溶液中，用二氯甲烷萃取三次并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得到8.9g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

2.0（t，J＝2Hz，1H），2.3-2.8（m，6H），3.76（t，J＝7Hz，4H），4.21（t，J＝7Hz，2H）

制备例17

2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（3-丁炔氧基羰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶

将7.4gN-（3-丁炔氧基羰基）-4-哌啶酮、1.21g硫和61.5克2-氯氰基乙酰苯溶解在25ml二甲基甲酰胺中，向其中再加入3.5ml三乙胺，然后在60℃下搅拌1小时。反应完成后，用硅胶色谱柱（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

2.02（t，J＝7Hz，3H），1.7-2.2（m，3H），3.5（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），3.44（t，J＝7Hz，2H），4.16（t，J＝7Hz，2H），4.4-4.8（m，3H），7.0-7.5（m，5H）

制备例19

2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（3-丁炔氧基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶

使1.16g2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（3-丁炔基氧羰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶溶在36ml乙酸乙酯中，在冷却条件下向其中通入氨气，然后在100℃下于密封管中加热。反应结束后，冷却混合物，向其中加入50ml乙酸乙酯。用1N盐酸洗涤混合物，然后水相用碳酸钠中和并用氯仿萃取。得到的有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂并且用硅胶色谱柱提纯生成的残余物（洗脱剂：二氯甲烷），得到0.36g目的化合物。

到11.2g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.64-1.90（m，2H），1.96（t，J＝2Hz，1H），2.3-2.7（t，J＝2Hz，7Hz，2H），3.4（t，J＝7Hz，2H），4.14（t，J＝7Hz，2H），4.3-4.5（m，2H），7.0-7.5（m，6H）

制备例18

2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（3-丁炔氧基羰基）-4，5，6，7-四氢噻吩并〔2，3-c〕吡啶

使1.35g2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（3-丁炔氧基羰基）-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔2，3-c〕吡啶溶在20ml二噁烷中，向其中加入0.33吡啶，然后在0℃下将0.9g2-溴丙酰溴加入。反应完成后，将反应混合物注入水中，用二氯甲烷萃取并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶己烷＝1∶1-1∶0），得到1.19g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.5（t，J＝7Hz，3H），1.6-1.8（brs，2H），1.8-2.1（m，3H），2.52（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），3.44（t，J＝7Hz，2H），3.76（q，J＝7Hz，1H），4.16（t，J＝7Hz，2H），4.5-4.64（m，2H），7.1-7.7（m，5H）

制备例20

3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-（3-丁炔氧基羰基）6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮

使0.36g2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-（3-丁炔氧基羰基）-4，5，6，7-四氢噻吩并〔2，3-c〕吡啶溶在10ml甲苯和0.8ml吡啶中，向其中加入0.18ml乙酸，然后迴流，同时除去生成的水。反应完成后，减压蒸除甲苯，并且将二氯甲烷加到蒸过的反应溶液中，然后用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-97∶3），得到0.22g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.12-2.00（m，2H），1.73（d，J＝7Hz，3H），2.12（t，J＝2Hz，1H），2.40（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），2.64-3.80（m，2H），4.01（q，J＝7Hz，1H），4.02（t，J＝7Hz，2H），4.10-4.76（m，2H），7.28（m，2H）

实施例76

3-（3-丁炔氧基羰基）-6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，5′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将100mg乙酰肼加入到150mg3-甲基-5-（2-氯苯基）-8-（3-丁炔氧基羟基）-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-硫酮中，再加入2ml二噁烷，然后在130℃下加热3小时，同时蒸掉溶剂。反应完成后，生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到80mg目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

7.5（4H，Ar），4.9（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2：]），4.5（1H，d，J＝18Hz，N-CH₂[C-2：]），4.2（1H，m，C₈-H），4.1（2H，t，J＝8Hz，O-CH₂），2.7（3H，s），2.5（2H，dt，J＝1Hz，7Hz，≡-CH₂），2.1（3H，d，J＝7Hz，CHCH），3.0-2.0（5H，m）

制备例22

1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶

使20g4-羟基哌啶溶在400ml二氯甲烷中，向其中加入24g三乙胺。在-60℃下再加入100ml含20.7g环丙烷碳酰氯的二氯甲烷溶液。反应完成后，在盐拆条件下用氯仿萃取反应溶液，并且用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：二氯乙烷），得到32g目的化合物（产率：96%）。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.55-1.55（m，4H），1.15-2.15（m，5H），2.4（bs，1H），2.8-3.55（m，2H），3.65-4.3（m，3H）

制备例23

1-环丙烷羰基-4-哌啶酮

使66g草酰氯溶解在500ml二氯乙烷中，在-67℃下向其中逐渐滴入61g二甲亚砜。在-67℃下将44g1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶溶解在200ml二氯甲烷中的溶液滴入上述溶液中。在-67℃下再加入131g三乙胺，然后回复到室温。滤掉生成的盐并将滤液一次浓缩，然后将水加入浓缩液中，用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸镁干燥。然后用氯仿萃取水相并用类似方式干燥。减压蒸除溶剂，并且硅胶色谱柱提纯生成的残余物（洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝3∶7），得到33g目的化合物（产率76%）。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.65-1.2（m，4H），1.6-2.0（m，1H），2.49（t，J＝6.1Hz，4H），3.91（t，J＝6.1Hz，4H）

制备例24

2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-6-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻酚并[2，3-C]吡啶

使33g 1-环丙烷羰基-4-哌啶酮、6.3g硫和25.5g 2-氯氰基乙酰苯溶在330ml N，N-二甲基甲酰胺中，在60℃下向其中加入20g三乙胺。反应完成后，减压蒸除溶剂并且将甲醇加入到生成的残余物中进行结晶。滤出结晶，用甲醇洗，得到49.4g目的化合物（产率：69%）

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.55-1.15（m，4H），1.4-2.0（m，3H），3.35-3.75（m，2H），4.3-4.7（m，2H），7.0-7.7（m，4H）

制备例25

2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻酚并[2，3-C]吡啶

将450ml甲苯和150ml水加到21.83g 2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-6-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-C]吡啶中。再加入10.16g碳酸氢钠，向其中加9.5ml 2-溴丙酰溴，同时从50℃加热至60℃。进一步加入一种碳酸氢钠水溶液（10.6g碳酸氢钠和150ml水）和5ml 2-溴丙酰溴以完成反应。反应完成后，加入乙酸乙酯，反应溶液用饱和盐溶液进行一次洗涤，并且用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到29.9g目的化合物（理论产率）。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.55-1.2（m，4H），1.6-2.2（m，3H），1.99（d，J＝7.2Hz，3H），3.35-3.8（m，2H），4.45-4.85（m，2H），4.61（q，J＝7.2Hz，1H），7.0-7.6（m，4H）

制备例26

2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻酚并[2，3-C]吡啶

使23.04g 2-（2-溴丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻酚并[2，3-C]吡啶溶解在65ml 1，2-二氯乙烷和65ml乙酸乙酯中，在-15℃下向其中通氨气1小时。将该溶液放入密封管中并在110℃下反应2小时。为了完成反应，在-15℃下向密封管中的溶液再通30分钟氨气，反应在110℃下进行1.5小时。冰冷却后，将反应溶液加入冰冷的2N盐酸中，向其中加入乙酸乙酯，然后从中收集形成的水相。在冰冷条件下向水相加碳酸钠，以使PH调到8，然后，在盐析条件下用氯仿萃取。萃取液用饱和盐溶液洗涤。并用无水硫酸镁干燥，然后过滤浓缩，得到12.97g（产率64%）目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.45-1.2（m，4H），1.48（d，J＝7.2Hz，3H），1.4-2.4（m，3H），3.35-3.85（m，2H），3.74（q，J＝7.2Hz，1H），4.45-4.85（m，2H），7.0-7.7（m，4H）

制备例27

5-（2-氯苯基）-8-环丙烷羰基-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，3H
-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，4]二氮杂 -2-酮

