本发明涉及一种生产医用的与空气或其它气体混合的氧化氮的方法和系统。 氧化氮（NO）对于许多生物学系统是至关重要的（G.Kolada,The New York Times,1991年7月2日）。Kolada指出氧化氮是控制血压的媒介，帮助免疫系统杀灭侵入细胞内的寄生虫，阻止癌细胞分裂，在脑细胞之间传递信号，并且能对虚弱的中风或享廷顿舞蹈（Huntington）病人的大量死亡的脑细胞具有作用。
已经表明氧化氮可调解放松胃平滑肌（K.M.Desai等人，Nature,第351卷，1991年6月6日，第477页）。Desai等人证实用一种非肾上腺素、非胆碱能（NANC）的神经传递质很适合调解放松豚鼠的被隔离的胃，并且他们还指出这种NANC神经传递质与从L-精氨酸中衍生的氧化氮不能区分的。作者们的结论是，很可能氧化氮是平滑肌放松地一种决定性的常见的介体。
平滑肌存在于例如血管、支气管、肠胃系统和尿生殖系统的壁上。通过吸入氧化氮到肺中的服用可以使局部的平滑肌放松而不产生全身性副作用。这一特征可用于治疗支气管收缩和肺高血压、肺炎等等。
现在已知氧化氮是一种重要的自然发生的局部细胞激素，所谓皮内获得的放松因子。这种因子由从精氨酸来的氧化氮合成酶（现在已知为一酶族，至少有六种酶）有许多细胞（即内皮细胞，衬于血管、支气管、大肠、膀胱、子宫和其他空腔器官上）中产生。一旦氧化氮被释放，它将与平滑肌细胞中的乌苷酸环化酶迅速结合，增加环乌苷酸单磷酸酯（环GMP），减低了细胞内的钙浓度，从而引起平滑肌的放松。
吸入的氧化氮，正如在一些动物和人的典型试验研究中所证实的那样，是一种有效的局部肺脉管舒张药和支气管扩张药，没有全身作用。氧化氮能大大改善灌注液的换气匹配性，因而提高了损肺叶的氧输送效能，提高了动脉的氧浓度。迄今，NO是具有这种选择性的唯一肺血管作用剂因而对于治疗支气管缩窄和血管缩窄的急性和慢性肺病来说有巨大的潜力。
支气管扩张药物是用来减轻航空反应的药物，或者相反用于因各种疾病引起的支气管痉挛，例如哮喘、恶化的慢性肺阻塞疾病、变态反应和过敏反应以及其他等等。已经使用了几种支气管舒张药物，随其作用方式不同，各有其耐受性和不希望的副作用。
β-拮抗剂，以肾上腺素和异丙肾上腺素为代表，通过刺激受体增加腺嘌吟环化酶浓度和产生细胞内环腺嘌吟核苷单磷酸酯（AMP）而引起支气管扩张。它们可以通过气雾剂、口服或者非肠道来施药。服用这些药剂会引起很大的有害于心脏的作用，例如心动过速、心悸、血压变动以及其他副作用，包括焦虑、动作震颤、恶心和头痛。较新的β2-选择性拮抗剂，例如舒喘宁，副作用较小，而药性作用也慢。
茶碱制剂与β拮抗剂相比支气管扩张效力较小，治疗的毒窗（therapeutic toxic window）较窄。相应于茶碱的支气管扩张药物的机理可能是通过环AMP。由茶碱引起的副作用一般是神经紧张、恶心、呕吐。厌食和头痛。此外，如果服用剂量很大，茶碱会引起心律不齐和心脏病发作。
抗胆碱能的药，例如硝酸甲基阿托品和溴化异丙托品通过气雾剂给药支气管扩张效果好而副作用较小。但其药性作用慢，可能要求60至90分钟才能达到支气管扩张的峰值。
氧化氮独特之处在于，它兼有在几秒钟内药性迅速起作用而没有全身作用的优点。一旦吸入，它通过肺血管散布到血流中，与血红蛋白相结合而迅速钝化。因此，吸入的氧化氮的支气管扩张作用限定在进气通道上而吸入的氧化氮的血管扩张作用仅限制在肺血管上。
氧化氮可选择地扩张肺动脉血管的这一特殊性能也可以用于治疗急性或慢性肺动脉血压、肺动脉血压的定义为平均肺动脉血压高于正常值12至15毫米汞柱。
