碘代X-射线造影剂 本发明涉及造影剂以及对造影剂的改进，尤其涉及碘代的X-射线造影剂。
造影剂可以在医疗成像操作例如X-射线、磁共振和超声成像中给药，以增强物体(通常是人或动物体)图象的对比度。所得的增强的对比度可以使得不同的器官、组织或体腔更明显地观察或辨别。在X-射线造影中，造影剂通过改变分布有造影剂的身体部位的X-射线吸收特性而起作用。
然而，造影剂材料作为造影剂的使用明显地在很大程度上取决于其毒性、诊断能力、它可能具有的对给药宿主的其它副作用以及存放的难易程度和给药的难易程度。
因为这样的药剂通常用于诊断目的而不是获得直接的治疗效果，在研制新的造影剂时，一般希望能研制出对各种细胞的生物机体的影响尽可能小的造影剂，使它们一般产生较低的动物毒性和较低的临床副作用。
造影剂的毒性和生物副作用是由于药剂的成分造成的，即溶剂或载体以及造影药及其成分(当其为离子性时例如为离子)和代谢产物。
已经证实了对造影剂毒性和副作用地主要贡献因素如下：- 造影药的化学毒性，- 造影剂的渗透压度，和- 造影剂的离子性成分(或无该成分)。
例如，在冠状血管造影术中，将造影剂注射到循环系统中会对血管功能造成多种严重的影响。这些影响的严重性足以对造影剂在血管造影术中的使用构成限制。
在该方法中，在较短的时间内，造影剂团块而不是血液流动通过循环系统，造影剂的物理化学性能有差异，临时代替血液能产生不良效果，例如心率失常、QT-延长，尤其是心脏收缩力的降低和心室纤维性颤动的发生。有许多关于在例如造影术期间将造影剂灌注到循环系统对心脏功能的副作用方面的研究，人们在广泛地寻求减少或消除这些作用的方法。
早期的基于三碘苯甲酸盐的可注射离子性X-射线造影剂由于注射的造影剂的高渗性特别产生渗透毒性作用。
该高渗性引起渗透作用，例如水从红血球细胞、内皮细胞和心脏和血管肌肉细胞中排出。失水使得红血细胞僵硬，高渗性、化学毒性和非最佳离子性分别或一起会降低肌肉细胞的收缩力，引起小血管扩张，导致血压的降低。
渗透毒性问题由非离子性三碘苯基单体(例如碘已醇)的开发而改善，该单体可以使得在相同的造影有效碘浓度下渗透毒性作用大大减少。
降低渗透毒性的需要及时地导致了非离子性二(三碘苯基)二聚体例如iodixanol的开发。它进一步降低了与渗透毒性有关的问题，使得用低渗溶液也可以获得造影有效量的碘浓度。
这种不必将溶液的同渗重量摩尔浓度提高到等渗水平(大约300mOsm/kg H2O)而达到造影有效量的碘浓度的能力还使得离子不平衡的毒性被各种等离子体阳离子的存在所降低(参见例如NycomedImaging AS的WO-90/01194和WO-91/13636)。
然而，市售的X-射线造影剂的碘浓度高达大约300mgI/ml，具有较高的粘度，在环境温度下为大约15-60mPas，二聚体试剂一般比单体试剂的粘度更大。这样的粘度给医生带来问题，在给药时需要使用大孔针头或施加高的压力，在儿科放射照相术中和在需要迅速、团块给药的放射照相术例如血管造影术中这一问题特别明显。
这一粘度问题是对高度浑浊的X-射线造影药特别是对高碘值化合物的发展构成了严重的障碍，其溶液提供了产生比常规碘浓度高的造影药溶液或提供具有常规碘浓度但粘度较低的造影药溶液的可能性，这些溶液更容易注射，并且在广泛的诊断研究中可以使用。
本发明克服了现有技术材料出现的粘度问题，因而从一方面来看，本发明提供可以用作X-射线造影药的式I碘代芳族化合物及其异构体，尤其是立体异构体和旋转异构体：式中，各C6R5部分可以相同或不同；各R代表氢或碘原子或基团M，在各C6R5部分上的两个或三个非相邻R基团代表碘原子，在各C6R5部分上一、两个或三个R基团代表M基团；X代表提供连接两个C6R5基团的1，2或3原子链的基团；最好在X是羰基氧基或在连接链中含有羰基氧基时，C6R5基团是三碘苯基或者R不是氢；M各自独立地是非离子性亲水性部分，M最好是非离子性亲水性部分，包括一羟基烷基或多羟基烷基基团。
我们发现，本发明的短链二聚体化合物在水溶液状态下表现出所需的低粘度。
式I化合物最好是不对称的。这可以通过使用不对称2或更多原子链形成基团X和/或选择不相同的C6R5基团，即通过碘苯基端基的不相同取代而实现。不对称分子是优选的，因为发现它们具有较好的水溶性。
苯基端基(C6R5部分)的这样的不相同取代可以通过具有不同数目或位置的碘取代和/或通过不同数目、位置或性质的M取代而实现。为使得碘负荷最大，优选三碘苯基端基，即下式基团：其中两个R基团可以相同或不同，虽然最好两者都代表M基团。
当苯基端基被碘取代时，它的结构式最好如下：(式中M可以相同或不同)。
一般来说，二碘苯基-二碘苯基二聚体不如二碘苯基-三碘苯基或三碘苯基-三碘苯基二聚体好，这时主要是因为它们降低了碘负荷，即每个分子有4个而不是5个或6个碘。由于三碘苯基-三碘苯基二聚体具有较高的碘负荷，的确一般优选三碘苯基-三碘苯基二聚体。
溶剂化基团M可以是任何通常用来增强水溶性的非离子性基团。适宜的基团包括例如支链或支链的C1-10烷基，优选C1-5烷基，其中一个或多个CH2或CH部分可选地用氧或氮原子代替并且可选地被一个或多个选自氧基、羟基、氨基、羧基衍生物和氧代硫原子和氧代磷原子取代。特别的例子包括多羟基烷基、羟基烷氧基烷基和羟基多烷氧基烷基，这样的基团通过酰胺键连接到苯基上，例如羟基烷基氨基羰基、N-烷基羟基烷基氨基羰基和二羟基烷基氨基羰基基团。其中优选的是含有1，2，3，4，5或6个尤其是1，2或3个羟基的化合物，例如：-CONH-CH2CH2OH-CONH-CH2CHOHCH2OH-CONH-CH(CH2OH)2-CON(CH2CH2OH)2以及其它基团，例如-CONH2-CONHCH3-OCOCH3-N(COCH3)H-N(COCH3)C1-3-alkyl-N(COCH3)一、二和三羟基C1-4烷基-N(COCH2OH)一、二和三羟基C1-4烷基-N(COCH3)(一、二和三羟基C1-4烷基)2-N-(COCH2OH)2-CON(CH2CHOHCH2OH)(CH2CH2OH)-CONH-C(CH2OH)3和-CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH).
