紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物.pdf

实施例

以下将通过实施例对本发明进行更详细地描述。但应当理解，本发明
不受这些实施例的限定。
实施例1
10-O-(4-二甲氨基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆
果赤霉素Ⅲ(化合物1)

1)将三光气(1.78g,6mmol)溶于苯(120ml)，随后加入4-二甲氨基哌
啶(1.96g,15.3mmol)在苯中的溶液和三乙胺(1.82g,18mmol)。将形成的
混合物室温搅拌过夜。向反应混合物中加入氯仿，将形成的混合物用水
洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶
色谱纯化(氯仿-丙酮混合溶剂[1∶2])，由此得到4-二甲氨基-哌啶子基羰基
氯(465mg,16％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49(2H,m),1.86(2H,d,J=10Hz),

2.27(6H,s),2.37(1H,m),2.92(1H,t,J=11Hz),

3.10(1H,t,J=13Hz),4.30(2H,d,J=13Hz).

2)将7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(135mg,
0.20mmol)溶于THF。将形成的溶液在-40℃的丙酮浴上搅拌15分钟，
然后加入正丁基锂的己烷溶液(0.24mmol)，搅拌30分钟。向得到的溶液
中加入4-二甲氨基-哌啶子基羰基氯的THF溶液(127mg,0.67mmol)，并
将温度从-40℃升至室温，然后室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和
氯化铵水溶液。将形成的混合物搅拌，然后加入氯仿。将得到的混合物
用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶
剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[9∶1])，由此得到
标题化合物(146mg,90％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),

1.03(3H,s),1.14(3H,s),1.60(3H,s),2.20(3H,s),

2.27(3H,s),1.41-2.30(8H,m),2.38-3.05(9H,m),

3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.29(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.38(2H,br),

4.67(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.83(1H,br,C13-H),

4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.38(1H,s,C10-H),7.46(2H,t,J=8Hz),

7.59(1H,t,J=7Hz),8.09(2H,d,J=7Hz).
实施例2
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-(4-二甲氨基-
哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物
2)

将实施例1的化合物(146mg,0.18mmol)溶于甲苯，随后加入3-苄氧
羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(160mg,0.145mmol)、DCC(93mg,
0.45mmol)和DMAP(2mg)。将形成的混合物室温搅拌20小时。将反应
混合物过滤。将滤液浓缩后，向残余物中加入氯仿。将得到的混合物用
饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂
并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[19∶1])，由此得到标
题化合物(207mg,100％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),

1.17(6H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.80(3H,s),

1.89(3H,s),2.07(3H,s),1.32-2.20(8H,m),

2.27-3.05(8H,m),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.08(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.30(2H,bt),4.43(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),

4.49(1H,d,J=6Hz),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),

4.81-5.18(2H,m),5.21(1H,s),

5.63(1H,d,J=8Hz,C2-H),6.21(1H,br,C13-H),

6.36(1H,s,C10-H),6.73(1H,br),7.22-7.40(9H,m),

7.47(2H,t,J=7Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),

8.02(2H,d,J=7Hz).
实施例3
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-二甲氨基-哌
啶子基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物3)

将实施例2的化合物(106mg,0.092mmol)溶于乙醇(5ml)，随后加入
0.1N盐酸(10ml)。将形成的混合物室温搅拌17小时。减压蒸除溶剂，向
残余物中加入氯仿。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有
机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。向残余物中加入甲醇(10ml)、水
(1ml)和10％钯炭(50mg)，然后室温及大气压下于氢气氛围下搅拌2小
时。将反应混合物用覆盖有硅藻土的玻璃滤器过滤。将滤液浓缩后，向
残余物中加入二氯甲烷(10ml)使残余物溶解。向得到的溶液中加入S-叔
丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(24mg,0.10mmol)和三乙胺(10mg,
0.10mmol)。将得到的混合物室温搅拌3天，然后在40℃下搅拌2天。

向反应混合物中加入氯仿，将形成的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂并将残余物首先通过硅
胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[9∶1])纯化。通过反相高效柱色谱(洗脱剂：
10mM磷酸二氢钾-乙腈[1∶1])进行进一步纯化，由此得到标题化合物
(43mg,49％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.05(3H,s),1.20(3H,s),1.27(9H,s),

1.64(3H,s),1.80(3H,s),2.36(3H,s),

1.23-2.50(8H,m),2.74(6H,s),2.89(1H,br),

3.12-3.43(2H,m),3.38(1H,s),

3.71(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.24(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.22-4.43(3H,m),

4.56(1H,s,C2′-H),4.89(1H,d,J=10Hz,C5-H),

5.23(1H,br),5.28(1H,d,J=10Hz,C3′-H),

5.59(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.18(1H,br,C13-H),

6.20(1H,s,C10-H),7.31(5H,m),7.4 3(2H,t,J=8Hz),

7.55(1H,t,J=7Hz),8.04(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z:962[M+H]⁺
实施例4
10-O-(4-二丙基氨基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基
浆果赤霉素Ⅲ(化合物4)

将7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(100mg,
0.15mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，然后在-40℃及氩气氛下加入1.6M正丁
基锂的己烷溶液(0.13ml,0.195mmol)。将形成的混合物搅拌1小时。然
后，加入4-二丙基氨基-哌啶子基羰基氯(28mg,0.17mmol)的四氢呋喃
(1ml)溶液。将形成的混合物于-20℃下搅拌。然后将混合物的温度逐渐
升至室温，然后室温搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化铵水溶液
(50ml)，然后将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水
溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至于。将残余物通过硅胶柱色
谱纯化(氯仿-甲醇[96∶4])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压
浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(63mg,50％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.87-0.95(15H,m,-MeX3    和丙基-MeX2),

1.05(3H,s,C-16或C17-Me),

1.18(3H,s,C16或C-17-Me),1.44(3H,br-s),

1.60(3H,br-s),1.68(3H,s,C19-Me),

1.75-1.89(2H,m),1.84-1.90(1H,m,C6-H),

2.25(3H,s,C18-Me),2.25-2.30(2H,m,C14-H),

2.28(3H,s,C4-OAC),2.41(2H,s),2.52(3H,m),

2.61-2.87(3H,m),3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.27(1H,br-s),

4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.47(1H,br-s),

4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.84(1H,m,C13-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.39(1H,s,C10-H),7.46-7.49(2H,m,ArH),

7.58-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:869[M+H]⁺
实施例5
10-O-(4-二丙基氨基-哌啶子基羰基)-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷
羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物5)

将实施例4的化合物(22mg,0.025mmol)和4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑
烷甲酸(31mg,0.1mmol)溶于甲苯(5ml)，随后加入DCC(23mg,0.11mmol)
和二甲氨基吡啶(1mg)。将形成的混合物室温在氩气氛下搅拌2小时。滤
除反应混合物中的沉淀，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将得到的
混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫
酸钠干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇
混合溶剂[95∶5])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压浓缩至
干，由此得到无色结晶状标题化合物(20mg,70％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.57-0.61(6H,m,Si-CH₂X3),

0.85-0.92(15H,m,-MeX3     和丙基-MeX2),

1.21(6H,s,C16-Me    和C17-Me),1.37-1.87(9H,m),

1.65(3H,s,C19-Me),1.78(3H,s,C18-Me),

2.11(3H,s,C4-OAc),2.11-2.14(2H,m,C14-H),

2.38-3.00(8H,m),3.27(1H,t,J=6Hz,-NH-),

3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.2 6(1H,br-s),

4.42(1H,br-s),4.45(1H,dd,J=7Hz,10Hz,C7-H),

4.67-4.69(1H,m),4.74-4.78(1H,m),

4.87(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.52(1H,d,J=6Hz),

5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.29(1H,t,J=8Hz,C13-H),

6.37(1H,s,C10-H),7.37-7.41(3H,m,ArH),

7.49-7.57(4H,m,ArH),7.63-7.67(1H,m,ArH),

8.03-8.05(2H,m,ArH).
实施例6
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-二丙基氨基-
哌啶子基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物6)

将实施例5的化合物(22mg,0.019mmol)溶于甲醇(4ml)，随后加入甲
磺酸(20mg,0.20mmol)。将形成的混合物在氩气氛下室温搅拌过夜。向
反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将有机
层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干得
到无色的油。

将所述的油溶于四氢呋喃(20ml)，随后加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-
butyl dicarbonate)(5.3mg,0.024mmol)和碳酸氢钠(2mg)。将得到的混合
物在氩气氛围下室温搅拌60小时。向反应混合物中加入水，将得到的混
合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸
钠干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶
剂[94∶6])纯化。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压浓缩至干，
由此得到无色油(11mg)。将该油通过反相高效液相柱色谱(洗脱剂：10mM
磷酸二氢钾-乙腈混合溶剂[1∶1])进行进一步纯化。

将洗脱的HPLC单峰级份合并，然后减压浓缩。将浓缩物用氯仿萃
取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压
浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(3mg,16％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.97(6H,m),1.14(3H,s),1.27(3H,s),

1.33(9H,s,t-Bu),1.41-2.18(8H,m),1.66(3H,s),

1.86(3H,s),1.86-1.92(1H,m),2.29(2H,m,C14-H),

2.38(3H,s,C4-OAc),2.5 3(1H,m,C6-H),

2.55-3.60(7H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.21-4.31(2H,m),

4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.44(1H,s,C7-H),

4.63(1H,s,C2′-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),

5.27(1H,m),5.38(1H,d,J=10Hz,C3′-H),

5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,s,C13-H),

6.26(1H,s,C10-H),7.31-7.42(5H,m,ArH),

7.48-7.52(2H,m,ArH),7.60-7.63(1H,m,ArH),

8.10-8.12(2H,m,ArH).

