本发明涉及新的氟甲氧苯基二氢吡啶，其几种制备方法和其在药物方面，特别是在具有增强心肌收缩力作用的血液循环促进剂方面的应用。 业已公开1，4-二氢吡啶具有扩张血管性质并可用作冠状动脉扩张剂和抗高血压药（对比文献：英国专利1，173，062和1，358，951;DE-OS（德国已公布的说明书）2，629，892和2，752，820）。已知1，4-二氢吡啶能抑制平滑肌和心肌的收缩力并可用于治疗冠状动脉疾病和血管疾病（对比文献：Fleckenstein，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.17，149-166（1977））。
仅知道二氢吡啶的上述这些性质，还不能预见本发明这类化合物具有增强心肌收缩力的作用。
本发明涉及新的通式（Ⅰ）的氟甲氧苯基二氢吡啶，其外消旋体和旋光纯体及其盐，
式中，X为氢或氟和
R为具有2至12个碳原子的直链、支链或环烷基或链烯基，其碳链可被1至2个氧原子和/或硫原子所断裂，且可被下列基团单取代或多取代：
（a）羟基、具有6至12个碳原子的芳基、具有6至12个碳原子的芳氧基（其中芳基又可被直至4个碳原子的烷基所取代）、具有直至4个碳原子的烷氧基或卤素，这些取代基可相同或不同，或
（b）羧基，具有直至6个碳原子的烷氧羰基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、具有直至7个碳原子的酰氧基、氨磺酰、氨基甲酰基、囟素或氰基，这些取代基可相同或不同，或
（c）氨基，其可带有1个或2个相同的或不同地取代基，这些取代基选自包括具有直至6个碳原子的烷基、苄基、苯基或具有直至7个碳原子的酰基。
优选的通式（Ⅰ）化合物及其盐为其中X，R为下列基团的化合物及其盐：
X为氢或氟，和
R为具有2至12碳原子的直链、支链或环烷基，其碳链可被氧和/或硫断裂，且可被羟基、氰基、苯基、任意由甲氧基、甲基、氟或氯取代的苯氧基、具有直至6个碳原子的烷氧羰基、吡啶基、哌啶基、乙酸基、苯甲酸基或氨基、其氨基可带有1个或2个相同的或不同的取代基，这些取代基选自包括具有直至4个碳原子的烷基或苄基系列，或为具有直至10个碳原子的直链或支链链烯基所单取代或多取代，这些取代基可相同或不同。
特别可提及的最优选的通式（Ⅰ）的化合物及其盐为其中：
X为氢或氟，和
R为具有2个至12个碳原子的直链或支链烷基，其碳链可被1个氧原子或1个硫原子所断裂，且可被羟基、氰基、苯基、苯氧基、4-甲氧苯氧基、吡啶基、具有直至4个碳原子的烷氧羰基。氨基或苄基甲氨基，这些取代基可相同或不同，或为具有直至10个碳原子的直链或支链链烯基、或为环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基所单取代或多取代。
生理上可接受的盐可以是含有无机酸或有机酸的本发明化合物的盐，可提及的实例有氢囟酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸氢盐、磷酸盐、或乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或苯甲酸盐。
本发明式（Ⅰ）的化合物，其中R具有上述定义，可通过下列反应制得：
〔A〕使式（Ⅱ）的醛和式（Ⅲ）的硝基丙酮或其式（Ⅳ）的诺文葛耳缩合产物和通式（Ⅴ）的氨基巴豆酸酯反应，如果在有惰性溶剂存在下进行反应更为合适。
式中，X具有上述定义。
式中，X具有上述定义。
式中，R具有上述定义，或
〔B〕按已知方法，使式（Ⅵ）的二氢吡啶衍生物同式（Ⅶ）的醇反应，如用活性酸衍生物反应更为合适。
式中，X具有上述定义。
式中，R具有上述定义。或
〔C〕使式（Ⅱ）的醛和式（Ⅷ）的乙酰乙酸酯或其式（Ⅸ）的诺文葛耳缩合产物同硝基丙酮和铵盐如乙酸铵反应，如在有惰性溶剂存在下反应更为合适。如有需要，可用常规方法，将所得到的二氢吡啶转化为其旋光活性的异构体。
式中，X和R具有上述定义。
如欲制得纯的对映体，可通过结晶、色谱法或Craig分配色谱法，将式（Ⅹ）的二氢吡啶非对映体混合物解析为单个的非对映体，随后制得纯的式（Ⅺ）的羧酸对映体，接着，如适合，可使这些对映体同通式（Ⅶ）的醇进行酯化反应，即可制得对应的式（Ⅰ）二氢吡啶的纯对映体。
式中，X具有上述定义，和
R＊为一个旋光活性的酯基。
根据所用的起始物质的类型，用A-C的方法，按下列各反应式，可说明外消旋化合物的合成：
例如按下列反应式可说明对映体的拆分：
本发明化合物以立体异构体形式存在，它呈镜像构型（对映体）或非镜像构型（非对映体）。本发明既涉及对映体又涉及外消旋体，还涉及非对映体混合物。正如非对映体一样，用已知方法，外消旋体可拆解为立体异构的均相成分，（对比文献：E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962）。
适合的手性酯基全部是纯的对映体醇的酯，例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇、糖衍生物和许多其它纯的对映体醇。
一般说来，非对映体的拆分可通过分级结晶、柱色谱法或Craig分配色谱法进行。至于哪个方法属最佳方法则须酌情而定，有时各种方法结合使用也很适合，结晶法或Craig分配色谱法或其两种方法结合采用是特别适宜的。
