本发明涉及具有优异的抑制醛糖还原酶活性的新喹啉-3-醋酸衍生物及其医药上可允许的盐、其制造方法以及含有此化合物的药剂。 上述本发明化合物（指上述衍生物及医药上允许的盐，以下相同），作为醛糖还原酶抑制剂是非常有用的，进而，作为角膜损伤愈合缺陷、糖尿病性白内障、视网膜症、肾病、神经症等糖尿病合并症的予防及/或治疗剂是有效的。
背景技术
以往，作为糖尿病的治疗药，一般使用胰岛素及如降低合成血糖的血糖调节剂，但是糖尿病是往往要伴随着各种并发症的疾病，仅仅通过控制血糖值是难以防止这些并发症发作的，因此希望有新的糖尿病并发症的治疗药。近年来，认识到作为糖尿病并发症产生的机理是由于慢性高血糖症而引起的组织内山梨糖醇及半乳糖醇的积累、增加而造成的。
另外，在文献[参照J.H.Kinoshita et al.，Biochem.Biophys.Acta，158，472（1968）、Richard Poulson et al.，Biochem.Pharmacol.，32，1495（1983）和D.Dvornik et al.，Science，182，1145（1973）]中已提出可抑制醛糖还原酶活性的化合物对于治疗角膜损伤愈合缺陷、白内障、神经症、肾病、视网膜症等的糖尿病并发症是有效的，其中醛糖还原酶为可使葡萄糖和半乳糖类醛糖还原而转化成山梨糖醇和半乳糖醇的酶。
从以上看出，通过抑制醛糖还原酶，可以抑制山梨糖醇、半乳糖醇等多元醇的积累，并成为预防和治疗糖尿病并发症的研究方向。
为了上述目的而合成的化合物中，在特开昭61-40264号公报及特开昭63-107970号公报上记载着各种1，4-苯并噻嗪-4-醋酸衍生物具有抑制醛糖还原酶的作用。可是还希望开发具有更优异的醛糖还原酶抑制作用的糖尿病并发症的治疗剂。
发明描述
鉴于以上的实际情况，本发明人对于应开发的具有醛糖还原酶抑制作用的糖尿病并发症治疗剂进行了不断的锐意研究，发现了某种喹啉衍生物可达到上述目的，从而完成了本发明。
本发明提供了用以下通式（Ⅰ）表示的喹啉-3-醋酸衍生物或其医药上可允许的盐。
[式中，R1、R2及R3分别可以相同或不同，表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子，卤原子或被取代或未被取代的低级烷基，R5表示可以酯化的羧基，虚线表示存在或不存在双键]。同时，本发明还提供了用通式（Ⅱ）表示的化合物或其盐，
[式中，R4、R5及虚线分别表示与上述相同定义]与通式（Ⅲ）
[式中R1、R2及R3分别表示与上述相同的定义]表示的化合物或其酸加成盐反应，进而需要时，加水分解为其特征的上述喹啉-3-醋酸衍生物或其医药上可允许的盐的制备方法以及含有该化合物为有效成分的组合物。
上述用通式（Ⅰ）表示的本发明化合物为必须具有喹啉-3-醋酸部分作为基本结构的新结构化合物。
作为卤原子，可举出如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。作为被取代或未被取代的低级烷基，优选的是碳原子数为1-6个的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、异己基、仲己基及叔己基等。进而，这些低级烷基也可以用芳基、氨基、卤原子（与上述例举的相同）、氰基、羟基取代。
另外，作为可以酯化的羧基可以举出如羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基及环戊氧羰基等烷氧羰基;或者苯环上具有卤原子（与上述例举的相同）、烷基、烷氧基、硝基等取代基的芳氧羰基、苄氧羰基等。
R1、R2及R3可以在苯并噻唑的4-7位的任意位置上，但优选的是其中两个基团结合在4，5位、5，7位或6，7位上。进而，优选的是R1、R2及R3结合在4、5、7位上。另外，优选的是R1、R2及R3同时是卤原子，更优选的是都是氟原子、溴原子或氯原子。
R4可以处于喹啉骨架的5-8上任意位置，但优选的是结合在6位上。另外，R4优选的是氢原子、低级烷基或卤原子，更优选的是氢原子、甲基、乙基、丁基、氯原子、溴原子或氟原子。而R5优选的是羧基、甲氧羰基或乙氧羰基。
本发明化合物有不对称碳原子，所以包括以立体异构体存在的化合物，这些也都包括在本发明的化合物中。再者，根据需要，可将这些化合物按常规方法拆分成纯异构体。
用通式（Ⅰ）表示的喹啉-3-醋酸衍生物的医药上可允许的盐可举出如锂、钠、钾等的碱金属盐、钙、镁、钡等碱土金属盐，铝盐，三乙胺、吡啶等有机盐类等。
用通式（Ⅰ）表示的上述本发明化合物的代表化合物可以举出如下：
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氧-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（6，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（5-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（7-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（7-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氟-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
5-氟-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-5-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
5-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
8-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酸、
