本申请是美国专利申请No.07/584126和美国专利申请No.07/584466（两者均为1990年9月18日申请）的继续，两者的公开全部引入参考。 本发明涉及一种通过将羟基羧酸，这里指的是羟酸或羟基羧酸，及其衍生物转变成相应环酯，特别是在同一环上带二个酯的环化合物。本发明以液相转变和汽相转变将羟酸转变成其相应的环酯。本发明还包括回收环酯的新技术。
环酯，包括下面通式的环酯
式中R1、R2、R3和R4可为氢或脂族或取代或非取代脂族的或带1到约10个碳原子的芳基烃，是一类有用的化合物，它可聚合成聚合材料。这种聚合材料在制备生物降解塑料和当用于药用时能溶解的塑料中特别有用。由这种环酯，如丙交酯聚合制备的聚合物是特别有用的，因为它们可在大多数环境条件下通过长时间水解而被降解。然后，得到的乳酸单体或乳酸低聚物很容易被环境中有机体吸收并转变成二氧化碳和水。环酯也可用作增塑剂和生产表面活性剂和增塑剂的中间体。
根据以前的实践，制备所需的环酯首先将羟酸，典型的是α-羟酸缩合成相对高分子量的低聚物的预聚物。然后将该预聚物在高温和低压下，在一个加热的抽真空的反应器中解聚成环酯。需要彻底的纯化工艺方法来获得所需纯度的环酯，足以提供所需分子量地聚合物。
由低聚α-羟酸预聚物生产环酯有时指的是背位反应，由于它包括将α-羟酸组分从聚合物的末端逐渐去除，以形成下面所示的以乳酸聚合物为基的环酯。
美国专利No.4727163（授予Bellis）指出一种方法，它包括首先制造含嵌段聚合物的预聚物，该嵌段聚合物包含一个聚合到该核心的α-羟酸或其酯的热稳定聚醚中心。在真空加热条件下，α-羟酸的链端热降解形成能在真空下缩合的环酯。
美国专利No.4835293（授予Bhatia）指出一种背位工艺方法，它包括使用惰性气体吹扫，允许在高于上述气氛压力下操作。惰性气体直接接触预聚物，预聚物是液相，以造成在预聚物和惰性气体之间的大界面，为连续回收和提纯，以汽化环酯并将该蒸汽吹出反应器。
如上所述，正如在Bellis和Bhatia专利文献中所公开的，α-羟酸的背位解聚可在生产环酯时发生。但是，背位反应是一个典型的慢反应，并分批操作，它延续很长的时间并且产生不希望的高分子量付产品剩余物，剩余物必须从环酯产品中清除，环酯必须从有毒的脱色热解产物中分离。
本发明涉及一种由羟基羧酸、羟基羧酸酯、羟基羧酸盐或羟基羧酸酰胺衍生物制备环酯的工艺方法。该方法包括提供具有上述组分的原料流并对该原料流进行处理，以直接从任两种上述组分之间的单酯化反应形成的两节低聚物而形成环酯。
在本发明另一个实施方案中，通过从原料流中去除水来处理该原料流，该原料流含有上面确定的组分和有机溶剂，这里要稀释原料流中反应组分的浓度。最好溶剂形成与水的共沸物，并通过加热原料流去除水，以去除作为共沸物的水。
本发明又一个实施方案包括通过去除水处理反应原料流，直到混合物的聚合度（通过HPLC测量）小于或等于约4。
在本发明的再一个实施方案中，将原料流转变成汽相，在足以维持至少部分原料流为汽相的压力和温度条件下进行处理，并在反应区域形成环酯。最好这个实施方案也包括借助于非活性热载气，例如氮使原料流汽通过反应区。
本发明还包括回收通过上述工艺方法制备的环酯。这个回收步骤包括结晶、溶剂萃取、蒸馏、薄膜分离、溶剂洗涤、色谱分离、升华及其混合。
本发明具有许多优点，包括用连续方法将α-羟酸直接转变成高纯度的环酯的能力。该方法简单并快速，特别是用现有技术的背位方法相比。另一个优点是位于环酯中的任何不对称碳原子在同样绝对构型中，比如在构成它的α-羟酸的原料流源中起主要作用。换句话说，在本发明的另外实施方案中通过选择催化剂和条件可以控制手性。另一个优点是该方法适应循环任何非反应的α-羟酸。还有一个优点是该方法很少形成不希望的付产品。这些和其它优点在本文所公开的基础上对于本领域技术人员是很容易清楚的。
图1是表示制造环酯工艺方法的流程图，其中水作为有机溶剂共沸物从原料流中去除。
图2是表示根据本发明直接由α-羟酸原料流制造环酯工艺方法的流程图。
图3是表示根据本发明直接由α-羟酸原料流制造环酯的另一个实施方案的工艺方法的流程图。
图4描述了实施2中所述的通过去除共沸物的水制备丙交脂的生产率与时间的关系。
图5图示本发明方法中使用的反应器。
本发明提供一种由羟基羧酸、羟基羧酸酯、羟基羧酸盐或羟基羧酸酰胺衍生物制备环酯的工艺方法。正如这里使用的，术语“由……衍生的”指的是通过反应生产环酯，在该反应中这些组分或这些组分的产物是反应体。最好形成该环酯是通过将由任两种羟酸、其酯、盐或酰胺形成的酯转变成环酯。环酯也称作内酯。优选的环酯这里指的是XD。正如这里使用的，X1A指的是羟基羧酸、羟基羧酸酯、羟基羧酸盐或羟基羧酸酰胺。X2A指的是通过任两个X1A分子之间的单一反应（如酯化）形成的分子，它形成羟酸或其衍生物的直链二节分子。X3A指的是羟酸或其衍生物的直链三节分子，而XnA指的是羟酸或其衍生物的直链n节分子。这里使用的，没有下标的XA表示单一酸或者两种或多种酸、X1A、X2A、X3A和X4A的混合物或者含这些的溶液。可以认为当X被L、G或T代替时，则分别指基于乳酸、乙醇酸和酒石酸的相应化合物。例如，LA指的是L1A、L2A、L3A和L4A，而LD指的是丙交酯。
按照本发明的一个实施方案，制备由X1A衍生的环酯是通过提供含包括（但不限于）XA组分的原料流并处理该原料流以形成环酯。尽管不希望受到理论的约束，认为环酯基本上可直接由X2A形成。在某些催化条件下，可以认为X3A和X4A促使环酯形成。如这里使用的，基本上直接由X2A形成环酯指的是一种反应，在该反应中已经存在于原料流中的X2A或由两个X1A分子之间的酯化反应形成的X2A通过酯化转变成环酯。也就是说环酯不是通过聚酯链的背位反应而形成的，如现有技术中所述，当环酯由X5A或更大的形成是通过背位反应而形成的。
水在该方法中起的作用可由下列平衡反应理解：
这样，可以看出X1A与X1A的更高低聚物、环酯和水平衡。通过去除水，反应向右进行，相反，加水则反应向左进行。
根据本发明，X1A最好是α-羟酸或其酯、盐或酰胺。根据本发明可将各种α-羟基羧酸及其衍生物转变成环酯。该酸包括通式R1R2C（OH）-COOH的酸，式中R1和R2每个独立表示氢或者取代的或未取代的脂族或具有1至10个碳原子的芳烃，和这些酸的水溶性盐。可以使用单纯X1A或其混合物。合适的X1A化合物包括（但不限于）下列酸和其相应的酯、盐或酰胺：乳酸（L1A）、乙醇酸（G1A）、酒石酸（T1A）、扁桃酸、苄基酸、1-羟基-1-环己烷羧酸、2-羟基-2-（2-四氢呋喃基）乙酸、2-羟基-2-（2-呋喃基）乙酸、2-羟基-2-苯基丙酸、2-羟基-2-甲基丙酸、2-羟基-2-甲基丁酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸及其混合物。术语L1A、G1A和T1A不仅包括特定的酸，也包括相应的酯、盐或酰胺。尽管不希望受到理论的约束，认为α-羟基羧酸或其衍生物特别适合形成XD环酯。
优选的酸是乳酸、乙醇酸和酒石酸，乳酸是更优选的。优选的盐是XA的烷基或芳基胺盐，更优选的是XA的铵盐，例如有机乳酸铵，而更优选的是乳酸铵。其它的优选盐包括另外的乳酸盐、乙醇酸盐和酒石酸盐。合适的酯包括短链烷基酯，例如那些带甲基、乙基或丁基链的酯，还包括那些带长链的酯，例如十八烷基乳酸酯。优选的酯包括乳酸甲酯、乳酸乙酯和十八烷基乳酸酯。X1A涉及到的酯不指X1A的低聚酯或聚酯。X1A可以是L-或D-两种立体异构体中的任一种。
优选的X2A组分是任二个羟酸、其盐、酯、酰胺或其混合物之间的酯，包括L1A-L1A（或L2A，也称作乳酰乳酸或乳酸二聚物）、L1A-G1A、L1A-T1A、G1A-G1A（或G2A）、G1A-T1A和T1A-T1A（或T2A）酯。例如L2A可由下式表示。
优选的X2A组分是L2A、L1A-G1A和G2A酯。X2A可含二个L-异构体、二个D-异构体或D-和L-异构体二者。另外，优选的X2A典型酯是甲基乳酰乳酸酯、乙基乳酰乳酸酯、丁基乳酰乳酸酯、十八烷基乳酰乳酸酯和乳酰乳酸铵。
本发明方法的原料流含XA外还可含其他组分，包括X1A的低聚物，例如X5A或X6A及其它物料。最好，XA的量超出XnA的量，这里n是5或更大。较好地，XA组分由至少总XnA的约70%（重量）组成，更好85%（重量），最好90%（重量）。例如，工业乳酸是合适的原料流，典型地含有约60-70%（重量）L1A，约15-20%（重量）L2A，约3-6%（重量）L3A，约0.5-2%（重量）L4A和约12-16%（重量）水。
另一方面，原料流可含大量的杂质，例如含由发酵反应部分提纯的含XA的发酵液。例如，乳酸或乳酸盐（如乳酸铵）可直接从发酵液而部分提纯。乳酸铵的优点是具有转变成丙交酯、水和氨气的潜力，它很容易从产品流中分离。
另一方面，原料流可含提纯的组分，例如高纯度L1A或高纯度L2A。原料流中反应组分的浓度可调整以使给定的如下所述环酯制备工艺获得高产率（反应组分转变成环酯的摩尔转化率）和环酯的高体积产率。正如这里使用的，术语反应组分指的是XnA组分，最好是X1A和X2A组分。
另一方面，原料流可含热稳定组分，例如热稳定的LA。这里使用的术语热稳定LA指的是乳酸混合物，它可含多种LA，但已经除去加热时能引起着色的杂质。
在本发明的一个优选实施方案中，原料流可含反应组分。该组分从回收聚合材料中衍生，其中聚合材料由如本发明制成的环酯制成。例如，在环酯例如丙交酯情况下，适合制备聚乳酸。聚乳酸可通过将其水解成乳酸和乳酸低聚物而循环。这种水解产物适用于原料流。
原料流中反应组分的浓度可从约0.5%（重量/体积）至约99%（重量/体积）。根据本发明优选的实施方案，其中采用液相反应，原料流具有较低浓度反应组分。已经发现用这种方式可提高反应组分转变成环酯的摩尔转化率。在本发明的一些实施方案中，原料流中反应组分的优选浓度小于原料流的75%（重量/体积），较好的小于约50%（重量/体积），更好的小于约25%（重量/体积）。尽管不受理论约束，可以认为在较低浓度下一个X2A分子足够近的接近X1A或另一个X2A分子，由此反应形成XnA低聚物的机率与X2A本身反应形成环酯的机率相比是相当小的。
在一些实施方案中，原料流中的反应组分可以用任何溶剂稀释，以达到在原料流中合适的浓度，这种溶剂最好不含羟基。最好不使用含水溶剂，因为水趋于将环酯水解成X2A和将X2A水解成X1A。一般，优选的溶剂是适合本发明方法有效制备环酯的有机溶剂。最好该溶剂在高温下比水易挥发和/或与水形成共沸物。
用溶剂稀释反应组分可在将反应组分加到处理容器之前进行。反应组分和溶剂的混合物被称作原料流。换句话说，原料流由反应组分和溶剂组成，并分别加到处理容器中。在一个实施方案中反应组分被慢慢地回到溶剂中，该溶剂最好在处理容器中被预热。
根据本发明，处理包括XA的原料流形成环酯。该处理可以是液相原料流或汽相原料流的处理。在液相原料流的情况下，处理一般包括从原料中去除水，以促进环酯的制备。不希望受任何理论约束，可认为根据在研究中的特定实施方案，被去除的水至少有三个来源：（1）最初在原料流中的游离水;（2）在二个XA分子之间形成线型酯（XnA）（其中n至少为2）的酯化反应中衍生的水;和（3）由X2A形成环酯的酯化反应中衍生的水。可认为水按照原料流处理步骤顺序由这三个来源产生。也就是说，原料流典型地含有首先被去除的游离水。当将原料流脱水时，有利于X1A酯化成X2A，产生了另外的水。当去除这种水时，有利于X2A酯化成环酯。由于在处理时去除游离水，在原料流中水的最初浓度不需限制。一般，在原料流中最初水的量小于约50%（重量/体积），更好小于约30%（重量/体积）。
最好当处理包括去除水时，原料流中的游离水被去除迅速导致一个水浓度小于约2%（重量）的基本上脱水的原料流。酯化反应形成的水最好基本上象它形成时一样快的速度被去除。特别是，一般去除水按这样的比率，以致使处理的原料流中的水浓度小于约2%（重量），较好小于约1%（重量），而更好小于约0.5%（重量）。
水可以通过多种方法从液相原料流中去除，包括但不限于从原料流中去除作为共沸物的水，其中反应组分用共沸溶剂稀释，在低于X1A汽化温度的高温下在合适的压力下在存在或不存在非共沸有机溶剂下加热，添加优先与水反应的吸水剂，用分子筛或分离（如渗透）薄膜，使用与水形成水合晶体的无水盐，用水吸附材料，例如多糖（如Ficoll″）或硅石接触原料流。
共沸溶剂的例子包括水不溶混芳族溶剂、水不溶混脂族或环烃溶剂和均相溶剂。特殊的例子下面讨论。非共沸溶剂的例子包括芳族化合物，例如卤代芳族化合物（如氯代芳族化合物和氟代芳族化合物）、萘和苯胺。吸水剂的例子包括酐，例如乙酸酐，酮缩醇，例如丙酮的二甲基酮缩醇，醛缩醇，例如乙醛的二乙基醛缩醇和碳化二亚胺。分子筛的例子包括沸石。无水盐的例子包括无水硫酸钠和无水硫酸镁。
优选的去除水的方法包括去除与有机溶剂作为共沸物的水和在减压下加热原料流。更优选方法是去除作为共沸物的水，这将在下面讨论。