SI-MS m/z:1018[M+H]⁺
实施例7
10-O-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆
果赤霉素Ⅲ(化合物7)

用7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(100mg,
0.l5mmol)和4-哌啶子基-哌啶子基羰基氯(45mg,0.19mmol)，按照实施
例4的描述进行反应和后处理，由此得到无色结晶状标题化合物(90mg,
70％)。
  ¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56-0.62(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.03(3H,s,C16或C17-Me),

1.17(3H,s,C16或C17-Me),1.44(3H,m),1.60(3H,m),

1.68(3H,5,C19-Me),1.80-1.89(4H,m),

2.19-2.34(2H,m,C14-H),2.23(3H,s,C18-Me),

2.27(3H,s,C4-OAc),2.52(6H,m),2.79(3H,m),

3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10-4.50(2H,br-s),

4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.80(1H,m,C13-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.38(1H,s,C10-H),7.45-7.49(2H,m,ArH),

7.57-7.61(1H,m,ArH),8.10(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:853[M+H]⁺
实施例8
13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-10-O-(4-哌啶子基-哌啶子基羰
基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物8)

用实施例7的化合物(21mg,0.025mmol)，按照实施例5的描述进行
反应和后处理，由此得到无色结晶状标题化合物(22mg,78％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.57-0.61(6H,m,si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.21(6H,s,C16-Me    和

C17-Me),1.42-1.51(3H,m),1.62-1.71(3H,m),

1.65(3H,s,C19-Me),1.78(3H,s,C18-Me),

1.77-1.90(4H,m),2.10(3H,s,C4-OAc),

2.11-2.16(2H,m,C14-H),2.48(1H,m,C6-H),

2.48-2.98(8H,m),3.28(1H,t,J=6Hz,-NH-),

3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.25(2H,br-s),

4.44(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),4.65-4.69(1H,m),

4.74-4.78(1H,m),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.28(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.37(1H,s,C10-H),

7.38-7.42(3H,m,ArH),7.49-7.57(4H,m,ArH),

7.63-7.67(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).
实施例9
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-哌啶子基-哌
啶子基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物9)

用实施例8的化合物(22mg,0.019mmol)，按照实施例6的描述进行
反应和后处理，由此得到无色油状标题化合物(3mg,17％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s,C16或C17-Me),

1.27(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),

1.41-2.20(9H,m),1.67(3H,s,C19-Me),

1.81(4H,m,C18-Me和C6-H),

2.25-2.42(2H,m,C14-H),2.37(3H,s,C4-OAc),

2.40-3.10(8H,m),2.50-2.57(1H,m,C6-H),

3.16(1H,s),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.17-4.28(2H,m),

4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),

4.63(1H,d,J=3Hz,C2′-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.28(1H,m),5.36(1H,d,J=10Hz,C3′-H),

5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(2H,m,C10-H和 C13-

H),7.29-7.44(5H,m,ArH),7.47-7.55(2H,m,ArH),

7.59-7.64(1H,m,ArH),8.08-8.13(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:1002[M+H]⁺
实施例10
10-O-(4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基
浆果赤霉素Ⅲ(化合物10)

1)将三光气(742mg,2.5mmol)溶于苯(60ml)，随后加入4-(1-吡咯烷
基)哌啶(1.00g,6.5mmol)在苯中的溶液和三乙胺(7.5mmol)。将形成的混
合物室温搅拌17小时。向反应混合物中加入氯仿，将形成的混合物用水
洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶
色谱纯化(氯仿-丙酮混合溶剂[1∶2])，由此得到4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基
羰基氯(158mg,11％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.50-2.15(10H,m),2.30-2.90(5H,m),

3.02(1H,t,J=11Hz),3.18(1H,t,J=12Hz),

4.25(2H,d,J=12Hz).

2)用4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基氯(95mg,0.44mmol)，按照实施
例1的描述进行反应和后处理，由此得到标题化合物(169mg,100％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.57(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),

1.04(3H,s),1.13(3H,s),1.65(3H,s),2.20(3H,s),

2.27(3H,s),1.50-2.37(13H,m),2.51(1H,m),

2.70-3.12(4H,m),3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.40(2H,br),4.47(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),

4.85(1H,br,C1 3-H),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.38(1H,s,C10-H),

7.46(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),

8.09(2H,d,J=7Hz).
实施例11
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-(4-(1-吡咯烷
基)-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化
合物11)

用实施例10的化合物(169mg,0.20mmol)，按照实施例2的描述进行
反应和后处理，由此得到标题化合物(170mg,95％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),

1.15(3H,s),1.17(3H,s),1.63(3H,s),1.75(3H,s),

1.80(3H,s),1.89(3H,s),2.05(3H,s),

1.45-2.28(11H,m),2.47(1H,m),2.70-3.23(4H,m),

3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.50-3.75(2H,m),

4.08(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.2 3(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.40(2H,bt),4.43(1H,dd,J=10Hz,7Hz,C7-H),

4.49(1H,d,J=6Hz),4.85(1H,d,J=9Hz,C5-H),

4.78-5.3 6(3H,m),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.20(1H,br,C13-H),6.35(1H,s,C10-H),6.74(1H,bt),

7.05-7.40(9H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),

7.61(1H,t,J=7Hz),8.02(2H,d,J=7Hz).
实施例12
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-(1-吡咯烷基)-
哌啶子基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物12)

将实施例11的化合物(85mg,0.07mmol)溶于乙醇(5ml)，随后加入
0.1N盐酸(10ml)。将形成的混合物室温搅拌18小时。减压蒸除溶剂，向
残余物中加入氯仿。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有
机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，向残余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)
和10％钯炭(40mg)。将形成的混合物在室温及大气压下于氢气氛围下搅
拌2小时。将反应混合物用覆盖有硅藻土的玻璃滤器过滤。将滤液浓缩
后，向残余物中加入二氯甲烷(10ml)使残余物溶解。向溶液中加入S-叔
丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(18mg,0.075mmol)和三乙胺(7.5mg,
0.075mmol)。将得到的混合物室温搅拌19小时，然后在40℃下搅拌6
天。

向反应混合物中加入氯仿，将形成的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将残余物首先通过硅
胶柱色谱(氯仿-甲醇[9∶1])纯化。通过反相高效柱色谱(洗脱剂：10mM磷
酸二氢钾-乙腈[3∶4])进行进一步纯化，由此得到标题化合物(16mg,
23％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10(3H,s),1.24(3H,s),1.31(9H,s),

1.64(3H,s),1.85(3H,s),2.3 6(3H,s),

1.75-2.59(12H,m),2.72-3.20(5H,m),3.39(1H,br),

3.77(1H,d,J=6Hz,C3-H),3.38-3.80(2H,m),

4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.29(2H,br),4.41(1H,br),4.61(1H,s,C2′-H),

4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.18-5.42(2H,m),

5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.2 3(1H,br,C13-H),

6.24(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.48(2H,t,J=7Hz),

7.59(1H,t,J=8Hz),8.09(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z:988[M+H]⁺
实施例13
10-O-(4-吗啉代-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果
赤霉素Ⅲ(化合物13)

用7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(100mg,
0.15mmol)和4-吗啉代-哌啶子基羰基氯(40mg,0.17mmol)，按照实施例4
的描述进行反应和后处理，由此得到无色结晶状标题化合物(125mg,
96％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.55-0.63(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.04(3H,s,C16或C17-Me),

1.18(3H,s,C16或C17-Me),1.40-1.50(1H,m),

1.66(3H,s,C19-Me),1.82-1.93(3H,m),

2.22-2.30(2H,m,C14-H),2.25(3H,s,C18-Me),

2.28(3H,s,C4-OAc),2.3 0-3.10(8H,m),

2.49-2.55(1H,m,C6-H),3.74(4H,br-s),

3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.20-4.50(2H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.47(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.82(1H,t,C13-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.38(1H,s,C10-H),7.46-7.49(2H,m,ArH),

7.58-7.62(1H,m,ArH),8.10-8.12(2H,m,ArH).
实施例14
10-O-(4-吗啉代-哌啶子基羰基)-13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-
噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物
14)

将实施例13的化合物(210mg,0.24mmol)溶于甲苯，随后加入3-苄氧
羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(366mg,1.0mmol)、DCC(234mg,
1.1mmol)和DMAP(20mg)。将得到的混合物室温搅拌2小时。按照实施
例2的描述进行后处理，由此得到标题化合物(280mg,91％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.57-0.61(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.19(6H,s,C16    和

C17-Me),1.40-1.50(1H,m),1.66(3H,s,C19-Me),

1.67-2.00(4H,m),1.76(3H,s),1.82(3H,s),

1.91(3H,s),2.11(3H,s,C4-OAc),

2.15-2.17(2H,m,C14-H),2.45-2.52(1H,m,C6-H),

2.49-3.10(7H,m),3.75(4H,br-s),

3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.12-4.55(2H,m),4.25(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),

4.88(1H,d,J=8Hz,C5-H),4.98(2H,br-s),

5.24(1H,br-s),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.23(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),

6.76(1H,br-s,ArH),7.10-7.45(9H,m,ArH),

7.46-7.50(2H,m,ArH),7.60-7.64(1H,m,ArH),

8.03-8.05(2H,m,ArH).
实施例15
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-吗啉代-哌啶
子基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物15)

将实施例14的化合物(270mg,0.22mmol)溶于乙醇(70ml)，随后加入
0.1N盐酸(22ml,2.2mmol)。将形成的混合物室温搅拌3天。向反应混合
物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和
氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干，由此得到
无色的油(230mg)。

然后将该化合物(210mg,0.195mmol)溶于甲醇-水混合溶剂(10∶1,
22ml)，然后加入10％钯炭(80mg)。将得到的混合物在室温及大气压下于
氢气氛围下搅拌2.5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩至干，由
此得到无色的油(160mg)。

将该化合物(70mg,0.077mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，然后加入二碳
酸二叔丁酯(20.1mg,0.092mmol)和碳酸氢钠(50mg)。将形成的混合物在
氩气氛下室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。
将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩
至干。将残余物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[96∶4])纯化。将TLC
单一斑点级份合并，然后减压浓缩至干，由此得到无色油(63mg,82％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s,C16或 C17-Me),

1.27(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),

1.56-2.00(5H,m),1.67(3H,s,C19-Me),

1.87(3H,s,C18-Me),2.23-2.35(2H,m,C14-H),

2.37(3H,s,C4-OAC),2.40-3.15(7H,m),

2.49-2.58(1H,m,C6-H),3.17(1H,m),

3.70-3.89(4H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.16-4.26(2H,m),4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.44(1H,m,C7-H),

4.62(1H,s,C2′-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),

5.27(1H,m,),5.37(1H,d,J=10Hz,C3′-H),

5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.24(1H,m,C13-H),

6.25(1H,s,C10-H),7.30-7.42(5H,m,ArH),

7.48-7.52(2H,m,ArH),7.59-7.63(1H,m,ArH),

8.10-8.12(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:1004[M+H]⁺
实施例16
13-O-(3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-吗啉代-哌啶子基羰
基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物16)

使用实施例14的化合物(270mg,0.22mmol)，按照与实施例15类似
的方式用0.1N盐酸进行水解。然后用10％钯炭进行催化还原，进行后处
理，由此得到无色的油(160mg)。

然后将该化合物(70mg,0.077mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，然后加入
苯甲酸酐(21mg,0.092mmol)和碳酸氢钠(50mg)。将形成的混合物在氩气
氛下室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至
干。将残余物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[96∶4])纯化。将TLC
单一斑点级份合并，然后减压浓缩至干，由此得到无色油(65mg,84％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,s,C16或C17-Me),

1.24(3H,s,C16或C17-Me),1.56-1.95(5H,m),

1.67(3H,s,C19-Me),1.76(1H,s),1.81(3H,s,C18-Me),

2.27-2.37(2H,m,C14-H),2.39(3H,s,C4-OAc),

2.40-3.17(7H,m),2.50-2.58(1H,m,C6-H),

3.14(1H,m),3.57(1H,d,J=6Hz),3.69-3.83(4H,m),

3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11-4.24(2H,m),

4.20(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.43(1H,m,C7-H),4.79(1H,s,C′2-H),

4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),

5.79(1H,d,J=10Hz,C3′-H),6.24(1H,s,C10-H),

6.25(1H,m,C13-H),6.99(1H,d,J=9Hz,C3′-NH),

7.34-7.55(10H,m,ArH),7.58-7.63(1H,m,ArH),

7.72-7.77(2H,m,ArH),8.11-8.15(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:1008[M+H]⁺
实施例17
10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱
乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物17)