5-氟-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氟-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
8-氟-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-5-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
5-溴-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-溴-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-溴-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
6-乙基-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-乙基-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
5-乙基-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-乙基-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-乙基-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-丁基-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-丁基-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
6-溴-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-溴-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
6-氯-1-（4，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（4，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
5-氯-1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
7-氯-1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氟-1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
6-氟-1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
6-氯-1-（4-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氟-1-（4-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4-氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（5-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（5-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（5-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5-氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
6-甲基-1-（4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（4，5-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
7-氯-1-（4，5-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
7-氟-1-（4，5-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
7-氯-1-（4-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（4-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（5-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5-氯苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（4-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（4-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（5-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5-溴苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（6，7-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（6，7-二氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（5-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（7-氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（5-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（7-氯苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（5-溴苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氟-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氟-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
5-氟-1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
5-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
6-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸、
8-氯-1-（4，5-二氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯。
以下，详细说明用通式（Ⅰ）表示的本发明化合物的制造方法。
通过将通式（Ⅱ）
[式中R4、R5及虚线分别与上述定义相同]表示的化合物或其盐（优选的是用通式（Ⅰ）表示的喹啉-3-醋酸衍生物的医药上可允许的盐）在适当的溶剂中与通式（Ⅲ）
[式中R1、R2及R3分别与上述定义相同]表示的化合物或其酸加成盐反应来制造。此反应可在溶剂存在下或无溶剂条件下进行。另外，本发明反应，根据需要最好在盐酸、硫酸等强酸的存在下实施。
在反应结束后，需要的话，可以在碱或酸的存在下进行加水分解反应。
如上所述，上述反应可以在溶剂的存在下或不存在溶剂情况下进行，在溶剂存在下进行反应时所使用的适当溶剂是甲醇、乙醇、丙醇等醇。此时反应的温度是20-200℃，优选是60℃-回流温度。
另外，在不使用溶剂时，可将通式（Ⅱ）的化合物或其盐（钾盐等）与通式（Ⅲ）的酸加成盐（盐酸盐等）等一同在90-250℃、优选的是130-180℃的温度下熔融而进行反应。
作为用于加水分解反应的适宜的碱。可以举出，如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钙等碱金属碳酸盐等。另外，作为适合的酸可举出甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸。
加水分解反应可以在水、丙酮、二噁烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等对反应没有坏影响的常用溶剂或其混合物中进行，此反应所使用的碱或酸是液体时，也可以将其作为溶剂使用。
对于反应温度没有特列的限制，可以从冷却条件下到加热的范围内进行反应。
上述用通式（Ⅱ）表示的原料化合物可以通过将通式（Ⅳ）
[式中R4、R5及虚线分别与上述定义相同]或其盐[优选是与通式（Ⅰ）表示的喹啉-3-醋酸衍生物的医药上可允许的盐相同的盐]与用通式（Ⅴ）表示的化合物进行反应而得到
[式中，Z表示卤原子（与上述例举的相同）]。此反应可在适当的碱存在下，需要时可在惰性气氛下进行反应。
作为上述的碱可以举出如氢化钠等碱金属氢化物;氢化钙等碱土金属氢化物;氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物;碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐;碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐;甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐;醋酸钠等链烷酸碱金属盐等无机盐。
另外，这里使用的卤原子，优选是氯原子和溴原子。作为惰性气体可使用氩气、氮气等。
上述反应，通常在各种溶剂，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜等对反应不起坏影响的常用溶剂或其混合物中进行。特别优选的溶剂可举出N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜。对于反应温度没有特殊限制，一般是0-150℃，优选的是室温-100℃。
用通式（Ⅲ）表示的化合物，是公知的或者可用公知的方法[参照医药化学杂志（Journal of Medicinal Chemistry），34卷，108-122，1991年]很容易地制造。
用通式（Ⅳ）表示的原料化合物，是公知的物质或者可用公知的方法[参照美国化学会誌（Journal of American Chemical Society），77卷，5932-5933，1955年或者Z.Natarfosch，Teil B，28卷，551-553，1973年]很容易地制造出来。
用上述制造方法得到的本发明化合物，一般可用常规方法如萃取、沉淀、分级层析、分馏、结晶化、重结晶等方法进行分离、精制。
这样得到的本发明化合物，可根据需要，用常规方法转变成医药上可允许的盐。
以下，对于用通式（Ⅰ）表示的本发明化合物所显示的有效药理试验结果加以说明，但这里没有提到的本发明化合物也应被认为具有同样的效果。
1）醛糖还原酶抑制作用
（酶的配制）
醛糖还原酶标准品的配制可从猪（ブタ）水晶体采用海曼（S.Hayman）等的方法[参照生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry），240卷，877-882，1965年]进行配制。也就是将冷冻保存（-80℃）下保存的猪水晶体用蒸馏水均化，再以10000G离心操作15分钟。其上层清液配成40%硫酸铵溶液，进而用10000G离心操作10分钟，将其上层清液在0.05M氯化钠溶液中透析一夜，得到的透析内液作为酶标准样品。