处理含XA原料流以形成环酯受几个参数的影响，这些参数包括温度、压力、反应时间、催化剂的存在和保护剂的存在。
原料流处理温度控制游离水去除的速率和酯化的速率。对于酯化和去除水的原料流的处理温度是这样一个温度，对于给定的另一个处理参数，对于有效的形成环酯该温度足够高，但不高至将XA组分转变成醛、一氧化碳或其它降解产物。最好的环酯制备温度范围为约55～250℃。更好的温度范围为约60～225℃。当使用时，选择的溶剂影响反应温度，特别是当反应在溶剂沸点温度下进行时。
原料流处理的压力也影响环酯的形成。例如在高压下，对于给定的溶剂可以使用更高的反应温度，这导致更快的反应速率，特别是在汽相处理中。但是压力可以是大气压力。大于大气压力或小于大气压力。本发明优选的压力是大气压力。
对该原料流的处理的时间可是变化的，典型地是一直进行到通过合适的分析技术测定环酯的形成基本达到最多为止。当然，该反应时间依据于其它参数如温度和所用催化剂而改变。例如，由稀释于甲苯中的商品乳酸形成的环酯（如丙交酯）在约2-5小时内基本上达到最多，这通过从室温加热而去除作为与甲苯的共沸物的水而进行。较短的时间是优选的，以使环酯降解和外消旋减至最低限度。
在本发明的所有实施方案中，催化剂可以用来增加酯化速率。尽管本发明不要求催化剂，但也优选使用在反应过程中不降解的稳定催化剂。对于液相制备方法，存在很多酯化催化剂，这包括闭环酯化催化剂，可用的包括（并不限于）离子交换酸性催化剂，如Nafion和Dowex 50;可溶性酸性催化剂，如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和甲苯磺酸;二氧化硅基催化剂，如氧化铝-硅酸盐;其他固体多相酸性催化剂，如氧化铝、η、θ、δ和γ氧化铝、二氧化硅、硫酸铝、氧化铅、三氧化锑、三氟化硼、氧化铍、氧化钇;金属酯催化剂，如辛酸亚锡和四（异丙氧基）钛;酶，如水解酶;沸石;所谓模板催化剂，如二-正丁基氧化锡;胶囊催化剂，包括极性催化剂如硫代琥珀酸盐（如由Pfizer出售的商标为Aerosol OT的二（2-乙基己基）硫代琥珀酸钠）、非极性催化剂如聚氧亚乙基壬基酚、和磷酸盐。优选的催化剂包括沸石和酸性催化剂，如Dowex 50，γ-氧化铝，和甲苯磺酸。对本发明汽相实施方案，可以使用多相催化剂，例如氧化铝、二氧化硅、氧化硅-氧化铝、二氧化钛、氧化硼、钛酸铝、氧化钒、氧化锆、氧化铝一氧化镁和氧化铝一氧化锌。也可用均相催化剂，如辛酸亚锡和四（异丙氧基）钛。优选用于汽相工艺的催化剂是γ-氧化铝、二氧化硅和氧化铝-氧化硅。在液相反应情况下，催化剂一般包括在原料流内而在蒸汽相反应中，可在反应区内可用一催化剂床。
所用催化剂的量是变化的，这取决于处理参数，如温度、压力、催化剂的反应性以及所希望的反应速率增加量。然而，需指出的是，用于给定体系的任一特定催化剂的用量（除其它因素外）必须还要考虑从X2A酯化产生环酯与从X2A酯化产生较高的低聚物之间竞争。因此，对于环酯的制备存在一个最佳的催化剂用量，这取决于反应动力学和原料流处理工艺。再高或再低的催化剂用量会使转化速率下降。
可控制特定催化剂和其他反应参数的使用以得到所希望的内消旋环酯产物。例如，对于环酯如丙交酯来说，丙交酯具有两个不对称碳原子，所以它有三种立体异构形式：L-丙交酯，其中两个不对称碳原子具有L（或S）构型;D-丙交酯，其中两个不对称碳原子具有D（或R）构型;和内消旋-丙交酯，其中一个不对称碳原子具有L-构型而另一个具有D-构型。L-丙交酯和D-丙交酯是对映体，而内消旋-丙交酯是L-丙交酯和D-丙交酯的非对映体，其中甲基基团在二噁烷二酮环上彼此反应。在L-乳酸中维持手性会导致L-丙交酯的形成，其在制备降解聚合物时有用。然而，L-乳酸中原有手性的外消旋会导致内消旋丙交酯的产生，其在制备降解聚合物时作为与L-丙交酯的共聚用单体也是非常有用的。通过改变本发明所述每个实施例方案所用的条件和催化剂，从L-乳酸原料或原料流中获得的丙交酯可以或者基本上全部是L-丙交酯或者除L-丙交酯外可以含有控制量的内消旋丙交酯。例如，已发现在制备丙交酯时用酸性催化剂，会导致增加内消旋丙交酯的产生。
在本发明的另一实施方案中，可以采用保护剂或封端基剂来防止尺寸大于X2A的羟基羧酸低聚物的产生。可使用例如酐、酮和醛这类保护剂。特别是，这类保护剂被认为可以保护羧酸上的醇基，因此可以防止形成酯。优选使用保护剂，这样可富集原料中由X1A形成的X2A，而不明显地形成X3A或更高低聚物。随后，可以去除保护剂以使X2A形成环酯。
上述制备环酯的工艺特别适用于（但不限于）制备XD环酯。这类XD优选包括（但不限于）丙交酯、乙交酯以及酒石酸、苯乙醇酸或1-羟基1-环己烷羧酸的环酯。本发明的环酯也可以是含有两种不同X1A分子的杂化物。环酯可含有两个L-X1A，两个D-X1A，或一个L-X1A和一个D-X1A。环酯可以由能被衍生成加有其他官能团的X1A分子组成，该基团诸如染料、酶或其他蛋白质。环酯，例如乳酸和酒石酸之间的环酯，可形成双环并导致支链或交联聚合物的形成。尽管许多环酯是由六元环组成，但某些环酯也可形成大环，例如己丙酯便是如此。上述本发明工艺和下述特定实施方案也适用于制备那些单酯脱水物的内酯。
根据上述讨论的一般工艺参数以及如下更为具体的描述，环酯制备过程可实现高的反应组分向环酯的转化率。除另有注明外，本文所用术语转化率是指每当量X1A对应的环酯总理论产物的摩尔百分数。因此，用100摩尔X1A原料流且无其他反应组分产生50摩尔环酯，表示X1A向环酯转化率为100%。用50摩尔X2A原料流且无其他反应组分产生50摩尔环酯，表示X2A向环酯转化率为100%。
以下概述地讨论了三种优选环酯制备工艺。应指出的是，改变每节讨论的限制条件及参数，同样可以应用。
在稀释有机溶剂中形成环酯
在本发明一优选实施方案中，在一有机溶剂中将水从含XA原料流中去除以形成环酯，在其中将反应组分的浓度稀释。这种实施方案中导致意料之外高的XA向环酯转化率，尤其是LA向LD转化率。任何合适的有机溶剂均可用于稀释XA。合适溶剂是指XA在其中可溶并且其具有合适沸点的那种溶剂。这一类溶剂最好不具有反应性羟基。优选地，该溶剂与水形成共沸物并且通过加热原料流以从原料流中去除作为共沸物的水来脱水。如果该溶剂不与水形成共沸物，则溶剂的沸点应高于水的沸点。用于该工艺这一实施方案的原料流优选含有LA。最好也使用酯化催化剂以增加环酯形成速率。优选的催化剂包括沸石和酸性催化剂，如Dowex 50和甲苯磺酸。
如上指出，反应组分的优选浓度可小于约25wt/vol%。已经发现，当浓度低至1wt/vol%时可获得约50%的环酯的高摩尔转化率。进一步，也已发现，在约1wt/vol%至约20wt/vol%，更优选为约1wt/vol%至约5wt/vol%浓度范围内可获得该转化率。因此，通过在这一范围的上限进行操作，则以高转化速率的体积产率为最大。
选择共沸溶剂，在其中原料流中反应组分能充分溶解，在环酯制备过程中使该溶剂保留在溶液中。优选地，也选择沸点足够高的共沸溶剂，以在沸点温度达到能接受的酯化速率，但该沸点又不能高得使溶剂不能与水形成有效的共沸物，或者使在沸点温度转化成醛或其他降解产物。
共沸溶剂可包括水不混溶芳族溶剂、水不混溶脂族烃或环烃溶剂、水溶性溶剂、或它们的混合物。优选的溶剂是水不混溶芳族共沸溶剂。这类溶剂包括，但不限于，苯、甲苯、乙苯、二甲苯、异丙基苯、三甲苯、以及烷基苯。更优选的水不混溶芳族共沸溶剂包括苯、甲苯和二甲苯。甲苯是最优选的水不混溶芳族共沸溶剂。优选水不混溶共沸溶剂是因为在蒸馏后，它们能容易地与再循环的溶剂和排出体系外的水分离。
烃，例如烷烃和烯烃也可用作溶剂。烷烃，如戊烷、己烷、环己烷、庚烷和辛烷也可用作溶剂，但X1A和环酯通常不大溶于这类溶剂中。烯烃，如环己烯也可适用于本发明。
水溶性共沸溶剂如乙腈也可用于去除水从而促进酯化。
本工艺实施方案优选温度范围为约60℃至约140℃，更优选范围为约80℃至约115℃。应指出的是，对于任一给定共沸体系，这一范围包括共沸物和共沸物有机部份的沸点。即，当在原料流中原始存有水且该水可用水形成共沸物时，反应温度应在该共沸物的沸点。当初始存在的水基本上完全消耗时，该反应温度应提高到共沸物有机部份的沸点。因为本发明工艺该实施方案可以在较低温度下进行，因此特别适于使用热不稳定羟基酸且必然降低能源费用。
尽管当将水从稀释溶液中去除而形成环酯时在温度上做某些变化会影响环酯形成速率，但这种温度变化不影响反应组分生成环酯的总转化率。例如，在含有商用乳酸的原料流中将使用溶剂苯、甲苯和二甲苯的工艺相比较表明尽管用二甲苯时水去除速率最大而用苯时最小，但在每种溶剂中，总的乳酸向丙交酯的摩尔转化率基本相当，其中苯/水共沸物沸点约为69.25℃，苯沸点为80.2℃，甲苯/水共沸物沸点约84.6℃，甲苯沸点约110.7℃，二甲苯/水共沸物沸点为94.5℃，二甲苯沸点为139.1℃。
根据本发明，从含有XA原料流中去除作为共沸物的水以形成环酯获得了至少约5%的XA向环酯的摩尔转化率。在优选实施方案中，该摩尔转化率至少为约10%，更佳至少约25%，最佳至少约50%。应指出的是也可获得更高的转化率，还可获得接近100%的转化率，特别是将那些未转化成环酯的反应组分再循环。
由XA水溶液形成环酯
在发现本申请主题之前，通常认为环酯如丙交酯在热XA水溶液中是不稳定的。出人意料的是发现在将水从XA水溶液中去除的早期阶段一直到混合物聚合度（由HPLC测定）小于或等于约4这一期间内在反应混合物水溶液中可产生稳定可回收浓度的环酯，特别是XD，如LD。
本文所用的，具有重复单体部分的聚合物或低聚物的聚合度（DP）是在每摩尔被分析试样中测得X1A部分之数量的平均数。如由Holten公开的（乳酸、乳酸及衍生物的性质及化学，Verlag chemie，1971，ISBN3-52725344-0），乳酸聚合物和低聚物的聚合度已传统地通过滴定法而测得。
该滴定法用于分析主要含有X1A和X2A的试样看来是有效的。但当存在的任一显著含量的X3A、X4A和更高低聚物时，则发现该滴定方法是不准确的。已经证明，高效液相色谱（HPLC）可供直接测量试样中每一种低聚物，因此，这仅需要将每个低聚物的单独数额总和即可得到DP值。当存在高于X2A低聚物时，由HPLC测定的DP值通常大于由滴定测定的DP值。除非另有说明，本文所表示的DP测量值是用HPLC方法测得的。下面说明合适的HPLC方法，该方法能将L-丙交酯、内消旋丙交酯及LnA（其中n＝1-13）的所有物类分离。使用反相柱，用乙腈/水梯度洗脱液，用磷酸盐缓冲液，在PH-2.3下缓冲。使用UV检测器，监测195和210nm波长。制备真实的L-L1A和L、L-L2A标准并与纯LD一起使用以测定对L1A、L2A和L-丙交酯的响应曲线。假定对L3A-L13A物类的响应因子是等同的，并通过分析低DP和高DP LnA混合物而测定。发现L3A-L13A的响应因子在数量级上类似于L1A和L2A的响应因子。
如上所指出，从原料流中去除水，直到该处理的原料流的DP小于或等于约DP4，更佳地直到DP小于或等于约DP3.5，最佳地直到DP小于或等于约DP3.0。进一步将水从原料流中去除，直到该经处理的原料流的DP至少约DP1.2，更佳地至少约DP1.5。
如果连续进行脱水直到DP大于约DP4，如约DP5或更大，则环酯含量快速降至不可接受的低含量。另外，如果使具有DP约DP4或更低的脱水的XA水溶液平衡，此处公开的平衡反应会使其中的一部分环酯至少部份地反应成非环酯物类，因而降低再回收环酯的数量。然而，如果迅速处理部份脱水XA水溶液以分离出环酯，例如在连续工艺中所做的迅速分离，则可容易地获得可接受的约为XA重量5%或更多的环酯产率。
用于这一实施方案的优选原料流是商用乳酸（约85%LA和15%水），它具有约DP1.2（由HPLC分析DP）。一旦商用乳酸（约85%LA和15%水），它具有约DP1.2（由HPLC分析DP）脱水，基本上立即开始形成丙交酯。然而，直到由HPLC确定的DP值达到约DP1.4至约DP1.5，通常存在的乳酸不足以保证回收。例如，当在100-118乇压力下将85%乳酸加热到122℃保持86分钟时，则得到DP1.29（由HPLC分析），对脱水乳酸溶液分析表明丙交酯含量为1.1wt%。然而，当在88-83乇于109-150℃持续进行附加64分钟的脱水，分析表明HPLC所测DP为DP2.02，丙交酯含量为6.9%（重量）。
适于利用本发明工艺实施方案通过乳酸脱水而制备丙交酯的乳酸原料流具有下述范围（重量百分比）的乳酸种类：约10%至约70%L1A、约10%至约30%L2A、约3%至约20%L3A、约0.2%至约15%L4A、约2%至约45%丙交酯、以及约0.2%至约15%水。
具有显著量低聚物XnA（其中n大于4）的XA原料流优选地进行水解以浓集原料流中的X1A和X2A。该原料流中也可含有环酯本身。原料流中含有环酯看来对X1A和X2A转化成环酯没有不利影响。