1)将3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙酸(0.26g,0.97mmol)和
DCC(0.25g,1.2mmol)溶于二氯甲烷，随后加入4-硝基苯硫酚(0.23g,
1.2mmol)。将形成的混合物在4℃搅拌16小时，然后室温搅拌过夜。将
反应混合物过滤。滤液浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-丙酮
混合溶剂[10∶1→5∶1])，由此得到3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙硫羟酸
(propanethioate)S-4-硝基苯酯(196mg,50％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(4H,m),1.59(4H,m),

1.86(2H,t,J=13Hz),2.55(6H,m),2.73(2H,t,J=7Hz),

3.06(3H,m),3.89(1H,d,J=13Hz),4.63(1H,d,J=13Hz),

7.62(2H,d,J=9Hz),8.23(2H,d,J=9Hz),
2)将7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(105mg,
0.16mmol)溶于THF，然后在-40℃的丙酮浴上搅拌15分钟。加入正丁
基锂的己烷溶液(0.20mmol)，将形成的混合物继续搅拌30分钟。向得到
的溶液中加入上述硫酯(94mg,0.23mmol)的THF溶液。将混合物的温度
从-40℃升至室温，然后室温搅拌过夜。向反应混合物中加入氯仿，然后
将得到的混合物依次用饱和氯化铵水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱
纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[10∶1])，由此得到标题化合物(98mg,93％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),

1.05(3H,d,J=6Hz),1.17(3H,d,J=3Hz),1.67(3H,s),

1.86(1H,m),1.35-2.04(10H,m),2.19(3H,s),

2.29(3H,s),2.45-2.90(10H,m),3.05(1H,brs),

3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.01(1H,brs),

4.13(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.45(1H,dd,J=10,6Hz,C7-H),4.76(1H,brs),

4.85(1H,s,C13-H),4.95(1H,d,J=9Hz,C5-H),

5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.45(1H,s,C10-H),

7.47(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=8Hz),

8.10(2H,d,J=8Hz).
实施例18
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[3-(4-哌啶子
基-哌啶子基羰基)丙酰基]-7-0-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素
Ⅲ(化合物18)

将实施例17的化合物(151mg,0.17mmol)溶于甲苯，随后加入3-苄氧
羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(123mg,0.35mmol)、DCC(72mg,
0.35mmol)和DMAP(5mg)。将形成的混合物室温搅拌过夜。将反应混合
物过滤。将滤液浓缩后，向残余物中加入氯仿。将得到的混合物用饱和
碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂并将
残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[19∶1])，由此得到标题化
合物(196mg,94％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),

1.19(6H,s),1.66(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),

1.89(3H,s),2.04(3H,s),1.40-2.10(11H,m),

2.15(3H,d,J=8Hz),2.48-3.03(8H,br),

3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.01(1H,br),4.24(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=11,7Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),

4.88(1H,d,J=10Hz,C5-H),4.65-4.96(3H,br),

5.23(1H,s),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.21(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.40(1H,s,C10-H),

6.77(1H,br),7.22-7.4 0(9H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),

7.62(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).
实施例19
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[3-(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基)丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物19)

将实施例18的化合物(98mg,0.079mmol)溶于乙醇(5ml)，随后加入
0.1N盐酸(8.5ml)。将形成的混合物室温搅拌22小时。减压蒸除溶剂后，
向残余物中加入氯仿。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将
有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。向残余物中加入甲醇(10ml)、
水(1ml)和10％钯炭(40mg)，然后在室温及大气下于氢气氛围下搅拌4小
时。将反应混合物用覆盖有硅藻土的玻璃滤器过滤。将滤液浓缩后，向
残余物中加入二氯甲烷(10ml)使残余物溶解。向得到的溶液中加入S-叔
丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(19mg,0.08mmol)和三乙胺(8mg,
0.08mmol)，然后室温搅拌6天。

向反应混合物中加入氯仿，将形成的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将残余物首先通
过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[9∶1])纯化。通过反相高效柱色谱(洗脱
剂：10mM磷酸二氢钾-乙腈[3∶4])进行进一步纯化，由此得到标题化合物
(7mg,8％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,s),1.26(3H,s),1.34(9H,s),

1.67(3H,d,J=8Hz),1.86(3H,s),1.35-2.05(11H,m),

2.37(3H,s),2.25-3.10(10H,m),3.35(1H,s),

3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,br),

4.16(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.39(1H,m,C7-H),4.63(1H,s,C2′-H),4.82(1H,br),

4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.26(1H,s),

5.36(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.22(1H,br,C13-H),6.30(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),

7.50(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),

8.11(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z:1058[M+H]⁺
实施例20
10-O-[4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱
乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物20)

1)按照实施例17,1)中的描述进行反应和后处理，从4-(4-哌啶子
基-哌啶子基羰基)丁酸(0.49g,1.7mmol)、DCC(433mg,2.1mmol)和4-硝
基苯硫酚(407mg,2.1mmol)制得4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁硫羟酸
(butanethioate)S-4-硝基苯酯(355mg,50％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35-2.04(10H,m),2.04(2H,m),

2.40(2H,t,J=7Hz),2.51(6H,m),2.82(2H,t,J=7Hz),

2.98(1H,t,J=12Hz),3.87(1H,d,J=13Hz),

4.66(1H,d,J=10Hz),7.58(2H,d,J=9Hz),

8.23(2H,d,J=9Hz).
2)按照实施例17,2)中的描述进行反应和后处理，从7-O-三乙基
甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(131mg,0.20mmol)、正丁基锂溶液
(0.24mmol)和上述硫酯(114mg,0.31mmol)制得标题化合物(169mg,
100％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),

1.03(3H,d,J=3Hz),1.15(3H,s),1.65(3H,s),

2.16(3H,s),2.27(3H,s),2.20-2.90(12H,m),

2.97(1H,m),3.85(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.02(1H,m), ]

4.12(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.48(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.72(1H,br),

4.83(1H,br,C13-H),4.94(1H,d,J=9Hz,C5-H),

5.60(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.48(1H,s,C10-H),

7.45(2H,t,J=8Hz),7.58(1H,t,J=7Hz),

8.08(2H,d,J=8Hz).
实施例21
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-4噁唑烷羰基)-10-O-[4-(4-哌啶子
基-哌啶子基羰基)丁酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素
Ⅲ(化合物21)

将实施例20的化合物(169mg,0.18mmol)溶于甲苯，随后加入3-苄氧
羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(151mg,0.42mmol)、DCC(87mg,
0.42mmol)和DMAP(5mg)。将形成的混合物室温搅拌过夜。按照实施例
18进行后处理，由此得到标题化合物(218mg,96％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.55(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),

1.17(6H,s),1.62(3H,s),1.75(3H,s),1.81(3H,s),

1.86(3H,s),1.86(3H,s),2.00(3H,s),

1.25-2.10(16H,m),2.14(3H,d,J=9Hz),

2.18-2.83(11H,m),3.02-3.58(4H,m),

3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.13(1H,br),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,m,C7-H),4.49(1H,d,J=6Hz),

4.85(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.78-5.05(3H,m),

5.19(1H,s),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.19(1H,br,C13-H),6.45(1H,s,C10-H),6.72(1H,br),

7.09-7.45(9H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),

7.61(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).
实施例22
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[4-(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基)丁酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物22)

将实施例21的化合物(70mg,0.056mmol)溶于乙醇(5ml)，随后加入
0.1N盐酸(7ml)。将形成的混合物室温搅拌18小时。减压蒸除溶剂，向
残余物中加入氯仿，将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有
机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，向残余物中加入甲醇(10ml)、水
(1ml)和10％钯炭(40mg)。将形成的混合物在室温及大气压下于氢气氛围
下搅拌2小时。将反应混合物用覆盖有硅藻土的玻璃滤器过滤。将滤液
浓缩后，向残余物中加入二氯甲烷(10ml)使残余物溶解。加入S-叔丁氧
羰基-4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(17mg,0.07mmol)和三乙胺(7mg,
0.07mmol)，室温搅拌12小时，然后于40℃搅拌5天。按照实施例19
中的描述进行后处理，由此得到标题化合物(16mg,27％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12(3H,s),1.23(3H,s),1.32(9H,s),

1.66(3H,d,J=8Hz),1.85(3H,s),1.38-2.15(13H,m),

2.34(3H,s),2.18-2.85(9H,m),2.98(1H,m),

3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.01(1H,br),

4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.37(1H,m,C7-H),4.61(1H,s,C2′-H),4.73(1H,br),

4.93(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.25(1H,br),

5.36(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.20(1H,br,C13-H),6.32(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),

7.49(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),

8.08(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z:1072[M+H]⁺
实施例23
10-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-
脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物23)

1)按照实施例17,1)中的描述进行反应和后处理，从(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基氧基)乙酸(0.14g,0.50mmol)、DCC(0.12g,0.60mmol)和2-
氟苯酚(0.05g,0.60mmol)制得(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙酸2-氟
苯酯(97mg,53％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08-1.98(10H,m),2.49(5H,br),

2.76(2H,br),4.22(2H,m),4.88(2H,s),7.16(4H,m).

2)按照实施例17,2)中的描述进行反应和后处理，从7-O-三乙基
甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(100mg,0.15mmol)、正丁基锂的己
烷溶液(0.16mmol)和上述的酯(97mg,0.27mmol)制得标题化合物(35mg,
76％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.55(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),

1.02(3H,s),1.14(3H,s),1.65(3H,s),

1.18-2.10(13H,m),2.18(3H,s),2.26(3H,s),

2.40-2.95(8H,m),3.84(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.12(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.27(2H,br),

4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.46(1H,dd,J=11,7Hz,C7-H),4.40-4.90(3H,m),

4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.60(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.44(1H,s,C10-H),7.46(2H,t,J=8Hz),

7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=7Hz).
实施例24
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基氧基)乙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉
素Ⅲ(化合物24)

将实施例23的化合物(35mg,0.04mmol)溶于甲苯，随后加入3-苄氧
羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(34mg,0.10mmol)、DCC(21mg,
0.10mmol)和DMAP(2mg)。将形成的混合物室温搅拌过夜。按照实施例
18进行后处理，由此得到标题化合物(37mg,78％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),

1.19(6H,s),1.70(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),

1.91(3H,s),2.0 7(3H,s),1.40-2.22(13H,m),

2.47(1H,m),2.55-3.50(7H,m),

3.76(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.24(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.34(1H,br),

4.44(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),

4.87(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.50-5.15(4H,m),

5.23(1H,br),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.22(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.42(1H,s,C10-H),

6.77(1H,br),7.08-7.40(9H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),

7.62(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).
实施例25
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[(4-哌啶子基-哌
啶子基羰基氧基)乙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物25)

按照实施例19进行反应和处理，用实施例24的化合物(37mg,
0.03mmol)制得标题化合物(1mg,3％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s),1.28(3H,s),1.34(9H,s),

1.68(3H,s),1.87(3H,s),1.35-1.99(13H,s),

2.38(3H,s),2.18-2.85(8H,m),3.37(1H,br),

3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.16(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.31(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.10-4.45(4H,m),

4.63(1H,s,C2′-H),4.92(1H,br),

4.94(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.25(1H,br),

5.35(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.67(1H,d,J=8Hz,C2-H),

6.22(1H,br,C13-H),6.35(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),

7.52(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=8Hz),

8.10(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z:1060[M+H]⁺
实施例26
10-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-
脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物26)

1)按照实施例17,1)中的描述进行反应和后处理，从(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基氨基)乙酸(0.14g,0.50mmol)、DCC(0.12g,0.60mmol)和2-
氟苯酚(0.05g,0.60mmol)制得(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙酸2-氟
苯酯(98mg,54％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.3 6-1.92(10H,m),2.51(1H,br),

2.79(2H,t,J=11Hz),4.40(2H,d,J=13Hz),

4.31(2H,d,J=6Hz),5.03(1H,br),7.16(4H,m).