所用的溶剂均为这类方法中最常用的各种溶剂，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇之类的醇;诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇-甲基醚或乙二醇乙醚之类的醚、冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷三酰胺、甲苯、丙酮、二氯甲烷、己烷、甲酰胺、水、乙酸乙酯等。
按手性酯的类型，用这类方法的常规溶剂，通过酸或碱水解或β-消去，可除去手性酯基。
温度可在宽度范围内变化，优选的温度为20℃-100℃。
用已知方法，将式Ⅺ的二氢吡啶羧酸纯对映体同式Ⅶ的醇进行酯化，得到式（Ⅰ）化合物的纯对映体，如在常规方法中，采用活性酸衍生物于常规溶剂中进行酯化更为适合。最常用的溶剂为诸如乙醚或四氢呋喃之类的醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯等。
优选的酯化温度为0℃-100℃。
此外，通过羧酸外消旋体的拆分，接着按方法B所述的步骤，使羧酸外消旋体同式Ⅶ的醇反应，可制得羧酸纯对映体。
用作起始物质的氟甲氧苯甲醛，可按氟化学中的常规方法，从水杨醛制得。
硝基丙酮（Ⅲ）为已知物质（见N.Levy and C.W.Scaife，J.Chem.Soc.（London）1946，1100，C.D.Hurd and M.E.Nilson，J.Org.Chem.20-927（1955））。
内鎓烯盐（ylidene）化合物Ⅳ虽是新物质，但可按已知方法制得（对比文献：H.Dornow and W.Sassenberg，Liebigs Ann.Chem.602，14（1957））。
式Ⅴ的氨基巴豆酸酯为已知物质或可用已知方法制得〔S.A.Glickman and A.C.Cope，J.Am，Chem.Soc.67，1017（1945）。
本发明式Ⅷ的乙酰乙酸酯为已知物质或可用已知方法制得〔对比文献：D.Borrmann，“Umsetzung von Diketen mit Alkoholen，Phenolen und Mercaptanen”（“Reaction of diketene with alcohols，Phenols and mercaptans”）in Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie（Methods of Organic Chemistry），Vol.Ⅶ/4，230 ff （1968）〕。
本发明可利用的式Ⅸ内鎓烯盐化合物为已知物质或可用已知方法制得（Organie Reactions ⅩⅤ，204 ff （1967）〕。
DHP羧酸外消旋体Ⅵ为新物质，但可用已知方法制得〔对比文献EP-71，819〕。
R为手性基的式Ⅰ化合物，可用方法A-C制得。
适合于方法A-C的稀释剂都是惰性有机溶剂，最优选的这些溶剂包括诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇之类的醇;诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇一乙醚或乙二醇乙醚之类的醚;冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷三酰胺或甲苯。
方法A-C的反应温度可在相对宽的范围内变化，反应通常在10℃-200℃，最好为20℃-150℃下进行。
按本发明方法反应时，参与反应的各物质可以任意比例，但是通常采用摩尔量的反应剂进行反应。
上述各制备方法，仅用于说明而已。式Ⅰ化合物的制备并不限于这些方法，本发明化合物的制备，可用相似方法作出任何改进。
本发明化合物，在药理上显示出未曾预见的、有价值的广谱作用，它们能影响心肌的收缩力和平滑肌的紧张，因此它们能用作影响病理性血压变化的药物，如可治疗冠状动脉病和心机能不全。此外，还可用于治疗心律不齐、低血糖、糖液膜消肿及影响盐液平衡等。
本发明化合物的一些短链烷基酯（尤其是R＜C6的那些烷基酯）具有很强的增加心肌收缩力作用，同时还具有血管缩窄作用。
在离体灌注的豚鼠心脏上发现了本发明化合物对心脏和心血管的作用。此实验选用体重为250-350g的豚鼠心脏进行试验。先对着豚鼠头部吹气使鼠致死，接着剖开胸部，把一支金属套管连结到暴露的主动脉上，自胸部连同肺一起分离出心脏，并经主动脉套管，将其连接到灌注器上，以便进行连续灌注，随后，自肺的根部分离出肺。配制其CaCl2含量为1.2mmol/l的克汉氏溶液（1）（其中含118.5mmol/l的NaCl、4.75mmol/l的KCl、1.19mmol/l的KH2PO4、1.19mmol/l的MgSO4、25mmol/l的NaHCO3及0.013mmol/l的Na2EDTA）作为灌注介质，用10mmol/l葡萄糖作为产生能量的基质。灌注前，先过滤上述溶液，使其不含颗粒，再用85%O2和5%CO2的混合气向溶液鼓气，以使其pH维持为7.4。于32℃，经蠕动泵，采用恒定流速（10ml/分）对心脏进行灌注。
将一充有液体的胶乳囊，经一液柱，与一个压力转换器连接，再经左心房被导入左心室，在一个快速记录器上，记录等容量收缩数据，以测定心脏功能（Opie.L.，J.Physiol，180（1965），529-541）。灌注压力由压力转换器记录，该压力转换器先与灌注系统连接，再与心脏连接。在这些条件下，灌注压力降低即表明冠状动脉扩张;左心室收缩幅度增大或减小，即表明心脏收缩力有相应的减小或增大。在临将心脏分离时，即将适当稀释度的本发明化合物灌注到灌注系统中。
例如，下列数值表示本发明化合物对离体灌注的豚鼠心脏的作用，以与相同的起始值为100%的进行对比，用百分率差表示。