可用各种反应器和反应方案来处理含水XA原料流以去除水。在优选实施方案中，在约150乇至约10乇压力下于约100℃至约220℃温度加热含水乳酸原料流以从中去除水，直到获得约DP4或更低（DP由HPLC测定）。环酯或者保留在液相中，或者如果压力和温度合适，至少部份环酯能汽化并从反应中蒸馏出。当LA在高温例如在相应于高于180℃，优选高于195℃和85乇的条件下脱水，则可使得LD环酯显著汽化。
在另一实施方案中，将含水XA原料流加热由此而去除水，直到获得DP约为DP4或更低（由HPLC测定）以在溶液中产生环酯。然后将该含环酯溶液引入共馏反应，在其中的溶剂，例如烷基苯（优选C10-C22烷基苯）被汽化以为该反应和为环酯共馏提供热转换。该反应的条件（如温度和压力）应是当含环酯溶液与汽化溶剂混合时，附加的环酯能由该含环酯溶液中未反应组分形成。该反应条件也适合于在共馏反应混合物中将环酯蒸馏以从水、未反应XA、以及低聚物中回收环酯。
在汽相工艺中形成环酯
在本发明另一优选实施方案中，将部分的XA原料流，或者其全部或其一小部分，转化成其汽相以在能足以保持所述部分原料流为其汽相状态并在反应区形成环酯的压力和温度条件下进行处理。本文所用的“汽”指汽化物料以及以细雾或烟雾提供的物料。汽化的液态XA原料流部份在反应区被汽化，但优选在导入反应区之前即被汽化。已经发现，用该工艺可获得高转化速率，并且不想要的副产品如CO和乙醛处于或低于可接受的临界值。本工艺实施方案的较佳产物是XD，更佳为LD。
通常，在本发明的汽相工艺中待汽化的原料流中XA的浓度包括约50%至约100%（重量）含一种或多种X1A、X2A、X3A和X4A及其混合物的XA以及约0%至约50%（重量）水。尽管总XA含量为50%或更高，但X1A-X4A中每一种的含量均可如0%至约100%（重量）。
该汽相工艺优选地通过借助于非反应热载气将XA原料汽穿过反应区而进行。该载气可以是惰性气体，如氮气或氩气，或者是在反应器操作条件下是汽相的可冷凝气如C10-C20烷基苯。在反应区中该载气的含量可以是惰性气体和汽化的原料流之混合物的约0%至约99%（重量）。该载气用于将汽化的原料流载入反应器并吹扫由此产生的含环酯粗汽化产物。汽化的原料流在反应区中停留的平均时间为约0.5至约12秒。
优选的温度和压力条件最好选择使在该条件下至少部份原料流保持为汽相。温度和气流条件的选择是使在一定温度、载气流速和压力条件下，X1A和水优先汽化。可以预料，当XA原料流含有X2A、X3A和X4A低聚物时，高分子量X2A和更高的低聚物的汽化程度降低，由此潜在产生了非挥发性残留物。然而，这些更高的低聚物类或者可以直接环化成丙交酯，或者水解成低分子量物质，然后再挥发。进一步认为，在该反应工艺中形成的环酯也比X2A、X3A和X4A低聚物更容易优先汽化。已经发现，LA原料流（含有总量24%的L2A、L3A和L4A）的基本完全汽化，反之可以预料会容易地使得非蒸发性残留物产出。优选温度为约150℃至约250℃，压力为约10乇至约800乇，且在惰性载气中有机物重量百分数为约10%至约50%。
通过使用酯化和闭环催化剂（它们可以相同或不同）可以使环酯产率提高约达3倍或更多。在反应区中存在的催化剂可以置于固定支承物上或作为流化床。尽管没有理论依据，但已相信该反应组分XA可吸附在催化剂上并反应形成随后汽化的环酯。优选的催化剂包括η、θ、δ和γ-氧化铝，以γ-氧化铝为好，它们能提高环酯产率同时又最少地形成CO副产物。其他合适的催化剂是二氧化硅、氧化铝-氧化硅混合物、氧化硼、氧化钒、氧化锆、氧化锶和其他金属氧化物，混合金属氧化物如氧化铝/氧化镁、氧化铝/氧化锌以及四（异丙氧基）钛、二丁基锡氧化物。已发现催化剂颗粒尺寸范围为约2-6mm是适宜的，当原料流不完全汽化时，更小尺寸更有效。
当催化剂用于本实施方案时，优选地是，原料流在进入反应区之前即完全汽化。与在进入反应区之前将XA原料流较完全汽化的工艺相比，在含有催化剂的反应区中存在液相XA会导致降低环酯产率，并增加杂质副产品（如一氧化碳和乙醛）的量。
在汽相过程的较佳实施方案中，原料流含有有时称为85%乳酸的工业乳酸。在另一实施方案中，原料流含有富含L1A的LA物源。已确认，用一简单方法即可制备高度富含L1A（即，高于约70%（重量/体积）L1A且更佳高于约90%（重量/体积）L1A的含LA原料流。在此方法中，通过用水稀释工业乳酸制备一与水平衡的含约10-30%（重量/体积）乳酸物质的水溶液使85%乳酸转化为富含L1A。在回流下平衡该混合物直至达到平衡态，在大气压下通常要6-8小时，也可在高压（高于1大气压）高温下用较短的时间。对乳酸物质而言，该所得的平衡液所含基本全为L1A和约0.5%的L2A，而L3A、L4A和更高级低聚物基本为零。因而，在产生含低于约2%水和低于约7%（重量/体积）L2A的基本纯的无水L1A的温度和压力条件下，水自该平衡混合物中快速蒸馏出。于是便可以不同含量的水稀释该无水L1A获得乳酸原料流。
在另一优选实施方案中，该原料流几乎全为无水LA。已确认，在主要含L1A的原料流中，当水含量降低时，丙交酯的产率稳定增长。在另一较佳实施方案中，原料流几乎由富含L2A、L3A和L4A的无水LA组成。与用含84.9%的主要为L1A原料流的原料流相比，用85%的工业乳酸制造较高产率的丙交酯，这可能因为其中所含L2A、L3A和L4A的百分数（24.0%）较高。含总量约为10-50%的L2A、L3A和L4A的几乎为无水乳酸的原料流被认为是适宜的原料流。
在本发明的一个较佳实施方案中，提出一个将α-羟基羧酸或酯转化为二聚环酯的连续催化汽相方法，该方法包括：
（ⅰ）连续汽化该羟基羧酸物质并将其供入反应区，该反应区含有可有效地将该羧酸物质低聚或环化成环酯的固体催化剂，
（ⅱ）保持反应区的温度和压力以有效促成环酯的形成并使其维持汽相，及
（ⅲ）自汽相中回收环酯。
在本方法中当一部分原料流汽化时，不汽化部分基本含X1A的低聚物。这样的不汽化部分可水解为XA组分并循环用于原料流中。
环酯的回收
按照本发明制备的环酯基本从产生该环酯的原料流（即含产品的料流）中回收。如上所论述，这样回收的环酯另外还适于作为一种单体用于可生物降解的聚合物的制造中。本文所用的术语“回收”指从经处理的原料流中分离出环酯，和任选地其后续的提纯过程。
可采用多种方法自含产物料流中回收按照本发明制备的环酯，其包括但不限于：结晶、溶剂萃取、用溶剂洗涤、蒸馏、膜分法、色谱法、升华及它们的组合方法。应当注意，回收方法的不同基于含产物料流中环酯与其它物种间在挥发性、溶解性及采用各种色谱法中亲合力方面表现的不同而定。
本发明的较佳回收方法为结晶法，其使用与制备环酯所采用的方法无关。结晶法的一个优点是可能将基本不含X1A、X2A、X3A、X4A和羟酸酯低聚物的环酯结晶，即，结晶的环酯一般至少为约90%纯，且可达到至少约99%或更佳至少约99.9%的纯度。
为使环酯结晶，一般将包括环酯、未反应组分和低聚物的含产物料流的组分与一适宜的溶剂接触，该溶剂可以是已经含在含产物的料流中的溶剂，在该溶剂中，环酯比在产物料流中的其它组分可溶性小且其被缓慢冷却直至形成环酯结晶。在一优选实施方案中，起初可将含产物料流加热以保证所有组分都在溶液中，和/或随后在冷却至约0℃至约10℃的温度后保温一段时间，在该时间内足以最大量地形成结晶。可采用多种技术回收环酯晶体，包括离心法和过滤法，可将该晶体洗涤并随后通过如真空蒸发而干燥，或将其保存在适当溶剂中用来聚合。还可使环酯晶体经历另外的溶解和结晶步骤以得到有更高纯度的晶体。一般，采用结晶法可回收环酯至少约50%，较佳为至少约80%，而更佳为至少95%。
将环酯自包含溶剂的含产物料流结晶可使用或相同溶剂或第二种溶剂进行。较佳的方法是将环酯直接从相同溶剂中结晶，因其不需去除去第一溶剂和添加第二溶剂。此外，环酯结晶之后保留在溶液中的任何未反应组分和/或低聚物可被直接再循环入进原料流中。
在其再循环入原料流之前通过向溶剂加水可使存在于任意这类再循环料流中的低聚物水解。作为环酯制备方法的一部分，这种水可随后被去除。因而，用于环酯制备和环酯结晶的较佳溶剂包括芳族水不混溶共沸溶剂。尤其优选的溶剂为甲苯、苯和二甲苯。
为使环酯自稀溶液（其中环酯是颇溶的）中结晶，可采用蒸发步骤以去除大多数溶剂。较佳的是，通过蒸发来去除足够的溶剂以使产出的溶液含环酯至少约30%（重量/体积），更佳含至少约50%（重量/体积）且最佳含至少约60%（重量/体积）。蒸发一般于真空下加热进行。
在另一实施方案中，一般通过蒸发将溶剂自含产物料流中去除形成残余物，再将该残余物溶于第二溶剂，环酯自此第二溶剂中结晶。当环酯在第一溶剂可溶性太大而不能结晶时采用这一方法尤其有利。诸如丙交酯的环酯极易溶于其中的第一溶剂的实例为丙酮和乙腈。第二溶剂可为可使环酯在其中溶解并可自其中结晶的溶剂。对诸如丙交酯的环酯而言，这类溶剂包括如甲基异丁基酮和二乙醚。结晶之后，可将保留在第二溶剂中的未反应组分和低聚物回收，水解（若有必要），并循环入原料流中。
在又一实施方案中，通过将第二溶剂加至该料流产生环酯结晶可将存于该含产物料流中的环酯结晶出。这样的第二溶剂为一种如当其与第一溶剂混合时可将环酯自溶剂混合物中结晶的溶剂。例如，通过添加某些诸如戊烷的链烷溶剂便可将于诸如甲苯的芳族共沸溶剂中的环酯（如丙交酯）沉淀。
在与本发明相应的另一实施方案中，将料流引入处于低于该环酯汽化温度且较佳为处于约5℃或更低的低温下的诸如旋风分离器或离心机的收集器中，便可使汽相反应中制备的环酯直接从该气相含产物料流中结晶或冷凝。冷凝该环酯后可将其用冷水洗涤。将由此形成的晶体自收集器刮出、洗涤、过滤并干燥。此外，通过将汽化的热产物流与冷水喷淋和/或冷惰性气体流混合以产生快速冷却和产物的沉淀，可将于该汽相方法中制备的环酯回收。
本发明还包括使用溶剂萃取法自含产物料流中回收环酯。例如，通过使含产物料流与第二溶剂接触来回收环酯，在该第二溶剂中，环酯比其在第一溶剂中更可溶且未反应组分和低聚物比其在第一溶剂中的可溶性更小。这类溶剂包括二甲苯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或其它卤代溶剂。
在另一实施方案中，可通过将诸如氩或氮的惰性气体鼓泡通过液相且最好以使该气-液相间极大接触的方式将液相反应中制备的环酯自液相中回收。环酯、水和未反应组分自液相中被气体携带出，该气体随后被冷凝。采用包括冷水洗涤和二氯甲烷/碳酸氢钠萃取的各种方法可将水和未反应组分自环酯中提取出。
在又一优选实施方案中，该含产物料流可与诸如乙腈和/或四氢呋喃的水溶性溶剂相接触，并随后与水接触将环酯沉淀出。
在本发明环酯回收的再一优选实施方案中，该含产物料流在充分低的温度下与含水溶剂接触以不使该环酯水解。最好为水或稀碱的含水相将未反应组分和任意低聚物自含环酯料流中萃出，该未反应组分和低聚物在含水相中比其在含产物料流的溶剂中更可溶。在一实施方案中，稀碱可为碳酸氢钠稀溶液。所得的一般包含诸如甲苯的有机溶剂的含环酯料流在完全干燥后便可用作送入聚合反应的原料流或用作环酯结晶的料源。可将含未反应组分和低聚物的含水相直接再循环至原料流，该含水相最好呈温热态以水解任何低聚物。
也可用膜分法完成环酯自含产物料流的回收。例如，可将料流与一可使环酯通过而不使未反应组分和低聚物通过的疏水膜接触。例如，适宜的膜包括气透膜。膜分法的一个优点是环酯可在其生成时回收。
在回收的又一实施方案中，通过升华回收环酯。在还包括低聚物和非环酯组分的含产物料流中的任何溶剂首先通过如蒸发去除，以产生残余物。在有冷阱存在下向该残余物施以足够的加热和真空条件以使环酯汽化然后在该冷阱上收集。该条件使得残余物中的低聚物不汽化且汽化的XA组分不冷凝。
按照本发明的又一实施方案，可采用诸如分馏或共馏的蒸馏法来回收环酯。简便的环酯回收方法包括利用有机溶剂促进环酯挥发的萃取蒸馏法。将溶剂挥发，即在回收反应中提供热传递，又促进了环酯与溶剂的共馏。如前所述，这样一共馏方法还可导致自含环酯溶液的未反应组分中产出附加的环酯。与环酯和低聚物（XnA）物类不溶混的溶剂尤其有效。符合推荐要求的一类共馏溶剂包括烷基苯，尤其是沸点等于或略高于环酯沸点的那些烷基苯。例如，若环酯为丙交酯，该共馏溶剂的沸点在60乇下最好为约215℃至约220℃。代表性的优选烷基苯共馏溶剂包括诸如C10-C22烷基苯的高级烷基苯，较佳为C11-C14烷基苯且更佳为十二烷基苯或十三烷基苯。具有十二烷基苯平均组成的蒸馏溶剂也非常适用于本发明。这些混合的溶剂提供了必要的热传递，是非毒性的且可商业购得。去除环酯后保留的残余付产物包含可被水解以富集X1A和X2A的低聚物。当蒸馏为选择分离处理时，还可将釜脚处理后再进入该工艺过程;大多情况下，一般推荐富集X1A和X2A的水解。
本发明可以多种方式进行，它包括（但不限于）分批、半连续及连续方式。可将未反应组分、低聚物和溶剂再循环，特别是以连续方法再循环。其中未反应组分、水解低聚物和溶剂被再循环的连续方法的一个优点在于可达到XA向环酯的高摩尔转化的能力。