2)按照实施例17,2)中的描述进行反应和后处理，从7-0-三乙基
甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(132mg,0.20mmol)、正丁基锂的己
烷溶液(0.24mmol)和上述的酯(98mg,0.27mmol)制得标题化合物(101mg,
79％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.57(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),

1.04(3H,s), 1.16(3H,s),1.28-2.12(14H,s),

1.68(3H,s),2.18(3H,s),2.29(3H,s),

2.44-2.95(7H,s),3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),

3.96-4.22(5H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.49(1H,dd,J=7,10Hz,C7-H),4.84(1H,br,C13-H),

4.90-5.02(2H,m),5.12(1H,bt),

5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.47(1H,s,C10-H),

7.48(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),

8.10(2H,d,J=7Hz).
实施例27
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基氨基)乙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉
素Ⅲ(化合物27)

按照实施例2进行反应和处理，用实施例26的化合物(101mg,
0.11mmol)制得标题化合物(79mg,58％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.54(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),

1.16(6H,s),1.69(3H,s),1.75(3H,s),1.81(3H,5),

1.88(3H,s),1.35-2.16(14H,m),2.0 3(3H,s),

2.42-2.88(7H,m),3.75(1H,J=7Hz,C3-H),

4.03-4.16(5H,m),4.22(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.43(1H,dd,J=7,10Hz,C7-H),4.49(1H,d,J=7Hz),

4.85(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.04(2H,br),5.09(1H,s),

5.21(1H,br),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.19(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.42(1H,s,C10-H),

6.73(1H,br),7.10-7.40(9H,m),7.46(2H,t,J=8Hz),

7.60(1H,t,J=7Hz),8.01(2H,d,J=7Hz).
实施例28
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[(4-哌啶子基-哌
啶子基羰基氨基)乙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物28)

按照实施例19进行反应和处理，用实施例27的化合物(79mg,
0.06mmol)制得标题化合物(17mg,25％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12(3H,s),1.24(3H,s),1.32(9H,s),

1.65(3H,s),1.85(3H,s),1.50-1.98(13H,s),

2.35(3H,s),2.25-2.87(8H,m),3.41(1H,br),

3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.27(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.10-4.34(4H,m),

4.35(1H,m,C7-H),4.61(1H,s,C2′-H),

4.92(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.24(1H,br),

5.41(1H,br,C3′-H),5.60(1H,br),

5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.20(1H,br,C13-H),

6.34(1H,s,C10-H),7.3 5(5H,m),7.42(2H,t,J=8Hz),

7.59(1H,t,J=8Hz),8.06(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z:1059[M+H]⁺
实施例29
10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-
10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物29)

1)按照实施例17,1)中的描述进行反应和后处理，从3-(4-哌啶子
基-哌啶子基羰基氨基)丙酸(0.14g,0.50mmol)、DCC(0.12g,0.60mmol)
和2-氟苯酚(0.05g,0.60mmol)制得3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙
酸2-氟苯酯(98mg,52％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.39-1.90(10H,m),2.29-2.65(5H,m),

2.73(2H,t,J=11Hz),2.84(2H,t,J=6Hz),

3.66(2H,q,J=6Hz),3.96(2H,d,J=13Hz),5.11(1H,br),

7.12(4H,m).

2)按照实施例17,2)中的描述进行反应和后处理，从7-O-三乙基
甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(132mg,0.20mmol)、正丁基锂的己
烷溶液(0.24mmol)和上述的酯(98mg,0.26mmol)制得标题化合物(92mg,
81％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.58(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),

1.05(3H,s),1.16(3H,s),1.68(3H,s),

1.25-2.15(13H,m),2.18(3H,s),2.31(3H,s),

2.25-2.95(10H,m),3.61(2H,m),

3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.28(2H,br),4.32(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.52(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.85(1H,br,C13-H),

4.97(1H,d,J=10Hz,C5-H),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.20(1H,s),6.57(1H,s,C10-H),7.48(2H,t,J=8Hz),

7.61(1H,t,J=7Hz),8.10(2H,d,J=7Hz).
实施例30
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[3-(4-哌啶子
基-哌啶子基羰基氨基)丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤
霉素Ⅲ(化合物30)

按照实施例2进行反应和处理，用实施例29的化合物(92mg,
0.10mmol)制得标题化合物(107mg,85％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.55(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),

1.16(3H,s),1.18(3H,s),1.30-2.20(14H,m),

1.74(3H,s),1.75(3H,s),1.81(3H,s),1.88(3H,s),

2.01(3H,s),2.4 2-2.8 3(9H,m),3.59(2H,m),

3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.08(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.24(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(2H,br),

4.46(1H,dd,J=7,11,C7-H),4.49(1H,d,J=7Hz),

4.86(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.95(2H,br),5.21(1H,br),

5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.18(1H,br),

6.20(1H,br,C13-H),6.52(1H,s,C10-H),6.73(1H,br),

7.08-7.45(9H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),

7.61(1H,t,J=7Hz),8.01(2H,d,J=7Hz).
实施例31
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[3-(4-哌啶子基-
哌啶子基羰基氨基)丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物31)

按照实施例19进行反应和处理，用实施例30的化合物(54mg,
0.04mmol)制得标题化合物(16mg,35％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s),1.23(3H,s),1.32(9H,s),

1.66(3H,s),1.86(3H,s),1.42-2.10(12H,s),

2.21-2.34(3H,m),2.34(3H,s),2.50-2.98(7H,m),

3.52(2H,m),3.77(1H,br),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.09(1H,br),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.26(1H,br),

4.27(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.35(1H,m,C7-H),

4.61(1H,s,C2′-H),4.92(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.23(1H,br),5.39(1H,br,C3′-H),

5.64(1H,d,J=6Hz,C2-H),6.18(1H,br,C13-H),

6.44(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),

7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z:1073[M+H]⁺
实施例32
13-O-[3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子
基羰基氨基)丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物32)

将实施例30的化合物(54mg,0.04mmol)溶于乙醇(4ml)，随后加入
0.1N盐酸(4ml)。将形成的混合物室温搅拌20小时。减压蒸除溶剂，将
残余物溶于氯仿。将得到的混合物用7％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层
用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将残余物溶于由甲醇(5ml)和水(0.5ml)
组成的混合溶剂中，向其中加入10％钯炭(10mg)。将形成的混合物在室
温及大气压下于氢气氛围下搅拌2小时。将反应混合物用覆盖有硅藻土
的玻璃滤器过滤，将滤液减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5ml)，然后
加入苯甲酰氯(4mg,0.03mmol)和三乙胺(0.03mmol)。将得到的混合物于
0℃搅拌0.5小时。向反应混合物中加入氯仿，将得到的混合物用7％碳
酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将残
余物首先通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[9∶1])纯化。通过反相高效
柱色谱(洗脱剂：10mM磷酸二氢钾-乙腈[1∶1])进行进一步纯化，由此得
到标题化合物(16mg,35％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s),1.23(3H,s),1.32(9H,s),

1.66(3H,s),1.86(3H,s),1.42-2.10(12H,m),

2.21-2.34(3H,m),2.34(3H,s),2.50-2.98(7H,m),

3.52(2H,m),3.77(1H,br),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.09(1H,br),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.26(1H,br),

4.27(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.35(1H,m,C7-H),

4.61(1H,s,C2′-H),4.92(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.23(1H,br),5.39(1H,br,C3′-H),

5.64(1H,d,J=6Hz,C2-H),6.18(1H,br,C13-H),

6.44(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),

7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z:1077[M+H]⁺
实施例33
10-O-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果
赤霉素Ⅲ(化合物33)

按照实施例4进行反应和后处理，用7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰
基浆果赤霉素Ⅲ(100mg,0.15mmol)和4-苄氧羰基-1-哌嗪基羰基氯
(54mg,0.19mmol)制得无色结晶状标题化合物(36mg,27％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.48-0.55(6H,m,Si-CH₂X3),

0.85(9H,t,J=8Hz,-MeX3),0.96(3H,s,C-16或

C17-Me),1.08(3H,s,C-16或C17-Me),

1.60(3H,s,C19-Me),1.76-1.83(1H,m,C6-H),

2.15-2.28(2H,m,C14-H),2.16(3H,s,C18-Me),

2.21(3H,s,C4-OAc),2.41-2.49(1H,m,C6-H),

3.26(2H,br-s),3.40(2H,br-s),3.58(3H,br-s),

3.80(1H,br-s),3.81(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.07(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.75(1H,t,C13-H),

4.89(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.08(2H,s,-CH₂-)

5.55(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.33(1H,5,C10-H),

7.25-7.31(5H,m,ArH),7.38-7.42(2H,m,ArH),

7.51-7.54(1H,m,ArH),8.02-8.04(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:905[M+H]⁺
实施例34
10-O-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-13-O-[3-(叔丁氧羰基)-2-(4-甲氧基苯
基)-4-苯基-5-噁唑烷羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素
Ⅲ(化合物34)

将实施例33的化合物(30mg,0.033mmol)和3-(叔丁氧羰基)-2-(4-甲
氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(53mg,0.13mmol)溶于甲苯(10ml)，随后
加入DCC(30mg,0.15mmol)和DMAP(5mg)。将形成的混合物于室温在
氩气氛下搅拌5小时。滤除反应混合物中的沉淀，向滤液中加入饱和碳
酸氢钠水溶液。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化
钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过
硅胶柱色谱纯化(氯仿)。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压浓
缩至干，由此得到无色油状标题化合物(38mg,90％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.53-0.59(6H,m,Si-CH₂X3),

0.90(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.04(9H,s,t-Bu),

1.16(6H,s,C16-Me和C17-Me),1.63(3H,s,C19-Me),

1.76(6H,s,C4-OAc和C18-Me),

1.76-1.85(1H,m,C6-H),2.10-2.16(2H,m,C14-H),

2.42-2.50(1H,m,C6-H),3.25-3.90(8H,m),

3.71(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.81(3H,s,OMe),

4.08(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.22(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.39(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),

4.57(1H,d,J=6Hz,C4′-H),4.84(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.16(2H,s,-CH₂-),5.35(1H,br-s,C2′-H),