急性肺动脉血压的产生是由于反应突然性缺氧而引起肺血管的收缩，由于例如肺炎、肺栓塞或酸中毒引起的缺氧，急性肺动脉血压是一种潜在的可逆的现象，成功地治疗突发因素会使肺血压变得正常。但持久性缺氧导至肺血管永久性的结构变化，慢性肺动脉血压接着而来。慢性肺动脉血压的主要起因是阻塞性肺部疾病，复发性多发小栓塞、心脏病，如二尖瓣狭窄，或房间隔缺损，以及自发性原发肺动脉血压病。肺动脉血压也与其他几种致命的情形有关，例如老年性呼吸窘迫综合症和新生儿持久性肺动脉血压。
迄今，已经尝试用几种血管舒张药物治疗肺动脉血压，包括硝普盐、肼苯酞嗪、硝苯吡啶、甲巯丙脯酸、和其他等等。这些药剂的主要局限是其不加选择地把肺和全身的血压都降低。与此相反，吸入的氧化氮产生的血管舒张作用只限于肺动脉血管，因而为治疗带来了一种革命性的优点。
美国专利申请07/767234号中描述了一种吸入器用于输送氧化氮，该申请于1991年9月23日受理，并转让给本申请人，在此将其列为参考文献。
本发明提供的是一种生产医用的氧化氮和空气或其他气体的混合物的系统。该系统仅使用空气和一个电源在一电弧放电时生产氧化氮。本发明能不受限制地在任何场合生产氧化氮。
病人可以携带本发明的系统的一种便携式吸入器到他或她要去的任何地方，并且使用吸入器治疗气喘发作或其他支气管收缩的症状、急性呼吸衰竭、或可逆性肺血管收缩症。此外，病人可以因他或她的医疗条件的变化而改变氧化氮的吸入量。
本发明的系统可以在医疗上或紧急治疗时使用，用于生产NO，并且把与其他气体混合的达到有效治疗浓度的NO输送到人体的特定器官中。氧化氮在送达后几乎立即舒张平滑肌；并且氧化氮的作用仅限于在受到治疗的器官内。
本发明的一个目的是提供一种吸入器，产生用于呼吸治疗的空气或其他气体NO的混合物；该吸入器使用一电源在一对由空气隙分开的电极之间产生电弧。空气不断地通过一空气进口被引入装有电极的一电弧室中。该吸入器有一电路用于给电极提供高电压，其中，高电压的峰值足以在电极的空气隙之间产生电弧。电弧放电产生氧化氮。生成的氧化氮与空气混合通过一出口被送出并被病人吸入。
本发明的这一目的的优选实施方案可以包括放置于电弧室内的由两个轴向准直地金属棒制的电极，其尖部由可调的空气隙分开，吸入器的电路包括一高压变压器，其初级线圈与一电源相接，一并联的RCL电路与变压器的次级、高压线圈并联连接。并联RCL电路的电阻元件包括被空气隙分开的高压电极。吸入器的空气进口有一过滤器，用于过滤经空气进口吸入的空气以阻止小液滴或固体颗粒进入电弧室。吸入器的大小要求可以手提而重量大约小于1公斤。
本发明的这一目的的优选实施方案还可以包括一净化装置，用于去除在电弧室内生成的低含量的二氧化氮和臭氧。净化装置的设置应使离开电弧室的气体从吸入器释放之前被迫使其通过净化装置。出口有一口承，用于直接吸入从电弧室被迫使送出经过净化装置的气体混合物。
本发明的这一目的的优选实施方案还可以包括一空气进口部件，它带有一系列选择的限制小孔，用于使流量可调的空气进到吸入口，并且在通过口承吸入人体时将该空气与从电弧室出来的气体混合物相混合。净化装置含有O3和NO2的净化剂，例如，碱石灰或钙钡吸收剂。
本发明的这一目的的优选实施方案还可以包括一气泵，用于迫使气体混合物通过净化装置从出口输出。然后气体混合物就可以进入氧气面罩内或被迫使送入房间或小室，例如孵化器内。
本发明的另一个目的是提供一种可连续生产空气和氧化氮的混合物的系统，用于治疗要求把这种混合物直接送入人体一个器官的医疗病症。该系统有一电弧室，它带有一对被一空气隙隔开的电极，通过在电极之间有电弧放电生产氧化氮。该系统还包括一电路，用于给电极提供高压电。高电压的峰值足以在空气隙之间产生电弧。该系统有一个空气进口用于连续把空气引入电弧室。一个气体输送系统用来净化并传送所生成的与空气或其他气体混合的氧化氮到人体的器官内，例如使用一种机械换气装置或呼吸机把该混合物（其他气体，例如麻醉气也可以加入）送到肺里。