由于含产物料流含有例如高达50%（重量）的高含量X1A，该环酯制备方法特别适合使用含未反应X1A的再循环料流，该未反应X1A可能与补充的XA混合形成该方法的原料流组分。此外，于环酯贫化馏分再循环至原料流之前，通过向该馏分加水可使低聚物水解。再循环显著地提高环酯的总产率;采用这样的再循环技术时转化为环酯的总摩尔转化率可期望超过90%。
参考图1，记述了制备环酯的连续方法，该方法中的主要组分被再循环。在该图示方法中，水作为水与该溶剂（如甲苯）间的非均匀共沸混合物被去除。
将包含XA的来自原料流组分容器4的原料流反应组分2伴随着来自溶剂容器10的非均匀共沸溶剂8加至处理容器6中。该原料流反应组分2和溶剂8以适当的比例连续被加至容器6。可在该原料流反应组分2加至处理容器6之前去除原料流反应组分2中的游离水，或可在容器6的处理过程中去除游离水。可将固体催化剂12加至处理容器6，或可将混溶催化剂伴随着原料流反应组分2加入。
该处理容器6被热源14加热到足以促使环酯形成和去除作为溶剂共沸物的水的温度。汽态的共沸物16流经冷凝器18，在其中非均匀共沸混合物冷凝形成有机相和含水相。将全部含溶剂有机相22返回（全回流）至处理容器6。含水相24被排至废料26。作为另一选择，可至少将一部分含水相28用于水解在被再循环至原料流组分容器4的产物废流或滤液30中的低聚物。
以一定速率将含环酯、未反应组分、低聚物和有机溶剂的含产物料流32自处理容器6中排出，该速率使得原料流在处理容器6中的平均停留时间为约3-4小时。含产物料流32的排出速率最好与溶剂8与原料流反应组分2的混合物加入处理容器6的速率相同，以在该处理容器6中维持恒定的体积。
将含产物料流32引入由热源36加热的浓缩容器34以最好采用在适宜压力下（如真空下）蒸发的方法将料流中的大部分溶剂去除。已蒸发的溶剂38流经冷凝器40被冷凝。然后在将44再循环至溶剂容器10之前将已冷凝的溶剂收集在溶剂收集器42中。如果需要，可将溶剂收集器42中的溶剂净化以去除杂质。
可将浓缩的含产物料流46装入料流收集器48并于结晶之前用热源50加热。为结晶回收环酯，将浓缩和加热的含产物料流51转移至结晶烧瓶54，该烧瓶被冷却源56冷却以促使环酯更多地结晶。该结晶烧瓶54一般是保温的以维持结晶所需的冷温。结晶后，含晶体浆料58通过过滤器60过滤将环酯晶体从含未反应组分和低聚物的溶剂中分离出。例如，可用瓷漏斗收集该晶体。然后将该晶体用冷溶剂洗涤物62洗涤并于最好处于真空66下的烘箱64中干燥。然后环酯晶体68可进一步提纯或直接用于制造羟基酸聚酯。
将含未反应组分、低聚物和溶剂的滤液30收集在收集容器70中。在一优选方法中，通过向该收集容器70加入水72并以热源74加热而将滤液30中的低聚物水解成基本为X1A或X2A。加至该收集容器70的水72可包含经共沸蒸馏自处理容器6排出的废水28。然后将最好经水解的滤液30再循环76入原料流组分容器4。
本发明汽相实施方案的流程图示于图2中。将补加的含水LA原料流90与再循环的LA料流92引入可为蒸馏釜的加热区94。将水自该釜94的盛料中蒸馏出并经管线96排出，为提供DP为4或者更低且以L1A和L2A为主的原料流98。丙交酯还可能被蒸馏，若存在，可采用溶剂萃取法将其自蒸馏的水中回收，而这将取决于再循环料流的补充情况。
将加热的乳酸原料流98与加热至足以汽化部分LA料流的高温的热氮载气流100混合，并使其通入可含有最好为本文所确定的γ-氧化铝的催化剂床。
为保证汽化的LA原料流和在反应器102中形成的丙交酯呈汽态，应选择该反应器中的反应条件。已发现，温度为约150℃至约250℃，惰性载气中有机物的重量百分比为10%至50%，且压力为约10乇至约900乇的条件是适宜的。
将汽化的丙交酯粗产物流104自反应区102排出并被引入收集器106，该适宜的收集器为冷却的旋风分离器，离心机或类似设备。在实验室条件下，使用维持在-78℃的旋风分离器，直接在入口管下收集的晶状物富集丙交酯。将旋风分离器106的内表面刮下并用冷水108洗涤，再使内装料经管110进入分离器112，在此进行冷却、搅拌并过滤，使自滤液中的丙交酯产物经管线114排出。一般使丙交酯在有五氧化二磷存在的真空下干燥以去除紧密结合的水分。用过的载气经管116收集并流经不同的汽阀（未示出）以便将内含的可冷凝物质冷凝。出自分离器112的滤液作为再循环料流92引入加热区94以完成循环过程。应当看到，根据丙交酯产物的分离可以想象出多种收集/分离方案。
本发明汽相方法的另一实施方案在图3中给出。在此实施方案中，乳酸补充料流132、氮载气流134和再循环料流136连续地引入汽化器138。可考虑将这些料流的两个或多个于被引入汽化器138之前混合起来。如果需要，可将进入汽化器138的料流预热，或者可将氮以一定的量供入并将其预热至足以汽化乳酸原料流和再循环料流的温度。向汽化器138供入足够的热以完全汽化其中存在的L1A和水。较少量的L2A和高级低聚物也可能汽化，这取决于蒸汽压条件。
将该载气和汽化乳酸传送到最好含γ-氧化铝催化剂的催化剂床的反应器140。将那些落到汽化器138底部且不环化或水解可为汽化乳酸物类的未汽化的高级乳酸低聚物传送到水解器142，在其中将其水解以提供富集L1A和L2A的再循环组分。
将反应器140的粗产物料流引入冷凝器144，在此，未反应L1A、丙交酯和水自载气中冷凝出。该载气已经诸如在洗气器146中用水洗涤的处理后再循环入该工艺。出自冷凝器的冷凝的粗产物蒸汽流一般含约20-40%（重量）丙交酯、约10-50%（重量）L1A和约10-30%（重量）水。在粗产物料流中几乎或根本未发现L2A和高级低聚物。将丙交酯自水、未反应L1A及其它乳酸物类中回收，这可能在于反应器140之后的分离器148中通过适宜的诸如使丙交酯于冷水中结晶的方法已经进行。将回收的丙交酯在提纯器150中洗涤，以回收提纯的丙交酯152。
将在调节器154中的未反应LA的乳酸类和DP调节，最好使L1A和L2A达到最大程度。将调节的乳酸流与水解器142的输出物混合以提供循环流136。
下面的实施例表明如何实现本发明，但是不能认为是限制。在实施例8-55中，所有的百分数和比率都是重量的，除非另有说明，所有的单位都是公制系统，除非另外有清楚的说明。本文的引证清楚地列入供参考。
实施例1
将实施例说明使用L-、D-乳酸作原料流形成丙交酯的能力。
将约85-88%L-，D-乳酸（从Kodak获得）同甲苯混合，乳酸对甲苯的比例（体积/体积）为10∶190，总量为200ml，使原料流含约5%（重量）的乳酸。将一克Dowex-50H+离子交换树脂催化剂加到混合物中，用加热罩加热混合物。随着混合物的温度达到约85℃，游离水从混合物中以与甲苯的共沸物（18%水/82%甲苯共沸物的沸点为84.6℃）被去除。大部分游离水被去除（约20-30分钟）后，将混合物的温度继续提高到约110.7℃，即甲苯的沸点。使混合物在约110℃保持约72小时使丙交酯产量最大。然后用旋转式汽化器汽化从混合物中去除甲苯，汽化温度约40-50℃。将丙交酯、乳酸和低聚物的干燥残余物溶入少量的二乙醚中，要求在接近二乙醚（约40-50ml）沸点温度下溶解残余物。然后通过在约4℃下保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。丙交酯的回收率（摩尔%产率，即每摩尔理论形成总丙交酯能回收到的丙交酯的摩尔量）为约13%。产物的纯度大于90%，甚至可能大于95%，用晶体的熔点来证明。（D-和L-丙交酯混合物一般在约120℃熔化）。另外，HPLC分析产物得到单峰。
实施例2
在这个实施例中，用含约5%（重量）L-乳酸溶液形成丙交酯。
将约85%热稳定L-乳酸（从Pfhanstiehl获得）同甲苯以乳酸比甲苯为10∶190（V/V）的比例混合，总量200ml，得到含约5%（重量）乳酸的原料流。将一克Dowex-50H+离子交换树脂催化剂加到混合物中，用加热罩加热混合物。当混合物的温度达到约85℃时，从混合物中去除与甲苯成为共沸物（18%水/82%甲苯共沸物的沸点为84.6℃）的游离水。大部分游离水被去除（约20-30分钟）后，将混合物的温度继续提高到约110.7℃，即甲苯的沸点。使混合物在约110℃保持约24小时使丙交酯产率最大。在聚合期间在几个时间点取出2ml试样，以测出反应产生丙交酯和乳酸低聚物的量。
然后用旋转式汽化器在约40-50℃温度下通过汽化从混合物中去除甲苯溶剂。将丙交酯、乳酸和低聚物的干燥残余物溶于少量的二乙醚中，需要在接近二乙醚（约40-50ml）沸点温度下溶解残余物。然后在约4℃保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。回收的晶体至少约90%纯度，通过晶体的熔点来确定，并用HPLC分析。L-丙交酯在约97-98℃熔化。
在反应期间取出样品的分析结果列入图4和表1，这相当于在约24小时反应期间产生的丙交酯（LD）和LnA的量，用HPLC分析确定。
表1
反应时间 形成的丙交酯 形成的总LnA
(小时) (mg/ml)*(mg/ml)*
0 0 0
0.5 3.8 0.7
1 12.5 3.4
2 19.3 6.3
3 21.0 9.8
4 21.7 10.4
6 22.3 13.3
8 22.0 15.9
24 22.9 25.6
＊上面数据按上面所述用响应因子由HPLC峰积分所得。假定LnA的响应因子与丙交酯的相同来计算总LnA（mg/ml）。
表中所列数据为每ml溶剂所产生的丙交酯或LnA的mg数，而图4表示以反应中形成的丙交酯或LnA的摩尔份数表达的相同数据。在后面的时间点（如在24小时），丙交酯和LnA形成的摩尔分数稍微超出1。该误差可能是由于在24小时反应期间溶剂的汽化，或者用HPLC数据计算LnA的响应因子可能与丙交酯的响应因子稍微不同。
产生丙交酯最大量发生在反应开始后约3-6小时之间并在反应开始后至少直到24小时保持恒量。在反应开始后约3-6小时乳酸类主要是L3A、L4A和L5A。增加尺寸的低聚物继续形成至少直到反应开始后的24小时。
乳酸到丙交酯的摩尔转变率约为50%。假定100%的摩尔转变，在起始原料流中每2个乳酸（L1A）分子形成一个丙交酯分子;对于实施例2-7，在Pfhanstiehl乳酸中所有乳酸类假设都是L1A。丙交酯的回收率约25%。
实施例3
该实施例试验丙交酯从甲苯中结晶的能力。
将约85%热稳定L-乳酸（由Pfhanstiehl）同甲苯混合，乳酸与甲苯的比例（体积/体积）为10∶190，总量为200ml，得到含约5%（重量）乳酸的原料流。将1克催化剂Dowex-50H+离子交换树脂加到混合物中，用如实施例2所述的加热罩加热混合物。继续反应约24小时使丙交酯产量最大，尽管最大丙交酯合成在约3-6小时达到。
然后用旋转式汽化器在约40-50℃温度下通过汽化从混合物中去除甲苯溶剂。将干燥的丙交酯、乳酸和低聚物残余物溶于少量的甲苯（约20ml）中，要求在接近甲苯沸点温度下溶解残余物。然后通过在约4℃保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。回收的晶体至少约90%纯度，可能至少约95%纯度，由晶体的熔点确定并HPLC分析。
乳酸到丙交酯的摩尔转变率约为50%。丙交酯的回收率约25%。这个实施例表明可以结晶并从甲苯，至少也从二乙醚中回收。虽然在这个实施例中，最初的甲苯溶剂基本上完全被去除，在本发明范围内去除足够的甲苯直到达到丙交酯结晶适合的体积。
实施例4
在这个实施例中，用含约1%（重量）L-乳酸的稀溶液形成丙交酯。
将约85%热稳定L-乳酸（由Pfhanstiehl）同甲苯混合，乳酸与甲苯的比例（体积/体积）为2∶198，总体积为200ml，得到含约1%（重量）乳酸的原料流。将1克催化剂Dowex-50H+离子交换树脂加到混合物中，用实施例2所述的加热罩加热混合物。反应继续约24小时使丙交酯产量最大，尽管最大的丙交酯合成在约3-6小时达到。
然后用旋转式汽化器在约40-50℃温度下通过汽化从混合物中去除甲苯。将干燥的丙交酯、乳酸和低聚物残余物溶于少量的甲苯（约4-5ml）中，要求在接近甲苯沸点温度下溶解该残余物。然后通过在约4℃保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。回收的晶体至少约90%纯度，可能至少约95%纯度，用晶体的熔点确定并HPLC分析。
乳酸到丙交酯的摩尔转变率约为50%。丙交酯的回收率约25%。这样，将乳酸转变成丙交酯至少在含约1%乳酸溶液中象在含约5%乳酸溶液中一样有效。
实施例5
在该实施例中用含约25%（重量）L-乳酸的溶液形成丙交酯。
将约85%热稳定L-乳酸（由Pfhanstiehl）同甲苯混合，乳酸与甲苯的比例（体积/体积）为50∶150，总体积为200ml，得到含约25%（重量）乳酸的原料流。将1克催化剂Dowex-50H+离子交换树脂加到混合物中，用实施例2所述加热罩加热混合物。反应继续约24小时使丙交酯产量最大，尽管最大丙交酯合成在约3-6小时达到。