一般来说，M基团最好各自包括多羟基C1-4烷基，例如1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙-1-基。
也可以使用其它三碘苯基X-射线造影剂领域的常规基团，并且M基团在碘苯基结构中的引入也可以通过常规技术实现。
在本发明的二聚体化合物中，连接基团X常规上是一个键或一个包括碳、氮、氧或硫原子的1、2或3元的链，例如O，S，N或C的一原子链，NN，NC，NS，CC或CO两原子链，或者NCN，OCN，CNC，OCO，NSN，CSN，COC，OCC或CCC三原子链，例如：氧原子或基团NR1，CO，SO2或CR21；基团COCO，CONR1，COCR21，SOCR21，SO2NR1，CR21CR21，CR21NR1或R21O；
基团NR1CONR1，OCONR1，CONR1CO，CONR1CR12，OCOO，CR12OCR12，OCR12CO，CR12CONR1，CR12CR12CR12，COCR1R1CO，CR12NR1CR12，CR12SO2NR1，CR12OCO，或NR1SO2NR1；其中，R1是氢或C1-6烷基或烷氧基基团，可选地被羟基、烷氧基取代、氧杂或氧代(例如多羟基烷基、甲酰基、乙酰基、羟基、烷氧基或羟基烷氧基基团)，当它与碳原子R1连接时，也可以是羟基基团。
X基团最好是不对称的。这可以例如通过例如对称链的不对称取代来实现(例如N-C-N取代成NHCONR1)或者通过选择对称链来实现。特别是，连接基团X应当是极性的并且应当是亲水性的。
因此，本发明优选的结构的实例包括：式中M和R1定义同上。
特别优选的化合物是下式化合物：
本发明的化合物一般可以通过两步或三步来制备：(a)生成二聚体，(b)苯基基团的碘化和(c)通过使苯基和/或可选的连接部分溶剂化而将其取代。
尽管在理论上步骤(a)，(b)和(c)可以以任何顺序进行，但由于经济上的原因，一般最好先进行二聚体生成步骤，再进行碘化步骤，最好将碘化步骤在过程的最后进行，以便减少碘的浪费。二聚体生成步骤本身可以是多步的，首先将适当的活性连接基团连接到一个单体上，然后将所得连接基团-单体结合物质与第二单体反应。或者，二聚体生成步骤可以通过类似的或共同取代的单体与单体的结合反应生成二聚体。
需要时，连接基团X可以通过对前体连接基团例如在前体单体中的前体连接基团改性(例如取代、氧化或还原)而产生。
在所有情况下都可以使用文献中公开的合成路线(例如类似于WO-94/14478所述的化合物的生产的方法)。
本发明的二聚体化合物可以用作X-射线造影药，为此它们可以与常规的载体和赋形剂制剂产生诊断造影剂。
因此，从再一个方面来看，本发明提供包含式I化合物(定义如上)以及至少一种生理上可耐受的载体或赋形剂的诊断组合物，例如为在注射用水中的水溶液，可选地还加有等离子体离子或溶解氧。
本发明的造影剂组合物可以是立即可用的浓缩物或者可以制成在给药前稀释的浓缩物的形式。立即可用形式的组合物的碘浓度一般至少为100mgI/ml，优选至少为150mgI/ml，一般优选的浓度为至少300mgI/ml，例如320-400mgI/ml。碘浓度越高，诊断价值越高，但同时溶液的粘度和渗透压度也高。一般来说，对于给定化合物的最大碘浓缩将取决于其溶解度和粘度和渗透压度的容许上限。
对于注射给药的造影剂来说，在环境温度(20℃)下，溶液的粘度的容许上限最好是30mPas；然而，高达50mPas甚至60mPas的粘度也是可以容许的，虽然在儿科放射照相术中可以有所偏离。对于将通过团块注入的造影剂(例如在血管造影术中)，必须考虑渗透毒性作用，渗透压度最好低于1 Osm/kg H2O，特别是低于850 Osm/kg H2O，特别是等渗性不超过50，优选不超过10 mOsm(大约300mOsm/kgH2O)。
本发明的二聚体很容易地满足了这样的粘度、渗透压度和碘浓度要求。的确，用高渗性溶液可以达到有效的碘浓度。因此，最好通过加入等离子体阳离子来建立溶液的渗透性，以便降低由团块注射后的离子性不平衡作用产生的毒性贡献。这样的阳离子最好被包括在WO-90/01194和WO-91/13636提出的范围内。
对于本发明的造影剂，特别是用于血管造影术的造影剂，优选的等离子体阳离子含量如下：钠 2-100，尤其是15-75，特别是20-7，更特别是25-35mM钙 不超过3.0，优选0.05-16，尤其是0.1-0.2，特别是0.15-0.7mM钾 不超过2，优选0.2-1.5，尤其是0.3-1.2，特别是0.4-0.9mM镁 不超过0.8，优选0.05-0.6，尤其是0.1-0.5，特别是0.1-0.25mM
等离子体阳离子可以总体地或部分地以离子性造影剂的反离子的形式存在。或者，它们一般是与生理上可耐受的反离子的盐(例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐等)的形式，特别优选使用等离子体阴离子。
除了含有等离子体阳离子之外，造影剂还可以含有其它反离子，其中二聚体是离子性的，并且这样的反离子当然最好是生理上可耐受的。这样的离子的实例包括：碱金属和碱土金属离子、铵、葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、氯化物、磷酸盐和碳酸氢盐。也可以使用制药领域中其它的常规反离子。此外，组合物还含有X-射线造影剂中的其它常规成分，例如缓冲剂等。
参照下面的非限制性实施例描述本发明。实施例1.N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二羟基苯基氨基羰基)苯基]脲a.5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-二(2，3-二乙酰氧基丙基)间苯二甲酰胺
将按照GB-A-1548594制备的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(14.08克，0.02摩尔)悬浮在吡啶(200毫升)中，在搅拌和冷却下滴加乙酸酐(57.1克，0.56摩尔)。搅拌过夜后，将混合物倒入乙酸乙酯(300毫升)和20％盐酸水溶液(200毫升)中。提取后，有机相用2M盐酸水溶液(20毫升)、盐水(70毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到17.4克(100％)粗产物。粗物料不比进一步纯化，直接使用，HPLC和1H NMR的分析表明，产物的纯度大于97％。1H NMR(丙酮-d6)：8.76-8.83(m，2H，NH)，5.50(br s，2H，NH2)，5.20-5.32(m，2H)，4.43(dd，J1＝11.8 Hz，J2＝3.4 Hz，2H)，4.29(dd，J1＝11.8 Hz，J2＝6.0Hz)，3.69-3.86(m，2H)，3.49-3.63(m，2H)，1.95-2.07(m，12H).MS(ESP)：706(M+1).b.N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲
将5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-二(2，3-二乙酰氧基丙基)间苯二甲酰胺(10.4克，0.012摩尔)溶解在无水二氧六环(20毫升)中，加入碳酰氯在甲苯中的20％溶液(3.1毫升)。将混合物在封闭厚壁容器中在环境温度下搅拌1星期。蒸发后，残余物用制备HPLC纯化。产量10.0克(94％)。1H NMR：8.24-8.98(m，6H，NH)，5.07(br s，4H)，4.12-4.35(m，8H)，3.31-3.60(m，8H)，2.00(s，24H，CH3CO).MS(ESP)：1771(M+)c.N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲(4.0克，2.26毫摩尔)溶解在含有氢氧化钠(1.44克，36毫摩尔)的水与甲醇的1∶1混合物(25毫升)中。在40℃下搅拌6小时后，用强酸性离子交换树脂(Amberlyst 15)处理，蒸发溶液，蒸发得纯产物。产量：3.24克(100％)。1H NMR(DMSO-d6)：7.98-8.60(m，6H，NH)，4.65-4.80(m，4H)，4.44-4.57(m，4H)，3.62-3.75(m，4H)，3.02-3.55(m，16H). 13C NMR(DMSO-d6)：170.7，170.4，170.3，151.8，151.7，150.1，143.5，100.9，100.8，100.7，100.5，100.3，89.8，89.6，70.1，70.0，64.1，42.7，42.6.MS(ESP)：1458(M++Na+).实施例2：N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]-N-甲基-脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(7.32克，5.1毫摩尔)溶解在2M氢氧化钠水溶液(10毫升)中，加入甲基碘(0.95毫升)。将混合物在环境温度下搅拌60小时，用强酸性离子交换树脂(Amberlyst 15)处理，蒸发溶液，用制备HPLC纯化。产量：4.7克(63％)，产物为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：8.80(br d，1H，NH)，8.42(br d，3H，NH)，8.05(br d，1H，NH)，4.42-4.85(m，8H)，3.01-3.78(m，23H).13C NMR(DMSO-d6)：170.2，170.1，170.0，152.6，152.5，150.7，150.3，150.2，149.5，144.2，101.3，101.2，100.0，99.5，90.5，90.1，70.5，70.3，64.4，64.3，43.1，42.9，36.0. MS(ESP)：1470(M++Na+).实施例3：N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]-N-羟乙基-脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]-脲(2.0克，1.4毫摩尔)溶解在含有2M氢氧化钠(7毫升)的水(13毫升)中。加入2-溴乙醇(1克，8.4毫摩尔)，将混合物在环境温度下搅拌60小时，用强酸性离子交换树脂(Amberlyst 15)处理，蒸发并用制备HPLC纯化，得到1.45克(70％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：9.10-9.38(m，1H，NH)，7.90-8.65(m，4H，NH)，3.02-3.91(m，24H).13C NMR(DMSO-d6)：170.2，153.2，150.9，150.3，149.1，144.1，101.3，100.9，100.7，100.3，90.6，89.8，70.5，70.4，70.1，64.4，63.2，60.6，53.2，43.1，MS(ESP)：1502(M++Na+). 实施例4：N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基]脲a.1-氨基-2，4，6-三碘-3，5-间苯二甲酰氯
将1-氨基-2，4，6-三碘-3，5-间苯二甲酸(200克，0.358摩尔)加到亚硫酰氯(150毫升)中。将混合物在回流温度下搅拌6小时，然后让其冷却至环境温度。蒸发后，将固体残余物溶解在乙酸乙酯(300毫升)中，再次蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(2000毫升)中。将所得溶液用已经冷却至0℃的氯化钠(250克)和碳酸氢钠(120克)在水(2000毫升)中的溶液洗涤。分出有机相，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发得202克(94％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：10.79(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)：170.1，149.7，149.4，78.94，78.90.MS(ESP，m/e)：595，593(M+). b.1-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙基氨基氨基羰基)-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯
将1-氨基-2，4，6-三碘-3，5-间苯二甲酰氯(10.0克，16.8毫摩尔)溶解在无水N，N-二甲基乙酰胺(DMAC，80毫升)中，加入三乙胺(14毫升)加入2-氨基-1，3-丙二醇(2.14克，23.55毫摩尔)后，将混合物搅拌60小时。加入乙醇胺(5.0毫升)，将混合物再搅拌24小时。蒸发溶剂后，将固体残余物溶解在吡啶(250毫升)中，加入乙酸酐(200毫升)。搅拌20小时后，蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。将溶液用水、稀盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷(6∶1)洗脱，接着用制备HPLC(RP-18，乙腈∶水 35∶65)纯化，得4.74克(35％)产物。1H NMR(CDCl3)： 6.01-6.17(2br s，2H，NH)，5.11(br s，2H，NH2)，4.59-4.67(m，1H，CH)，4.22-4.40(m，6H，CH2O)，3.69-3.78(m，2H，NCH2)，2.12(s，3H)，2.08(s，6H).MS(ESP，m/e)：823([M+Na]+)，801([M+1]+).c.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基]脲
将1-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙基氨基氨基羰基)-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯(0.976克，1.20毫摩尔)与碳酰氯(8.86毫升20％的甲苯溶液)和二氧六环(3毫升)在厚壁、加塞烧瓶中混合，然后在60℃保温18小时。将混合物冷却至环境温度，蒸发溶剂。加入二氧六环(15毫升)，在大气压力下蒸除。将该过程重复两次。加入二氧六环(10毫升)、1-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基)-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯(0.926克，1.16毫摩尔)和三氟乙酸汞(26毫克，0.23毫摩尔)，用1小时的时间再次在大气压力下蒸发溶剂。加入二氧六环(10毫升)，将混合物在环境温度下搅拌16小时。将溶剂再次蒸发，蒸发后，将残余物溶解在甲醇(35毫升)和0.4M氢氧化钠水溶液(50毫升)的混合物中。搅拌2小时后，将溶液用强酸性阳离子交换树脂中和，过滤并冷冻干燥。将残余物用制备HPLC纯化。产量：0.43克(27％)。1H NMR(DMSO-d6)：8.03-8.59(m，6H)，4.42-4.77(m，6H)，3-10-3.83(m，18H).实施例5：N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基]-N-羟乙基脲
将来自实施例4的N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基]脲(027克，0.2毫摩尔)溶解在含有2M氢氧化钠水溶液(1.0毫升)和2-溴乙醇(0.084毫升，1.2毫摩尔)的水(7毫升)中。接班20小时后，将溶液用强酸性阳离子交换树脂中和，蒸发至干。将残余物用制备HPLC纯化。产量：138毫克(50％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.06-9.22(m，1H)，8.03-8.46(m，4H)，4.22-4.69(m，7H)，3.43-3.87(m，22H).实施例6.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基]-N-(2，3-二羟基丙基)脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基]脲(0.25克，0.18毫摩尔)溶解在水(5毫升)中，接着加入2M氢氧化钠水溶液(2.1毫升)，5分钟后，加入溴丙烷-2，3-二醇(0.196毫升)。将溶液搅拌4天，用强酸性阳离子交换树脂中和，蒸发至干。将残余物用制备HPLC纯化，得到38毫克(14％)白色固体产物。MS(ESP，m/e)：1450(M+)实施例7.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲a.1-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯
将按照实施例4a制备的1-氨基-2，4，6-三碘-3，5-间苯二甲酰氯(3.03克，5.1毫摩尔)加到三乙胺(4.26毫升)在DMAC(20毫升)中的溶液中。加入1-氨基-2，3-丙二醇(0.52克，5.6毫摩尔)在DMAC(3毫升)中的溶液，在环境温度下搅拌16小时后，加入乙醇胺(1.55克，25.5毫摩尔)。再搅拌16小时后，蒸发溶剂，将残余物溶解在吡啶(75毫升)中，加入乙酸酐(60毫升)，将溶液搅拌17小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、0.2M盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，干燥(硫酸镁)并蒸发。用制备HPLC纯化，得到1.28克(31％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：8.60-8.71(m，2H)，5.42-5.51(m，1H)，5.02-5.13(m，1H)，4.24-4.33(m，1H)，4.08-4.21(m，3H)，3.32-3.49(m，5H)，2.00(2s，9H).MS(ESP，m/e)：823([M+Na]+)，801(M+1)b.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
在厚壁烧瓶中，将1-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯(1.99克，2.48毫摩尔)溶解在二氧六环(7毫升)和碳酰氯的甲苯溶液(20％，18毫升)中。将混合物加热至60℃，保温16小时，冷却至环境温度后，蒸发溶剂。加入二氧六环(10毫升)，在大气压力下蒸馏。该过程重复3次。将残余物溶解在含有三氟乙酸汞(35毫克)和1-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯(2.0克，2.50毫摩尔)的二氧六环(10毫升)中。将烧瓶加热，缓慢蒸除溶剂。加入另一部分二氧六环(10毫升)，然后再次蒸馏。将残余物溶解在甲醇(60毫升)和0.22M氢氧化钠水溶液(90毫升)的混合物中。搅拌6小时后，将溶液用强酸性阳离子交换树脂中和，蒸发溶剂后，将残余物用制备HPLC纯化，得到1.26克(37％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：8.02-8.67(m，6H)，4.60-4.84(m，4H)，4.43-4.57(m，2H)，3.02-3.75(m，18H).13C NMR(DMSO-d6)：169.7，169.5，151.4，150.0，142.9，99.9，89.6，70.1，70.0，69.9，64.0，59.2，42.6，41.7.实施例8.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]-N-羟乙基脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.216克，0.157毫摩尔)溶解在水(6毫升)和2M氢氧化钠水溶液(0.9毫升)以及2-溴乙醇(0.067毫升)中。将混合物搅拌4天，用强酸性阳离子交换树脂中和，蒸发至干。将残余物用制备HPLC纯化，得到105毫克(147％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：9.11-9.22(m，1H)，7.84-8.61(m，4H)，4.41-4.80(m，7H)，3.02-3.87(m，22H).13C NMR(DMSO-d6)：170.2，169.9，153.2，151.0，150.9，150.4，144.2，144.1，100.2，70.5，64.4，60.6，59.6，43.1，42.1.MS(ESP，m/e)：1450(M+)实施例9.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]-N-(2，3-二羟基丙基)脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.353克，0.257毫摩尔)溶解在水(8毫升)和2M氢氧化钠水溶液(0.9毫升)以及1-溴-2，3-二羟基丙烷(0.136毫升，1.55毫摩尔)中。在室温下搅拌150小时后，用强酸性阳离子交换树脂中和。蒸发至干，将残余物用制备HPLC纯化，得到100毫克(27％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：9.45-9.63(m，1H)，7.94-8.68(m，4H)，5.82-6.07(m，1H)，5.12(br s，1H)，4.43-4.80(m，6H)，4.13(m，1H)，3.04-3.97(m，14H).13C NMR(DMSO-d6)：169.8，169.5，153.5，150.8，150.5，150.0，149.9，143.7，99.8，90.3，70.0，64.O，59.2，42.7，41.7.实施例10.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-乙酰氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲a.N，N′-二(3-硝基-5-羧基苯基)脲
将1-硝基-3-氨基苯甲酸(9.11克，50毫摩尔)与碳酰氯(13毫升20％的甲苯溶液)和碳酸钠(7.4克，70毫摩尔)在甲苯(20毫升)中混合。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌16小时。再加入甲苯(4毫升)，在100℃下继续搅拌9小时。加入甲苯(4毫升)，在40℃下继续搅拌20小时。冷却至室温后，将溶液倒入1M盐酸水溶液(200毫升)中。滤除灰白色沉淀物，用乙醇和2M盐酸水溶液(4毫升)洗涤，过滤并干燥。产量：8.2克(84％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.63(s，NH，2H)，8.65(dd，J1＝J2＝22Hz，2H)，8.34(dd，J1＝1.6Hz，J2＝1.5Hz，2H)，8.18(dd，J1＝1.5Hz，J2＝1.3Hz，2H)，3.3-3.8(br s，2H，OH).13C NMR(DMSO-d6)：165.8，152.7，148.5，141.4，133.1，125.3，117.3，116.6.MS(ESP，m/e)：389(M+，100％)，411([M+Na]+，55％)b.N，N′-二(3-硝基-5-甲氧基羰基苯基)脲