本发明的这一目的的优选实施方案还可以包括一气体进口复式接头，用于引入经选择的气体进入该输送系统，用于经选择的气体与生成的氧化氮气体混合物精确地混合，并用输送系统传送混合好后的气体混合物。
本发明的这一目的的优选实施方案还可以包括一气体分析仪（例如，NOx化学发光分析仪），用于分析由输送系统传送的所述气体混合物的各个组分的浓度。一个调节器系统与分析仪和气体进口复式接头相连接，用于按预定的处方计量调节引入输送系统中的各个组分气体（例如，呼吸用的氧气）的浓度。
本发明的其他特征和优点从下文的优选实施方案的描述以及权利要求中可以看出来。
图1是本发明的一种便携式吸入器实施方案的断面示意图。
图2表示用于实施方案的高压发生电路的示意简图。
图3是用于房间的大型吸入器实施方案的横断面示意图。
图4是用于治疗和紧急救护设施中的吸入器系统实施方案的横断面示意图。
图5是另一实施方案的横断面示意图，用于把NO送到人体的不同器官，包括用于帮助呼吸的机械换气装置。
图6是说明NO气流浓度对高压变压器初级线圈中的平均电流和通过电弧室的空气流量的函数关系图。电极间的间隙为3毫米，图中V是空气流量，升/分，而NO的浓度为百万体积含量（PPM）。
图7是说明NO气流浓度对高压变压器初级线圈中的电流以及通过电弧室的空气流量的函数关系图。电极间隙为5毫米，图中V是空气流量，升/分，NO的浓度为百万体积含量（PPM）。
图8是由于注入U46619而具有急性肺动脉血压病症的一只醒着的羊吸入NO，在吸入NO的不同实验阶段肺动脉压的变化图。NO通过放电产生，表现出显著的肺血管扩张性能。
图1示出一便携式吸入器，具有使空气进入电弧室4的进气口2。进口2包括一单向阀和由Millipore公司制造的一种0.22微米过滤器3。该过滤器去除存在于吸入空气中的细菌和不希望的成分。电弧室4用电绝缘材料制作，有两个轴向放置的电极5，被空气隙9分隔开。一高压发生电路7与电极5相连接。电弧室4与一碱石灰过滤器13相连接，该过滤器附设在吸气室14处。吸气室14有一口承17和由一系列可选择的限制的小孔组成的空气引入部件15。每个小孔有一过滤器16，用于过滤存在空气中的液滴和固体颗粒。气体通道系统（包括进口12，过滤器3、13、16和吸气室14）设计成可以容易地比较不受阻力地被病人吸入。可以依据吸入器应用的环境状况使用不同种类的过滤器3、16。吸入器用一Teflon制做的外壳19封闭，或用另外的高压绝缘材料封闭。带指示灯12的电源开关11控制吸入器的运行。
参见图2，一高压发生电路7，包括一带有初级、次级线圈的升压变压器24。初级线圈与电源21连接，次级线圈--高压线圈25与一并联RCL电路相接。由电源21引入的电压经自耦变压器23调节并在次级线圈25上升成高压。其他产生高能电压的电路，例如泰斯拉线圈，也可以使用。电能暂时存贮在一电容器26内，充电至击穿电压，随后通过空气隙9放电。由两个电极5限定的空气隙9决定了两电极设置的电阻。击穿电压（约20kv）与空气隙的宽度以及电极5的形状成比例。
电弧放电产生局限在空气隙之间的等离子体。在等离子体中，氧和氮气分子破开，原子电离而生成臭氧和NO。一小部分氧化氮随后氧化成更高的氧化物，形成二氧化氮。不过这个过程仅在温度上升阶段较显著。NO、NO2和O3的浓度决定于空气隙的宽度和电弧的持续时间，并且用体积百万分比（ppm）表示。