（活性测定）
可按上述的海曼等的方法进行醛糖还原酶的活性测定。也就是在200ml最终浓度配制成含有0.4M硫酸锂、0.1mM的NADPH（还原型nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）及作为基质的3mM dl-甘油醛的40mM磷酸盐缓冲液（pH6.2）中，分别加入上述酶溶液25μl及溶解在1%DMSO的不同浓度的药物溶液25μl。而后在25℃下反应2分钟，使用COBAS FARA Ⅱ（罗希公司）测定340nm吸光度变化。
再者，用1%DMSO代替药物溶液时的吸光度变化量作为100%，在表1中表示了药物的50%抑制浓度（IC50）的结果。
表中的IC50（M）表示了可抑制醛糖还原酶活性50%的本发明化合物的浓度。另外，被检测药物的编号是以后实施例的编号，化合物A是特开昭63-107970号公报记载的3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-醋酸。
表1
被检测药物 IC50值(M)
实施例11 9.0×10-9
实施例12 1.3×10-8
实施例17 1.1×10-8
实施例19 1.2×10-8
实施例20 9.4×10-9
化合物A 2.1×10-8
2）对于实验的糖尿病鼠组织内山梨糖醇积累的抑制作用
将Sprague-Dawley系大鼠（雄性、6周龄、1组5-6只）绝食18小时，在乙醚麻醉下从尾静脉注射链脲佐菌素（西格玛公司）60mg/Kg，制作糖尿病鼠。
从注射链脲佐菌素的4、8及24小时后，从口投入分别以0.5%羧甲基纤维素悬浮液形式的化合物10mg/kg。此时，对鼠可以自由地喂食和喂水。在最终投药3小时后，根据H.Y.Bergmeyer等的方法（参照Methods of Enzymatic Analysis，3卷，1323-1330，1974），按照应用SDH（山梨糖醇脱氢酶）和NAD（β-nicotinamiae adeninedinucleotide）的酶法测定组织（红血球、坐骨神经、晶体）中山梨糖醇含量。测定结果以溶剂中0.5%羧甲基纤维素溶液代替化合物给与的对照组的值作为100%时的百分率（%）表示在表2中。
表2
被检测化合物 山梨糖醇积累率(%)1)
红血球 坐骨神经 晶体
实施例11 15.6**0.0**50.7**
实施例12 0.0**0.0**78.8
实施例17 31.2**0.5**46.9**
化合物A(30mg/kg) 53.7*54.9**87.3
1）将对象作为100%。
＊Tukey′S Multiple Range Test：P＜0.05
＊＊Tukey′S Multiple Range Test：P＜0.01
以下，用下列试验确认本发明化合物的急性毒性。
将正常的ICR系小鼠（雄性、7周龄、1组5只）绝食18小时后，以0.5%羧甲基纤维素悬浮液形式从口投入实施例11及20的化合物300mg/kg。对照组只是从口投入0.5%羧甲基纤维素溶液，以后观察14天，此期间鼠可自由地进食和饮水。
结果，投与实施例11及20的化合物的鼠未见死亡例，体重也与对照组的相当。
本发明化合物，如上所述，对于人、牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有优良的抑制醛糖还原酶作用，而且安全性优异，所以对于如角膜损伤愈合缺陷、糖尿病性神经症、肾病、视网膜症、白内障等糖尿病并发症的预防及/或治疗是有效的。本发明的化合物在以治疗和/或预防上述疾病为目的进行给药时，可以采用经口或不经口给药方式。
含有本发明化合物的医药组合物可以与适用于外用、内服或局部给药的有机或无机载体和/或赋形剂一起制成固形制剂、半固形制剂及液状制剂。本发明的化合物可与无毒的且药理上可允许的补助成份一起制成如片剂、丸剂、胶囊剂、坐剂、液剂、乳剂、悬浮剂等的适当用药形式使用。这些辅助成分包括如水、葡萄糖、乳糖、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、聚三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素等对制造固形、半固形或液状制剂有效果的物质。而且，辅助成分还可包括稳定剂，增量剂，着色剂和芳香剂等。另外，为了保持本发明化合物的活性也可含有保存剂，根据相关疾病的进展或病情，应含有其量足以产生期望的治疗效果的本发明化合物。
向人给药时，可通过注射、点眼等不经口或者经口给与可抑制醛糖还原酶的有效量本发明化合物、或者对于预防和/或糖尿病并发症的有效量本发明化合物。本发明化合物的有效量可依年龄、体重、症状、治疗效果、投药方法、给药时间等而不同，但通常经口给药时，为1-2000mg/日，优选的是10-600mg/日，每日给药1-3次为好。
本发明的医药组合物，由于含有本发明化合物，如上所述可作为醛糖还原酶抑制剂，对于预防和/或治疗角膜损伤愈合缺陷、糖尿病性神经症、肾病、视网膜症、白内障等糖尿病并发症等是有效的。
另外，将有效量本发明化合物投与人等哺乳动物时，可以抑制醛糖还原酶活性，用于预防和/或治疗角膜损伤愈合缺陷、糖尿病性神经症、肾病、视网膜症、白内障等糖尿病并发症。
以下，通过实施例及参考例进一步具体说明本发明，但本发明不受这些实施例、参考例的限制。
参考例1
1-氰甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯的制备
向4ml二甲基甲酰胺中加入氢化钠（矿物油中60%，240mg），而后在冰冷下一边搅拌一边滴加含有1.17g 2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯的二甲基甲酰胺（5ml）溶液。继续搅拌30分钟，滴加含有720mg溴代乙腈的二甲基甲酰胺（5ml）溶液，在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物注入氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。