实施例号 浓度（g/l） 心室压变化幅度%
11 10-3+45
12 10-3+45
25 10-3+25
27 10-3+25
28 10-3+56
36 10-3+39
44 10-3+40
用常规方法，采用惰性的、无毒性的、药物上适合的赋形剂或溶剂，可将新的活性化合物转化为各种常用的剂型，诸如片剂、糖衣药丸、丸剂、粒剂、气溶胶、糖浆、乳剂、悬浮剂和溶液剂。在每种剂型中，治疗用的活性化合物浓度应约为总混合物重量的0.5%-90%，即应载有足够量的所指定的剂量范围的活性化合物含量。
各种剂型的制备，例如，可将活性化合物加入溶剂和/或赋形剂中，如适合、还可加入乳化剂和/或分散剂中，如果用水作稀释剂时，如适合、还可用各种有机溶剂作为辅助溶剂。
上述提及的各种辅助剂，例如有水、无毒性的有机溶剂如液体石蜡（例如各种矿物油组分）、植物油（例如花生油/芝麻油）、醇类（例如乙醇、丙三醇）、赋形剂例如天然矿物质（例如高岭土、矾土、滑石、白垩）、合成矿物质（例如高分散度的硅石、硅酸盐）、糖（例如蔗糖、乳糖和葡萄糖）、乳化剂（例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯）、分散剂（例如木素亚磺酸酯废液、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（例如硬脂肪酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基磺酸钠）。
本发明化合物可以常规方法给药，最好为口服或肠胃外，特别是经舌部或静脉给药为宜。口服给药时，片剂除了含有上述赋形剂外，当然还可含有各种添加剂例如含有与诸如淀粉（最好是马铃薯淀粉）、明胶等混合的柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙等各种添加剂。此外，诸如硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠和滑石之类的润滑剂又可用于制备片剂。制备水悬浮剂时，除含有上述各种赋形剂外，还可将各种调味剂和着色剂加入活性化合物中。
肠胃外使用时，可用各种适合的液体赋形剂以制备活性化合物的溶液剂。
一般说来，已证明静脉给药是有利的，取得良好效果的给药剂量约为0.001-1mg/kg体重，最好约为0.01-0.5mg/kg体重;口服给药剂量约为0.01-20mg/kg体重，最好为0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，如合适，可根据患者体重或给药途径类型、药物性质、剂型种类、给药时间或时间间隔等因素，对上述剂量仍需作出改变。因此，在某些情况下，可采用低于上述的最小剂量，以便有效地控制疾病;而在另一些情况下，又必须超过上述剂量的上限。采用较大给药量时，将这些剂量，在一天内，分成几个单剂量服用更为合适。
实验部分：
实施例1
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸3-苯基丙酯。
改进方法A
3.4g（20mmol）2-二氟甲氧苯甲醛的30ml乙醇同3.6g（35mmol）硝基丙酮、4.4g（20mmol）β-氨基巴豆酸3-苯基丙酯及1.2ml（20mmol）乙酸共沸4小时。冷却混合物并浓缩，将油状蒸发残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤、干燥并浓缩。所得到的油状粗产物，于360ml体积的硅胶柱上纯化，用甲苯/乙酸乙酯洗脱。所得到的油，用乙醚搅拌时结晶，空吸滤出晶体，用乙醚洗涤，制得熔点为162-164℃的黄色晶体2.2g（为理论值的24%）。
实施例2
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸正丁酯。
改进方法A
3.86g（15mmol）2-二氟甲氧亚苄基硝基丙酮的25ml乙醇同2.4g（15mmol）β-氨基巴豆酸丁酯和0.9ml（15mmol）乙酸共沸4小时，冷却混合物并浓缩，将油状蒸发残余物溶于乙酸乙酯，用水、碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥并浓缩。油状残余物在加入少量乙醚后，在己烷中结晶。空吸滤出晶体，用己烷/乙醚体积比10∶1洗涤，制得熔点为118-120℃桔黄色晶体5.1g（为理论值的85.9%）。
实施例3
用手性酯制得纯对映体4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸1（S）-（1-异丙氧羰基乙基）酯。
5.14g（20mmol）2-二氟甲氧亚苄基硝基丙酮的25ml乙醇同4.3g（20mmol）1（S）-（1-异丙氧基羰基乙基）β-氨基巴豆酸酯和1.2ml（20mmol）冰醋酸共沸4小时，混合物浓缩并溶于乙酸乙酯，依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥并蒸发。所得蒸发残留物溶于少量乙醚中，使其静置，结果，结晶出一种非对映体。空吸滤出晶体，乙醚洗涤，制得熔点为167-169℃黄色晶体2.13g（为理论值的23.5%）。
实施例4
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（（-）-对映体）