5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.10(1H,t,J=8Hz,C13-H),

6.32(1H,s,C10-H),6.34(1H,br-s,C5′-H),

6.91-6.93(2H,m,ArH),7.32-7.50(14H,m,ArH),

7.60-7.64(1H,m,ArH),8.02-8.03(2H,m,ArH).
实施例35
10-O-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-
苯基丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物35)

将实施例34的化合物(33mg,0.026mmol)溶于乙醇(8ml)，随后加入
0.1N盐酸(1ml,0.1mmol)。将形成的混合物室温搅拌3天。向反应混合
物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和
氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干，由此得到
无色油状的标题化合物(17mg,63％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,s,C-16或C17-Me),

1.26(3H,s,C-16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),

1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.92(1H,m,C6-H),

1.87(3H,s,C18-Me),2.25-2.40(2H,m,C14-H),

2.37(3H,s,C4-OAc),2.50-2.58(1H,m,C6-H),

3.00(1H,s),3.25-3.74(8H,m),

3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.43(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.62(1H,s,C2′-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.16(2H,s,-CH₂-),

5.28(1H,m),5.35(1H,d,J=10Hz,C3′-H),

5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),

6.28(1H,s,C10-H),7.29-7.42(10H,m,ArH),

7.47-7.52(2H,m,ArH),7.59-7.64(1H,m,ArH),

8.09-8.13(2H,m,ArH).
实施例36
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(1-哌嗪基羰基)-
10-O-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物36)

将实施例35的化合物(17mg,0.016mmol)溶于乙醇(5ml)，随后加入
10％钯炭(5mg)。将形成的混合物在室温及大气压下于氢气氛围下搅拌7
小时。将反应混合物过滤，用氯仿洗涤，然后减压浓缩至干，由此得到
无色的油(10mg)。将所述的油通过反相高效柱色谱(洗脱剂：10mM磷酸
二氢钾-乙腈[1∶1])进行纯化。将洗脱的HPLC单峰级份合并在一起，减
压浓缩，然后用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水
硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(3mg,
21％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14 (3H,s,C16或C17-Me),

1.26(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),

1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.92(1H,m,C6-H),

1.88(3H,s,C18-Me),2.22-2.3 5(2H,m,C14-H),

2.38(3H,s,C4-OAC),2.49-2.58(1H,m,C6-H),

2.80-3.05(4H,m),3.38-3.71(4H,m),

3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,s,C2′-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,m),

5.42(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),

7.30-7.45(5H,m,ArH),7.47-7.53(2H,m,ArH),

7.59-7.64(1H,m,ArH),8.09-8.13(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:920[M+H]⁺
实施例37
10-O-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉
素Ⅲ(化合物37)

按照实施例4进行反应和后处理，用4-甲基-1-哌嗪基羰基氯(28mg,
0.17mmol)制得无色结晶状标题化合物(83mg,70％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.54-0.66(6H,m,Si-CH₂X3),

0.93(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.05(3H,s,C-16或

C17-Me),1.17(3H,s,C-16或C17-Me),

1.68(3H,s,C19-Me),1.84-1.91(1H,1m,C6-H),

2.25-2.30(2H,m,C14-H),2.26(3H,s,C18-Me),

2.29(3H,s,C4-OAc),2.30-2.56(4H,m),

2.35(3H,s,N-Me),2.49-2.56(1H,m,C6-H),

3.41(1H,br-s),3.54(1H,br-s),3.70(1H,br-s),

3.90(1H,br-s),3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.3 0(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.84(1H,m,C13-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.39(1H,s,C10-H),7.46-7.50(2H,m,ArH),

7.59-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:785[M+H]⁺
实施例38
10-O-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-7-
O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物38)

按照实施例5进行反应和后处理，用实施例37的化合物(20mg,
0.025mmol)制得无色油状标题化合物(24mg,90％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.54-0.61(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.20(3H,s,C-16或

C17-Me),1.21(3H,s,C-16或C17-Me),

1.65(3H,s,C19-Me),1.72(1H,s),1.78(3H,s,C18-Me),

1.77-1.84(1H,m,C6-H),2.11(3H,s,C4-OAc),

2.11-2.14(2H,m,C14-H),2.25-2.62(4H,m),

2.36(3H,s,N-Me),2.48(1H,m,C6-H),

3.28(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.42(1H,br-s),

3.53(1H,br-s),3.66(1H,br-s),

3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.90(1H,br-H),

4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),

4.74-4.78(1H,m),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.29(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),

7.39-7.42(3H,m,ArH),7.50-7.57(4H,m,ArH),

7.63-7.67(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).
实施例39
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-甲基-1-哌嗪
基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物39)

按照实施例6进行反应和后处理，用实施例38的化合物(20mg,
0.019mmol)制得无色结晶状标题化合物(5mg,23％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s,C-16或C17-Me),

1.27(3H,s,C-16或C17-Me),1.3 3(9H,s,t-Bu),

1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.92(1H,m,C6-H),

1.87(3H,s,C18-Me),2.23-2.36(2H,m,C14-H),

2.38(3H,s,C4-OAc),2.40(3H,br-s,N-CH₃),

2.50-2.59(5H,m),3.11(1H,br-s),3.47-3.79(4H,m),

3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,br-s,C2′-H),

4.97(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,s),

5.36(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.26(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),

7.32-7.4 3(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),

7.60-7.63(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:934[M+H]⁺
实施例40
10-O-(4-乙基-1-哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉
素Ⅲ(化合物40)

按照实施例4进行反应和后处理，用4-乙基-1-哌嗪基羰基氯(30mg,
0.17mmol)制得无色结晶状标题化合物(80mg,66％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.54-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.93(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.04(3H,s,C16或C17-Me),

1.11(3H,t,J=7Hz,乙基-Me),1.17(3H,s,C16或

C17-Me),1.68(3H,s,C19-Me),1.84-1.90(1H,m,C6-H),

2.21-2.34(4H,m),2.25(3H,s,C18-Me),

2.28(3H,s,C4-OAC),2.45(2H,q,J=7Hz,N-CH₂),

2.50-2.60(3H,m),3.38(1H,br-s),3.51(1H,br-s),

3.68(1H,br-s),3.90(1H,br-s),

3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.83(1H,m,C13-H),

4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.39(1H,s,C10-H),7.45-7.49(2H,m,ArH),

7.58-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:799[M+H]⁺
实施例41
10-O-(4-乙基-1-哌嗪基羰基)-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-7-
O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物41)

按照实施例5进行反应和后处理，用实施例40的化合物(20mg,
0.025mmol)制得无色结晶状标题化合物(25mg,91％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.54-0.61(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),

1.11(3H,t,J=7Hz,乙基-Me),1.20(3H,s,C16或

C17-Me),1.21(3H,s,C16或C17-Me),

1.65(3H,s,C19-Me),1.78(3H,s,C18-Me),

1.80-1.88(1H,m,C6-H),2.12(3H,s,C4-OAc),

2.14(2H,m),2.25-2.60(5H,m),

2.45(2H,q,J=7Hz,N-CH₂),3.27(1H,t,J=6Hz,-NH-),

3.40(1H,br-s),3.50(1H,br-s),3.66(1H,br-s),

3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.87(1H,br-H),

4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,10Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),

4.74-4.78(1H,m),4.87(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.29(1H,t,J=11Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),

7.35-7.45(3H,m,ArH),7.49-7.57(4H,m,ArH),

7.63-7.65(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).
实施例42
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-乙基-1-哌嗪
基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物42)

按照实施例6进行反应和后处理，用实施例41的化合物(20mg,
0.019mmol)制得无色结晶状标题化合物(5mg,30％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11(3H,t,J=7Hz,乙基-Me),

1.14(3H,s,C16或C17-Me),1.26(3H,s,C16或

C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),

1.85-1.91(1H,m,C6-H),1.87(3H,s,C18-Me),

2.22-2.35(2H,m,C14-H),2.37(3H,s,C4-OAC),

3.17(1H,br-s),2.50-2.57(7H,m),3.47-3.79(4H,m),

3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,br-s,C2′-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,s),

5.36(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.26(1H,s,C10-H),

7.32-7.42(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),

7.60-7.63(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:948[M+H]⁺
实施例43
10-O-[4-(异丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱
乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物43)

按照实施例4进行反应和后处理，用4-(异丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基
羰基氯(42mg,0.17mmol)制得无色结晶状标题化合物(83mg,70％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59(6H,dq,J=3Hz,8Hz,Si-CH₂X3),

0.93(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.05(3H,s,C16或C17-Me),

1.17(6H,s,C16或C17-H,异丙基-Me),

1.19(3H,s, 异丙基-Me),1.68(3H,s,C19-Me),

1.84-1.90(1H,m,C6-H),2.25(3H,s,C18-Me),

2.29(3H,s,C4-OAc),2.29(2H,m,C14-H),

2.43-2.60(5H,m),3.00(2H,d,J=3Hz),3.45(1H,m),

3.59(2H,m),3.87(1H,m),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.08-4.15(1H,m,异丙基-CH),

4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.3 0(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.84(1H,m,C13-H),

4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.39(1H,s,C10-H),6.88(1H,d,J=9Hz),

7.46-7.50(2H,m,ArH),7.59-7.62(1H,m,ArH),

8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:870[M+H]⁺
实施例44
10-O-[4-(异丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-
5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物
44)

按照实施例5进行反应和后处理，用实施例43的化合物(22mg,
0.025mmol)制得无色结晶状标题化合物(28mg,97％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.17(3H,s),1.19(6H,s),

1.21(3H,s),1.65(3H,s,C19-Me),1.76(3H,s,C18-Me),

1.79-1.88(1H,m,C6-H),2.10(3H,s,C4-OAc),

2.13(2H,m,C14-H),2.45-2.52(1H,m,C6-H),

2.56(4H,br-s),3.01(2H,d,J=3Hz),

3.31(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.45(1H,br-s),

3.59(2H,br-s),3.76(1H,d,J=7Hz,C3-H),

3.83(1H,br-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.07-4.13(1H,m,异丙基-CH),

4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),

4.74-4.77(1H,m),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.29(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),6.87-

6.89(1H,d,J=8Hz),7.37-7.42(3H,m,ArH),7.50-

7.57(4H,m,ArH),7.64-7.67(1H,m,ArH),

8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).
实施例45
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[4-(异丙氨基羰
基甲基)-1-哌嗪基羰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物45)

按照实施例6进行反应和后处理，用实施例44的化合物(22mg,
0.019mmol)制得无色结晶状标题化合物(3mg,15％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s,C16或 C17-Me),

1.18(3H,s，异丙基-Me),1.20(3H,s，异丙基-Me),

1.26(3H,s,C16 or C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),

1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.91(1H,m,C6-H),

1.88(3H,s,C18-Me),2.30(2H,m,C14-H),

2.38(3H,s,C4-OAc),2.45-2.75(5H,m),3.06(3H,s),

3.47-3.70(4H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.11(1H,m，异丙基-CH),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,br-s,C2′-H),

4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,m),

5.37(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.2 5(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),

6.88(1H,br-5),7.26-7.41(5H,m,ArH),

7.48-7.52(2H,m,ArH),7.60-7.62(1H,m,ArH),

8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:1019[M+H]⁺
实施例46
10-O-[3-{4-(异丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基)丙酰基]-7-O-三乙基甲硅
烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物46)

1)按照实施例17,1)中的描述进行反应和后处理，从3-[4-(异丙氨
基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]丙酸(0.33g,1.2mmol)、DCC(309mg,
1.5mmol)和4-硝基苯硫酚(0.23g,1.5mmol)制得3-[4-(异丙氨基羰基甲
基)-1-哌嗪基羰基]丙硫羟酸S-4-硝基苯酯(0.41g,81％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(6H,d,J=7Hz),2.49(4H,m),

2.70(2H,t,J=6Hz),2.97(2H,s),3.06(2H,t,J=7Hz),

3.48(2H,t,J=5Hz),3.62(2H,t,J=5Hz),4.08(1H,m),

6.74(1H,s),7.60(2H,d,J=9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz).