用食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂。残余物进行硅胶柱层析，用二氯甲烷洗脱，得到1.15g标题化合物。此化合物的结构式和物性值如表3所示。
参考例2及3
进行基本上与参考例1相同的反应，得到表3所示化合物。
在表3中表示了按参考例1得到的化合物以及按这些参考例得的化合物的结构式和物性值。
在下列表3-8中，“Ref.Ex.”和“Ex.No.”分别表示“参考例”和“实施例”。
表3
参考例4
1-氰甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸甲醋的制备
在2ml二甲基甲酰胺中悬浮560mg的叔丁醇钾并在冰冷下搅拌。而后向此化合物液中滴加含有868mg 2-氧代-1，2-二氧-1H-喹啉-3-基醋酸甲酯的二甲基甲酰胺（8ml）溶液，继续搅拌30分钟后，滴加含有530mg溴代乙腈的二甲基甲酰胺（2ml）溶液。在室温下继续搅拌3小时后，注入氯化铵水溶液，再用醋酸乙酯萃取。
用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸出溶剂，用乙醇-醋酸乙酯重结晶残余物，得到185mg的1-氰甲基-2-氧代-1，2-二氢-1H-喹啉-3-基醋酸甲酯。此化合物的结构式和物性值表示在表4中。此外，在以下表中，特别是对于取代基，在没有记载时，则表示氢原子。
表4
实施例1
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯的制备
将参考例得到的544mg 1-氰甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯及474mg 2-氨基-3，4，6-三氟苯硫酚盐酸盐加入到4ml无水乙醇中，在氩气氛下加热回流。24小时后，蒸出溶剂，向残余物中加水，再用醋酸乙酯萃取。
用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸出溶剂。将残余物进行硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇洗脱，得到625mg标题化合物。此化合物的结构式和物性值表示在表5中。
实施例2-10
进行基本上与实施例1相同的反应，得到表5及表6中所示的化合物。
在表5和表6中表示了实施例1得到的化合物并同时表示了由这些实施例得到的化合物的结构式和物性值。
表6
实施例11
1-（4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-喹啉-3-基醋酸的制备
将实施例1得到的710mg化合物加入到16.5ml的2N氢氧化钠-乙醇（1∶10）混合液中，室温下搅拌3小时后，加入1N盐酸，使之成为酸性。用醋酸乙酯萃取此混合物，水洗醋酸乙酯层并干燥后蒸出溶剂。粗生成物用醋酸乙酯-异丙醇重结晶而得到580mg标题化合物。此化合物的结构式和物性值表示在表7中。
实施例12-20
进行基本上与实施例11相同的反应，得到表7及表8所示的化合物。
在表7和表8中表示了实施例11得到的化合物和用这些实施例得到的化合物的结构式和物性值。
表8
以下例举含有本发明的喹啉-3-醋酸衍生物为有效成分的糖尿病并发症治疗剂的制剂例。
制剂例1
实施例11的化合物 20g
乳糖 315g
玉米淀粉 125g
结晶纤维素 25g
将上述成分均匀混合后，加入200ml 7.5%羟丙基纤维素水溶液，使用直径为0.5mm的螺杆挤压造粒机作成颗粒后立即通过丸粒机加工成丸粒，并干燥。使用流动造粒机将1.9kg下述组成的涂层液涂在此干燥颗粒上，得到肠溶性颗粒剂。
涂层液组成（“w/w”指“重量”）
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 5.0（w/w）%
硬脂酸 0.25（w/w）%
二氯甲烷 50.0（w/w）%
乙醇 44.75（w/w）%
制剂例2
实施例20的化合物 20g
乳糖 100g
玉米淀粉 36g
结晶纤维素 30g
羧甲基纤维素钙 10g
硬脂酸镁 4g
将上述成分均匀混合，在单孔压片机中用直径为7.5mm的冲塞打出每片200mg的片剂。接着在此片剂上喷涂下述组成的涂层液，每片涂层10mg，制成肠溶性涂层片剂。
涂层液组成
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 8.0（w/w）%
マィパセツト 0.4（w/w）%
二氯甲烷 50.0（w/w）%
白蜡 0.1（w/w）%
异丙醇 41.5（w/w）%
制剂例3
实施例1的化合物 200g
ポリソルベ-ト80 20g
ポナセ-ト810 1780g
将上述成分进行混合，完全溶解后，使用由100份明胶、30份浓甘油、0.4份对羟基苯甲酸乙酯及0.2份对羟基苯甲酸丙酯组成的软胶囊用皮膜液，经回转法制成每粒胶囊含有200mg药液的软胶囊剂。
制剂例4
实施例20的化合物 100mg
醋酸钠 2mg
醋酸（调节pH为5.8） 适量
蒸馏水 余量
计10ml/管形瓶
制剂例5
实施例20的化合物 0.05g
ボリソルベ-ト80 0.2g
磷酸一钠.2水合物 0.2g
磷酸二钠.12水合物 0.5g
氯化钠 0.75g
对羟基苯甲酸甲酯 0.026g
对羟基苯甲酸丙酯 0.014g
蒸馏水 适量
总量100ml
产业上的应用可能性
用通式（Ⅰ）表示的本发明新化合物喹啉-3-醋酸衍生物及其医药上可允许的盐，对于人和哺乳动物具有抑制醛糖还原酶的活性，而且安全性优异，所以作为角膜损伤愈合缺陷、白内障、神经症、视网膜症、肾病等糖尿病并发症特别是白内障和神经症的治疗药剂是有效的。