将N，N′-二(3-硝基-5-羧基苯基)脲(0.5克，1.3毫摩尔)溶解在含有浓硫酸(15毫升)的甲醇(15毫升)中，将溶液在60℃下搅拌20小时。冷却至环境温度后，将溶液倒入水中(40毫升)。滤除黄色沉淀物，用氢氧化钠饱和水溶液和水洗涤并干燥。产量0.53克(98％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.78(br s，NH，1H)，8.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.0Hz，2H)，8.46(dd，J1＝2.2Hz，J2＝2.0Hz，2H)，8.23(dd，J1＝2.2Hz，J2＝2.0Hz，2H)，3.92(s，OCH3，6H).13C NMR(DMSO-d6)：164.9，153.1，148.5，142.0，131.6，124.9，117.0，116.9.c.N，N′-二[3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二(3-硝基-5-甲氧基羰基苯基)脲(0.209克，0.5毫摩尔)与1-氨基-2，3-丙二醇(0.114克，0.5毫摩尔)加热至95℃。30分钟后，将压力降低至200mmHg，继续加热至3小时。将反应混合物粗品用制备HPLC纯化，得164毫克(61％)白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)：9.61(s，2H)，8.79(t，J＝6.4Hz，2H)，8.67(dd，J1＝2.1，J2＝2.0Hz，2H)，8.36(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.0Hz，2H)，8.25(dd，J1＝J2＝2.0Hz，2H)，4.84(d，J＝4.5Hz，OH，2H)，4.58(t，J＝5.6Hz，OH，2H)，3.65(m，2H)，3.30-3.50(m，6H)，3.21(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)：164.8，152.6，148.5，141.1，136.8，124.2，115.9，115.4.MS(ESP，m/e)：537(M+，100％)，519([M-H2O]+，56％).d.N，N′-二[3-氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.103克，0.19毫摩尔)溶解在含有2M盐酸水溶液(0.2毫升)和Pd/C催化剂的甲醇(14毫升)与水(6毫升)的混合物中。在60磅/平方英寸下进行氢化。滤除催化剂，蒸发溶剂。将残余物再溶解在水中，冷冻干燥。得到0.102克(97％)产物。1H NMR(D2O)：7.60(s，4H)，7.29(s，2H)，3.74-3.82(m，2H)，3.38-3.54(m，4H)，3.22-3.37(m，4H).13C NMR(D2O)：168.6，154.0，139.9，136.1，131.1，118.6，118.5，117.0，116.9，116.2，70.1，63.2，42.4.Ms(ESP，m/e)：477(M+，100％). e.N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.50克，0.91毫摩尔)溶解在甲醇(4毫升)与水(46毫升)的混合物中，加入KICl2水溶液(6毫摩尔)。用盐酸水溶液将pH值调节至2。将溶液在40℃下搅拌20小时。加入硫酸氢钠水溶液后，蒸发溶剂，用甲醇-水(3∶7)将残余物研制三次，得到1.02克(89％)产物。1H NMR(DMSO-d6)：8.41(br s，1H)，8.20-8.33(m，2H)，8.11-8.17(d，J＝7.0 Hz，1H)，5.40(br s，NH2，4H)，3.62-3.74(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.21-3.32(m，2H)，3.07-3.21(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)：170.7，170.6，151.9，149.3，148.9，143.1，143.0，142.8，70.6，70.4，64.4，43.1，43.0.
MS(ESP，m/e)：1232(M+，20％)，1254([M+Na]+，100％)，1270([M+K]+，50％).f.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙基氨基羰基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]-N-(2，3-二羟基丙基)脲
将N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.115克，0.126毫摩尔)与乙酸酐混合(2毫升)和浓硫酸(3滴)。将混合物在70℃下搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌17小时。蒸发溶剂后，将残余物溶解在甲醇(2.5毫升)与水(0.4毫升)的混合物中。用10M氢氧化钠水溶液将pH值调节至10。在50℃下搅拌5小时。蒸发溶剂后，将残余物用水研制。将固体过滤并干燥。产量0.15克(90％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.80-10.10(2br s，2H)，8.20-8.75(m，4H)，4.70(s，OH，2H)，4.48(s，OH，2H)，3.64-3.98(m，2H)，3.41-3.56(m，4H)，3.03-3.26(m，4H)，2.04(s，6H).13C NMR(DMSO-d6)：170.3，170.2，168.3，168.2，168.1，151.9，151.7，150.3，144.4，144.3，108.2，108.1，99.5，99.4，99.3，99.2，98.1，98.0，97.9，70.6，70.4，64.4，43.1，23.5.MS(ESP，m/e)：1339([M+Na]+，100％).实施例11.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲a.N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(1.23克，1.0毫摩尔)溶解在乙酸酐(5毫升)、吡啶(5.5毫升)和DMF(5毫升)的混合物中。将溶液在室温下搅拌65小时，蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(250毫升)中。用水(2x50毫升)、0.1M盐酸水溶液(50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(硫酸钠)并蒸发后，用NMR和HPLC对残余物分析得知，基本上是纯产物。产量：1.0克(71％)。1H NMR(DMSO-d6)：8.73(br s，1H)，8.44-8.63(m，2H)，8.32-8.45(m，1H)，5.30-5.45(s，NH2，4H)，5.02-5.16(m，2H)，4.10-4.37(m，4H)，1.80-2.05(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)：170.8，170.6，170.3，149.1，148.9，148.3，147.8，143.3，143.2，136.6，124.4，92.6，92.0，70.1，70.0，63.5，21.5，21.0.MS(ESP，m/e)：1400(M+，100％).b.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲(1.0克，0.71毫摩尔)溶解在乙酰氧基乙酰氯(5毫升)中，将溶液在环境温度下搅拌24小时。加热至60℃，保温2.5小时，将溶液蒸发至干，残余物用水(40毫升)研制。滤除褐色沉淀物，再次用水(20毫升)洗涤并干燥。产量：0.92克(81％)。1H NMR(DMSO-d6)：10.05-10.30(m，2H)，8.62-9.06(m，2H)，8.22-8.58(m，2H)，5.02-5.15(m，2H)，4.66(br s，4H)，4.23-4.39(m，2H)，4.12-4.23(m，2H)，3.25-3.62(m，4H)，2.11(s，6H)，2.00(s，12H).13C NMR(DMSO-d6)：170.7，170.4，170.1，165.7，150.1，150.0，144.5，144.4，143.3，143.2，108.5，108.3，108.1，97.6，97.3，70.0，63.5，62.6，61.0，21.5，21.0.MS(ESP，m/e)：1599(M+，100％)，1621([M+Na]+，23％).c.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基乙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.88克，0.55毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)与2M氢氧化钠(2.5毫升)的混合物中。在环境温度下搅拌15分钟后，用强酸性离子交换树脂将pH值调节至4，过滤后，蒸发至干。将残余物用制备HPLC纯化。产量：0.58克(78％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.68-9.93(m，2H)，8.42-8.64(m，2H)，8.24-8.48(m，2H)，4.00(s，OH，6H)，3.60-3.73(m，6H)，3.36-3.54(m，6H)，3.04-3.38(m，4H).13C NMR(DMSO-d6)：171.0，170.8，170.6，170.3，170.2，151.8，151.7，150.3，150.2，144.3，144.1，143.9，143.8，108.1，108.0，107.9，99.5，99.3，97.9，97.8，97.7，70.4，64.4，62.3，43.1.MS(ESP，m/e)：1349(M+，36％)，1379([M+Na]+，100％).实施例12.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基丙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲a.N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二乙酰氧基丙酰氨基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲
将如上制备的N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲(1.0克，0.71毫摩尔)和2-乙酰氧基丙酰氯(4.0毫升)混合，在60℃下搅拌2小时，在85℃下搅拌14小时。蒸发溶剂，用水(50毫升)研制。滤出绿色固体不必醇化，直接用于下步。产量0.92克(79％)。1H NMR(DMSO-d6)：10.08-10.25(m，2H)，8.70-9.30(m，2H)，8.08-8.75(m，2H)，5.15-5.27(m，2H)，5.03-5.16(m，2H)，4.23-4.36(m，2H)，4.11-4.25(m，2H)，3.23-3.54(m，4H)，2.10(s，3H)，2.06(2s，15H)，1.47-1.55(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)：170.7，170.4，170.0，151.8，150.1，149.0，144.5，143.3，143.2，108.3，107.9，106.4，97.7，97.6，70.5，70.0，69.9，63.6，63.5，63.4，21.5，21.3，21.0，18.0.b.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2-羟基丙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-3-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.85克，0.52毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)与2M氢氧化钠(2.5毫升)的混合物中。将溶液在室温下搅拌2小时。用强酸性离子交换树脂将pH值调节至4，过滤后，蒸发至干。将残余物用制备HPLC纯化。产量：370克(51％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.58-9.84(m，2H)，8.22-8.64(m，4H)，5.50-5.70(m，2H)，4.67(br s，OH，2H)，4.48(br s，OH，2H)，4.13-4.17(m，2H)，3.64-3.75(m，2H)，3.40-3.61(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.07-3.25(m，4H)，1.35-1.42(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)：173.0，172.8，170.3，170.2，151.8，150.2，144.2，143.9，108.0，99.5，99.2，97.8，97.6，97.5，70.4，70.3，68.0，64.4，43.1，21.5，21.0.MS(ESP，m/e)：1374(M+，20％)，1397([M+Na]+，100％).实施例13.N，N-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲a.N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰胺基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲
将2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸钾盐(1.50克，8.1毫摩尔)冷却至0℃。加入草酰氯(1.03克，8.1毫摩尔)，将溶液在0℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌24小时。过滤混合物，蒸发滤液。然后加入如上制备的N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲(1.9克，1.36毫摩尔)在二甲基乙酰胺(10毫升)中的溶液，将所得溶液在环境温度下搅拌60小时。加入乙醚(60毫升)，生成沉淀，再用乙醚(50毫升)研制，得到1.88克(84％)产物。1H NMR(DMSO-d6)：9.57-10.10(m，2H)，8.26-8.55(m，4H)，3.08-4.37(m，16H)，1.87-2.04(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)：172.4，170.9，170.1，150.1，147.0，144.4，143.8，141.9，127.9，100.1，99.8，99.6，99.1，97.7，97.6，97.4，74.2，70.4，66.9，66.8，64.8，64.4，64.1，43.1，43.0，37.9，35.0，21.8，21.5.MS(ESP，m/e)：1656(M+，100％)，1679([M+Na]+，80％).b.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-(2，3-二羟基丙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-氨基-2，4，6-三碘-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰胺基)-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基]脲(0.60克，0.36毫摩尔)与碳酸钾(0.40克，2.8毫摩尔)的甲醇(40毫升)混合。将溶液搅拌88小时，将溶液过滤，将滤液蒸发至干。将残余物溶解在水(20毫升)用2M盐酸水溶液调节至2。搅拌3小时后，将溶液蒸发至干，将残余物用制备HPLC纯化。分离两种异构体馏分并收集之。产量：240毫克(馏分1)+45毫克(馏分2)；56％。物理数据，馏分1：1H NMR(DMSO-d6)：9.67-9.90(m，2H)，8.23-8.60(m，4H)，3.06-3.84(m，16H)，4.02-4.20(m，8H).13C NMR(DMSO-d6)：171.0，170.8，170.3，170.2，151.8，151.7，150.2，144.3，144.1，143.9，143.8，108.1，108.0，107.8，99.5，99.3，99.2，97.8，97.6，74.2，70.4，64.7，64.4，43.2，43.1. MS(ESP，m/e)：1408(M+，100％)，1431([M+Na]+，10％).Fraction 2：9.62-10.05(m，2H)，8.25-8.60(m，4H)，5.65-5.90(m，2H)，4.62-4.90(m，4H)，4.42-4.53(m，2H)，4.02-4.10(m，2H)，3.40-3.82(m，10H)，3.05-3.32(m，4H).实施例14.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-氨基-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯基]脲a.N，N′-二[3-硝基-5-(1，3-二羟基丙基-2-氨基羰基)苯基]脲
按照类似于实施例10c所述合成方法，从N，N′-二(3-硝基-5-甲氧基羰基苯基)脲(12.0克，28.7毫摩尔)和丝氨醇(6.83克，75毫摩尔)出发进行反应。将反应产物粗品用乙腈(2x50毫升)、用水(200毫升)和用乙腈(3x50毫升)研制，得到95％纯产物。产量：12.0克(78％)。1H NMR(DMSO-d6)：10.06，9.72(2s，ArNH，2H)，8.68-8.73(m，2H)，8.44-8.51(m，2H)，8.38-8.43(m，2H)，8.23-8.27(m，2H)，4.66-4.73(m，4H)，3.92-4.13(m，2H)，3.44-3.60(m，8H).13C NMR(DMSO-d6)：164.9，164.6，152.9，148.6，148.4，141.9，141.1，137.0，131.8，124.9，124.4，117.1，115.7，115.3，60.7，54.8，53.3.b.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-氨基-5-(1，3-羟基丙基-2-基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[3-硝基-5-(1，3-二羟基丙基-2-氨基羰基)苯基]脲(5.6克，10.4毫摩尔)溶解在含有2M盐酸水溶液(10.4毫升)和Pd/C催化剂(10％，0.5克)的甲醇(100毫升)与水(14毫升)的混合物中。在60磅/平方英寸下进行氢化。滤除催化剂，蒸发甲醇。将水溶液冷冻干燥。将残余物溶于甲醇(36毫升)和水(775毫升)的混合物中，然后加入KICl2(32.9克，97毫摩尔)。搅拌72小时后，加入2M硫酸氢钠水溶液，滤除固体。 用甲醇(3x50毫升)洗涤沉淀物后，干燥残余物。产量：13.9克(76％)。1H NMR(DMSO-d6)：7.90-8.36(m，4H)，5.32-5.40(m，4H)，3.30-4.25(m，14H).13C NMR(DMSO-d6)：170.1，151.9，149.1，148.9，148.8，146.6，143.1，143.0，88.8，88.6，83.0，82.8，81.5，78.7，78.6，78.5，76.9，59.8，53.6，53.5.MS(ESP，m/e)：1254([M+Na]+，100％).c.N，N′-二[2，4，6-三碘-3-氨基-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯基]脲
将N，N′-二[2，4，6-三碘-3-氨基-5-(1，3-羟基丙基-2-基氨基羰基)苯基]脲(4.0克，3.26毫摩尔)溶解在乙酸酐(10毫升)和吡啶(10.5毫升)的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂。将残余物悬浮在水(150毫升)中。滤除固体，用0.1M HCl(2x50)水溶液，水(2x50毫升)洗涤，干燥。产量：3.8克(84％)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55-8.95(m，2H)，8.10-8.35(m，2H)，5.36-5.68(m，4H)，4.10-4.20(m，8H)，3.83-3.95(m，2H)，1.99-2.07(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)：170.7，170.2，149.0，148.9，148.7，143.3，143.2，143.1，89.2，82.8，78.5，78.3，78.2，62.6，47.4，21.3.MS(ESP，m/e)：1422([M+Na]+，70％)，1478([M+C5H5N]+，100％).实施例15：N-[3-羟基甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-N′-[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]脲a.1-羟甲基-3-硝基-5-苯甲酸甲酯
将1-硝基间苯二甲酸一甲酯(22.5克，100毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(675毫升)中，加入BF3·ET2O(25.2毫升，200毫摩尔)。然后用l小时的时间分批缓慢加入硼氢化钠(5.1克，135毫摩尔)。再搅拌2小时后，缓慢加入乙醇(20毫升)，接着加入水(200毫升)和乙醚(400毫升)。使相分离，水相用乙醚(100毫升)洗涤一次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。产量：20克(96％)，HPLC分析表明，产物纯度大于95％。1H NMR(CDCl3)：8.72(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，4.86(s，2H)，3.97(s，3H)，2.37(br s，1H).b.1-羟甲基-3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯
将实施例3a的甲酯(20.5克，97毫摩尔)与2，3-二羟基丙胺(9.6克，106毫摩尔)混合，将混合物加热至90℃。45分钟后，将压力降低至200mmHg，继续加热2小时。HPLC分析表明，产物纯度大于95％。不必进一步纯化，将其直接用于下一步骤。产量：22.8克(87％)。1H NMR(CD3OD)：8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，8.19(s，1H)，4.77(s，2H)，3.81-3.88(m，1H)，3.39-3.63(m，4H).c.3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯胺
将1-羟甲基-3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯(12.0克，44.4毫摩尔)在60磅/平方英寸下以Pd/C(10％，100毫克)为催化剂，进行氢化。过滤除去催化剂，蒸发残余物。加入甲醇(10毫升)以沉淀白色固体产物，过滤出来并干燥。产量：6.6克(62％)。1H NMR(CD3OD)：7.05-7.09(m，1H)，6.98-7.03(m，1H)，6.83-6.87(m，1H)，4.53(s，2H)，3.77-3.85(m，1H)，3.8-3.59(m，4H)，3.32-3.42(m，1H)MS(ESP，m/e)：241([M+1]+，100％).d.3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺
将3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯胺(500毫克，2.1毫摩尔)溶解在水(175毫升)中，用8小时分批加入KICl2水溶液(70％，w/w)，每次0.1毫升。总共加入1.0毫升KICl2溶液。经过总共6小时的反应时间后，将溶液用乙酸乙酯(1000毫升)提取，将其分离，用硫酸钠(0.2M，100毫升)水溶液洗涤。蒸发接着用制备HPLC纯化得到432毫克(33％)纯产物。1H NMR(CD3OD)：5.10(s，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.72(ddd，J1＝0.7Hz，J2＝4.2Hz，J3＝11.4Hz)，1H)，3.60(dd，J1＝6.0Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.49(ddd，J1＝1.2Hz，J2＝6.0Hz，J3＝13.5Hz，1H)，3.37(ddd，J1＝1.2Hz，J2＝6.1Hz，J3＝13.2Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.28 and 2.34(2s，2H).MS(ESP，m/e)：618(M+，100％)，640([M+Na]+，55％).e.3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺
将3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(1.32克，2.1毫摩尔)溶解在含有乙酸酐(10毫升)的吡啶(10毫升)中。将混合物在室温下搅拌2小时，加入二氯甲烷(100毫升)。用水(3x25毫升)洗涤该溶液。有机相用水(3x50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(2x50毫升)洗涤。干燥(硫酸镁)并蒸发后，用闪色谱纯化残余物，以二氯甲烷和甲醇(95∶5)的混合物为洗脱剂。产量：1.30克(82％)。1H NMR(CDCl3)：5.99(br s，1H)，5.52(s，2H)，5.25(brs，1H)，5.11(s，2H)，4.23-4.45(m，2H)，3.56-3.87(m，3H)，2.08(s，9H).f.N-[3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基)-N′-[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]脲
将3，5-二(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(260毫克，0.30毫摩尔)溶解在二氧六环(1.0毫升)中，加入碳酰氯的甲苯溶液(1.93M，1.8毫升)。将烧饼封紧，然后加热至60℃，保温17小时。冷却至环境温度后，减压蒸除溶剂。加入二氧六环(3毫升)，再次蒸馏。将该过程重复2次。加入二氧六环(1毫升)，接着加入3-乙酰氧基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(0.245克，0.31毫摩尔)和Hg(OCOCF3)2(20毫克)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，蒸发溶剂，将残余物用制备HPLC纯化。产量：0.192克(39％)。MS(ESP，m/e)：1643(M+，100％)，1665([M+Na]+，34％).f.N-[3-羟基甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-N′-[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]脲
将实施例15f的产物溶解在甲醇(5毫升)与水(5毫升)的混合物中，用2M氢氧化钠水溶液将pH值调节至12。搅拌2小时后，用HCl水溶液将pH值调节至6.5。蒸发溶剂。用制备HPLC纯化产物。产量：68毫克(44％)。MS(ESP，m/e)：1349(M+，15％)，1372([M+Na]+，100％).实施例16：2，4，6-三碘-3-乙酰氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-乙酰基氨基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)]苯a.1-硝基-3-氨基-5-苯甲酸甲酯盐酸化物
将1-硝基-3-氨基苯甲酸(15.0克，82.4毫摩尔)溶解在甲醇(100毫升)中，向溶液中通入HCl气鼓泡30分钟。在环境温度下搅拌17小时后，蒸发溶剂，残余物用乙醚(3x50毫升)洗涤，得到白色固体产物。产量：15.8克(82％)。1H NMR(DMSO-d6)：7.78-7.81(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，5.00(s，NH3，3H)3.83(s，OCH3，3H).b.3-硝基-甲氧基羰基苯基氨基羰基-(3′-硝基-5′-甲氧基羰基苯)
将1-硝基-3-氨基-苯甲酸甲酯盐酸化物(0.92克，4.72毫摩尔)和5-硝基间苯二甲酸一甲酯(1.06克，4.27毫摩尔)悬浮在POCl3(4毫升)和甲苯(15毫升)的混合物中。将混合物加热，直至溶液为均相。然后将溶液在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，将油状残余物溶解在二氯甲烷中。将溶液用0.1M HCl水溶液(3x50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤，用炭处理，干燥(硫酸镁)，蒸发。HPLC分析表明，产物基本上是纯的。产量：1.25克(66％)。1H NMR(DMSO-d6)：11.28(s，1H)，9.09(t，J＝1.8Hz，1H)，9.03(t，J＝1.8Hz，1H)，8.95(t，J＝1.7Hz，1H)，8.81(t，J＝1.6Hz，1H)，8.78(t，J＝1.7Hz，1H)，8.38(2t，J1＝1.6Hz，J2＝1.5Hz，1H)，3.96(s，OCH3，3H)，3.93(s，OCH3，3H).MS(ESP，m/e)：426([M+Na]+，100％)，442([M+K]+，14％).c.3-硝基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-硝基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]
将3-硝基-5-甲氧基羰基苯基氨基羰基-(3′-硝基-5′-甲氧基羰基苯)(0.40克，1.0毫摩尔)与丝氨醇(0.23克，2.5毫摩尔)混合，加热至95℃。30分钟后，将压力降低至200mmHg，继续加热3小时。将反应混合物用制备HPLC纯化。产量：0.27克(52％)。1H NMR(DMSO-d6)：11.2(br s，1H)，8.94-8.98(m，2H)，8.89-8.92(m，2H)，8.61-8.65(m，1H)，8.61(d，J＝7.2Hz，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.60-4.81(m，4H)，3.96-4.08(m，2H)，3.51-3.59(m，8H).MS(ESP，m/e)：522(M+，100％)，504([M-H2O]+，65％).d.3-氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-硝基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]二盐酸化物
将3-硝基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-硝基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯](1.03克，1.98毫摩尔)在60磅/平方英寸的压力下，在含有甲醇(40毫升)、浓盐酸(2毫升)、水(2毫升)和Pd/C催化剂(10％，0.2克)的溶液中氢化。滤除催化剂，蒸发溶剂。然后加入水(150毫升)，然后将溶液冷冻干燥。产量：0.98克(93％)。1H NMR(DMSO-d6 containing 1％TFA)：10.83(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(t，J＝2.0Hz，1H)，8.03(t，J＝2.0Hz，1H)，7.73(t，J＝2.0Hz，1H)，7.70(t，J＝2Hz，1H)，7.46(t，J＝2.0Hz，1H)，4.30(br s，6H)，3.95-4.01(m，2H)，3.54(t，J＝5.5Hz，8H).MS(ESP，m/e)：461(M+，100％).e.3-氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-氨基-2′，4′，6′-三碘-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]
将3-氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-硝基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]二盐酸化物(0.50克，0.94毫摩尔)溶解在甲醇(225毫升)和水(675毫升)的混合物中，用HCl水溶液将pH值调节至2.0。加入KICl2(1.91克，5.64毫摩尔)，将溶液在40℃下搅拌48小时，加入NaHSO3水溶液使反应终止。蒸发溶剂后，将残余物用制备HPLC纯化。产量：0.05克(8.3％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.85-10.05(m，1H)，8.87-9.00(m，1H)，7.80-8.15(m，1H)，5.52(s，NH2，2H)，5.47(s，NH2，2H)，4.40(t，J＝7.0Hz，2H)，4.15-4.24(m，2H)，4.06(d，J＝7.0Hz，1H)，4.04(d，J＝7.0Hz，1H)，3.78-3.85(m，3H)，3.57-3.64(m，3H)，3.40-3.56(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)：170.3，170.2，165.7，150.0，149.9，149.6，148.9，148.1，148.0，147.5，141.7，64.2，59.7，53.4.MS(ESP，m/e)：1215(M+，100％).f.3-乙酰氨基-2，4，6-三碘-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-乙酰基氨基-2′，4′，6′-三碘-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]