将按实施例3制得的1.14g（2.5mmol）晶体的40ml二噁烷和50ml 1.5N氢氧化钠溶液共同搅拌48小时，混合物略为浓缩，用二氯甲烷振摇两次进行萃取。用10%浓盐酸酸化水相，用乙酸乙酯振摇两次进行萃取，用水洗涤、干燥并浓缩，产物在一短硅胶柱上纯化，制得具有旋光性的黄色泡沫245mg（为理论值的28.8%）。
〔α〕20589＝-17.6（C＝0.512，丙酮）。
实施例5
用类似于实施例4的方法，自其它的非对映体制得（+）-4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸。
〔α〕20589＝+20.4（C＝1.023丙酮）。
实施例6
改进方法B
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸6-羟基己基酯（（-）-对映体）。
将实施例5的1.5g（4.4mmol）化合物溶于10ml无水二甲基甲酰胺中，并依次与10g 1.6-己二醇、0.44g 4-二甲基氨基吡啶和2.55g（6mmol）1-环己基-3-（2-吗啉乙基）碳化二亚胺-对-甲氧甲苯磺酸酯一起搅拌44小时。空吸滤除混合物中的沉淀盐，浓缩滤液，油状残余物溶于乙酸乙酯，依次用水、约5%浓盐酸、水、碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤、干燥、浓缩。蒸发残余物用环己烷/甲苯混合物经闪色谱法纯化，浓缩纯组分，乙醚搅拌结晶，空吸过滤，乙醚洗涤，制得熔点为122-124℃的黄色晶体1.4g（理论值的72%）。〔α〕20589＝-24.64（C＝0.9365，氯仿）。
用类似于实施例1-3的方法，制备下列化合物：
实施例7
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸乙酯。
熔点92℃。
实施例8
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸异丙酯。
熔点：树脂
实施例9
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸β-氰基乙酯。
熔点150℃。
实施例10
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸3，3-二甲基丁酯。
熔点：树脂
实施例11
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-乙酸基乙酯
熔点：137℃
实施例12
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-N-哌啶基乙酯
熔点：树脂
实施例13
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（N-苄基-N-甲基）氨基乙酯
熔点：树脂
实施例14
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（2-吡啶基）乙酯
熔点：159℃
实施例15
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸辛酯
熔点：99-100℃
实施例16
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（4-甲氧苯基）乙酯
熔点：115-118℃
实施例17
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸十二烷基酯
熔点：88-90℃
实施例18
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸3-苯氧丙酯
熔点：146-149℃
实施例19
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-苯乙酯
熔点：123℃
实施例20
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸5-苯基戊酯
熔点：88-90℃
实施例21
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸壬酯
熔点：96-97℃
实施例22
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸4-苯基丁酯
熔点：106℃起
实施例23
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸庚酯
熔点：78-80℃
实施例24
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸己酯
熔点：98-100℃
实施例25
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸戊酯
熔点：98-100℃
实施例26
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-庚基氧乙酯
熔点：70-73℃
实施例27
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-己基氧乙酯
熔点：85℃
实施例28
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-戊基氧乙酯
熔点：99-101℃
实施例29