在吸入器工作时，气体从电弧室4被吸走，通过碱石灰过滤器13和吸入室16，由病人经口承17吸入该气体混合物。碱石灰过滤器13从气体混合物中去除有毒的NO2和O3，防止它们进入吸入口，因此混合气只含有原来的空气和NO。与此同时附加的空气通过进口2进入吸入器并被吸入电弧室4，随后的电弧放电电离N2和O2分子而形成NO、NO2和O3，这个过程重复进行。电弧放电室中产生的NO的浓度处于10至250ppm之间，这取决于空气隙9的电阻和输送到电极5的能量而定。有医疗效果的NO浓度范围（对于便携式吸入器而言）从约1ppm至180ppm。为使吸入器中的NO浓度达到这些数值，使用了带有一组不同尺寸的开口的另外的一个空气混合进口15。病人通过吸入器的口承17呼吸气体自动地把电弧室的气体与进入进口15的空气相混合。要改变NO的浓度，病人可以选用不同尺寸的开孔以增加或减少穿过进口15进入吸入室16中的空气量。在另一实施方案中，病人不能自己吸入气体，在吸入室16内配置一个气泵18或其他压力源（例如，换气器）强迫气体混合物离开吸入器。此时口泵可以连接到一气管插管上或气管选口插管上。这种电力NO发生器可以连接到一标准的气动多种剂量吸入器上（MDi），后者可喷射一种化学合成的支气管扩张药物（例如特普他林、皮质甾类，等）到进口15内。随后的几秒钟，吸入的由电力生产的NO发生直接的支气管扩张作用，用MDi来产生长期的支气管扩张作用。这样将增加MDi的疗效，因为NO扩张了支气管，改善了药物的送达。也可以把其他吸入性药物，例如表面活性剂、粘多糖酶等等与电力生产的NO一起注入（或者在NO之前，或者与NO一道）。
在一优选的实施方案中，吸入器是便携的轻重量手持电池供电的装置，尺寸小于约20×20×10厘米。患哮喘或肺动脉血压症的病人可以带着这种吸入器，并且依据他的或她的需要使用之。在开始的时候，病人可能需要吸入大剂量的氧化氮，例如浓度为150ppm的氧化氮（在空气中），这可以通过关闭空气进口15来做到。当病人的支气管和/或肺血管扩张，他或她可以通过选择一较大的开孔来减小浓度。手持式吸入器提供了一种不受限制的NO源。
在另一个优选的实施方案中，吸入器是一种在房间使用的大系统。参见图3，一空气泵32迫使空气进到一电弧室35。在进口30处的一过滤器31除去出现在吸入空气中的不需要的组分，与便携式吸入器实施方案相同，电弧室由电绝缘材料制做，有两根由空气隙隔开的电极36。电极36连接到一高压电路34上，由一标准的110v、60Hz（或220v、50Hz）电源插座供电。在电弧放电中生成的氧化氮、二氧化氮和臭氧被强制通过一碱石灰过滤器38。过滤器38从气体混合物中吸收NO2和O3，与空气或其他气体（例如，O2）相混合的氧化氮被泵送出出口39，后者可以与一面罩相连接。对于另一优选的实施方案，生成的气体混合物通过出口39被泵送至一孵化器中或一房间中。
在另一优选的实施方案中，吸入器是一种在医疗或紧急救治设施中所用的装置。吸入器的尺寸依其专门的用途而定。较大的装置用标准的110v60Hz电源插座供电，便携式吸入器用9v电池。参见图4，使用了一种空气筒和调节器40以供给压力17磅/平方英寸的空气到NO产生系统中。与另一实施例相似，该系统有一进口42，一带有电极46的电弧室44，和一碱石灰过滤器48。NO与空气的混合气依与前述相同的方式生成。此外，这种系统有一5升的混气包50，与出口58相连接。混气包50用来混合从入口59进来的空气与从入口52进入的氧气或氧富N2混合气。空气、氧气和NO的混合物经过出口58引入到一换气器或一氧气罩上。一个吸入氧气组分（Fio2）计量器56连接到出口58上以测量氧气的体积比例。