使12.95g 2-（2-氨基丙酰基氨基）-3-（2-氯苯甲酰基）-6-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻酚并[2，3-C]吡啶溶在260ml甲苯和90ml吡啶中，向其中加入5.4g乙酸，然后在回流下加热5小时。蒸除溶剂后，加入苯，通过过滤收集生成的结晶，得到2.96g目的化合物。将母液用硅胶色谱柱处理（洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝4∶6），得到3.84g目的化合物。

·¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.5-1.25（m，4H），1.3-2.3（m，3H），1.75（d，J＝6.5Hz，3H），2.8-5.25（m，5H），7.0-7.65（m，4H）

制备例28

5-（2-氯苯基）-8-环丙烷硫代羰基-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，4]二氮杂 -2-硫酮

将2.92g 5-（2-氯苯基）-8-环丙烷羰基-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，4]二氮杂 -2-酮悬浮在60ml 1，2-二甲氧基乙烷中，向其中加入1.78g碳酸氢钠和3.92五硫化二磷，然后，在回流下加热4小时。通过Celite过滤反应溶液，用30%的甲醇-二氯甲烷充分洗涤滤饼，并和滤液合并。将合并的滤液浓缩并用硅胶色谱柱提纯（洗脱剂：二氯甲烷），得到1.03g目的化合物（产率33%）。

·¹H-NMR（90 MHz，10%CD₃OD-CDCl₃）δ：

0.8-1.55（m，4H），1.6 2.75（m，3H），2.00（d，J＝6.1Hz，3H），3.2-5.2 and 5.6-6.2（each m，total 5H），7.2-7.8（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：446（M+H）⁺

制备例29

6-（2-氯苯基）-3-环丙烷硫代羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使1.00g 5-（2-氯苯基）-8-环丙烷硫代羰基-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，3H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，4]二氮杂-2-硫酮溶在40ml二恶烷中，向其中加入0.17g乙酰肼，然后先在90℃的环境温度下搅拌10小时，再在120℃下搅拌1小时。进一步加入0.17g乙酰肼，然后进一步在120℃下搅拌1小时以完成反应。蒸除溶剂后，将残余物用硅胶色谱拄提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到280ml目的化合物（产率：27%）。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.75-1.75（m，4H），1.75-2.6（m，3H），2.10（d，J＝6.8Hz，3H），2.67（s，3H），3.2-4.6（m，2H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），4.65-5.4 and 5.55-6.0（各m，全卩2H），7.0-7.65（m，4H）

实施例77

6-（2-氯苯基）-3-环丙烷羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4
]二氮杂

使100mg 6-（2-氯苯基）-3-环丙烷硫代羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂溶在10ml二氯甲烷中，向其中加入10ml 4N盐酸，然后在搅拌下再加入1ml含有30mg硝酸钠的水溶液。该溶液用冰冷却，向其中加入碳酸钠以将PH调至8，然后用二氯甲烷萃取、用饱和盐溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，并且将浓缩的残余物用硅胶色谱提纯（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到69.9g目的化合物（产率：72%）。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.55-1.15（m，4H），1.45-2.5（m，3H），2.10（d，J＝6.8Hz，3H），2.66（s，3H），2.8-4.8（m，3H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），4.8-5.2（m，1H），7.05-7.65（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：452（M+H）⁺

实施例78

3-[2-（四氢吡喃-4-基）氧乙基]氧基羰基-6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢8H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.30-2.40（m，6H），2.68（s，3H），2.80-5.70（m，15H），7.20-

实施例79

6-（2-氯苯基）-3-环己基乙氧基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.6-2.3（m，15H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），4.0-4.4（m，1+2H），4.4-4.8（m，2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：524

实施例80

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.20-2.32（m，6H），1.94（t，J＝2Hz，1H），2.21（dt，J＝2Hz，7Hz，2H），2.66（s，3H），2.84-5.76（m，6H），4.08（t，J＝7Hz，2H），7.28（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：495（M+H⁺）

实施例81

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.40-2.21（m，6H），2.37（t，J＝7Hz，2H），2.67（s，3H），2.92-5.80（m，6H），4.11（t，J＝7Hz，2H），7.31（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：494（M+H⁺）

实施例82

6-（2-氯苯基）-3-（1-氰基乙氧基）羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑[4，3-a]二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.70（t，J＝7.0Hz，3H），1.75（m，1H），2.15（m，1H），2.69（s，3H），3.25（m，1H），3.85（m，1H），4.20（m，1H），4.53（m，1H），4.85（m，1H），5.43（m，1H），5.65（m，1H），7.23-7.65（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：467（M⁺）

实施例83

6-（2-氯苯基）-3-环丁氧基羰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.5-2.5（m，8H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），4.0-4.9（m，1+1+2H），5.4-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：468

实施例84

6-（2-氯苯基）-3-（2-甲基-2-氰基丙氧基）羰基-11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

1.35（s，3H），1.45（s，3H），1.75（m，1H），2.12（m，1H），2.70（s，3H），3.25（m，1H），3.90（m，1H），4.08（s，2H），4.22（m，1H），4.55（m，1H），4.56（m，1H），5.62（m，1H），7.30-7.45（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：495（M⁺）

实施例85

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（2-甲基环己基氧基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（3-甲基环己基氧基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（4-甲基环己基氧基羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

上述化合物具有下列同样的NMR值。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.7-1.0（d，3H），1.0-2.2（m，11H），2.7（s，3H），3.0-4.0（m，2H），4.0-4.9（m，1+1+2H），5.3-5.8（m，1H），7.4（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：510

制备例30

3-环丙基丙酸

将100ml甲醇、100ml四氢呋喃和2g 10%钯-碳（含50%水
）加入到5.06g 3-环丙基丙烯酸乙酯中，然后在通常温度和通常压力条件下进行加氢反应过夜。滤掉催化剂并且蒸除溶剂。将20ml甲醇、20ml四氢呋喃、10ml水和7g氢氧化钠加入到残余物中，并在80℃下搅拌3.5小时。蒸除溶剂，加入水，然后用乙酸乙酯洗涤。在冰冷却条件下向形成的水相加入盐酸水溶液将PH调节至3，然后在盐析条件下用氯仿萃取，并用无水硫酸镁干燥。将其进行过滤，蒸除溶剂后，生成的残余物用硅胶色谱拄提纯（展开溶剂：二氯甲烷），得到1.80g目的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.65-1.1（m，2H），1.1-1.85（m，5H），2.33（t，J＝7.2Hz，2H），8.9（bs，1H）

实施例86

6-（2-氯苯基）-3-（3-环丙基丙酰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使50ml 3-环丙基丙酸、120mg 6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和60mg 1-羟基苯并三唑单水合物溶在8ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷条件下向其中加入80ml N，N′-二环己基碳化二亚胺。搅拌10分钟，然后在4℃下将混合物再搅拌过夜。然后，在室温下搅拌约1小时，然后蒸除溶剂。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到蒸过的产品中，然后用氯仿萃取并用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并蒸除溶剂，然后用硅胶色谱拄提纯残余物（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到100mg目的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

0.7-1.05（m，3H），1.05-2.4（m，6H），2.27（t，J＝7Hz，2H），2.67（s，3H），2.8-5.9（m，6H），7.1-7.55（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：

实施例87

6-（2-氯苯基）-3-肉桂酰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使80mg肉桂酰氯溶在8ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中在-60℃下滴加4ml的含有120ml 6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和160mg三乙胺的N，N-二甲夹基甲酰胺溶液，然后搅拌30分钟。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取并用无水硫酸镁干燥。将其过滤掉并蒸掉溶剂。用硅胶色谱柱提纯生成的残余物（展开剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶99），得到110mg目的化合物（产率68%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.2-2.6（m，2H），2.48（s，3H），2.8-5.9（m，6H），6.74（t，J＝15.1Hz，1H），7.1-7.7（m，9H），7.64（d，J＝15.1Hz，1H）