然后用旋转式汽化器在约40-50℃的温度下通过汽化从混合物中去除甲苯。将干燥的丙交酯、乳酸和低聚物残余物溶于少量（约50ml）的甲苯中，要求该残余物在接近甲苯沸点温度下溶解。然后通过在约4℃保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。
乳酸到丙交酯的摩尔转变率约为25%。在这个实验中，结晶是不好的，是由于在试样中存有高浓度的低聚物。这个实施例和实施例2、3和4一起支持在较浓的溶液（如约25%乳酸）中有利于低聚物形成这一观念，而在较稀的溶液（如约1%或约5%乳酸）中有利于环酯的形成。
实施例6
这个实施例证明在苯溶剂中产生丙交酯的能力。
将约85%热稳定L-乳酸（由Pfhanstiehl）同苯混合，乳酸与苯之比（体积/体积）为10∶190，总量为200ml，得到含约5%（重量）乳酸的原料流。将一克催化剂Dowex-50H+离子交换树脂加到混合物中，用加热罩加热混合物。当混合物的温度达到约69℃，游离水作为与苯的共沸物（8.8%水/91.2%苯共沸物的沸点为约69.25℃）从混合物中被去除。大部分游离水被去除（约20-30分钟）后，将混合物的温度继续升高至约80.2℃，即苯的沸点。使混合物在约80℃保持约24小时，使丙交酯产量最大，尽管最大的丙交酯合成在约3-6小时达到。
然后用旋转式汽化器在约40-50℃温度下通过汽化从混合物中去除苯溶剂。将丙交酯、乳酸和低聚物的干燥残余物溶于少量（约（20ml）的苯中，要求在接近苯的沸点温度下溶解该残余物。然后通过在约4℃保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。回收的晶体至少约90%纯度，可能至少约95%纯度，通过晶体的熔点确定并HPLC分析。
乳酸到丙交酯的摩尔转变率约为50%。丙交酯的回收率约为25%。这个实施例表明对于丙交酯的制备，苯至少象甲苯一样也可作为共沸溶剂和结晶溶剂。
实施例7
这个实施例证明在二甲苯溶剂中产生丙交酯的能力。
将约85%热稳定L-乳酸（由Pfhanstiehl）同二甲苯混合，乳酸与二甲苯之比（体积/体积）为10∶190，总量为200ml，得到含约5%（重量）乳酸的原料流。将一克催化剂Dowex-50H+离子交换树脂加到混合物中，用加热罩加热混合物。当混合物的温度达到约94℃，游离水作为与二甲苯的共沸物（40%水/60%二甲苯共沸物的沸点约为94.5℃）从混合物中被去除。大部分游离水被去除（在约20-30分钟）后，将混合物的温度继续升高到约139.1℃，即二甲苯的沸点。使混合物在约139℃保持约24小时使丙交酯产率最大，尽管最大的丙交酯合成在约3-6小时达到。在反应期间，溶液变为黄色，可能由于二甲苯从Dowex萃取出着色化合物。
然后用旋转式汽化器在约40-50℃温度下通过汽化从混合物中去除二甲苯溶剂。将丙交酯、乳酸和低聚物的干燥残余物溶于少量甲苯（约（20ml）中，要求溶解该残余物在接近甲苯沸点的温度。然后通过在约4℃保温溶液使丙交酯从溶液中结晶。回收的丙交酯至少约90%纯度，可能至少约95%纯度，由晶体的熔点确定并HPLC分析。但是晶体为淡黄色。
乳酸到丙交酯的摩尔转变率这约50%。丙交酯的回收率为约25%。这个实施例表明要获得乳酸到丙交酯的高转变率二甲苯是有效的溶剂，但是二甲苯或该反应的温度可能导致催化剂的部分降解。
为了从丙交酯晶体中去除黄颜色，将0.25克回收晶体进行升华。准确地说，将晶体在一个含有冷凝器的容器中在真空（约1-10mmHg）中干燥。在容器的底部加热，使丙交酯在约90℃汽化。汽化的丙交酯在冷凝器上冷凝，回收到0.16克白色丙交酯晶体。
实施例8
图5示意表示一个实验室规模的反应器。反应器170是一个宽约5cm，高约31cm的不锈钢园柱。反应器170装有下筛172，它可以是一系列的筛子，还装有上筛174，它也可以多于一个筛子。催化剂床176安装在筛174顶上。筛174下面的空室提供更多的时间以保证原料LA（或含LA的原料流）在接触催化剂床以前完全汽化。反应器170下面安装有T形管178和上面装有加热的产物管线180，该管线180排出含汽的粗丙交酯。原料LA通过管线182进入T形管178。氮载气通过管线184进入T形管178。整个装置安装在一个砂浴中，砂浴可以加热以保持所需的反应器温度。一般说来，反应温度大于150℃并可高到约250℃，这是在约大气压下。额定反应温度约205℃是合适的。平均停留时间为约0.5-12秒是合适的。
实施例9
将图5描绘的实验反应器变动，将100目的筛172邻接于16目筛，而筛174为45目筛，位于16目筛之上。催化剂176由10-20目硅胶/氧化铝催化剂（AKZ0-LA-30-5P催化剂）组成。氮气流速率调到1600ml/分，它加上乳酸原料以表面汽化速率0.12英尺/秒通过反应器170。组分的停留时间为2.8秒。为了与以36.6ml/小时流速的氮气混合将85%工业乳酸（61%L1A、18%L2A、5%L3A、1%L4A和15%水）通过丁字管178，在实验之前用另外11%（重量）的水稀释该乳酸。用干冰冷却的旋风收集器收集丙交酯，用冷水洗涤并过滤。在室温在五氧化二磷存在下将丙交酯干燥。用重氮甲烷处理后残余的LA类转变成其甲酯，通过气相色谱分析丙交酯试样。结果列在下表：
表2
阶段 累积时间 床温度 LA原料 所有产物*LD产物 LD产率
(44701-90) (小时) (℃) (g) (g) (g) (摩尔%)
平衡 1.8 206 75.5 53.2 8.46 -
1 4.8 205 128.6 115.8 22.73 25.7
2 8.1 204 141.1 130.6 28.31 30.1
＊所得催化剂重量：21.8g
收集量：3.8g
反应器残余物：1.3g
物料总回收率：94.6%（重量）
反应器下室是空的，去除的重质催化剂是十分干的。LD在阶段1的纯度为89%，在阶段2为92%，呈白色粉末。2.5小时后产生一氧化碳2750ppm。这相当于3.3摩尔%LA分解。在阶段2获得的LD产率与LA分解的摩尔%之比为7.8∶1。在阶段1L-LD∶内消旋LD（重量）比为51.8∶1，而在阶段2为34.1∶1。
实施例10
重复实施例9所述的步骤，使用85%没加水的乳酸原料，以32.9ml/小时和相同的氮气流速获得停留时间3.0秒，表面速率0.11英尺/秒。结果列在下表：
表3
阶段 累积时间 床温度 LA原料 所有产物*LD产物 LD产率
(44853-9) (小时) (℃) (g) (g) (g) (摩尔%)
平衡 1.9 205 74.4 48.9 11.91 -
1 5.1 204 123.6 106.1 29.73 31.6
2 8.4 204 132.0 119.0 32.53 34.0
实验后 9.6 202 - 8.2 - -
＊所得催化剂重量：10.6g
收集量：1.32g
反应器残余物：0.81g
总物料回收率：89.4%（重量）
上表数据表明，在阶段2获得的丙交酯产率（34%）比实施例9中获得的产率高。丙交酯的回收百分数在每个阶段平稳地增加。原料的总回收率89.4%比实施例9中的总回收率低。在一个重复实验中，原料的总回收率为94.1%，但是LD/CO之比较低。
3.2小时后一氧化碳浓度为3200ppm，5.1小时后为2750ppm，而8.0小时后为2800ppm。在3.2至8小时操作之间的CO平均浓度相当于3.2摩尔%LA分解。阶段2期间获得的LD产率与LA分解的摩尔%之比为10.7∶1。
由阶段1和2获得的丙交酯产物是白色粉末。L-LD∶内消旋-LD（重量）比在阶段1为44.0，而在阶段2为38.6。
将阶段1的滤液用二氯甲烷萃取以回收还没有水解的任何加溶丙交酯。将二氯甲烷去除后，从旋转式汽化器中获得在52℃不固化的黄色液体（5.4g）。但是当冷却到室温时，这种物料固体成白色结晶块，它含有少量黄色液体。用冷水洗涤这种混合物，获得1.9g白色固体，分析发现它含有87.4%L-丙交酯和12.6%内消旋丙交酯。
实施例11
进行这个实验为确定5mm催化剂丸粒而不是实施例10中使用的10-20目催化剂的效力。保持在实施例10中使用的同样条件，除了85%乳酸流速为34.6ml/小时和除去下面的100目筛。结果示于下表：
表4
阶段 累积时间 床温度 LA原料 所有产物*LD产物 LD产率
(44853-21) (小时) (℃) (g) (g) (g) (摩尔%)
平衡 2.0 205 84.0 58.5 15.34 -
1 5.2 206 127.2 111.1 25.91 28.8
2 7.7 204 108.6 87.7 20.65 26.4
3 11.0 220 136.8 142.6 43.49 44.6
实验后 11.8 217 - - - -
＊所得催化剂重量：18.35g
收集量：1.99g
反应器残余物：0.07g
总物料回收率：92.0%（重量）
在约205℃获得的丙交酯产率看来在阶段1和2时间之内降低。这个特点与在实施例9和10中用较小颗粒尺寸催化剂观察到的结果相反，表明了降低催化剂颗粒尺寸的潜在优点。
1.5小时后记录一氧化碳产量为6000ppm，4.8小时后为3650ppm，6.3小时后为3550ppm，而10.8小时后为9000ppm。然后，一氧化碳浓度在平衡阶段后降低到在额定205℃床温度下的完全恒定值。在阶段1和2期间计算的LA分解的摩尔%为3.9%。在阶段2期间获得的LD产率与乳酸分解摩尔%之比为6.7∶1。
在约205℃操作7.7小时后，将催化剂床的温度升高至约220℃并在这个温度保持3.3小时。在这个时间收集的物料总量为同样时间期间进料的104%。同样，这个时间观察到的LD产率为44.6%，由于在205℃实验开始时可能收集到由此产生的部分LD（即由沉积在原始催化剂床的残余材料产生的丙交酯），使得LD产率提高。但是，在这个温度获得的明显提高的丙交酯产率被提高一氧化碳产出而平衡。这是丙交酯分解的证明。在阶段1和2 L-LD∶内消旋-LD重量比约为42，但在阶段3仅为25.3。
该实验完成后，下面16目筛部分被阻塞。完全水解/汽化明显完成，因为发现去除的催化剂床是干透的。在冷却期间这种阻塞可能发生，由于整个实验期间气体反压不增加。
实施例12
用3mm玻璃珠和实施例9中的氧化硅-氧化铝催化剂交替层从顶到底装满反应器，装法如下：玻璃珠125ml;催化剂23ml;玻璃珠160ml;催化剂22ml;玻璃珠70ml;催化剂22ml和玻璃珠70ml。使85%乳酸原料以16.5ml/小时的速率同800ml/分的氮气通过反应器，它在催化剂床停留时间约2.7秒，而表面速度0.04英尺/秒。反应器温度保持在203±3℃。产物用冷水洗涤并将沉淀的丙交酯过滤。然后在真空下在P2O5存在下通过微加热使丙交酯干燥。收集滤液，蒸馏以去除足够的水使乳酸浓度类似于开始时的85%乳酸原料。然后将蒸馏的滤液与补充的85%乳酸结合并再循环到反应器中。将该程序重复3个反应阶段，但是开始阶段受设备泄漏影响以致于不在计算之内。
总起来，进料537.7g含水乳酸，收集512.9g产品，物质回收率95.4%。该回收物包括17.3g沉积在下层玻璃珠上的物料，分析发现它主要是L3A。
丙交酯产率约为78%（当对玻璃珠上物料进行校正时）。对于组合丙交酯产物L-丙交酯∶内消旋丙交酯重量比为约95∶5。洗涤过的LD约98%纯并含小于约2%L2A。D-丙交酯浓度低于由最后循环中分离出的LD产物中检测极限。
这个实施例说明通过循环方法显著改进丙交酯产率的能力，同时避免LD外消旋的显著增加。
实施例13
在该实验中，使85%乳酸（39.3ml/小时）通过反应器，反应器含有Amberlyst-15酸离子交换树脂床并保持在215℃的标称床温。氮气流速为1580ml/分，停留时间为2.9秒，乳酸原料构成总原料的26.3%（重量），而通过反应器（实施例11的筛子装置）的表面速度为约0.11英尺/秒。记录的结果如下：
表5
阶段 累积时间 LA原料 所有产物 粗LD LD产率 CO产率
(44934-25) (小时) (g) (g) (g) (摩尔%) (摩尔%)
平衡 1.7 74.4 36.5 无 0 -
1 3.7 92.4 46.9 无 0 95
2 5.7 84.0 28.3 痕量 - 95
这种强酸性离子交换树脂给出可忽略不计的丙交酯和绝大数量的乳酸分解成一氧化碳（和可能的乙醛）。催化剂床起初有很大的放热（25℃）。这个结果同使用另外的Bronsted催化剂（在硅藻土上的磷酸）获得的结果是一致的，这表明几乎没有从乳酸产生丙交酯的趋势。
实施例14
在这个实验中，将85%乳酸（36.8ml/小时）供入反应器，反应器含10-12%在γ-氧化铝（10-20目）上的氧化钼（Ⅵ），保持标称床温203℃。氮气流速1580ml/分，停留时间为3.0秒，在原料中有机物重量百分数为25.2%（重量），实验中保持表面速度为0.11英尺/秒。记录的结果如下：