 2)按照实施例17,2)中的描述进行反应和后处理，从7-O-三乙基
甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(66mg,0.16mmol)、正丁基锂的己
烷溶液(0.14mmol)和上述的硫酯(59mg,0.14mmol)制得标题化合物
(89mg,97％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.58(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),

1.04(3H,s),1.17(3H,s),1.18(6H,d,J=7Hz),

1.68(3H,s),1.87(1H,m),2.18(3H,s),2.29(3H,s),

2.50-2.95(9H,m),3.00(2H,s),3.61(4H,m),

3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11(1H,m),

4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.48(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.85(1H,s,C13-H),

4.90(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.45(1H,s,C10-H),6.81(1H,s),7.48(2H,t,J=8Hz),

7.60(1H,t,J=7Hz),8.11(2H,d,J=7Hz).
实施例47
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[3-{4-(异丙氨
基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基}丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆
果赤霉素Ⅲ(化合物47)

将实施例46的化合物(85mg,0.09mmol)溶于甲苯，随后加入3-苄氧
羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(164mg,0.47mmol)、DCC(97mg,
0.47mmol)和DMAP(5mg)。将形成的混合物室温搅拌2天。按照实施例
18进行后处理。通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[97∶3])，
由此得到标题化合物(113mg,99％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.55(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),

1.18(6H,d,J=7Hz),1.19(3H,s),1.26(3H,s),

1.65(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),1.90(3H,s),

2.04(3H,s),2.18(3H,s),1.60-2.20(4H,m),

2.69(4H,m),2.70(2H,m),2.82(2H,m),3.00(2H,s),

3.60(4H,m),3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,m),

4.10(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.24(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.44(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),

4.55(1H,s),4.87(1H,d,J=9Hz,C5-H)

4.80-5.10(2H,br),5.55(1H,s),

5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,t,J=8Hz,C13-H),

6.42(1H,s,C10-H),6.76(1H,br),6.85(1H,br),

7.21-7.46(9H,m),7.4 8(2H,t,J=7Hz),

7.62(1H,t,J=7Hz),8.04(2H,d,J=7Hz).
实施例48
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[3-{4-(异丙氨基
羰基甲基)-1-哌嗪基羰基}丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物48)

将实施例47的化合物(85mg,0.067mmol)溶于乙醇(8ml)，随后加入
0.1N盐酸(8ml)。将形成的混合物室温搅拌23小时。减压蒸除溶剂，向
残余物中加入氯仿。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有
机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，向残余物中加入甲醇(5ml)、水
(0.5ml)和10％钯炭(18mg)。将得到的混合物在室温及大气压下于氢气氛
围下搅拌2小时。将反应混合物用覆盖有硅藻土的玻璃滤器过滤。将滤
液浓缩后，向残余物中加入二氯甲烷(10ml)使残余物溶解。加入S-叔丁
氧羰基-4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(19mg,0.08mmol)和三乙胺(8mg,
0.08mmol)，室温搅拌23小时，然后在40℃下搅拌6天。按照实施例19
进行后处理。首先通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[97∶3])纯化。通过
反相高效柱色谱(洗脱剂：10mM磷酸二氢钾-乙腈[1∶1])进行进一步纯
化，由此得到标题化合物(24mg,33％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12(3H,s),1.20(6H,br),1.24(3H,s),

1.31(9H,s),1.65(3H,s),1.83(3H,s),2.35(3H,s),

2.23-3.20(10H,br),3.24-3.75(5H,br),

3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10(1H,m),

4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.36(1H,br,C7-H),4.69(1H,s,C2′-H),

4.93(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.24(1H,br),

5.35(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.21(1H,br,C13-H),6.28(1H,s,C10-H),6.79(1H,s),

7.35(5H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),

8.09(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z:1075[M+H]⁺
实施例49
10-O-[{4-(异丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基}乙酰基]-7-O-三乙基甲硅
烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物49)

1)按照实施例17,1)中的描述进行反应和后处理，从[4-(异丙氨基
羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基]乙酸(170mg,0.6mmol)、DCC(0.17g,
0.8mmol)和4-硝基苯硫酚(0.17g,0.8mmol)制得[4-(异丙氨基羰基甲基)-
1-哌嗪基羰氧基]甲硫羟酸(methanethioate)S-4-硝基苯酯(187mg,
73％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.17(6H,d,J=7Hz),2.57(4H,t,J=5Hz),

3.02(2H,s),3.63(4H,d,J=16Hz),4.11(1H,m),

4.96(2H,s),6.80(1H,s),7.61(2H,d,J=9Hz),

8.27(2H,d,J=9Hz).

2)按照实施例17,2)中的描述进行反应和后处理，从7-O-三乙基
甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(135mg,0.2mmol)、正丁基锂的己
烷溶液(0.24mmol)和上述的硫酯(134mg,0.32mmol)制得标题化合物
(0.16g,100％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),

1.04(3H,s),1.16(3H,s),1.18(6H,d,J=7Hz),

1.68(3H,s),1.91(1H,m),2.10(1H,m),2.17(3H,s),

2.28(3H,s),2.51(5H,m),3.00(2H,s),3.59(4H,m),

3.86(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10(1H,m),

4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.49(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.76(2H,m),

4.83(1H,s,C13-H),4.95(1H,d,J=9Hz,C5-H),

5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.48(1H,s,C10-H),

6.83(1H,s),7.48(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),

8.10(2H,d,J=7Hz).
实施例50
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[{4-(异丙氨基
羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基}乙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆
果赤霉素Ⅲ(化合物50)

按照实施例18进行反应和后处理，从实施例49的化合物(155mg,
0.17mmol)、3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(131mg,
0.37mmol)、DCC(76mg,0.37mmol)和DMAP(5mg)制得标题化合物
(200mg,93％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.56(6H,q,J=8Hz),0.91(9H,t,J=7Hz),

1.19(12H,s),1.69(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),

1.91(3H,s),2.06(3H,s),1.60-2.20(4H,m),

1.55-2.10(4H,m),2.16(2H,d,J=9Hz),2.52(4H,m,br),

3.00(2H,s),3.59(4H,m),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.08(1H,m),4.10(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.25(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.45(1H,dd,J=10,6Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),

4.87(1H,d,J=8Hz,C5-H),4.75-4.97(4H,m,br),

5.25(1H,s),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.22(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.45(1H,s,C10-H),

6.77(1H,br),6.80(1H,br),7.23-7.47(9H,m),

7.50(2H,t,J=7Hz),7.63(1H,t,J=7Hz),

8.03(2H,d,J=7Hz).
实施例51
13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-[{4-(异丙氨基羰
基甲基)-1-哌嗪基羰氧基}乙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物51)

将实施例50的化合物(72mg,0.057mmol)溶于乙醇(6ml)，随后加入
0.1N盐酸(6ml)。将形成的混合物室温搅拌9小时。减压蒸除溶剂，向残
余物中加入氯仿。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机
层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，向残余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)
和10％钯炭(30mg)。将得到的混合物在室温及大气压下于氢气氛围下搅
拌6小时。将反应混合物用覆盖有硅藻土的玻璃滤器过滤。将滤液浓缩
后，向残余物中加入二氯甲烷(10ml)使残余物溶解。加入S-叔丁氧羰基-
4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(15mg,0.06mmol)和三乙胺(6mg,0.06mmol)，然
后室温搅拌2天。按照实施例19进行后处理，由此得到标题化合物(11mg,
18％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,s),1.22(6H,br),1.26(3H,s),

1.34(9H,s),1.69(3H,s),1.87(3H,s),2.37(3H,s),

2.26-2.55(5H,m),2.99(2H,s),3.30-3.75(5H,br),

3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.16(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.09(1H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.38(1H,br,C7-H),4.62(1H,s,C2-H),

4.69-4.90(2H,br),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.26(1H,s),5.35(1H,d,J=10Hz,C3′-H),

5.67(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,t,J=9Hz,C13-H),

6.37(1H,s,C10-H),6.82(1H,br),7.38(5H,m),

7.50(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),

8.11(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z:1077[M+H]⁺

以上实施例1-51中制得的化合物如下表1-7所示。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7


参考例1
13-O-(3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷
基浆果赤霉素Ⅲ(化合物52)

向7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(1.39g,1.99mmol)、二甲氨基
吡啶(DMAP,122mg,1.00mg)和二环己基碳二亚胺(DCC,1.31g,
6.37mmol)的混合物中，加入3-苄氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲
酸(2.12g,5.96mmol)的无水甲苯(140ml)溶液。将形成的混合物在氩气氛
下于80℃搅拌2小时。用硅藻土垫滤除不溶物，将滤液减压浓缩至干。
将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿-正己烷混合溶剂[1∶1→2∶1])，
由此得到无色粉末状标题化合物(1.79g,87％)。
IR(KBr):3480,2950,1715,1240 cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)δ:0.51-0.65(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.19(3H,s,C-16或

C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),1.66(3H,s,C-19),

1.70(1H,s,C-1:0H),1.78(3H,br-s，噁唑烷-CH₃),

1.83(3H,br-s，噁唑啉-CH₃),

1.81-1.90(1H,m,C-6a),1.90(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.05(3H,d,J=1Hz,C-18),2.12-2.22(2H,m,C-14),

2.18(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.45-2.55(1H,m,C-6b),

3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.10(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.24(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.45(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.51(1H,d,J=6Hz，噁唑烷-C-4 or C-5),

4.80-5.12(2H,br,Ph-CH₂O),

4.88(1H,dd,J=2,8Hz,C-5),

5.23(1H,br-d,J=6Hz，噁唑烷-C-4 or C-5),

5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),6.22(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

6.44(1H,s,C-10),6.67-6.90(1H,br,Ph),

7.08-7.68(7H,m,Ph),8.04(2H,dd,J=1,8Hz,Ph(o)).
实施例52
13-O-[3-(4-二甲氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙
基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(化合物53)

将参考例1的化合物(100mg,0.096mmol)溶于由甲醇(10ml)和水(1ml)
组成的混合溶剂，随后加入10％钯炭(50mg)。将得到的混合物在氢气氛
围下室温剧烈搅拌1.5小时。经薄层色谱证实原料已被全部消耗后，用硅
藻土垫滤除催化剂并将滤液用3A分子筛干燥。滤除分子筛并将滤液减压
浓缩至干(40-50℃)，由此得到无色粉末状的13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基
丙酰基)-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ。该粗产物不经纯化直接用
于下一步反应。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.18(3H,s,C-16或

C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),

1.81-1.93(1H,m,C-6a),2.02(3H,s,C-18),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.25(3H,s,C-4:OCOCH₃),

2.45-2.58(1H,m,C-6b),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.13(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.27(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.32(2H,m,C-2′和C-3′),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.91(1H,d,J=8Hz,C-5),

5.64(1H,d,J=7Hz,C-2),6.12(1H,br-t,J=10Hz,C-13),

6.44(1H,s,C-10),7.22-7.68(8H,m,C-3′-Ph和

C-2-Bz(m,p)),8.06(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).