·MS m/z（Pos.FAB）：500（M+H）⁺

实施例88

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（2-甲基环丙烷羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使50mg2-甲基环丙烷羧酸、130mg 6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和70mg 1-羰基苯并三唑。单水合物溶解在8ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中在冰冷条件下加入90mgN，N′-二环己基碳化二亚胺，然后搅拌约10分钟。在4℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将其过滤掉并蒸掉溶剂，然后将生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到120mg目的化合物（产率76%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.4-0.72（m，1H），0.72-1.0（m，1H），1.26（s，3H），1.4-2.4（m，2H），2.68（s，3H），2.9-5.9（m，6H），7.1-7.7（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：452（M+H）⁺

实施例89

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-苯基乙酰基-2，3，4，5-四氢-8H-
吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使120mg 6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和160mg三乙胺溶在4ml N，N-二甲基甲酰胺中，将该溶液在-60℃下滴加到5ml溶有60mg苯基乙酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。反应完成后，从反应溶液中蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将其滤掉，蒸除溶剂，然后将生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到110mg目的化合物（产率69%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.0-2.6（m，2H），2.61 2.66（each s，total 3H），2.8-6.0（m，6H），3.69 and 3.77（每个bs，总2H），6.8-7.7（m，9H）

·MS m/z（Pos.FAB）：488（M+H）⁺

实施例90

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（3-甲基巴豆酰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使120mg 6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和160mg三乙胺溶在4ml N，N-二甲基甲酰胺中，将该溶液在-60℃下滴加到5ml溶有50mg 3-甲基巴豆酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。反应完成后，蒸除溶剂，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将其滤掉，并蒸除溶剂，然后用硅胶色谱柱提纯生成的残余物（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到130mg目的化合物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.0-2.5（m，8H），2.70（s，3H），2.8-5.9（m，6H），6.73（bs，1H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：452（M+H）⁺

实施例91

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（反式）-2-苯基环丙烷羰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

使70mg（反式）-2-苯基-1-环丙烷羧酸-120mg 6-（2-氯苯基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻酚并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和60mg 1-羟基苯并三唑，单水合物溶在12ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷条件下向其中加入80mg N，N′-二环己基碳化二亚胺。搅拌约10分钟，然后先在4℃下搅拌过夜，再在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。将该硫酸盐滤掉，并蒸除溶剂。将生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（展开剂：二
氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到160mg目的化合物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.4-2.8（m，6H），2.66（s，3H），2.8-5.8（m，6H），6.5-7.7（m，9H）

·MS m/z（Pos.FAB）：514（M+H）⁺

实施例92

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（α-甲基肉桂酰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.7-2.5（m，2H），2.14（d，J＝1.4Hz，3H），2.72（s，3H），2.8-5.9（m，6H），6.87（q，J＝1.4Hz，1H），7.0-7.7（m，9H）

·MS m/z（Pos.FAB）：

实施例93

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（4-吡啶硫基）乙酰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CD₃OD-CDCl₃）δ：

1.4-2.6（m，2H），2.68（s，3H），2.8-5.9（m，6H），3.82（bs，2H），7.05-7.6（m，6H），8.1-8.6（m，2H）

·MS m/z（Pos.FAB）：521（M+H）⁺

实施例94

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（3-苯基丙酰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.0-2.3（m，4H），2.66（s，3H），2.65-3.15（m，2H），2.8-5.9（m，6H），6.65-7.65（m，9H）

·MS m/z（Pos.FAB）∶502（M+H）⁺

实施例95

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-[3-（3-吡啶基）丙烯酰基]-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.5-2.5（m，2H），2.68（s，3H），3.0-5.8（m，6H），6.83（bd，J＝15.5Hz，1H），7.15-7.9（m，6H），7.60（d，J＝15.5Hz，1H），8.3-8.5（m，1H），8.64（bs，1H）

·MS m/z（Pos.FAB）：501（M+H）⁺

实施例96

6-（2-氯苯基）-3-（3-环己基丙酰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.6-2.5（m，15H），2.28（bt，J＝8Hz，2H），2.66（s，3H），2.8-5.9（m，6H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：508（M+H）⁺

实施例97

6-（2-氯苯基）-3-（4-氟苯基）乙酰基-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.0-2.4（m，2H），2.66（s，3H），2.8-5.9（m，6H），3.65（bs，2H），6.65-7.6（m，8H）

·MS m/z（Pos.FAB）：506（M+H）⁺

实施例98

6-（2-氯苯基）-3-（4-氰基丁酰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.4-2.3（m，4H），2.3-2.65（m，4H），2.67（s，3H），2.8-5.8（m，6H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：465（M+H）⁺

制备例31

四氢吡喃-△^4，a-乙酸乙酯

在冰冷条件下，将1.2g（30mmol）氢化钠加入到100ml含有6.72g（30mmol）乙酸二乙基膦酰基乙基酯的二甲基甲酰胺溶液中，并搅拌10分钟。在冰冷条件下，进一步将2.5g（25mmol）四氢-4H-吡喃-4-酮加入该混合物中并回复到室温，然后在80℃下搅拌2小时。反应完成后，加入乙酸乙酯，然后用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，并用硅胶色谱柱提纯生成的残余物（洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1），得到4.2g目的化合物（淡黄色油状物质）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.3（t，J＝7，2Hz，3H），2.0-2.3（m，2H），3.0（bs，2H），3.8（t，J＝5.4Hz，2H），4.0-4.3（m，2H），4.1（q，J＝7.2Hz，2H），5.6（bs，1H）

制备例32

4-四氢吡喃基乙酸乙酯

使2.0g四氢吡喃-△^4，a-乙酸乙酯溶在50ml甲醇中，向其中加入10%的钯-碳催化剂，然后加氢化3小时。滤去催化剂，减压浓缩反应混合物，得到1.6g目的化合物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.1-2.3（m，7H），1.3（t，J＝7，2Hz，3H），3.2-3.6（td，J＝12，6Hz，2.9Hz，2H），3.8-4.3（m，2H），4.1（q，J＝7.2Hz，2H）

制备例33

4-四氢吡喃基乙酸

将20ml甲醇、10ml水和1g氢氧化钠加入到0.9g 4-四氢吡喃基乙酸乙酯中，并在80℃下搅拌1小时。蒸除溶剂，加入水。用乙酸乙酯洗涤，向水相中加入盐酸水溶液以将PH调到3，然后在盐析条件下用氯仿萃取，并且用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸盐并蒸除溶剂，得到0.87g粗目的产物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.0-2.4（m，5H），2.28（bd，J＝6.5Hz，2H），3.37（td，J-11.5Hz，2.9Hz，2H），3.7-4.1（m，2H），7.85（bs，1H）

实施例99

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（四氢吡喃-4-基）-乙酰基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CD₃OD-CDCl₃）δ：

0.9-2.4（m，9H），2.67（s，3H），2.8-5.9（m，10H），7.1-7.5（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：496（M+H）⁺

制备例34

四氢吡喃-△^4，a乙酸

将20ml甲醇、10ml水和1g氢氧化钠加入到0.8g四氢吡喃-△^4，a
乙酸乙酯中，并且在80℃下搅拌2小时。蒸除溶剂，将水加入混合物中，然后用乙酸乙酯洗涤，将盐酸水溶液加入到水相中，以使其变为酸性，然后在盐析条件下用氯仿萃取，并且用无水硫酸镁干燥。滤掉硫酸盐并蒸除溶剂，然后将生成的残余物用硅胶色谱柱提纯（展开剂：二氯甲烷），得到0.17g目的化合物（产率：25%）。

·¹H-NMR（CD₃OD-CDCl₃）δ：

2.34（bt，J＝5.4Hz，2H），2.98（bt，J＝5.4Hz，2H），3.5-3.95（m，4H），5.66（bs，1H），8.45（bs，1H）

实施例100

6-（2-氯苯基）-11-甲基-3-（四氢吡喃-△^4，a-乙酰基）-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.4-2.5（m，2H），2.1-2.41（m，2H），2.41-2.8（m，2H），2.67（s，3H），2.8-5.9（m，6H），3.45-3.9（m，4H），5.72（bs，1H），7.15-7.5（m，6H）