实验结束时开始温升9℃降到1℃。观察到的丙交酯产率和LD/CO之比低于上面记录的氧化硅/氧化铝催化剂所观察到的。
实施例15
在这个实施例中，将85%乳酸（36.7ml/小时）供入反应器，反应器共具有实施例11的筛装置并含10-20目γ-氧化铝/氧化硅催化剂（93∶7），保持标称床温205℃。氮气流速为1596ml/分，停留时间为3秒，原料中有机物重量百分数为25%，表面速度为约0.11英尺/秒。记录结果如下：
开始15℃温升降低，在实验结束时反应吸热2℃。虽然在阶段2期间LD产率降低，但CO的显著降低导致高的LD/CO比。
实施例16
在该实验中采用一个仅具有16目下筛和42目上筛的反应器，使85%乳酸（35.0ml/小时）通过含10-20目99%γ-氧化铝（Alfa，90m2g）的反应器，反应器保持标称床温204℃。在该实验中氮气流速为1580ml/分，停留时间为3.03秒。原料中有机物重量百分数为24.3%，表面速度还为0.11英尺/秒。记录结果如下：
2.5小时后从开始12℃温升降到1℃，而5小时后不存在。这个催化剂氧化钼（Ⅵ）的相关作用区别于实施例14中的氧化铝。重要性是获得相对高的丙交酯产率和特别是高的LD/CO比，这比以前用其它任何催化剂观察到的高一个数量级。这个结果和实施例15结果都表明当使用氧化铝/氧化硅催化剂时，少量氧化硅显著降低LD/CO之比。氧化铝单一催化剂与氧化铝/氧化硅混合物相比为优越的催化剂。
丙交酯洗涤后不久，将阶段1和2的滤液用二氯甲烷萃取，以回收在溶液中保持的丙交酯。总丙交酯产率（由开始洗涤/过滤接着滤液萃取获得的）在两个阶段是相同的（34.1%），总L-LD∶内消旋-LD之比是相同的（阶段1加萃取为95.5∶4.1，阶段2加萃取为95.6∶4.4）。
实施例17
在该实施例中，使用实施例16装配的反应器，将85%乳酸（35.3ml/小时）通过含3mm硼硅酸盐玻璃珠（用水和丙酮冲洗）的反应器，保持标称床温为203℃。在该实验期间，氮气流速为1580ml/分，在玻璃珠中的空隙体积中停留时间为1.15秒，在原料中有机物重量百分数为20.44%，表面速度为约0.11英尺/秒。记录的结果如下：
在整个实验中约有2℃吸热。一些玻璃珠有发粘涂层，这表明在玻璃珠表面发生乳酸低聚。
使用玻璃珠不用任何催化剂导致较低的LD产率，虽然与其它试验的催化剂相比有高得多的L-LD∶内消旋-LD之比和LD/CO之比。
实施例18
在这个实施例中，将85%乳酸（35.1ml/小时）通过一个空的反应器（无玻璃珠或催化剂），保持温度约201℃。在该实验期间，氮气流速为1540ml/秒，停留时间为10.4秒，原料中有机物重量百分数为24.8%，表面速度为约0.11英尺/秒。在该实验中没有使用平衡期。记录结果如下：
在该实验期间没有明显的温升。丙交酯产率约与实施例17的玻璃珠实验相同，但是LD/CO之比显著提高。得到低的丙交酯纯度（为74.5%），这是由于使用低于正常比例的冷洗涤水，因为获得相当少量的丙交酯。
但重要的是证明：在反应器中不用催化剂或固体填充材料，含水LA也能转化成LD，该反应器能使LD原料在高温下保持为汽相。尽管LD产率低，但LD形成超过付产品形成的选择性（由很高的LD/CO比测量）和LD外消旋的消失（由高的L-LD∶内消旋-LD比测量）呈现出最大。催化剂，如氧化铝的作用是改进LD产率，虽然也提高CO付产品形成和LD外消旋。硅胶和其它催化剂也改进LD产率，虽然它们可能提高CO付产品形成到更大的程度。LD产率达到最大或LD选择转化率达到最大和控制LD外消旋可通过选择催化剂类型和温度来获得。
实施例19
这个实验重复实施例18中的空反应器实验，除使用实施例16装配的反应器筛外。在该实验中，将85%乳酸（34.0ml/小时）供入保持在约204℃的空反应器中。氮气流速为1580ml/秒，停留时间为10.2秒，原料中有机物重量百分数为23.7%，而表面速度约为0.11英尺/秒。记录的结果如下：
将阶段2滤液（在-5℃约18小时后）用二氯甲烷萃取，得到2.47g白色固体，分析表明是L-LD/m-LD比为285的90.5%丙交酯。这构成一个额外的2.6%丙交酯产率，以使由馏分2得到总丙交酯产率为15.5%。
一氧化碳：2.2小时后＜10ppm
4.7小时后＜10ppm
再一次，没有观察到温升。这个结果再次表明象实施例18具有很高的LD/CO和L-LD∶m-LD之比，但还表明随时间可提高丙交酯产率。将阶段2获得的滤液萃取得到另外2.47g固体，分析为90.5%（重量）LD。这额外的LD增量使这个阶段的总LD产率增加到15.5%。LD的前体假定主要是水乳酸原料中的L2A。在反应条件下将其循环并很容易地汽化（或汽化/循环）。假定当采用催化剂时额外丙交酯从汽化L1A中产生，L1A在化学吸附态转化成化学吸附的L2A，L2A在催化剂表面转化成LD。由于与L2A相比，LD具有高的汽压，所以在催化剂表面可快速形成LD并通过热载气很快地被选择性地去除。
该很高的L-LD∶m-LD之比是近似值，由于m-LD浓度降到校准浓度范围之下。但是，这些L-LD∶m-LD比值表明在该实验中很少或没有发生外消旋，由于低的内消旋百分数是在由约0.3%D-L1A反应的预测范围之内，D-L1A存在于工业85%L-L1A中。发现阶段2萃取的L-LD∶m-LD之比约为285∶1，它表明内消旋浓度低到很少产生内消旋丙交酯的选择性增溶。
这个结果进一步表明如果采用L1A循环，LD可以高总产率不用催化剂来制备。另外，LD可不用催化剂而用几乎完全保持含水乳酸构型并由其衍生来制备。
当实验结束后拆除反应器时发现它基本上是空的。在实验最后阶段3.98g物料挥发的事实表明这个物料的量可能体现在连续操作时在反应器中LA的一个固定态体积。在这个实验期间，供入244.8g乳酸。相对少量物料在实验结束期间很容易转移到收集器的事实表明85%乳酸和这个物料在反应器操作条件下很容易挥发。
实施例20
在一个三颈、1升园底烧瓶上装配机械搅拌器、氮气喷嘴，一个直蒸馏口接冷凝器，接受器接真空口和气压计。给烧瓶装入650ml（770.4g）工业85%L-乳酸原料，在120℃至130℃加热并搅拌和吹入氮气。开始用吸水器将水蒸馏并使用真空泵使压力为30托和更低。在加热过程中取出等分试样并用滴定法来测定DP。然后，用重氮甲烷甲基化后，对等分试样中L1A、L2A、L3A、L4A和LD的百分数作气相色谱（GC）分析。记录的结果引入下面的表13。
表13
DP(a) 成分(重量%)(b) 蒸馏
L1A L2A L3A L4A LD (℃) (托)
1.29(c) 75.4 20.1 3.3 0.3 1.3
1.44 49.0 28.5 11.5 2.2 3.3 120-130 400-210
1.59 27.8 27.8 20.2 10.3 8.6 150 90
1.99 11.8 16.7 14.4 8.8 18.4 155 153
2.01 12.3 14.0 13.8 9.8 19.0 160 85
2.07 8.3 6.0 15.0 15.0 27.9 175 30
2.63 2.1 0.7 1.0 0.8 14.7 185(d) 30(d)
24.0 0.4 1.4 0.6 0.4 11.5 185(d) 10(d)
（a）用KOH滴定
（b）甲酯的气相色谱
（c）L-乳酸原料
（d）长时间（过夜）蒸馏
上表数据显示LD产率峰值在DP约为2处。在相对缓和的蒸馏条件下以容易的方式可达到这个峰值LD产率。如果将该烧瓶组分进一步脱水到更高DP，LD最后将开始蒸馏。
实施例21
制备具有DP约为2（由HPLC测定）的一储存器的乳酸，用来按表14中所述的蒸馏方法进一步进行蒸馏实验。这提供了一个共同的起点，可从该起点以系统方式改变蒸馏参数。
如表15所示，由于闭环需要较高的活化能，选择约200℃高温的目的便是希望有助于使闭环作用优于竞争性低聚反应而产生丙交酯。使用常规的蒸馏列线图以将175℃和30mm的条件（表13中所示以在DP2.07溶液中获得LD）转化成在200℃使该混合物开始沸腾所需的压力（约85mm）。
在该实验中，将涂覆在冷凝器和蒸馏头上的任一种丙交酯与在收集瓶中的物料合并，以分析混合试样中的丙交酯和其他组分。
表15中的结果表明液相中丙交酯的浓度迅速在液相中达到7.5%的峰值（HPLC之DP为2.54-3.54），然后随着继续蒸馏而降低。
在所采用条件下，约60%已形成的丙交酯在开始30分钟内蒸馏，而不保留在反应釜中。DP的快速增加还可能与生成丙交酯的增加有关，而该丙交酯也经历了与LnA物类形成Ln+2A物类的快速反应。
在该蒸馏期间，由馏出液收集的以及沉积在冷凝器上的总丙交酯量约为36.7g。这种丙交酯的绝大部份看来是在蒸馏开始30分钟内形成的，在这段时间内收集约40ml的馏出液。观察表明普通高纯丙交酯被蒸馏出。
结果表明在这种条件下可产生显著数量的丙交酯。由蒸馏产生的（36.7g）及在制备试样46051-21-27后仍存留于釜中的（约24g）总的丙交酯的量约为61g。这一丙交酯量相当于试样46051-15-14中丙交酯理论产率的约19%。该数量与实施例20中得到的结果相比具有优越性。
实施例22-31
将一釜连接于一蒸馏头和冷却接受器、进料漏斗，以及保持约50-60乇压力的流压器。通过将实施例20的不同DP的物料的等分试样从热漏斗（145℃）滴加到釜中并在快速搅拌下而将其逐渐蒸馏。通过内热电偶来监测釜中熔体温度，并用外部油浴加热该釜。变化釜温并记录蒸馏速率。将快速蒸馏（即每秒几滴）的物料数量称重并与保留在釜中的数量相比较。该蒸馏过程通常以每轮开始时的快速蒸馏来标记，最后减慢至约为起始速率的1/5，即每2-3秒1滴。结果记于下表中。DP用滴定测定。
表16
实施例 DP(a) 数量(b) 蒸馏温度(c) 蒸馏速度
蒸馏的/未蒸馏的(wt%) (℃)
22 1.29 67/16 200 快
23 1.44 49/42 193 快
24 1.59 39/58 220 快
25 1.99 52/48 197 慢
26 1.99 54/46 225 快
27 1.99 43/65 215 慢
28 2.07 15/76 202 中速
29 2.63 痕量蒸馏 204 很慢
30 2.63 8/85 227 很慢
31 24.0 痕量蒸馏 204 很慢
（a）用滴定测定，（b）起始物料的wt%，（c）50-60乇
表17
实施例 DP(a) 起始物料 L-LD(b)(wt%) 釜
馏出液
22 1.29 1.3 1.1 18.5
23 1.44 3.3 1.4 25.5
24 1.59 8.6 18.8 26.1
26 1.99 18.4 43.5 13.2
28 2.07 27.9 35.2 24.7
29 2.63 14.7 12.7 7.1
31 24.0 11.5 痕量 5.8
（a）起始物料的聚合度，用滴定测定。
（b）用重氮甲烷甲基化后用GC分析的组成。
表16中的结果表明当DP和熔体粘度增加时，则需要逐渐更高的温度来进行蒸馏LD。蒸馏物料的量在较低DP下快速增加，然而，最佳的产率和纯度是在约DP2时得到（DP由滴定测定）。这点通过比较表16和表17（其中的产物经过测定）中的数据可以看出。这些实施例表明LD可以从较低DP的物料中快速蒸馏，并且蒸馏速率比现有技术中裂化具有较高DP（DP5或更高）的低聚物的速率要快的多。LD的最佳浓集发生在约DP2，此时其蒸馏也快。由于蒸馏后LD的量超过了蒸馏前LD的量，因此，可能通过闭环机制在蒸馏期间形成了LD。
实施例32-34
重复进行实施例28、30和31的进程，不同的是将1%（重量）的辛酸亚锡催化剂加到起始物料中。结果列于下表。
表18
实施例 DP(a) 催化剂(b) 蒸馏(c) 蒸馏速率
用/不用 (wt%)
28 2.07 不用 15 中等
32 2.07 用 17 快
30 2.63 不用 8 很慢
33 2.63 用 48 中等
31 24 不用 痕量 很慢
34 24 用 5 很慢
（a）用滴定法、（b）1%辛酸亚锡、（c）为起始物料的wt%
根据上表的数据，仅当DP大于2（由滴定测定）时通过用催化剂即加快了丙交酯的蒸馏速率。这在可能包括的化学机制下是可以理解的。认为辛酸亚锡的作用是将高DP低聚乳酸裂解成较小的片段形成丙交酯，因而在该DP范围内是有效的。在DP约为2时，其机制可能主要是快速闭环而不用催化剂，在该DP下，催化剂对蒸馏速率的影响是不易观察到的。因此，对于本发明的液相丙交酯制备工艺来说，常用的催化剂是不必要的。
实施例35
使用一组设备来说明将DP2.02（由滴定测定）乳酸进料连续加至蒸馏柱以形成、蒸馏、和纯化产物LD的整个操作过程。该柱的热量是由回流高至5-塔板Oldershaw柱的再沸器流体供给的。将进料装入柱顶部，在此处LD与再沸器蒸汽共馏。另外的LD在进料向下渗滤通过该柱时形成。较高的LnA（n大于3）低聚物最终归落于釜脚。通过一排出任何乳酸的热冷凝器将水去除，同时将乳酸返回到蒸馏柱中。LD蒸馏通过的汽门要装在低于水被去除的位置。在冷却的馏分收集器中收集LD。