在另一优选实施方案中，本发明提供一用于医疗设施中的系统，例如在特别护理设施中的或急救室中的。参见图5，该系统使用了一压力约为50磅/平方英寸的空气源60。这种大系统的电弧室可以包括多于一对的电极以便增加氧化氮的生产量。这种装置的设置与在图1、3和4中的相似。有压力的空气经一调节器62被引入设置了电极66的电弧室64。一碱石灰过滤器68吸收电弧放电过程中的不需要的付产品（即NO2和O3）。空气和NO的混合物用一Bird搅拌器70与从入口72进来的氧气相混合。一个FiO2计量器74连接到出口76上测量氧气的比例。该系统由一标准电源供电（110v，60Hz）。此外，该装置有一自动调节器系统与空气入口相连接和一气体分析仪与气泵相连接。气体分析仪监控着输送到人体器官的气体混合物中的氧化氮和其他气体的数量；此外，分析仪控制着自动调节器系统以根据预定的计划保持NO的科学浓度。该实施方案可以接到一机械换气器上，用于给换气治疗提供NO气体混合物。
出口76上可以安装各种附属设备（图5中未示出），以将各种气体和NO的混合物输送到指定器官上。例如出口76可以安装一种输送NO到Foley导管端头的装置，以使导管插入泌尿系统或膀胱变得容易。
例1
图6和7中所示分别为电极间隙是3和5mm的装置的测试曲线。不同流量（V）的空气（范围从1升/分钟到10升/分钟）引入电弧室。高压变压器的初级线圈的电流从250μA变到1.25mA以增加高压电路的功率。电弧室的产出物引入到一个NOx化学发光气体分析仪中，以确定不同氮的氧化物的含量。
参见图6，NO的浓度，以百万比含量表示，随着供给电极（它有3mm的气隙）的能量而单向调节地增加。最高的NO浓度在气流（V）为1升/分时得到；再增大的空气流量NO的浓度将减小。
对于气隙是5mm的，可以观察到几乎相同的趋势，示于图7中。不过，由于气隙较大，电弧放电产生的等离子体也较大，因而电弧放电产生的NO的浓度也较高。击穿电介质和在两电极之间产生电火花的必要电压大约为20千伏。电极分离再大则要求更高的击穿电压。
电弧放电中产生的臭氧的含量是用一种紫外光度臭氧分析仪测量的。火花间隙3mm的NO发生系统在空气流量为2升/分时在电弧放电室中产生0.01ppm的臭氧。这一O3浓度确实低于美国劳动部职业安全和健康局订立的臭氧暴露限定值。同样地，NO2的测量浓度也很低（＜2%的NO的浓度）。
所选的操作当采用约1.51/m的空气流量时，约为1.1mA。然而，这些参数取决于电极的形状、空气湿度和其它因素。
例2
一只30公斤重的雄Dorset羊，实施了气管造口术后，插入一长细比为7的肺动脉Swan-Ganz插管和股动脉插管，以便不间断地监视肺和全身的动脉血压。醒着的羊不断地被注入0.6微克/公斤/分钟的U46619（Upjohn药品公司出品），一种稳定的凝血恶烷，能够模拟产生急性肺动脉血管收缩和高血压症状。注入U46619使肺动脉血压（PAP）上升79%，从平均值19mmHg升到33mmHg。用于产生空气和NO的混合物的电弧室及电路与图4所示的相同。一旦吸入10ppmNO含量的空气，PAP马上降低25%，降到25mmHg，证实了NO（由5mm空气隙高压直流电火花产生）的血管扩张作用。图8示出了吸入不同浓度的NO（由化学发光法测量）与平均PAP的关系曲线。当加大电流得到15ppm吸入NO浓度时，PAP下降到23mmHg的水平。继续加大吸入NO量达到40ppm可进一步降低PAP，达到没有注入U46619的18mmHg水平。然后，向羊的肺里只输送空气，由于U46619浸剂的没有受到反抗的作用而使PAP迅速升高到34mmHg。在整个吸入NO的试验过程中，全身动脉血压（SAP）仍保持94mmHg不变。SAP保持不变的事实证明吸入NO只在肺循环血管的局部有扩张作用。
本发明的其他实施方案都在权利要求书的范围内。就权利要求书中所指的“空气”而言，既包括通常的空气，也包括含有N2和O2的其他混合气。各种其他气体，例如麻醉剂，补充氧、其他类的支气管扩张药物（例如，多种剂量吸入器），或其他治疗肺的药物（例如，表面活化剂、粘多糖酶、各种抗炎药），等等，也可以加进本发明的实施方案生产的NO与空气的混合气中。