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-丁基氧乙酯
熔点：92-93℃
实施例30
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-乙基硫代乙酯
熔点：84-85℃
实施例31
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸6-羟基己酯
熔点：127℃
实施例32
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸3-甲氧羰基丙酯
烷点：139-140℃
实施例33
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸1-乙氧羰基乙酯（非对映体A）
熔点：140-141℃
实施例34
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸1-乙氧羰基乙酯（非对映体B）
熔点：125-126℃
实施例35
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-苯氧基乙酯
熔点：160-162℃
实施例36
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-叔丁氧羰基氨基-2-苯基乙酯
熔点：115-119℃
实施例37
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（1，1-二甲基-2-苯基）乙酯
熔点：140-141℃
实施例38
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酯
熔点：160-162℃
实施例39
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸苄酯
熔点：120-122℃
实施例40
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸1-苯乙酯
熔点：165-169℃
实施例41
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-吡啶甲基酯
熔点：178-180℃
实施例42
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸环丙基甲酯
熔点：134-136℃
实施例43
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酯
熔点：193℃
实施例44
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸1（S）-（1-异丙氧羰基乙基）酯（非对映体B）
熔点：96-98℃
实施例45
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（α-甲氧羰基-1-苯基）甲酯（非对映体A）
Rf＝0.63（二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1）
实施例46
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（α-甲氧羰基-1-苯基）甲酯（非对映体B）
Rf＝0.55（二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1）
实施例47
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（α-甲氧羰基-1-苯基）甲酯（非对映体A）
Rf＝0.63（二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1）
实施例48
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（α-甲氧羰基-1-苯基）甲酯（非对映体B）
Rf＝0.55（二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1）
实施例49
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸烯丙酯
熔点：135-137℃
实施例50
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸环戊酯
熔点：134-136℃
实施例51
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸环己基甲酯
Rf＝0.68（甲苯∶乙酸乙酯1∶1）
实施例52
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸环己酯
熔点：171-173℃
实施例53
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸甲代烯丙酯
熔点：98-100℃
实施例54
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸（2-甲氧-2-苯基）乙酯（非对映体混合物）
熔点：
实施例55