所用的再沸器流体是烷基苯（AB），其中烷基部份是C11-C14异构体的混合物。在少量预馏分（forecut）取出后，该烷基苯在56乇下的沸点范围是220-230℃。该烷基苯（热的或冷的）与LD或LnA完全不混溶。保持一定热通量，以便当以约17-75g/小时的速率滴加进料时使烷基苯蒸馏。
每份烷基苯约蒸馏3-4份（重量）粗LD。于58乇215-220℃下，烷基苯单独蒸馏，而在相同条件下LD蒸馏温度为189℃。于56乇，烷基苯和丙交酯于165-177℃共馏。将进料DP2物料加热到约80℃-120℃，并经细特氟隆管将其送到该体系中。通过真空或用蠕动泵泵入的方式将进料推进到体系中。速率由进料的温度、其沾度、管子的内径或所用泵速所控制。
在2小时期间内将DP2的乳酸料（146.22g）加入蒸馏柱中。使再沸器保持在222-224℃温度和94乇压力下。蒸馏柱中的顶板保持在约174-178℃，LD流出点在约167℃温度，供料釜保持在约80-90℃，且特氟隆进料管保持在44℃，使用流压器、气压计、冷阱和真空泵使整个蒸馏柱内的压力控制在94乇。2小时后，将压力降至53乇，并在95分钟期间内将另外51.82g进料加入柱内。在两种压力条件下分别收集产物馏分。
高压初馏分产出66.05g馏出液，将其中的烷基苯溶剂滗去。由该滗析步骤中的下相产出粗白色晶体LD产物，用低沸点石油醚将其洗涤并真空干燥则得到49.53g LD产物。以类似的方法，低压次馏分产出62.45g馏出液，用石油醚洗涤去除烷基苯溶剂后产出50.48g粗LD。将釜底冷却并滗去烷基苯（AB）则得到94.33g低聚乳酸。水冷器去除4.8ml水。计算物料的平衡为100.6%。
粗丙交酯产率以L2A向LD转化理论值的88.9%计。在该基础上，粗LD的总产率是56.8%。在用重氮甲烷处理等分试样并与标准物相比后，对两种馏分进行GC检测。GC分析结果示于下表。
表19
GC检测（wt%）
组分 馏分1 馏分2
L1A 36.3 19.0
L2A 8.0 4.6
LD 46.2 73.1
L3A 0 0(<0.5)
AB 3.4 1.2
总计 93.9 97.9
在纯化前LD的总产率计算为34.6%。这些结果表明，DP2原料（由滴定测定）获得的粗LD产物可以用来与合适的溶剂进行连续共馏以收集LD产物。
实施例36
除了在53乇恒定压力下在3.0小时内将116.87克DP2.13（由滴定测定）的进料供入外，重复实施例35的步骤。在洗涤和干燥后收集的粗LD重量为73.43克。加料停止后，自蒸馏又持续1小时起提取次馏分。在洗涤和干燥后次馏分具有14.83克粗LD。在连续加料期间，初馏分计算为理论值的70.7%（忽略杂质），而次馏分计算为理论值的14.3%。对LA和烷基苯（AB）物料，其物料平衡为103%。两种馏分都用GC检测，结果如下：
表20
GC检测（wt%）
组分 馏分1 馏分2
L1A 15.0 0
L2A 5.7 3.6
LD 63.5 78.7
L3A 0 0
AB 3.8 3.4
H2O 0.85 0.90
总计 88.85 86.6
釜底物检测表明存在2.9%LD和0%的L1A、L2A及L3A。
实施例37
将来自实施例36初馏分中的LD在无水甲基异丁基酮（MIBK）中重结晶，过滤分离LD，在旋转蒸发器上将MIBK滤液汽提。通过混合并在120-140℃短时加热使滤液残留物与实施例36的釜底物化合。该混合物的DP为2.37（用滴定法测定）。通过混合加入2.96ml热的商用85%乳酸使该混合物的DP值调至约2.0-2.1。该调整后的混合物用GC检测为5.1%L1A、4.9%L2A和35.4%LD。剩余的物质可能是高级LnA低聚物（n＞3）。
将调整后的混合物再循环入实施例36中给出的步骤。进料重量为94.19克。将该工艺得到的产物洗涤并干燥得出44.34克白色晶状粗LD，经测定为65-71%LD。本实验表明将含LnA釜底物再循环以增加LD的产率的能力。
实施例38-41
将实施例37的釜底物和纯化后的废料用另外的商用85%L1A重整到DP2.0-2.1（用滴定法测定），并再用于第二次循环。以类似的方式，在第二次循环结束后用其釜底物和纯化后的废料进行第三次循环。结果列于下表。
表21
实施例 再循环 粗LD(a) GC测定 LD产率/循环(b)
理论百分数 重量百分数 理论百分数
38 9 70.7 65.8 46.5
39 1 52.9 71.0 37.5
40 2 63.7 76.4 48.7
41 3 68.3 66.2 45.2
平均 62.5 70.5 43.9
（a）[粗馏出物重量/原料重量×0.889]×100。
（b）将第二栏（粗LD）与第三栏（测定）相乘而得。
组分（wt%）
实施例 L2A L2A LD L3A AB GC总量
38 15.0 5.7 65.8 0 3.8 89.6
39 13.0 5.5 71.0 0 痕量 89.5
40 12.0 5.0 76.4 0 1.5 94.9
41 21.0 4.0 66.2 痕量 2.1 93.3
上表结果表明本发明的液相工艺可以以连续循环的方式进行，而基本上不降低LD的产率又不明显损失物料。当连续运行该工艺时，LD产率超过90%。
实施例42
对用汽相工艺浓集了L1A以产生丙交酯的原料的性能进行了检验。
通过以1∶3的比率用水稀释商用85%乳酸（61%L1A、18%L2A、5%L3A、1%L4A和15%水）、平衡该稀释溶液以形成L1A并在减压/低温条件下将水蒸除而制备浓集L1A的原料。将稀释的商用乳酸（750gLA、2438g水）回流8小时，然后在真空下蒸馏以得到含有90.6%L1A、7.4%L2A、0.4%L3A、0%L4A和1.6%水的浓集L1A的乳酸产物。
然后在不同含量的水将该浓集L1A产物和其它以类似方法得到的浓集L1A产物稀释以获得列于表22中的原料。
表22
原料组成
原料序号 组份百分数 备注
L1A L2A L3A L4A 水
1 65.3 5.3 0.3 0 29.1
2 81.0 3.9 0 0 15.1
3 61.3 18.1 4.9 1.0 14.7 商用85%乳酸
4 88.6 4.8 0.2 0 6.4
5 90.6 7.4 0.4 0 1.6
用本发明汽相方法，按实施例8-19所述，将表22中所列的每一种原料进行处理。将从各种馏分获得的丙交酯产物用冷水洗涤、过滤，并用二氯甲烷萃取滤液以回收溶解的丙交酯。得到的丙交酯产物列于表23-27中。
可以看出，当水含量减小时，浓集L1A的原料可产出更高含量的丙交酯。商用85%乳酸能产出高含量的丙交酯（与含有84.9%主要为L1A的2号原料比较），认为这是其中含有在平衡期间产出的高百分含量的L2A、L3A和L4A（24.0%）所造成的。这些结果示意，含有L2A、L3A和L4A总量约为10%至50%的几乎无水的乳酸进料是理想的进料组成。
在修正了丙交酯洗涤/分离步骤中丙交酯损失之后，由序号3和5的原料得到的丙交酯产率为45%。
实施例43
下面实施例44至48表明了本发明使用填充床蒸馏设备的液相实施方案，经过滴液漏斗将LA原料成滴地自重供入该设备中。该设备包括最上部的直馏头、中间填充床部份和最低的圆底烧瓶接收器。
填充床部份由2个20cm长2.0cm直径端部相连的单元组成。每个单元填充约48克的6mm玻璃珠。上面单元中的玻璃珠用四异丙基钛酸酯稍微处理，而在下面单元中的玻璃珠未处理。
该蒸馏头装配有连接于水冷凝器的上部侧面出口，该水冷凝器用以收集水蒸汽和未反应的汽化的LA。该蒸馏柱也在填充床部份的下面装配有下部侧面出口以及位于该下部侧面出口与底部接受器之间的载气进口。
该蒸馏柱用合适的加热带和绝热材料缠绕，并装配有温度检测计，以确立蒸馏头的温度为90℃，上部填充床温度为200-210℃，下部填充床温度为200℃。借助连接于侧面出口收集容器的真空泵和流压器将柱内压力保持在50乇。
实施例44
在3小时内将40克商用85%LA液体慢速（3-6秒/滴）滴加到实施例43所述的蒸馏柱中。液体LA与玻璃珠表面接触形成液态流体反应物质，缓慢地向柱下渗滤。在整个反应过程中，通过靠近柱底部的载气进口向柱内引入氩气清洗气流。该氩气清洗气体向上流过该柱，通过其两个侧面出口排出，但主要是通过下面的出口排出。
当LA反应物质向下穿过蒸馏柱逐渐被加热时，这时乳酸开始依据本文所列的平衡式低聚形成L2A、L3A、LD、等等。含有反应物质的低聚物被氩气紧密接触，该氩气从反应物质中吹扫汽化的LD。在邻接于下部侧面出口的收集器中得到9.8克接近白色的快速结晶的液体。从连接于上部侧面出口的水冷凝器中收集到0.8克纯白晶体。共得到10.6克粗LD，为理论值27.9克的38%。将由下侧面收集器中得到的纯化结晶产物用冰冷异丙醇漂洗并真空干燥成白色晶体。将从上侧面冷凝器和下侧面收集器中得到晶体样品作IR分析，得出了与L-丙交酯完全相同的IR谱。
尽管在本实验中未测量实际的氩气流速，但已确认该氩气流速足以与向下流过玻璃珠表面的液体反应物质紧密接触，并吹扫由此汽化的丙交酯而形成氩气与丙交酯的气相产物流，该产物流通过下侧面出口从柱体中排出。氩气同样也吹扫水蒸汽和汽化的乳酸自上部侧面出口排出柱外。
实施例45
本实施例重复实施例44中所述，只是在设备上形式略为改变。用带有安在顶部的滴液漏斗的克莱森（claisen）蒸馏头来代替直馏头。底部侧面出口稍微向上倾斜以防止液态低聚物流入LD收集器中。最后，将载气进口移至连接于柱底部的圆底接受器上，以便使氩气清洗气能吹扫过其中收集到的任何液态低聚物，然后向柱上方流去。
在60乇下进行三轮实验。在第一轮，在190分钟内将37.5克85%商用LA加入（0.2克/分钟）。蒸馏头、填充柱顶部和填充柱底部的温度分别为85℃/160℃/200℃。总共回收到32.4克物料（85.5%产率）;上侧部收到6.4克水/LA，下侧部收到25.1克粗LD/LA，底部接受器收到0.9克低聚物。
将粗LD/LA与冰水一起用力摇动，在其中LA溶解，LD以沉淀物保留，通过过滤将沉淀物分离。得到1.2克LD，基于理论产量26.6克的产率为4%。由于冰水分离技术只能回收88%所存的丙交酯，因此修正的产率为5.1%。
在第二轮，不用清洗设备，在105分钟加入30.1克85%LA（0.29克/分钟）。在该蒸馏柱三个位置的温度分别保持在110℃/170℃/215℃。收集总量为29.5克（98.3%产率）;8.4克水/LA，14.0克粗LD/LA，5.8克低聚物。
用冰水洗涤来分离LD，收集到3.0克，基于理论产量21.3克的产率为14.1%，修正后产率为16%。不用清洗或改变设备而进行第三轮。在180分钟内加入36.9克商用85%LA（0.2克/分钟），温度保持在105℃/190℃/240℃。回收到36.8克总产物;9.7克水/LA，24.3克粗LD/LA和2.8克低聚物。用冰水洗涤回收产出4.4克丙交酯，基于理论产量26克的产率为16.9%，校正产率为19.2%。
实施例46
用填充以总量为116.2克未处理的3mm玻璃珠的蒸馏柱进行一轮类似实施例45的实验。用连续氩气冲洗将柱内保持在60乇。在7.5小时内加入45.6克商用85%LA（0.1克/分钟），温度保持在57℃/175℃/220℃。回收到43克产物，11.2克水/LA，17.8克粗LD/LA和14.0克低聚物。
用冰水洗涤分离产出4.2克LD，基于理论产量32.2克的产率为13%，校正产率为14.8%。
实施例47
通过除在底部接受器处之外还加设上部氩气进口而改变实施例34的设备。在两个氩气管上也都安装流量计。
在第一轮中，使第二氩气进口位于包括填充床的两节之间，即蒸馏柱的中间。在4小时内供入54.5克85%LA（0.23克/分钟）。在柱内保持在60乇且在两个进气口均保持21.4CC/分钟的氩气流速（总的氩气与LA进料的摩尔比约为0.32∶1）。温度保持在135℃/170℃/195℃，回收到44.7克（82%）总产物;16.1克水/LA、6.0克粗LD/LA和22.6克低聚物。
通过将LD粗试样溶解在冷（≈10℃）二氯甲烷中而将丙交酯从收集在下侧面接受器中的粗LD/LA产物中回收，用5%碳酸氢钠（NaHCO3）水溶液将其萃取，直至停止放出CO2以及水液相保持PH大于8.0。然后将该纯化的LD二氯甲烷溶液经硫酸钠（Na2SO4）粉末干燥、过滤，在旋转蒸发器上将CH2Cl2汽提。这可得到基本100%回收的LD。
通过该步骤可回收到2.4克（6%产率）LD。
为了企图改进丙交酯产率，将第二氩气进口移至填充床和克莱森蒸馏头之间，进行第二轮实验。在80分钟内供入25.3克商用85%乳酸（0.316克/分钟）。使柱内保持在60乇，每一进口处氩气流速保持在21.4CC/分钟（总氩气与LA进料的摩尔比为0.62∶1）。柱内温度保持在80℃/185℃/205℃，回收到28.02克（111%产率）总产物;6.4克水/LA，20.4克粗LD/LA和1.2克低聚物。该过高产率是因为在柱中存有第一轮中产生的物料。