·MS m/z（Pos.FAB）：494（M+H）⁺

实施例101

6-（2-氯苯基）-3-[（反式）-3-环丙基丙烯酰基）-11-甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.4-1.15（m，4H），1.2-2.6（m，3H），2.66（s，3H），2.8-6.0（m，6H），6.13（d，J＝21.6Hz，1H），6.25（dd，J＝21.6，14.4Hz，1H），7.1-7.5（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：464（M+H）⁺

实施例102

6-（2-氯苯基）-3-[（反式）-3-环丙基]丙烯酰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

（1）制备（反式）-3-环丙基丙烯酸乙酯

使38.38g二乙基膦酰基乙酸乙酯溶在300ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中在0℃下加入6.85g 60%的氢化钠，然后在室温下搅拌30分钟，并在0℃下滴入10g环丙烷甲醛。在室温下搅拌2小时，加入冰水，然后用乙醚萃取，用水洗，并且用无水硫酸镁干燥。滤掉硫酸盐，浓缩的残余物用硅胶色谱柱提纯（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝2∶98），得到11.18g目的化合物（反式产物）（产率：60%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.4-1.1（m，4H），1.26（t，J＝7.2Hz，3H），1.3-1.8（m，1H），4.13（q，J＝7.2Hz，2H），5.82（d，J＝15.5Hz，1H），6.37（dd，J＝15.5Hz，10.1Hz，1H）

（2）制备（反式）-3-环丙基丙烯酸

将100ml甲醇、50ml水和6.4g氢氧化钠加入到上述方法得到的11.18g（反式）-3-环丙基丙烯酸乙酯中，并在80℃下反应1.5小时。浓缩，然后加入浓盐酸以使反应混合物呈酸性，然后用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。滤掉该硫酸盐并将滤液浓缩，得到8.82g目的化合物。

（产率99%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.3-1.2（m，4H），1.2-1.9（m，1H），5.83（d，J＝15.1Hz，1H），6.47（dd，J＝15.1Hz，6.5Hz，1H），9.06（bs，1H）

（3）6-（2-氯苯基）-3-〔（反式）-3-环丙基〕丙烯酰-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将90mg（反式）-3-环丙基丙烯酸，120g1-羟基苯并三唑一水合物和240mg6-（2-氯丙基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮二溶于12ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下往其中加入160mg 1，3-二环己基碳化二亚胺，随后在4℃搅拌9小时，然后再于室温搅拌1小时。浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，浓缩得到的滤液，随后将得到的残渣进行硅胶柱层析（展开剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶99），得到240mg所要化合物（产率80%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.4-1.1（m，4H），1.35-2.0（m，2H），2.0-2.6（m，1H），2.09（d，J＝6.8Hz，3H），2.65（s，3H），2.8-4.1（m，2H），4.1-5.3（m，2H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），6.15（d，J＝19.8Hz，1H），6.31（dd，J＝19.8Hz，15.1Hz，1H），7.1-7.55（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：478（M+H）⁺

实施例103

6-（2-氯苯基）-3-环丁羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将40mg环丁羧酸和120mg6-（2-氯苯基）-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-8H-吡啶并〔4′，3′，∶4，5〕噻吩并〔3.2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下，往其中加入80mg 1.3-二环己基碳化二亚胺，随后在4℃搅拌4小时，然后于室温再搅拌1小时。浓缩上述混合物后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，然后浓缩，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶99），结果得到120mg所要化合物（产率
82%）

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.2-2.8（m，8H），2.09（d，J＝6.8Hz，3H），2.65（s，3H），2.85-3.8（m，3H），3.8-4.6（m，2H），4.25（q，J＝6.8Hz，1H），4.8-5.3（m，1H），7.0-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：466（M+H）⁺

实施例104

6-（2-氯苯基）-3-环戊羰基-8，11-二甲基-2，3，4，5-四氢化-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将50mg环戊羧酸和120mg 6-（2-氯苯基-8-11-二甲基-2，3，4，5-四氢化-8H-吡啶并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下向其中加入80mg 1，3-二环己基碳化二亚胺，随后在4℃搅拌9小时，再于室温搅拌1小时。浓缩上述反应混合物后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥。滤掉硫酸镁，浓缩滤液，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：甲醇∶
二氯甲烷＝1∶99），得到110mg所要化合物（产率73%）。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.1-2.1（m，8H），2.10（d，J＝6.8Hz，3H），2.1-3.1（m，1H），2.66（s，3H），3.1-4.0（m，2H），4.0-5.3（m，2H），4.26（q，J＝6.8Hz，1H），7.1-7.6（m，4H）

·MS m/z（Pos.FAB）：480（M+H）⁺

制备例35

N-（氧羰基）-3-吡咯烷醇

将30g 3-吡咯烷醇溶于500ml氯仿，往其中加入53ml三乙胺，随后在室温下往其中逐渐滴加52ml 氧羰氯。待反应完全后，将反应液倾入水中，用氯仿萃取。减压蒸除溶剂，得到的残余物通过硅胶层析（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）纯化，得到70.67g所要化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.7-2.1（m，2H），2.8-3.2（m，1H），3.2-3.7（m，4H），4.2-4.5（m，1H），5.1（s，2H），7.3（s，5H）

制备例36

N-（氧羰基）-3-吡咯烷酮

将150ml草酰氯加到2升二氯甲烷中。在氩气流中于-70至-50℃将245ml二甲亚砜逐渐加入。滴加溶于二氯甲烷中的70.67g N-（N- 氧羰基）-3-吡咯烷醇。在逐渐滴加720ml三乙胺后，将混合物温度升到室温。待反应完全后，将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，随后减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物通过柱层析（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）提纯，由此得到66。55g所要化合物

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

2.6（t，J＝7.5Hz，2H），3.7-4.0（m，4H），5.12（s，2H），7.3（s，5H）

制备例37

2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-5- 氧羰基-4，6-二氢-噻吩并〔2，3-C〕吡咯

将66。55g制备例36得到的化合物，54。3g2-氯氰基乙酰苯和9。9g硫溶于300ml二甲基甲酰胺中，往其中加入45ml三乙胺，随后在60℃加热2小时。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物通过柱层析（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）纯化，由此得到68。4g所要化合物。

H-NMR（90MHZ，CDCl₃）δ：

3.4-3.9（m，2H），4.3-4.6（m，2H），4.98和5。02（每个S，总2H），7.0-7.6（m，11H）

制备例38

2-溴乙酰氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-5- 氧羰基-4.6-二氢-噻吩并〔2，3-C〕吡咯

将600ml甲苯/150ml水加到68.4g制备例37得到的化合物中，往其中加入33.5g碳酸氢钠，随后在60℃滴加25ml溴乙酰溴。待反应完全后，将反应液倾入到二氯甲烷中，用水洗涤，随后减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物不必纯化，备用于随后的反应。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

3.5-3.95（m，2H），4.08（s，2H），4.3-4.7（m，2H），5.03和5.07（每个s，总2H），7.0-7.6（m，10H）

制备例39

2-氨基乙酰氨基-3-（2-氯苯甲酰基）-5- 氧羰基-4.6-二氢-噻吩并〔2，3-C〕吡咯

将制备例38得到的化合物溶于3。5升乙酸乙酯中，然后用氨气饱和。通入氨气8小时后滤掉不溶的无机物，减压蒸馏滤液以除去溶剂，过滤收集得到的结晶，得到41。9g所要化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

3.3-3.9（m，4H），4.4-4.7（m，2H），5.02和5.06（每个s，总2H），7.0-7.5（m，11H）

制备例40

5-（2-氯苯基）-7- 氧羰基-6，8-二氢-1，3H，吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮

将38.5g制备例39制得的化合物溶于250ml苯/500ml吡啶，往其中加入5。2ml乙酸，随后在120℃加热以该系统除去产生的水。待反应完全后，减压浓缩反应液，得到的残余物通过柱层析（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）纯化，得到21。0g所要化合物。

¹H-NMR（90 MHZ，CDCl₃）δ：

3。6-3。9（m，2H），4.42（s，2H），4。3-4.7（m，2H），5.06（s，2H），7.0-7.5（m，10H）

制备例41

5-（2-氯苯基）-7- 氧羰基〕-6。8-二氢-1，3H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕-二氮杂 -2-硫酮

将13。7g制备例40得到的化合物溶于300ml甲苯，往其中加入12。3g Rhoson试剂，即〔2，4-双〔4-甲氧基苯基）-1，3-二硫-2，4-二磷-2，4-二硫醚〕，随后在80℃加热15分钟。待反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，得到
残余物通过柱层析（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）纯化，得到9。3g所要化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

3.5-3.9（m，2H），4.3-4.7（m，4H），5.0 and 5.06（each s，total 2H），6.9-7.5（m，10H）

制备例42

3- 氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2。4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3。2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕二氮杂

将250ml甲醇加到10.2g制备例41制备的化合物中，往其中加入4。8g肼一水合物，随后在室温搅拌1小时。待反应完全后，过滤收集沉淀出的肼化物。将200ml原乙酸三乙酯加到肼化物中，在80℃加热40分钟。待反应完全后，减压浓缩反应混合物，得到的残余物通过柱层析（洗脱剂：苯-丙酮）提纯，得到7.39g所要化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

2.7（s，3H），3.6-3.9（m，2H），4.6-4.8（m，2H），4.8-5.0（m，2H），5.05 and 5.09（每个s，总2H），7.0-7.5（m，9H）

制备例43

3H-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑-〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将0。23g制备例42得到的化合物加到3ml二氯甲烷中，往其中加入0。7ml碘三甲基硅烷，随后在室温搅拌。待反应完全后，加入甲醇，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过柱层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇/氨水）提纯，得到0。1g所要化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

2.7（s，3H），3.6-3.9（m，2H），4.5-4.7（m，2H），4.8-5.1（m，2H），7.0-7.6（m，4H）

实施例105

3-（2′-氰乙基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.67（t，J＝7Hz，1H），2.75（t，J＝7Hz，1H），2.75（s，3H），3.64-3.90（m，2H），4.25（t，J＝7Hz，1H），4.31（t，J＝7Hz，1H），4.64-4.82（m，2H），4.80-5.12（m，2H），7.26-7.46（m，4H）

MS m/z：453

实施例106

3-（3′-丁炔基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢化-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.00（t，J＝7Hz，1H），2.46（dt，J＝7Hz，2Hz，1H），2.55（s，3H），2.75（s，3H），3.60-3.85（m，2H），4.14（t，J＝7Hz，1H），4.20（t，J＝7Hz，1H），4.60-4.85（m，2H），4.75-5.10（m，2H），7.10-7.54（m，4H）

MS m/z：452

实施例107

3-〔2-（吗啉-4-基）乙基〕-氧羰基-5-（2-氯苯
基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.20-2.85（m，6H），2.76（s，3H），3.50-3.90（m，6H），4.20（t，J＝7Hz，1H），4.28（t，J＝7Hz，1H），4.55-4.80（m，2H），4.80-5.15（m，2H），7.20-7.55（m，4H）

MS m/z：513

实施例108

3-（3-吡啶基乙基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.72（s，3H），3.04（t，J＝7Hz，1H），3.12（t，J＝7Hz，1H），3.48-3.85（m，2H），4.30-4.80（m，4H），4.70-5.18（m，2H），4.70-5.18（m，2H），6.95-7.70（m，7H），8.40-8.56（m，1H）

MS m/z：505

实例109

3-（四氢吡喃-4-基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.40-2.30（m，4H），2.74（s，3H），3.32-4.05（m，7H），4.60-5.08（m，4H），7.20-7.56（m，4H）

MS m/z：484

实施例110

3-（3′-丁炔-2′-基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.54（d，J＝7Hz，3H），2.48（d，J＝2Hz，1H），2.72（s，3H），3.60-3.86（m，2H），4.60-4.82（m，2H），4.78-5.10（m，2H），5.18-5.46（m，1H），7.12-7.54（m，4H）

MS m/z：452

实施例111

3-（3′-吗啉代-3′-氧丙基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.50-2.83（m，2H），2.72（s，3H），3.32-3.85（m，10H），4.34（t，J＝7Hz，1H），4.40（t，J＝7Hz，1H），4.52-4.80（m，2H），4.72-5.10（m，2H），7.20-7.52（m，4H）

MS m/z：541

实施例112

3-环己甲基氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.68-1.96（m，11H），2.75（s，3H），3.56-4.00（m，4H），4.65-4.80（m，2H），4.82-5.18（m，2H），7.20-7.58（m，4H）

MS m/z：496

实施例113

3- 基氨基羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.68（s，3H），3.60-3.94（m，2H），（4.36（d，J＝5.4Hz，2H），4.50-5.08（m，4H），7.04-7.50（m，10H）

MS m/z：489

实施例114

3-（正己基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.75-1.04（m，3H），1.10-1.80（m，8H），2.72（s，3H），3.54-3.84（m，2H），4.02（t，J＝7Hz，1H），4.08（t，J＝7Hz，1H），

实施例115

3-苯乙基氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢化-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.72（s，3H），2.86（t，J＝7Hz，1H），2.94（t，J＝7Hz，1H），3.55-3.84（m，2H），4.24（t，J＝7Hz，1H），4.30（t，J＝7Hz，1H），4.50-4.75（m，2H），4.78-5.10（m，2H），6.98-7.50（m，9H）

MS m/z：504

实施例116

3-（4′-氯基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.72（s，3H），3.60-3.92（m，2H），4.60-4.80（m，2H），4.80-5.04（m，2H），5.08（s，2H），7.26（ABq，J＝6Hz，4H），7.10-7.46（m，4H）

MS m/z：524

实施例117

3-（1′-氰基-1-甲乙基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

1.52（s，3H），1.80（s，3H），2.72（s，3H），3.50-3.86（m，2H），4.56-4.76（m，2H），4.78-5.10（m，2H），7.20-7.45（m，4H）

MS m/z：467

实施例118

3-（3′-硝基基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.72（s，3H），3.66-3.88（m，2H），4.67-4.82（m，2H），4.82-5.08（m，2H），5.18（d，J＝2.8Hz，），7.20-7.72（m，6H），7.96-8.24（m，2H）

MS m/z：535

实施例119

3-（4′-三氟甲基基）氧羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，3′∶4，5〕噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.76（s，3H），3.70-3.92（m，2H），4.70-4.86（m，2H），4.88-5.10（m，2H），5.22（s，2H），7.25-7.60（m，4H），7.56（ABq，J＝7Hz，4H）

MS m/z：558

实施例120

3-（2′-氰乙基）氨基羰基-5-（2-氯苯基）-10-甲基-2，4-二氢-2H，7H-吡咯并〔4′，5′，∶4，5〕-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

2.60（t，J＝7Hz，2H），2.70（s，3H），3.40（t，J＝7Hz，1H），3.46（t＝J＝7Hz，1H），4.58-4.80（m，2H），4.80-5.10（m，2H），5.30-5.58（m，1H），7.20-7.50（m，4H）

MS m/z：452

制备例44

1- 氧羰基-4-（2-羟乙基）哌啶

将50g4-哌啶乙醇和49.2g碳酸氢钠溶于480ml水中，在冰冷却下，往其中逐渐滴加55.2ml 氧羰基氯，随后搅拌1小时。用氯仿萃取反应液，用无水硫酸镁干燥，滤掉硫酸镁，蒸掉溶剂之后，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝30∶70），得到66。0g标题化合物（产率65%）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：