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸辛酯（（-）对映体）
熔点：〔α〕20589＝-26.65（C＝1.076，氯仿）
实施例56
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-苯乙酯（（-）-对映体）
熔点：147-149℃
实施例57
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸苄酯（（-）-对映体）
Rf＝0.51（甲苯/乙酸乙酯2∶1）
熔点：〔α〕20589-49.9（氯仿）
实施例58
（类似于实施例1-3的方法）
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸10-羟基癸酯
熔点：98℃
实施例59
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸10-羟基癸酯（（-）-对映体）
〔α〕20589＝-27.92（氯仿）
熔点：123℃
实施例60
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸庚酯
Rf＝
实施例61
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸辛酯
10.65g（50mmol）β-氨基巴豆酸辛酯、9g（87.5mmol）硝基丙酮和3ml（50mmol）乙酸加入9.5g（50mmol）2-三氟甲氧苯甲醛的75ml乙醇中，混合物共沸4小时，接着冷却和浓缩。油状蒸发残余物溶于乙酸乙酯，依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗、干燥、浓缩，所得到的油、在600ml硅胶柱纯化，用甲苯/乙酸乙酯洗脱。合并纯化组分、用乙醚浓缩结晶，空吸滤出晶体，乙醚洗涤，制得熔点为120-122℃黄色晶体6.7g（理论值的28.5%）。
实施例62
1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-（2-三氟甲氧苯基）吡啶-5-羧酸正丁酯
20mmol，2.75g 2-三氟甲氧亚苄基硝基丙酮的15ml乙醇与10mmol，1.53g β-氨基巴豆酸丁酯及0.6mmol冰醋酸共沸4小时，混合物冷却并浓缩。蒸发残留物溶于乙酸乙酯中，用水、碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤、干燥、浓缩。所得油在硅胶柱上纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。浓缩纯化的组分，蒸发残余物用己烷/乙醚结晶，空吸滤出晶体并用己烷洗涤，制得熔点为122℃黄色晶体3.2g（为理论值的77.3%）
用类似于实施例61和62的方法，制得下列物质：
实施例63
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸正十二烷基酯
熔点：109℃
实施例64
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（2-吡啶基）乙酯
熔点：170℃
实施例65
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸3，3-二甲基丁酯
熔点：112℃
实施例66
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-乙酸基乙酯
熔点：113℃
实施例67
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸异丙酯
熔点：树脂
实施例68
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-氰基乙酯
熔点：树脂
实施例69
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（N-苄基-N-甲氨基）乙酯
熔点：树脂
实施例70
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（N-哌啶基）乙酯
熔点：150℃
实施例71
4-（2-三氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸壬酯
Rf＝
实施例72
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸己二烯-2，4-基酯（（-）-对映体）
熔点：162℃
实施例73
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸内桂基酯（（-）-对映体）
熔点：218℃
实施例74
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（N-苄基-N-甲基）氨基乙酯（（-）-对映体）
熔点：109℃
实施例75
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸2-（N-苄基）氨基乙酯（（-）-对映体）
熔点：141℃
实施例76
4-（2-二氟甲氧苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-5-羧酸1，1-二乙基甲酯
熔点：油