用第一轮中所述方式从粗LD/LA中回收LD，回收到3.9克LD，基于17.9克理论产量，共计产率为21.8%。
类似于第二轮，在第三轮实验中，在150分钟内供入32.9克的商用85%LA（0.219克/分钟）。柱压力和氩气流速均同于第二轮（氩气与LA进料的摩尔比为0.89∶1），温度为90℃/195℃/205℃。得到36.7克（112%产率）总产物;5.7克水/LA，27.6克粗LD/LA和3.4克低聚物。这一轮中过量的产率也是因为在柱中存有第一轮中产生的物料。
用第一轮中所述方法从粗LD/LA中回收4.93克LD。基于理论产量23.2克LD的LD产率为21.2%。
实施例48
本实施例说明了使用纯L2A作为原料。
建立类似实施例46和47中所用的蒸馏柱。使用干净的3mm玻璃珠（94.4克）的较小填充床（67.5CC），设备的其余部分如前所述，不同的是，在将氩气注入该柱之前予热到200℃。
在155分钟内将19.7克99%L2A（0.122摩尔）供入到柱中（0.127克/分）。以仅21.4CC/分的氩气流速通入底部接受器中使柱中保持在65乇（氩气与L2A进料摩尔比为1.22∶1）。温度保持在140℃/190℃/215℃。
在上部和下部侧面开口都收集粗的结晶的LD产物。用所述的二氯甲烷/碳酸氢钠方法从两种产物中分离LD。得到10克（57%产率）纯白色晶状LD（m.p.94-95℃）。
实施例49
本实施例说明乳酰乳酸甲酯（MeLLA）高温催化转化成丙交酯。
所用设备包括位于加热的玻璃管顶部的均压滴液漏斗，该玻璃管18英吋长，0.9英吋直径，其中装有催化剂或玻璃珠。将在干冰中冷却的圆底烧瓶接受器置于玻璃管底部。使加热的氮气向下通过该柱。用气泡流量计监测氮气流出该设备时的流速。将MeLLA滴加到该管的顶部，在冷却收集器中得到的物料用质子核磁共振（NMR）谱法进行鉴定。
在一实验中，将蒸馏柱填入约1英尺高的涂有（异丙氧基）钛的玻璃珠，填充空隙体积约为55ml。柱外部温度范围为约340℃～480℃，氮气流速（未加热的）约是44ml/分。该收集物用NMR谱法进行鉴定，结果发现主要是MeLLA。NMR分析本产物表明丙交酯以相应于MeLLA产出约20%（产率）的量存在。
在类似的另一轮实验中，使用加热的氮气而不用催化剂，结果很少产生或者不产生丙交酯。这些比较结果表明四（异丙氧基）钛起着催化MeLLA向丙交酯的转化的作用。
实施例50
在本实施例中试验了模板催化剂二-正丁基氧化锡对丙交酯生产的作用。假定“模板”机制包括通过暂时键合到锡上面将羟基链烷羧酸的两端连接，因此便于环酯形成。进行两个实验（标以A和B）以试验模板催化剂二-正丁基氧化锡。在两个实验中，水作为与莱（1，3，5-三甲基苯）的共沸物从反应中去除。
在每个实验中，将50.0克85%L-乳酸滴加到在装有Barrett管烧瓶中的回流莱（400ml）中，该Barrett管用以分离和收集蒸馏水。在实验A中，在1.5小时期间内将乳酸溶液加入，而在实验B中，在50分钟内加入乳酸溶液。在实验B中，在回流开始之前加入24.97克二-正丁基氧化锡。
在29ml水和乳酸馏出后约5小时之后停止实验A。将溶液的上相与下相（近12克）滗离，并向由上相中沉淀的丙交酯加入450ml戊烷。冷却后，过滤该混合物则得到含有白色结晶物的半固体（真空干燥后为4.92克）。将该物质溶于二氯甲烷中并用5%碳酸氢钠萃取（该步骤表明由丙交酯/乳酸混合物回收丙交酯的回收率为100%），则得到1.9克物质，假定为浓集丙交酯。
约10.5ml水和乳酸馏出后再回流约3小时后停止实验B。在该情况下，当冷却时没有发现第二相。滤去催化剂并向滤液中加入450ml戊烷。通过过滤则得到棕色非晶物（干燥后重20.9克）。二氯甲烷/碳酸氢钠分离得到4.1克可能浓集丙交酯的物质。/戊烷滤液产生另外一层近褐色的明显具有白色晶体物的物质（21克）。将该物质用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液分离则产生17.3克的透明粘性物，它也可能含有显著的丙交酯。
在实验B中，由二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液分离而得到的产物数量的显著增加，以及在实验B中不存在下层物质（估计因实验A中丙交酯是相对无水的），这些说明在实验B中乳酸缩合作用以及丙交酯形成作用增强了。这些结果表明二-正丁基氧化锡在乳酸缩合以及丙交酯形成过程中起到了催化的作用。
实施例51
进行本轮实验用以测定当汽化的L-乳酸甲酯流经10-20目硅胶/氧化铝催化剂床时获得的产物分布（AKZO LA-30-5P催化剂，87%二氧化硅/13%氧化铝，AKZO Chemicals B.V.）。
本实验用实施例8-19中所述的相同反应器。氮气流速为1580ml/分钟。汽化的乳酸甲酯和氮气以约0.10呎/秒的表观速度流经反应器，在催化剂床中停留3.2秒。进料中有机物重量百分数为27.3%。在干冰冷却的旋风收集器中分离可冷凝的LD/LA后，测量一氧化碳的浓度。用气相色谱法分析全部冷凝产物。结果列于下表。
所有物质的回收率为95%。LD/CO比率表明38%～48%的乳酸甲酯在反应过程中转化成了一氧化碳而不是形成LD。
实施例52
在实验的进行是使汽化的L-乳酰乳酸甲酯（MeLLA）流经10-20目氧化硅/氧化铝催化剂（AKZO LA-30-5P催化剂，87%二氧化硅/13%氧化铝，AKzo Chemicals B.V.）。本实验使用由0.5英寸直径不锈钢管构成的管状反应器。将该反应器悬吊在热砂浴中，以便使氮气流（500ml/分）在向上方向上首先穿过约50英寸长热不锈钢管而后接触催化剂床。将MeLLA引入向下流动的紧靠玻璃珠床上方的热氮气流中，以帮助MeLLA汽化。汽化的MeLLA/氮气流然后以向上的方式导向催化剂床以保证在接触催化剂床前使MeLLA完全汽化。下述的两个实验中，原料中有机物重量百分数为16.8%，在催化剂床中停留时间为1.0秒。在干冰冷却烧瓶中通过冷却来收集产物。用气相色谱法对全部冷凝产物进行分析。下面定义用于解释下表所记录的结果。
转化百分率＝ (反应的MeLLA摩尔量)/(MeLLA进料摩尔量) ×100%
＝ (MeLLA进料摩尔量-MeLLA回收摩尔量)/(MeLLA进料摩尔量) ×100%
丙交酯选择性＝ (形成LD摩尔量)/(反应的MeLLA摩尔量)
＝ (形成LD摩尔量)/(MeLLA进料摩尔量-MeLLA回收摩尔量)
化合的丙交酯百分产率＝ (收集LD摩尔时)/(MeLLA进料摩尔量)
表29实验轮次（44409）催化剂床温度（℃）转化率（％）物质回收率（％）选择性（％）L-LD M-LD化合LD产率(%)12205769734.81.82816195548541.41.924
该结果表明当催化剂床温度增加时MeLLA的转化率增加。在较低催化剂床温度下发现，总的LD选择性较大。总LD选择性在36.8%至43.3%范围之内这一事实说明已反应的主要量的MeLLA形成了非丙交酯产物。在反应器产物流中没有测量一氧化碳的含量，但有可能的是，显著量的MeLLA转化成了一氧化碳和乙醛。也可看出，在二氧化硅/氧化铝（87∶13）催化热解MeLLA中得到的丙交酯产率类似于实施例49所述的在四（异丙氧基）钛催化热解MeLLA中得到的丙交酯产率。
实施例53
合成LD的一个概念是在反应混合物中使LD组分挥发最强以便易于将其从试剂或副产物中分离出。制备n-十八醇的乳酸酯以进行下面平衡：
十八基乳酸酯 十八基乳酰乳酸酯
在这些等式中，LD（在200乇沸点240℃）与n-十八醇（在200乇沸点300℃）、十八基乳酸酯（在200乇沸点365℃）和十八基乳酰乳酸酯（200乇沸点＞365℃）相比具有最低的沸点。LD蒸馏过程希望将这些平衡式移向LD，并将十八醇留在蒸馏瓶中。
通过加热等摩尔量的LA和n十八醇并用Barrett管去除所形成的水以接近定量产率制备十八基乳酸酯（OdLA）。在存有硫酸的苯中使LD和n-十八醇反应来制备十八基乳酰乳酸酯（OdLLA）。也可通过用n-十八醇将MeLLA酯基转移而制备OdLLA。
在进行引导LD合成的实验之前，用热解重量分析法（TGA）通过将OdLA和2%催化剂填料混合进行催化剂评估实验以确定其在促进重量损失方面（假定主要为LD）的效率。使用下列催化剂在200℃45分钟后观察到下面的重量损失：氧化锌（33%）、四（异丙氧基）钛（25%）、辛酸亚锡（24%）、乳酸锌（23%）和P-甲苯磺酸（19%）。
进行第一个实验，该实验在小的搅拌升华设备中用1.50克OdLA和0.027克辛酸亚锡。将该混合物在约148℃和1-3乇压力下起始加热，温度和压力稍微高于LD的沸点而低于OdLA和十八醇的沸点30-40℃。在2.5小时期间收集到0.64克的最初试样，它含有约20%（摩尔）LD和约40%（摩尔）OdLA和n-十八醇（通过NMR谱分析）。
在第二实验中，在有6.94g氧化锌（20%）存在下，自100ml烧瓶（于油浴中加热）蒸馏，由34.7g OdLA制备LD，该烧瓶配备以一定梯度形式外部加热的蒸馏柱。将系统压力调至约1乇且将油浴温度升至200-215℃。蒸馏期间，该蒸馏柱外部温度范围为柱底部的约130-150℃至柱顶部的约45-150℃。蒸馏期间收集两种馏分。将在此次和以下讨论的随后的蒸馏中的馏分用气相色谱法（GC）分析且求出峰谱面积的比例以得出组分百分比。
第一馏分具有几乎恒定的高于LD沸点的沸点（在1.1乇下约为160℃）。该第一馏分的重量为起始OdLA重的17%。如用气相色谱法/质谱分析法所测量的，GC分析的馏分组成为约25%L-LD、18%正十八醇和57%分子量约为102道尔顿的化合物。在这一实验中该LD的产率为约20%。所观察到的恒定沸点表明LD和正十八醇形成了最高沸点共沸物。
所收集的第二馏分重量为起始物重的44%。该第二馏分主要由102道尔顿组分和正十八醇组成。低分子量产物可能为LD或OdLA的降解产物。
在第三实验中，在有4.03g氧化锌（10%）存在下经过近似于对OdLA所述的蒸馏由40.3g OdLLA制备LD。这一蒸馏采用约2乇的系统压力和约180-190℃的油浴温度进行。蒸馏期间蒸馏柱外部温度范围为柱底部的150-230℃至柱顶部的91-140℃。未试图将产物分馏而是收集了重量相当于起始OdLLA重的约91%的单一馏分。GC分析表明该馏分由约19%LD、56%正十八醇和25%OdLA组成。该L-LD∶meso-LD的比值约为3∶1。该LD产率约为50%。
用31.6g OdLLA于3.16g氧化锌（10%）存在下进行第四种蒸馏实验。该蒸馏柱的外部温度范围为该柱底部的106-155℃至该柱顶部的90-104℃。采用大约1.5乇的系统压力和约190-210℃的油浴温度进行蒸馏。在接近LD沸点下收集一种馏分，其重量相当于起始OdLLA重的约13%。基于GC分析结果，该馏分含大约48%LD、43%正十八醇和12%OdLA。L-LD∶meso-LD之值约为15∶1。LD产率为大约18%。罐残余物的GC分析表明，其含大约2%LD、17%正十八醇、80%OdLA和1%OdLLA。这些结果表明LD可能由OdLLA制备且正十八醇和LD彼此往往共馏。这些结果还表明在反应条件下OdLLA在内酯部位被正十八醇裂解形成OdLA。
实施例54
这一实施例比较了以DP2.02的起始DP（滴定测量）时所获得的效率和改进的产率。基本重复在DP2.02下进行的实施例35的步骤，不同的是，本实验起始物质的DP为约DP2.9。在54乇压力下使烷基苯（AB）达到228-232℃。AB缓慢上升通过蒸馏柱蒸馏，该蒸馏柱的顶部供入DP＝2.95（由两次滴定所得的2.98和2.91的平均值）的LA原料。该原料以大约1滴/秒的速率一滴滴地加入。顶盘的温度为168℃。原料输送管温度为74-84℃，供应罐温度为195-207℃。20分钟后，AB和粗LD开始缓慢蒸馏。经1小时的时间将质量为61.3g的DP＝2.95的含LA原料供入，结果得到9.6g馏出液。在滗析AB、用低沸点石油醚洗涤粗LD和真空干燥之后，获得6.85g产量的粗LD，其经GC分析测定为含64.3%（重量）LD。这一实验的LD产率为12.1%。滗除AB后所得的釜脚LA重55.2g。该反应的物料平衡为101%。
此方法表明，在提高DP值下的LD制备的产率和速率低于在DP＝2.02时的。
实施例55
重复实施例35的方法，不同的是该含LA原料所具有的DP约为DP1.5。可获得快速蒸馏。经1.0小时的时间加入47.39g原料，得到21.28g经洗涤、干燥的粗LD（56%的理论产率）。不过，GC分析测定的馏出液仅含20.1%LD。
此方法显示，在DP值低于2时可产生粗LD的快速蒸馏，但LD的纯度比在DP＝2.02时所得纯度要低得多。
在详细叙述了本发明的各种实施方案后，本领域普通技术人员显然会想到这些实施方案的修改和配合。但是，应当特别明确，这样的修改和配合在下面权利要求所确定的本发明的范围以内。