0.75-1.85（m，7H），2.5-3.0（m，2H），3.4-3.8（m，2H），3.9-4.3（m，2H），5.11（s，2H），7.1-7.4（m，5H）

制备例45

1- 氧羰基-4-（甲酰甲基）哌啶

将159g草酰氯溶于1升二氯甲烷中，在-67℃往其中滴加195.8g二甲亚砜，随后搅拌30分钟。然后在-67℃将溶于200ml二氯甲烷的66g1- 氧羰基-4-（2-羟乙基）哌啶滴加入其中。随后于-67℃再滴加380g三乙胺，随后搅拌约1小时，蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，滤除不溶物，用水洗涤得到的滤液，用无水硫酸镁干燥，随后过滤，蒸馏除去溶剂。将得到的
残余物进行硅胶柱层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝20∶80），得到55.0g标题化合物（产率84%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.8-1.85（m，4H），1.85-2.45（m，1H），2.36（dd，J＝6.1Hz，1.8Hz，2H），2.5-3.0（m，2H），3.9-4.35（m，2H），5.07（s，2H），7.1-7.5（m，5H），9.67（t，J＝1.8Hz，1H）

制备例46

2-氨基-5-〔4-（1- 氧羰基）哌啶基〕-3-（2-氯苯甲酰基）噻吩

将55.0g1- 氧羰基-4-（甲酰甲基）呱啶，6.75g硫和38.87g2-氯乙酰氰基苯悬浮于250ml N，N-二甲基甲酰胺中，于40℃往其中加入7.75g三乙胺，随后搅拌1。5小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙酿乙酯，随后用水洗，然后用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。过滤反应液，蒸馏除去溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝30∶70），得到67。9g标题化合物（产率：76%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.15-2.1（m，4H），3.4-4.05（m，3H），3.95-4.35（m，2H），5.06（s，2H），6.04（bs，1H），6.94（bs，2H），7.1-7.55（m，9H）

制备例47

2-〔4-（1- 氧羰基）哌啶基〕-5-（溴乙酰氨基）-4-（2-氯苯甲酰基）噻吩

将1。5升甲苯，350ml水和27g碳酸氢钠加到67。9g制备例46制得的化合物中，于60℃往其中再加入48.61g溴代乙酰溴。待反应完全后，加入乙酸乙酯，收集得到的有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，蒸除溶剂，得到标题化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.2（m，4H），2.55-3.05（m，3H），4.07（s，2H），4.0-4.45（m，2H），5.06（s，2H），6.36（bs，1H），7.1-7.6（m，9H）12.47（bs，1H）

制备例48

2-（氨基乙酰氨基）-5-〔4-（1- 氧羰基）-哌啶基〕-3-（2-氯苯甲酰基）噻吩

将2升乙酸乙酯加到制备例47得到的全部化合物中，之后在室温搅拌3小时，同时向混合物通入氨气，随后继续搅拌12小时。在通入氮气约30分钟后，在盐析下收集有机相，并在盐析下用氯仿萃取得到水相。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤溶液，蒸除溶剂，得到标题化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.15（m，4H），2.5-3.05（m，3H），4.61（bs，2H），3.9-4.4（m，2H），5.06（s，2H），6.32（bs，1H），7.1-7.6（m，9H）

制备例49

2-〔4-（1- 氧羰基）哌啶基）-4-（2-氯苯基）-噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -7-酮

将600ml苯，1.5升吡啶和9.6g乙酸加到制备例48制得的全部化合物中，然后回流25小时，与此同时把水除去。蒸除溶剂后，得到的残余物进行硅胶层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝60∶40），得到61.21g标题化合物（三步总产率：77%）

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.0-2.15（m，4H），2.35-3.0（m，3H），3.9-4.4（m，2H），4.43（m，2H），5.07（s，2H），6.16（bs，1H），7.05-7.55（m，9H），8.93（bs，1H）

制备例50

2-〔4-（1- 氧羰基）哌啶基〕-4-（2-氯苯基）-噻吩并〔3，2-f〕〔1，4〕二氮杂 -7-硫酮

将62.21制备例49制得的化合物，13.53g碳酸氢钠和27.54g五硫化二磷悬浮于1升1.2-二甲氧乙烷中，在80℃搅拌1。5小时。通过硅藻土（Celite）膜过滤反应液，得到的滤饼用氯仿和甲醇（Ca7∶3）洗涤。将滤液和洗涤液合并。蒸除溶剂，将残余物进行硅胶柱层析（展开剂：含2-8%甲醇的二氯甲烷），得到62.6g标题化合物（产率99%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.15-2.1（m，4H），2.5-3.1（m，3H），3.95-4.45（m，2H），4.83（bs，2H），5.07（bs，2H），6.18（bs，1H），7.0-7.6（m，9H）

制备例51

2-〔4-（1- 氧羰基）哌啶基〕-4-2〔2-氯苯基）
-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将62.6g制备例50制得的化合物悬浮于3.5升甲醇中，往其中加入33。5g肼一水合物，随后在室温搅拌1小时。蒸除溶剂后，再于80℃搅拌1小时。蒸除溶剂后，得到的残余物在硅胶上柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到21.5g标题化合物（产率33%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.2-2.2（m，4H），2.6-3.05（m，3H），2.67（s，2H），4.0-4.4（m，2H），4.88（bs，2H），5.07（bs，2H），6.34（bs，1H），7.1-7.5（m，9H）

制备例52

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-（4-哌啶基）-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将6.65g制备例51得到的化合物溶于140ml二氯甲烷，在氮气流下，往其中加入17ml碘化三甲基硅烷，随后在氮气中搅拌25分钟。冷却后，加入40ml甲醇，蒸除溶剂。得到的残余物进行硅胶层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝94.5∶0.5∶0.5），得到4.45g标题化合物（产率90%）

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.05（m，4H），2.35-3.2（m，5H），2.60（s，3H），4.77（bs，2H），6.37（bs，1H），7.2-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：398（M+H）⁺

实例121

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-（1-苯基-丙炔酰哌啶基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将50mg苯基丙炔酸，110mg制备例52制得的哌啶产物和50mg1-羟苯并三唑一水合物溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下往其中加入70mg N，N′-二环己基碳化二亚胺，然后于4℃过夜搅拌，再于室温搅拌1小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，蒸除滤液中的溶剂，得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到130mg标题化合物（产率89%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.4（m，4H），2.55-3.5（m，3H），2.68（s，3H），4.35-4.9（m，2H），4.88（bs，2H），6.37（bs，1H），7.05-7.65（m，9H）

MS m/z（Pos.FAB）：526（M+H）⁺

实施例122

4-（2-氯苯基）-2-〔4-｛1-（3-氰基丙酮基）-哌啶基｝〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕二氮杂

将10ml甲醇，1ml水和1.34g碳酸钾加到1g3-氰基丙酸甲酯中并于60℃搅拌2小时。蒸除溶剂后，加入氯仿，过滤
收集不溶物，然后用氯仿洗涤。将甲醇加到晶体中，过滤除去不溶物质，然后蒸除溶剂得到1.31g3-氰基丙酸钾和无机盐的混合物。

将100mg该混合物，150mg制备例52制得的哌啶产物和80mg1-羟苯并三唑一水合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下，往其中加入80mg N，N′-二环己基碳化二亚胺，然后在4℃搅拌过夜，再于室温搅拌4小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，蒸馏除溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到140mg标题化合物（产率78%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.3（m，4H），2.67（s，3H），2.4-3.4（m，3H），3.5-4.2（m，21），4.4-5.9（m，1H），4.88（bs，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：479（M+H）⁺