将上述反应中得到的化合物溶于无水吡啶(10ml)，向其中加入4-二
甲氨基哌啶子基羰基氯(22mg,0.12mmol)。将形成的混合物室温搅拌
20-24小时。减压下低温(约30℃)蒸除溶剂，将残余物溶于氯仿。将得到
的混合物用7％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将
氯仿层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯
化(氯仿-甲醇混合溶剂[9∶1])，由此得到淡黄色粉末状标题化合物(14mg,
14％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.66(6H,m,Si-CH₂X3),

0.93(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.10-1.35(2H,m),

1.24(3H,s,C-16或C-17),1.25(3H,s,C-16或C-17),

1.65-1.75(1H,br),1.71(3H,s,C-19),

1.81-2.21(4H,m),1.98(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.10(6H,br-s,-N(CH₃)₂),2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.27-2.58(4H,m),2.52(3H,s,C-4:OCOCH₃),

2.85(1H,br-t,J=13Hz),3.74(1H,br-d,J=13Hz),

3.80(1H,d,J=7Hz,C-3),3.99(1H,br-d,J=13Hz),

4.26(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.31(1H,d,J=9Hz,C-20b),

4.47(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.76(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.92(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.49(1H,br-d,J=9Hz,CONH),

5.56(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.69(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.39(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),

7.27-7.60(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),

8.15(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例53
13-O-[3-(4-二甲氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]浆果赤霉
素Ⅲ(化合物54)

将实施例52的化合物(14mg,0.014mmol)溶于乙醇(1.4ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(1.4ml)。将形成的混合物搅拌4天。向反应混
合物中加入氯仿和7％碳酸氢钠水溶液，使得到的混合物分层。收集氯仿
层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干，
由此得到粗产物。将粗产物通过反相高效液相柱色谱进行纯化(洗脱剂：
10mM磷酸二氢钾-乙腈混合溶剂[7∶4]，于225nm下检测)，合并含目标
化合物的级份。向合并的级份中加入氯仿和7％碳酸氢钠水溶液，然后使
形成的混合物分层。收集氯仿层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫
酸钠干燥，然后减压浓缩至干，由此得到无色固体状标题化合物(5mg,
42％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10-1.35(2H,m),1.24(3H,s,C-16或

C-17),1.25(3H,s,C-16或C-17),1.50-1.72(1H,br),

1.69(3H,s,C-19),1.79-2.60(8H,m),

1.86(3H,d,J=1Hz,C-18),2.24(9H,s,-N(CH₃)₂和

C-10:OCOCH₃),2.50(3H,s,C-4:OCOCH₃),

2.84(1H,br-t,J=13Hz),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),

3.82(1H,br-d,J=13Hz),4.04(1H,br-d,J=13Hz),

4.25(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.31(1H,d,J=9Hz,C-20b),

4.42(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.74(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.95(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.53(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.58-5.72(1H,br,CONH),

5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.27(1H,s,C-10),

6.39(1H,br-t,J=9Hz,C-13),7.27-7.62(8H,m,C-3′-Ph

和C-2-Bz(m,p)),8.15(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:904[M+H]⁺
实施例54
13-O-[3-(4-二丙氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙
基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(化合物55)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-二丙氨基哌啶子基羰基氯
(29mg,0.12mmol)制得无色固体状标题化合物(17mg,17％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.81(6H,t,J=7Hz,-NCH₂CH₂CH₃X2),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.13-1.50(7H,m),

1.19(3H,s,C-16或C-17),1.2 3(3H,s,C-16或C-17),

1.65-1.78(1H,br),1.69(3H,s,C-19),

1.83-1.97(1H,m),1.93(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.13-2.82(9H,m),2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.42(3H,s,C-4:OCOCH₃),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),

3.86(1H,br-d,J=13Hz),3.97(1H,br-d,J=13Hz),

4.19(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.45(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.70(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.91(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.37(1H,br-d,J=9Hz,CONH),

5.48(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.22(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),

7.27-7.63(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),

8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例55
13-O-[3-(4-二丙氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]浆果赤霉
素Ⅲ(化合物56)

将实施例54的化合物(17mg,0.016mmol)溶于乙醇(1.7ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(1.7ml)。将形成的混合物搅拌3天。按照实施
例53进行后处理，由此得到无色固体状标题化合物(10mg,63％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.90(6H,t,J=7Hz,-NCH₂CH₂CH₃X2),

1.11(2H,br-s),1.18-1.48(4H,m),1.24(3H,s,C-16或

C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.50-2.15(7H,m),

1.68(3H,s,C-19),1.8 3(3H,s,C-18),

2.19-2.82(6H,m),2.24(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.44(3H,s,C-4:OCOCH₃),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),

3.97-4.33(2H,br),4.19(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.68(1H,d,J=4Hz,C-2′),4.95(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.46(1H,dd,J=4,9Hz,C-3′),5.66(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.26(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),

7.24-7.65(8H,m,C-3′-Ph，和C-2-Bz(m,p)),

8.14(2H,dd,J=1,8Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:960[M+H]⁺
实施例56
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)丙酰基]-7-O-三乙
基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(化合物57)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-哌啶子基哌啶子基羰基氯
(PPC,24mg,0.11mmol)制得黄色固体状标题化合物(35mg,34％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.51-0.65(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.21(3H,s,C-16或

C-17),1.24(3H,s,C-16或C-17),

1.20-2.88(21H,m,pp,C-6a,C-6b和C-14),

1.70(3H,s,C-19),1.95(3H,s,C-18),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.45(3H,s,C-4:OCOCH₃),

3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.84(1H,br-d,J=12Hz,PP),

4.00(1H,br-d,J=12Hz,PP),4.21(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.46(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.71(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.92(1H,dd,J=1,10Hz,C-5),

5.41(1H,br-d,J=9Hz,CONH),

5.50(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.28(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),

7.27-7.43(5H,m,C-3′-Ph),

7.47-7.63(3H,m,C-2-Bz(m,p)),

8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例57
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)丙酰基]浆果赤霉
素Ⅲ(化合物58)

将实施例56的化合物(33mg,0.031mmol)溶于乙醇(4ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(4ml)。将形成的混合物搅拌4天。按照实施例
53进行后处理和纯化，由此得到淡黄色固体状标题化合物(24mg,83％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11(3H,s,C-16 or C-17),

1.23(3H,s,C-16或C-17),

1.20-2.83(21H,m,pp,C-6a,C-6b和C-14),

1.68(3H,s,C-19),1.83(3H,s,C-18),

2.24(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.45(3H,s,C-4:OCOCH₃),

3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),3.97(1H,br-d,J=12Hz,pp),

4.11(1H,br-d,J=12Hz,pp),4.20(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.40(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.69(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.94(1H,dd,J=1,10Hz,C-5),

5.46(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),

5.70-6.02(1H,br,CONH),6.26(1H,s,C-10),

6.30(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

7.25-7.43(5H,m,C-3′-ph),

7.48-7.64(3H,m,C-2-Bz(m,p)),

8.13(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:944[M+H]⁺
实施例58
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(4-(1-吡咯烷基)哌啶子基羰基氨基)丙酰基]-7-O-
三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(化合物59)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-(1-吡咯烷基)哌啶子基羰基
氯(25mg,0.12mmol)制得淡黄色固体状标题化合物(15mg,15％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.65(6H,m,Si-CH₂X3),

0.93(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.18(3H,s,C-16或

C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),

1.26(2H,br-s,pip),

1.63-2.58(16H,m,pip,pyr,C-6a,C-6b and C-14),

1.72(3H,s,C-19),1.99(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.55(3H,s,C-4:OCOCH₃),

2.88(1H,br-t,J=13Hz),3.58-3.73(1H,br-m),

3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.98-4.02(1H,br-m),

4.28(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.31(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.47(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.77(1H,d,J=2Hz,C-2′),

4.93(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.43-5.56(1H,br,CONH),

5.57(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.41(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.41(1H,s,C-10),

7.27-7.57(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),

8.15(2H,dd,J=2,8Hz,C-2-Bz(o)).
实施例59
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(4-(1-吡咯烷基)哌啶子基羰基氨基)丙酰基]浆果
赤霉素Ⅲ(化合物60)

将实施例58的化合物(15mg,0.014mmol)溶于乙醇(1.5ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(1.5ml)。将形成的混合物搅拌4天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(9mg,65％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.09(3H,s,C-16或C-17),

1.22(3H,s,C-16或C-17),1.25(2H,br-s,pip),

1.40-2.95(17H,m,pip,pyr,C-6a,C-6b和C-14),

1.68(3H,s,C-19),1.85(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.23(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.48(3H,s,C-4:OCOCH₃),

3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),3.90-4.20(2H,br-m),

4.23(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.71(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.94(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.51(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.26(1H,s,C-10),6.34(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

7.24-7.62(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),

8.14(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:930[M+H]⁺
实施例60
13-O-[2-羟基-3-(4-吗啉代哌啶子基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙基
甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(化合物61)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-吗啉代哌啶子基羰基氯(27mg,
0.12mmol)制得黄色固体状标题化合物(45mg,44％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.65(6H,m,Si-CH₂X3),

0.93(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),

1.10-1.40(3H,br-m,pp),1.20(3H,s,C-16或C-17),

1.25(3H,s,C-16或C-17),

1.62-2.63(9H,m,pp,mor,C-6a,C-6b和C-14),

1.70(3H,s,C-19),1.96(3H,s,C-18),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.46(3H,s,C-4:OCOCH₃),

2.73-2.98(2H,m),3.58-3.86(5H,m,mor and pp),

3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.97(1H,br-d,J=14Hz,PP),

4.21(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.46(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.72(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.91(1H,dd,J=1,9Hz,C-5),5.42(1H,d,J=9Hz,CONH),

5.51(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.69(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.29(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),

7.25-7.62(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),

8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例61
13-O-[2-羟基-3-(4-吗啉代哌啶子基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]浆果赤霉素
Ⅲ(化合物62)

将实施例60的化合物(45mg,0.042mmol)溶于乙醇(4.5ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(4.5ml)。将形成的混合物搅拌2天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(25mg,
63％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.。8-1.39(4H,br-m,pp),1.16(3H,s,C-16

或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),

1.68(3H,s,C-19),1.80-1.93(2H,m),

1.84(3H,s,C-18),2.05-2.64(7H,m,C-6a,C-6b,C-14,pp

和mor),2.24(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.46(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.78-2.98(2H,m),