将3-氨基-2，4，6-三碘-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-氨基-2′，4′，6′-三碘-3′-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯](75毫克，0.062毫摩尔)溶解在含有浓硫酸(0.04毫升)的乙酸酐(0.6毫升)中。将混合物加热轧60℃，保温75分钟，冷却后，蒸发溶剂。将暗色残余物溶解在甲醇(0.35毫升)与水(0.15毫升)的混合物中，用2M氢氧化钠水溶液将pH值调节至10-11，将溶液在50℃下搅拌5小时。冷却至环境温度后，用2M HCl水溶液将pH值调节至7，蒸发溶剂。残余物用制备HPLC纯化。产量：0.076克(94％)。1H.NMR(DMSO-d6)：10.27-10.48(m，1H)，9.97(br s，1H)，9.94(br s，1H)，8.21(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H)，4.43-4.56(m，4H)，3.72-3.88(m，2H)，3.60-3.70(m，4H)，3.40-3.60(m，4H)，2.07-2.08(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)：169.9，169.7，168.2，165.2，151.0，148.4，144.7，144.6，144.3，144.2，142.8，142.7，59.6，59.5，53.6，31.1. MS(ESP，m/e)：1300(M+，100％).实施例17.2，4，6-三碘-羟基乙酰基氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-羟基乙酰基氨基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]a.2，4，6-三碘-3-氨基-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-氨基-5′-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯]
将按照上述实施例15所述制备的3-氨基-2，4，6-三碘-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-氨基-2′，4′，6′-三碘-5′-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯](0.10克，0.082毫摩尔)溶解在乙酸酐(5毫升)与吡啶(5.5毫升)的混合物中。将混合物在40-45℃下搅拌16小时，蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中。用水(25毫升)、0.5M HCl水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将溶液干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂。产量：0.11克(100％)。1H_NMR(DMSO-d6)：9.94-10.04(m，1H)，8.67(d，J＝7.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.0Hz，1H)，5.54(s，NH2，2H)，5.50(s，NH2，2H)，4.27-4.40(m，2H)，4.11-4.16(m，8H)，2.01-2.03(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)：170.7，170.4，170.3，165.7，149.6，149.5，149.0，148.2，147.6，141.8，139.8，62.6，47.4， 21.3.MS(ESP，m/e)：1385(M+，100％).b.2，4，6-三碘-羟基乙酰基氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-羟基乙酰基氨基-5′-(1，3-二羟基丙-2-基氨基羰基)苯]
将2，4，6-三碘-3-氨基-5-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′4′6′-三碘-3′-氨基-5′-(1，3-二乙酰氧基丙-2-基氨基羰基)苯](94毫克，0.068毫摩尔)悬浮在乙酰氧基乙酰氯(3毫升)中。将混合物在65℃下搅拌4小时，让其冷却，然后蒸发。将残余物溶解在甲醇(3毫升)、水(3毫升)和1M氢氧化钠水溶液(0.50毫升)中，然后将溶液搅拌3小时。用强酸性阳离子交换树脂将溶液中和。蒸发溶剂。残余物用制备HPLC纯化。收率90毫克(100％)。MS(ESP，m/e)：1582(M+，100％.实施例18：2，4，6-三碘-3-乙酰基氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-乙酰基氨基-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)]苯a.3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-硝基-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯]
将3-硝基-5-甲氧基羰基苯基氨基羰基-(3′-硝基-5′-甲氧基羰基苯)(1.21克，3.0毫摩尔)悬浮在氨基丙-2，3-二醇(0.55克，6.0毫摩尔)中，将混合物加热至90℃。30分钟后，将压力降低至200mmHg，继续加热90分钟。产物用制备HPLC纯化。产量：0.73克(47％)。1H NMR(DMSO-d6)：11.32(s，1H)，9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，8.93-8.97(m，3H)，8.88(t，J＝1.7Hz，1H)，8.86(t，J＝6.0Hz，1H)，8.68(t，J＝1.5Hz，1H)，8.51(t，J＝1.8Hz，1H)，3.62-3.72(m，2H)，3.3 6-3.48(m，2H)，3.33-3.36(m，4H)，3.18-3.29(m，2H)，3.09(s，4H).MS(ESP，m/e)：545([M+Na]+，65％)，522(M+，100％)，504([M-18]+，19％).b.3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-氨基-2′，4′，6′-三碘-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯]
将3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-硝基-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯](2.0克，2.0毫摩尔)在含有甲醇(70毫升)、浓盐酸(4毫升)、水(4毫升)和Pd/C催化剂(10％，0.6克)的溶液中、在60磅/平方英寸下氢化。滤除催化剂，蒸发溶剂。然后加入水(150毫升)，将溶液冷冻干燥。产量2.0克(98％)。将粗产物立即用于下一步骤，不必纯化：将产物溶解在甲醇(1∶3，1200毫升)中，加入KICl2水溶液(5.34克，22.6毫摩尔)。将反应混合物在40℃下搅拌30小时，然后加入0.5M NaHSO3(1毫升)水溶液。蒸发溶剂后，残余物用制备HPLC纯化。产量：0.63克(13％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.86-10.00(m，1H)，8.18-8.45(m，2H)，5.44-5.47(m，4H)，4.66-4.78(m，2H)，4.45-4.55(m，2H)，3.59-3.78(m.2H)，3.41-3.56(m，2H)，3.30-3.43(m，2H)，3.10-3.36(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)：170.7，165.6，149.9，148.5，147.8，147.1，140.8，108.0，85.2，84.4，80.9，79.2，78.3，70.0，64.0，42.6.MS(ESP，m/e)：1216(M+，100％)，1238([M+Na]+，20％.c.2，4，6-三碘-3-乙酰基氨基-5-(2，3-羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-乙酰基氨基-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)]苯
将3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-氨基-2，4，6-三碘-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯](100毫克，0.082毫摩尔)溶解在乙酸酐(7毫升)中。滴加一滴浓硫酸并将混合物在60℃下搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解在甲醇与水的混合物(3∶1，10毫升)中。用2M氢氧化钠水溶液将pH值调节至13。将混合物在50℃下搅拌16小时，用水(20毫升)稀释，用强酸性离子交换树脂将pH值调节至中性。蒸发溶剂，残余物用制备HPLC纯化。产量：75毫克(71％)。MS(ESP，m/e)：1301(M+，81％)，1324([M+Na]+，100％.实施例19：2，4，6-三碘-3-羟基乙酰基氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-羟基乙酰基氨基-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)]苯a.2，4，6-三碘-3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-氨基-5′-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)]苯
将按照实施例17制备的3-氨基-2，4，6-三碘-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-[3′-氨基-2′，4′，6′-三碘-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯](100毫克，0.082毫摩尔)溶解在乙酸酐(2毫升)与吡啶(2毫升)的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌17小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(50毫升)中。用盐酸水溶液(0.1M，25毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物用制备HPLC纯化。产量：100毫克(88％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.89-10.27(m，1H)，8.56-8.70(m，2H)，5.54(s，2H)，5.51(s，2H)，5.06-5.13(m，2H)，4.25-4.36(m，2H)，4.16-4.22(m，2H)，3.30-3.58(m，4H)，2.02(s，12H). MS(ESP，m/e)：1385(M+，100％)，1464([M+pyridine]+，19％). b.2，4，6-三碘-3-羟基乙酰基氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-羟基乙酰基氨基-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)]苯