实施例123

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-（1-吗啉代-乙酰哌啶基）〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将150mg制备例52制得的哌啶产物和150mg三乙胺溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺，于-60℃往其中滴加溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺的60mg氯代乙酰氯。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，只蒸除氯仿，然后往其中加入40mg吗啉和100mg碳酸钾，再于60℃搅拌1.5小时。蒸除溶剂后，加入水，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤萃取液，蒸除溶剂，之后得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到130mg标题化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.2-2.25（m，4H），2.3-2.65（m，4H），2.68（s，3H），2.65-3.4（m，5H），3.5-3.8（m，4H），3.95-4.36（m，1H），4.36-4.9（m，1H），4.89（s，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：525（M+H）⁺

实施例124

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-｛1-（4-戊炔酰基）-哌啶基｝〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将40mg 4-喷亭酸，150mg制备例52制得的哌啶产物和60mg 1-羟苯并三唑一水合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下，往其中加入80mg N，N′-二环己基碳化二亚胺，然后于4℃搅拌过夜，再于室温搅拌6小时。蒸馏除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤该干燥液，蒸除溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到140mg标题化合物（产率78%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.3-2.3（m，5H），2.3-2.7（m，4H），2.5-3.4（m，3H），2.67（s，3H），3.65-4.15（m，1H），4.4-5.0（m，1H），4.88（bs，2H），6.35（bs，1H），7.05-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：478（M+H）⁺

实施例125

2-〔4-｛1-（4-溴苯乙酰基）哌啶基｝〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

用4-溴苯基乙酸重复实施例121的步骤。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.15-2.2（m，4H），2.49-3.3（m，5H），2.87（s，3H），3.55-4.1（m，1H），4.45-5.0（m，1H），4.88（bs，2H），6.34（bs，1H），6.6-7.11（m，4H），7.11-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：596[（M+H）⁺，Cl＝35，Br＝81]

实施例126

4-（2-氯苯基）-2-〔4-（1-氰乙酰基-哌啶基）〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

用4-氰乙酸重复实施例121的步骤。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.4（m，4H），2.45-3.55（m，3H），2.67（s，3H），3.47（s，2H），3.55-4.0（m，1H），4.4-4.9（m，1H），4.87（bs，2H），6.37（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：465（M+H）⁺

实施例127

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-〔1-｛4-（2-噻吩基）-丙酮基｝哌啶基〕〕-6H-噻吩并-〔3，2-f〕
〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

用4-（2-噻吩基）丁酸重复实施例121的步骤。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.2（m，6H），2.4-3.32（m，3H），2.67（s，3H），3.32-4.45（m，4H），4.45-5.05（m，2H），4.88（bs，2H），6.32（bs，1H），6.95-7.6（m，7H）

MS m/z（Pos.FAB）：550（M+H）⁺

实施例128

4-（2-氯苯基）-2-〔4-（1-环丙羰基-哌啶基）〕-9-甲基-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将700mg制备例52得到的哌啶产物和900mg三乙胺溶
于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，于-60℃往其中滴加溶有650mg 3-溴丙酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥液，蒸除滤液中溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到400mg标题化合物（产率49%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.6-1.15（m，4H），1.2-2.25（m，5H），2.4-3.5（m，3H），2.68（s，3H），3.7-5.0（m，2H），4.89（bs，2H），6.36（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

实例129

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-（1-戊酰基）-哌啶基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕二氮杂

用戊酰氯按实施例121方法制备上式化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.91（t，J＝6.5Hz，3H），1.1-2.3（m，3H），2.31（t，J＝7.2Hz，2H），2.67（s，3H），2.5-3.4（m，3H），3.7-4.2（m，1H），4.45-5.0（m，1H），4.88（bs，2H），6.35（bs，2H），

7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：482（M+H）⁺

实施例130

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-（1-辛酰基）-哌啶基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，4-a〕〔1，4〕二氮杂

用辛酰氯按实施例121中方法制备上式化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.7-1.1（m，3H），1.1-2.5（m，14H），2.31（t，J＝7.5Hz，2H），2.68（s，3H），2.5-3.35（m，3H），3.7-4.15（m，1H），4.45-5.0（m，1H），4.88（bs，2H），6.35（bs，2H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：524（M+H）⁺

实施例131

4-（2-氯苯基）-2-〔4-（1-甲氧乙酰哌啶基）〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

用甲氧乙酰氯按实施例121方法制备上式化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-2.3（m，4H），2.4-3.2（m，3H），2.68（s，3H），3.39（s，3H），3.7-4.2（m，1H），4.06（s，2H），4.4-4.9（m，1H），4.89（m，1H），6.36（bs，1H），7.1-7.55（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：470（M+H）⁺

制备例53

碳酸-2-吗啉代乙基苯基酯

将2g4-（2-羟乙基）吗啉和3。6g吡啶溶于40ml二氯甲烷，在冰冷却下向其中滴加5。97g氯甲酸苯酯，然后搅拌约30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，收集得到的有机相。用氯仿萃取水相，合并萃取剂和有机相，然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝30∶70），得到3.39g标题化合物（产率89%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

2.35-2.7（m，4H），2.69（t，J＝6.1Hz，2H），3.55-3.85（m，4H），4.34（m，4H），4.34（t，J＝6.1Hz，2H），6.95-7.5（m，4H）

实施例132

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-（2-吗啉代乙氧羰基）哌啶基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将170mg制备例52制得的哌啶产物溶于6ml氯仿并于80℃搅拌蒸发至干。加入氯仿，重复蒸发至干2至3次，从而使反应完全。将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝97∶3），将二氯甲烷加到得到的馏分中，然后倾析除去不溶物。蒸除二氯甲烷后，加入少量二氯甲烷，再除去不溶物，然后蒸除二氯甲烷，得到170mg标题化合物

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.2-2.2（m，4H），2.25-3.15（m，7H），2.54（t，J＝6.1Hz，2H），2.68（s，3H），3.55-3.55（m，4H），3.95-4.45（m，2H），4.18（5，J＝6.1Hz，2H），4.89（bs，2H），6.36（bs，1H），7.1-7.55（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：555（M+H）⁺

制备例54

碳酸-2-氰乙基苯基酯

按与制备例53同样的方法制备。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

4.83（s，2H），6.9-7.5（m，5H）

实施例133

4-（2-氯苯基）-2-〔4-｛1-（2-氰乙氧羰基）-啶基｝〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4哌〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将150mg制备例52制得的哌啶产物和180mg碳酸2-氰乙基苯基酯溶于5ml氯仿中，然后在110℃搅拌蒸发至干。重复加入氯仿，然后伴随搅拌蒸发至干步骤，直到反应完全。将得到的产物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷），得到90mg标题化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.3-2.2（m，4H），2.5-3.2（m，3H），2.68（s，3H），2.69（t，J＝6.1Hz，2H），3.9-4.45（m，2H），4.25（t，J＝6.1Hz，2H），4.88（bs，2H），6.36（bs，1H），7.1-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：495（M+H）⁺

实施例134

4-（2-氯苯基）-2-〔4-（1-氰甲基氧羰基-哌啶基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.4（m，4H），2.6-3.3（m，3H），2.68（s，3H），3.9-4.5（m，2H），4.89（bs，2H），6.36（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：481（M+H）⁺

实施例135

4-（2-氯苯基）-2-〔4-｛1-（3-氰丙氧羰基）-哌啶｝〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕
三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.1-2.3（m，6H），2.42（t，J＝6.8Hz，2H），2.68（s，3H），2.6-3.3（m，3H），3.85-4.45（m，2H），4.16（t，J＝5.8Hz，2H），4.48（bs，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.55（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：509（M+H）⁺

实施例136

2-〔4-｛1-（3-丁炔氧羰基）哌啶基｝〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕二氮杂

1.2-2.2（m，4H），1.96（t，J＝2.9Hz，1H），2.3-3.15（m，3H），2.51（td，J＝6.8Hz，2.9Hz，2H），2.68（s，3H），3.9-4.5（m，2H）

4.15（t，J＝6.8Hz，2H），4.89（bs，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：494（M+H）⁺