将2，4，6-三碘-3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′,4′,6′-三碘-3′-氨基-5′-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)]苯(35毫克，0.025毫摩尔)溶解在乙酰氧基乙酰氯(1毫升)中，将混合物加热至70℃，保温1.5小时。冷却至环境温度后，蒸发溶剂，的残余物溶解在甲醇与水的混合物(3∶1，1毫升)中。加入1M氢氧化钠水溶液(0.23毫升)，搅拌15分钟后，加入水(20毫升)，用强酸性离子交换树脂将溶液中和。蒸发溶剂，残余物用制备HPLC纯化。产量：14毫克(61％)。HPLC.Yield：14mg(61％).MS(ESP，m/e)：1332(M+，100％).实施例20：2，4，6-三碘-3-(2-羟基丙酰基氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-(2-羟基酰基氨基)-5′-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)]苯
将2，4，6-三碘-3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)苯基氨基羰基-2′，4′，6′-三碘-3′-氨基-5′-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)]苯(100毫克，0.072毫摩尔)溶解在α-乙酰氧基丙酰氯(1毫升)中。将混合物在40℃下搅拌17小时。将溶剂蒸发，将残余物悬浮在甲醇与水的混合物(1∶1，4毫升)中。加入氢氧化钠水溶液(1M，0.5毫升)，将溶液搅拌5小时。加入水(20毫升)用强酸性离子交换树脂将pH值调节至中性。蒸发溶剂，残余物用制备HPLC纯化。产量：33毫克(43％)。1H NMR(DMSO-d6)：10.16-10.55(m，1H)，9.54-9.86(m，2H)，8.40-8.65(m，2H)，5.60(br s，2H)，4.70(br s，2H)，4.46(br s，2H)，4.08-4.22(m，2H).3.60-3.71(m，2H)，3.32-3.58(m，2H)，3.15-3.32(m，2H)，3.04-3.22(m，4H)，1.39(d，J＝7.0Hz，6H). 13C NMR(DMSO-d6)：172.4，170.0，169.8，169.7，150.7，148.0，143.8，143.2，143.1，142.3，104.6，100.8，100.2，100.0，99.8，97.2，96.9，95.0，90.7，90.5，69.8，67.6，64.0，42.7，21.0.MS(ESP，m/e)：1361(M+，100％)，1383([M+Na]+，25％.实施例21 二[2，4，6-三碘-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二乙酰基氨基苯基]醚a.3，5-二硝基茴香醚
将钠(575毫克，25毫摩尔)溶解在无水甲醇(100毫升)中。然后，加入1，3，5-三硝基苯(4.26毫克，20毫摩尔)，将溶液搅拌过夜。蒸发溶剂后，加入水并滤除沉淀物，用水洗涤、干燥。将产物直接用于下步，不必纯化。产量3.4克(86％)。1H NMR(CDCl3)：8.65(t，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，2H)，4.01(s，1H).b.3，5-二硝基苯酚
将3，5-二硝基茴香醚(1.36克，6.9毫摩尔)和浓HBr水溶液加热至回流温度，保温16小时。冷却至环境温度后，滤除固体残余物。用水洗涤并干燥。产量：325毫克(26％)。1H NMR(CDCl3)：8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，2H)，2.0(br s，1H).c.3，5-二乙酰基氨基苯酚
将3，5-二硝基苯酚(325毫克，1.77毫摩尔)溶解在冰乙酸(20毫升)中，用Pd-C催化剂(10％，50毫克)在60磅/平方英寸下氢化。过滤反应混合物，加入乙酸酐(2毫升)。将溶液加入至100℃。然后让其再次冷却。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用甲醇与乙酸乙酯的混合物(10∶90)洗脱。产量90毫克(24％)。1H NMR(CD3OD)：7.24(t，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，2H)，2.12(s，6H).d.3，5-二硝基苯基-3′，5′-二乙酰基氨基苯基醚
将3，5-二乙酰基氨基苯酚(90毫克，0.43毫摩尔)和三硝基苯(0.111克，0.52毫摩尔)溶解在无水DMF(10毫升)中，加入碳酸钾(0.124克，0.90毫摩尔)。搅拌17小时后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯提取该溶液。用水(2x10毫升)洗涤后，干燥(硫酸钠)，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱纯化。用乙酸乙酯洗脱。产量：0.121克(75％)。MS(ESP，m/e)：375([M+1]+，100％)，397([M+Na]+，39％)，413([M+K]+，35％). e.二(3，5-二乙酰基氨基苯基)醚
将3，5-二硝基苯基-3′，5′-二乙酰基氨基苯基醚(0.12克，0.32毫摩尔)溶解在冰乙酸(5毫升)中，加热至回流温度。用5分钟的时间分批加入铁粉(0.3克)。回流2小时后，将溶液让为宜冷却至环境温度，加入乙酸酐(1.5毫升)再继续加热2小时。然后蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯处理残余物，过滤并蒸发。将残余物溶解在丙酮中，将溶液通过硅胶垫过滤。蒸发溶剂得到84克(66％)产物。1H NMR(CD3OD)：7.62(s，2H)，7.08(s，4H)，2.12(s，12H).MS(ESP，m/e)：399([M+1]+，62％)，421([M+Na]+，41％)，437([M+K]+，100％).f.二(3，5-二乙酰基氨基-2，4，6-二碘苯基)醚
用碘化活化芳族化合物的标准方法进行二(3，5-二乙酰基氨基苯基)醚的碘化，例如文献所述的用KICl2在水溶液或者在水与乙醇的混合物中进行(参见例如EP-A-501875和DE-A-2629228)。产物的纯化用通过色谱或重结晶进行的。g.二[2，4，6-三碘-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二乙酰基氨基苯基]醚
按照类似于文献所述的反应进行二(3，5-二乙酰基氨基-2，4，6-二碘苯基)醚的烷基化，例如以甲醇钠作为碱，在极性溶剂例如丙二醇和3-氯丙烷-1，2-二醇(参见例如，US 4250113)中进行。产物用制备HPLC纯化。实施例22.二[3-羟基乙酰基氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]甲醇a.二(3-乙酰基苯基)酮
将苯乙酮(57.6克，0.48毫摩尔)和三氯化铝(160克，1.2摩尔)混合，在氩气氛中加热至100℃，保温30分钟。冷却至环境温度后，加入四氯化碳(300毫升)，将混合物加热至回流温度4小时。冷却至环境温度后，加入水和浓盐酸的混合物(300毫升，1∶1)。水相用氯仿提取(3x200毫升)，将合并的有机相蒸发。将残余物溶解在70％乙醇(400毫升)，将溶液短暂加热至回流温度。蒸发溶剂接着用含水丙酮重结晶，得到纯产物。产量：49.9克(77％)。1H NMR(CDCl3)：8.36(t，J＝1.5Hz，2H)，8.20(dt，Jd＝7.8Hz，Jt＝1.5Hz，2H)，7.98(dt，Jd＝7.7Hz，Jt＝1.5Hz，2H)，7.62(t，J＝7.7Hz，2H)，2.65(s，6H).MS(ESP，m/e)：268(M+，100％).b.二(3-硝基-5-羧基丙基)酮
将二(3-乙酰基苯基)酮(60.0克，0.224毫摩尔)溶解在浓硫酸(400毫升)中。将溶液冷却至0℃。然后，滴加浓硝酸(120毫升)与浓硫酸(120毫升)的混合物。然后将溶液在环境温度下搅拌17小时。再在40℃下搅拌24小时、在60℃下搅拌6小时后，将反应混合物倒在冰上，收集沉淀物，用水洗涤并干燥。产量：77.6克(96％)。1H NMR(DMSO-d6)：8.83(t，J＝1.8Hz，2H)，8.67(t，J＝1.8Hz，2H)，8.57(t，J＝1.8Hz，2H)，3.9(br s，2H).MS(ESP-，m/e)：359([M-1]-，100％).c.二(3-硝基-5-羧基苯基)酮二甲酯二甲基缩酮
将二(3-硝基-5-羧基苯基)酮(10.0克，28毫摩尔)溶解在含有浓硫酸(20毫升)的甲醇(250毫升)中，将溶液加热至回流温度17小时。蒸发溶剂，加入水(70毫升)和乙酸乙酯的(300毫升)混合物。分出有机相、干燥。蒸发溶剂后，将残余物溶解在含有碳酸钾(3.87克，28毫摩尔)和碘甲烷(5.0毫升)的四氢呋喃中。将该溶液在环境温度下搅拌70小时。过滤反应混合物，蒸发至干。残余物用制备HPLC纯化。产量：2.6克(25％)。1H NMR(CDCl3)：8.76-8.78(m，2H)，8.58(t，J＝1.7Hz，2H)，8.41(t，J＝1.6Hz，2H)，3.98(s，6H)，3.19(s，6H).MS(EI，m/e)：403([M-OCH3]+，100％).d.二[3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]酮
将二(3-硝基-5-羧基苯基)酮二甲酯二甲基缩酮(1.0克，2.3毫摩尔)溶解在含有氨基丙-2，3-二醇(0.84克，9.2毫摩尔)的甲醇(3.0毫升)中，将混合物在200mmHg下加热至95℃，保温2.5小时。冷却至环境温度后，蒸发除去溶剂。残余物用制备HPLC纯化。产量：0.78克(67％)。1H NMR(DMSO-d6)：9.03-9.15(m，2H)，8.90-9.03(m，2H)，8.58-8.73(m，4H)，4.38(br s，2H)，4.12(br s，2H)，3.61-3.70(m，2H)，3.39-3.48(m，2H)，3.35(br s，2H)，3.33(br s，2H)，3.15-3.26(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)：163.9，148.3，138.1，137.9，136.9，134.4，126.9，126.4，70.5，64.3，43.8.MS(ESP-，m/e)：504(M-，100％).e.二[3-氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]甲醇
将二[3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]酮(0.70克，1.4毫摩尔)溶解在甲醇(40毫升)中，用Pd/C催化剂(10％，0.6克)、在60磅/平方英寸下氢化。滤除催化剂，蒸发溶剂。1H NMR分析表明，完全转化为产物。产量：0.62克(100％)1H NMR(DMSO-d6)：8.36-8.57(m，1H)，7.77-8.35(m，3H)，7.04-7.72(m，4H)，5.62-5.75(m，1H)，5.10(br s，1H)，4.23(br s，1H)，4.06(br s，2H)，3.60-3.85(m，4H)，2.91-3.40(m，10H).MS(ESP，m/e)：449(M+，100％).f.二[3-氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]甲醇
用碘化活化芳族化合物的标准方法进行二[3-氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯基]甲醇的碘化，例如文献所述的用KICl2在水溶液或者在水与乙醇的混合物中进行(参见例如EP-A-501875和DE-A-2629228)。产物的纯化通过色谱或重结晶进行。g.二[3-羟基乙酰基氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]甲醇
按照类似于实施例19b的方法，用乙酰氧基乙酰氯进行二[3-氨基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]甲醇的酰化。然后用氢氧化钠水溶液将粗产物水解。产物用制备HPLC纯化。