实施例137

2-〔4-（1-丁氧羰基）哌啶基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氧杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.92（t，J＝6.1Hz，3H），1.1-2.2（m，8H），2.68（s，3H），2.5-3.15（m，3H），3.9-4.4（t，J＝6.5Hz，2H），4.88（bs，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.55（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：498（M+H）⁺

制备例55

2-溴乙基叔丁基二甲基硅烷醚

将2g溴乙醇和2.4g咪唑溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，在室温往其中加入2.65g叔丁基二甲基硅烷氯。待反应完全后，加入苯，然后用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干躁液，蒸除溶剂，得到3.60g标题化合物（产率94%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

0.13（s，6H），0.94（s，9H），3.38（t，J＝6.5Hz，2H），3.88（t，J＝6.5Hz，2H）

制备例56

1-（2-羟乙基）咪唑

将3。56g2-溴乙基叔丁二甲基硅烷醚和1.97g咪唑溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺中，往其中加入4g碳酸钾，然后在90℃搅拌2小时40分钟。蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯，然后用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥液，蒸除溶剂，往其中加入12.6ml氟化四丁基铵（1M四氢呋喃溶液），然后在室温搅拌。待反应完全后，蒸除溶剂，将得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷），得到0.59g标题化合物（产率35%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

3.28（bs，1H），3.6-4.2（m，4H），6.84（bs，1H），7.28（bs，1H）

制备例57

按制备例53的同样方法由制备例56的化合物制备。

实施例138

4-（2-氯苯基）-2-〔4-〔1-｛2-咪唑基）乙基-氧羰基｝哌啶基〕〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔12，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.2-2.2（m，4H），2.4-3.1（m，3H），2.68（s，3H），3.9-4.5（m，6H），4.87（bs，2H），6.36（bs，1H），7.1-7.6（m，4H），7.42（bs，1H）

MS m/z（Pos.FAB）：536（M+H）⁺

实施例139

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-｛1-四氢化-吡喃-4-基-氧羰基）哌啶基｝〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.0-2.2（m，8H），2.5-3.2（m，3H），2.68（s，3H），3.25-3.67（m，2H），3.67-4.0（m，2H），4.0-4.39（m，2H），4.5-5.05（m，1H），4.88（s，2H），6.35（bs，1H），7.05-7.55（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：526（M+H）⁺

制备例58

碳酸-3-苯丙基酯

按与制备例53的同样方法制备，产率70%。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.8-2.25（m，2H），2.74（dd，J＝9.0Hz，6.5Hz，2H），4.23（d，J＝6.5Hz，2H），6.95-7.55（m，10H）

实施例140

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔｛1-（3-苯丙氧羰
基）哌啶基｝〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕二氮杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.0-2.2（m，6H），2.4-3.2（m，5H），2.68（s，3H），3.8-4.4（m，2H），4.07（t，J＝6.5Hz，2H），4.87（bs，2H），6.36（bs，1H），6.7-7.6（m，9H）

MS m/z（Pos.FAB）：560（M+H）⁺

实施例141

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-｛1-（2-吗啉代乙氨基羰基）哌啶基｝〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将180制备例52制备的哌啶产物和210mg4-〔2-（苯氧羰基氨基）乙基〕吗啉溶于4ml氯仿，在80℃伴随搅拌蒸发至干。将加入氯仿，然后蒸发至干步骤重复两次，从而使反应完全。将蒸干物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5）。将少量二氯甲烷加到得到的馏分中，倾析除去不溶物。蒸除二氯甲烷后，再加入少量二氯甲烷，然后过滤除去不溶物。蒸除二氯甲烷得160mg标题产物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.0-2.25（m，4H），2.25-3.1（m，9H），2.67（s，3H），3.1-3.5（m，2H），3.5-3.85（m，4H），3.85-4.2（m，3H），4.88（bs，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：554（M+H）⁺

制备例59

4-（苯氧羰基）吗啉

按与制备例53的同样方法制备，用硅胶柱层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝5∶95）纯化。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

3.4-3.9（m，8H），6.9-7.5（m，5H）

实施例142

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-（1-吗啉代羰基哌啶基）〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并
〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将5ml氯仿加到180mg制备例52制得的哌啶和250mg4-（苯氧羰基）吗啉中，然后在130℃搅拌12小时并蒸发至干。将蒸干物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷），得到38。8g标题化合物。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.2-2.4（m，4H），2.6-3.2（m，3H），2.68（s，3H），3.0-3.45（m，4H），3.45-3.95（m，6H），4.88（bs，2H），6.36（bs，1H），7.05-7.5（m，4H）

制备例60

2-乙氧乙基对甲苯磺酸

将2g 2-乙氧乙醇溶于40ml吡啶，在冰冷却下往其中加入5。66g对甲苯磺酰氯，然后将温度升至室温。加入乙酸乙酯，然后用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤该干燥
液，蒸除其中溶剂，得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：乙酸乙酯∶己烷＝5∶95），得到3.69g标题化合物（产率56%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.12（t，J＝7.2Hz，3H），2.42（s，3H），3.42（q，J＝7.2Hz，2H），3.4-3.7（m，2H），4.0-4.2（m，2H），7.26（bd，J＝8.3Hz，2H），7.73（bd，J＝8.3Hz，2H）

实施例143

4-（2-氯苯基）-2-〔4-｛1-（2-乙氧乙基）哌啶基｝〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将150mg制备例52制备的哌啶产物和140mg对甲磺酸2-乙氧乙酯溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，往其中加入100mg碳酸钾，然后于90℃搅拌2小时。蒸除溶剂后，加入水然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥液，然后蒸除滤液中溶剂，得到的残余物进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2），得到120mg标题化合物（产率68%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.20（t，J＝7.2Hz，3H），1.5-2.4（m，6H），2.4-3.0（m，1H），2.64（t，J＝6.1Hz，2H），2.71（s，2H），2.8-3.25（m，2H），

3.51（q，J＝7.2Hz，2H），3.59（t，J＝6.1Hz，2H），4.95（bs，2H），6.44（bs，1H），7.2-7.6（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：470（M+H）⁺

制备例61

按与制备例60的同样方法制备，产率70%。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.95（t，J＝2.9Hz，1H），2.27（s，3H），2.53（td，J＝7.2Hz，2.9Hz，2H），4.06（t，J＝7.2Hz，2H），7.25（bd，J＝8.3Hz，2H），7.73（bd，J＝8.3Hz，2H）

实施例144

2-〔4-｛1-（3-丁炔基）｝啶基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3，-a〕〔1，4〕二氮杂

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.4-3.0（m，11H），1.97（t，J＝2.5Hz，1H），2.68（s，3H），

2.8-3.2（m，2H），4.88（bs，2H），6.35（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：450（M+H）⁺

实施例145

4-（2-氯苯基）-4-〔1-（二甲氨基磺酰基）哌啶基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂

将100mg制备例52制备的哌啶产物和80mg三乙胺溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺中，于-60℃往其中滴加溶有50mg二甲基氨磺酰氯的4ml N，N-二甲基甲酰胺。由于剩有大量起始物，故在室温加入三乙胺和二甲基氨磺酰氯直到起始物消失。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥液，然后进行硅胶柱层析（展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1），得到90mg标题化合物（产率71%）。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.5-2.2（m，4H），2.5-3.1（m，3H），2.68（s，3H），2.80（s，6H），3.55-3.9（m，2H），4.89（bs，2H），6.32（bs，1H），7.1-7.5（m，4H）

MS m/z（Pos.FAB）：505（M+H）⁺

实施例146

4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔4-｛1-（2-噻吩磺酰基）哌啶基｝〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔1，4〕二氮杂

用2-噻吩磺酰氯按实施例121的同样方法制备。

¹H-NMR（90 MHz，CDCl₃）δ：

1.5-2.3（m，4H），2.3-2.95（m，1H），2.44（td，J＝12.2Hz，3.6Hz，2H），2.67（s，3H），3.65-4.15（m，2H），4.88（bs，2H），6.33（bs，1H），6.8-7.7（m，7H）

MS m/z（Pos.FAB）：