3.58-3.75(4H,m,mor),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),

3.80(1H,br-d,J=13Hz,pp),3.96(1H,br-d,J=13Hz,pp),

4.22(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.72(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.94(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.42(1H,d,J=9Hz,CONH),

5.50(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.28(1H,s,C-10),6.3 3(1H,br-t.J=9Hz,C-13),

7.26-7.44(5H,m,C-3′-Ph),

7.47-7.63(3H,m,C-2-Bz(m,p)),

8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:946[M+H]⁺
实施例62
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-{3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丙酰氨基}丙酰基]-
7-O-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(化合物63)

将3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丙酸(29mg,0.12mmol)溶于无水二氯
甲烷(10ml)，随后加入DCC(26mg,0.13mmol)。将形成的混合物室温搅
拌0.5小时。向13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-7-O-三乙基甲硅烷基
浆果赤霉素Ⅲ(按照实施例25中的描述进行反应和后处理制得)的无水二
氯甲烷(10ml)溶液中加入上述混合物和碳酸氢钠(9mg,0.11mmol)。将形
成的混合物室温搅拌21小时。滤除不溶物并将滤液减压浓缩至干，由此
得到粗产物。将粗产物通过中压硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿-甲醇混合溶剂
[9∶1],225nm下检测)和反相高效液相柱色谱(洗脱剂：10mM磷酸二氢
钾-乙腈混合溶剂[2∶5],225nm下检测)进行纯化。合并含目标化合物
的级份。向合并的级份中加入氯仿和7％碳酸氢钠水溶液，然后使形成的
混合物分层。将氯仿层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，
然后减压浓缩至干，由此得到淡黄色固体状标题化合物(35mg,32％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.44-0.60(6H,m,Si-CH₂X3),

0.87(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.00-3.00(m),

3.40-4.00(6H,m),4.01(1H,d,J=9Hz,C-20a),

4.05(1H,d,J=9Hz,C-20b),4.20(4H,m),

4.46-4.55(1H,m,C-7),4.76(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.92(1H,d,J=9Hz,C-5),5.27-5.39(1H,m,C-3′),

5.45(1H,d,J=7Hz,C-2),5.77-5.87(1H,m),

5.97(1H,q-like,C-13),6.29(1H,s,C-10),

7.19-7.39(5H,m),7.55-7.72(3H,m),

8.01(1H,d,J=7Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),

8.41(1H,br-d,J=6Hz,CONH).
实施例63
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-{3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丙酰氨基}丙酰基]
浆果赤霉素Ⅲ(化合物64)

将实施例62的化合物(35mg,0.031mmol)溶于乙醇(3.5ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(3.5ml)。将形成的混合物搅拌4天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(24mg,
77％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆,60℃)δ:1.07(3H,s,C-16或C-17),

1.09(3H,s,C-16或C-17),1.20-3.35(m),

1.53(3H,s,C-19),1.84(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.12(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.27(3H,s,C-4:OCOCH₃),

3.67(1H,d,J=7Hz,C-3),4.01(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.07(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.14(1H,m,C-7),

4.49(1H,dd,J=5,6Hz,C-2′),4.57(1H,s,C-1:OH),

4.69(1H,d,7Hz,C-7:OH),4.90(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.32(1H,dd,J=5,9Hz,C-3′),5.47(1H,d,J=7Hz,C-2),

5.71(1H,br-d,J=6Hz,C-2:OH),

5.98(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.3 2(1H,s,C-10),

7.18-7.40(5H,m,C-3′-Ph),

7.52-7.72(3H,m,C-2-Bz(m,p)),

8.01(2H,dd,J=2,8Hz,C-2-Bz(o)),

8.29(1H,d,J=9Hz,CONH).
SI-MS m/z:1000[M+H]⁺
实施例64
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-{4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丁酰氨基}丙酰基]-
10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物65)

将13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰
基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(106mg,0.10mmol)和4-(4-哌啶子基哌啶
子基羰基)丁酸(34mg,0.12mmo1)溶于甲苯(10ml)，随后加入DCC(25mg,
0.12mmol)。将形成的混合物室温搅拌60小时。滤除反应混合物中的沉
淀，随后向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。将得到的混合物用氯
仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通
过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[19∶1])。将洗脱的TLC单一斑点
级份合并，然后减压浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(32mg,
24％)。

随后，将上述晶体(30mg,0.022mmol)溶于乙酸-甲醇(1∶1)混合溶剂
(2ml)中，随后加入锌粉(35mg)。将形成的混合物于90℃搅拌8小时。
滤除反应混合物中的沉淀，向滤液中加入水。将得到的混合物用氯仿萃
取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水
硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯
仿-甲醇混合溶剂[19∶1])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压
浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(4mg,18％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12(3H,s),1.25(3H,s),

1.26-1.50(2H,m),1.74(3H,s,C19-Me),

1.84(3H,s,C18-Me),1.62-1.98(7H,m),

2.51(3H,s,C4-OAc),2.55(3H,s),2.52-2.65(8H,m),

2.80-2.95(2H,m),3.64-3.76(3H,m),

3.91(1H,d,J=8Hz,C3-H),4.37(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.47(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.66(1H,m),

4.78(1H,dd,J=8,11Hz,C7-H),4.91(1H,m,C5-H),

5.44(1H,s,C10-H),5.64(1H,m,C3′-H),

5.76(1H,m,C2-H),6.35(1H,m,C13-H),7.00(1H,m),

7.24-7.58(8H,m,ArH),8.19(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:972[M+H]⁺
实施例65
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-{(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)乙酰氨基}丙酰
基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物66)

将13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰
基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(107mg,0.10mmol)、(4-哌啶子基哌啶子
基羰基氨基)乙酸(30mg,0.11mmol)和DCC(23mg,0.11mmol)溶于二氯甲
烷，将形成的溶液室温搅拌过夜，然后于45℃下搅拌3小时。

将反应混合物过滤。将滤液浓缩后，向残余物中加入氯仿。将形成的
混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后
减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿-甲醇混合溶剂
[9∶1→7∶3])，由此得到纯净产物(96mg)。向纯净的产物中加入甲醇(1ml)
和乙酸(1ml)使该产物溶解。向形成的溶液中加入锌粉(65mg)，然后于60
℃搅拌36小时。向反应混合物中加入氯仿，将形成的混合物用饱和碳酸
氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将
残余物首先通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿-甲醇混合溶剂[7∶3])。然后通
过反相高效液相柱色谱进一步纯化(洗脱剂：乙腈-水-三氟乙酸混合溶剂
[200∶100∶0.3])。合并含目标化合物的级份，然后加入氯仿和7％碳酸氢钠
水溶液。使形成的混合物分层。将氯仿层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用
无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干，由此得到标题化合物(1mg,1％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.06(3H,s),1.36(3H,s),1.70(3H,s),

1.81(3H,s),2.34(3H,s),1.00-2.58(16H,m),

2.60-3.00(4H,m),3.44-4.21(9H,m),

4.62(1H,d,J=2Hz,C2′-H),4.85(1H,d,J=9Hz,C5-H),

5.12(1H,s,C10-H),5.51(1H,d,J=9Hz,C3′-H),

5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.2 3(1H,t,J=9Hz,C13-H),

6.93(1H,s),7.30(5H,m),7.44(2H,t,J=8Hz),

7.51(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z:959[M+H]⁺
实施例66
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-{4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氧基)苯甲酰氨基}丙
酰基]-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合
物67)

将4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氧基)苯甲酸(37mg,0.11mmol)溶于四
氢呋喃(5ml)，随后加入三乙胺(11mg,0.11mmol)和氯甲酸乙酯(12mg,
0.11mmol)。将形成的混合物于-15℃下搅拌15分钟。随后，缓慢加入
13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-
脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(106mg,0.10mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将得
到的混合物搅拌1小时后，将其在室温下反应14小时。向反应混合物中
加入水，随后用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无
水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯
仿-甲醇混合溶剂[19∶1])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压
浓缩至干，由此得到无色油状标题化合物(24mg,18％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.18(3H,s,C-16或C17-Me),

1.22(3H,s,C-16或C17-Me),1.45-1.66(8H,m),

1.86(3H,s,C19-Me),1.85-1.97(3H,m),

1.90(3H,s,C18-Me),2.07(1H,m),2.31(2H,m),

2.40(3H,s,C4-OAC),2.50-2.65(6H,m),2.81(1H,m),

2.95(1H,m),3.64(1H,s),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),

4.20(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.3 2(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.18-4.33(2H,m),4.60(1H,d,J=12Hz,Troc),

4.77(2H,s,TroC),4.79(1H,d,J=2Hz,C2′-H),

4.91(1H,d,J=12Hz,TroC),4.95(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.53(1H,dd,J=8,11Hz,C7-H),

5.69(1H,d,J=11Hz,C2-H),5.78(1H,d,J=9Hz,C3′-H),

6.20(1H,t,C13-H),6.21(1H,s,C10-H),

7.09(2H,d,J=9Hz,ArH),7.20(1H,m),

7.34-7.62(8H,m,ArH),7.75(2H,d,J=9Hz,ArH),

8.12(2H,d,J=7Hz,ArH).
实施例67
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-{4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氧基)苯甲酰氨基}丙
酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物68)

将实施例66的化合物(20mg,0.014mmol)溶于乙酸-甲醇(1∶1)混合溶
剂(2ml)中，随后加入锌粉(13mg)。将形成的混合物于90℃搅拌8小时。
滤除反应混合物中的沉淀，向滤液中加入水。将得到的混合物用氯仿萃
取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水
硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯
仿-甲醇混合溶剂[19∶1])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压
浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(6mg,40％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07 (3H,s,C-16或C17-Me),

1.16(3H,s,C-16或C17-Me),1.20-1.26(1H,m),

1.73(6H,s,C18-Me和C19-Me),1.52-1.90(11H,m),

2.03-2.31(4H,m),2.39(3H,s,C4-OAc),2.52(1H,m),

2.77(1H,m),2.90(1H,m),3.62(1H,s),

3.85(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.20(1H,d,J=8Hz,C20-H),

4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.40(1H,m),

4.75(1H,s,C2′-H),4.91(1H,d,J=10Hz,C5-H),

5.15(1H,s,C10-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),

5.78(1H,d,J=9Hz,C3′-H),6.17(1H,t,C13-H),

7.08(2H,d,J=9Hz,ArH),7.24-7.59(8H,m,ArH),

7.84(2H,d,J=8Hz,ArH),8.10(2H,d,J=8Hz,ArH).
SI-MS m/z:1022[M+H]⁺
实施例68
13-O-[3-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-7-O-三
乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(化合物69)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-苄氧羰基-1-哌嗪基羰基氯
(33mg,0.12mmol)制得黄色固体状标题化合物(27mg,25％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.91(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.19(3H,s,C-16或

C-17),1.2 3(3H,s,C-16或C-17),1.68-1.78(1H,br),

1.69(3H,s,C-19),1.8 3-1.97(1H,m,C-6a),

1.89(3H,d,J=1Hz,C-18),2.14-2.32(2H,m,C-14),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.35(3H,s,C-4:0COCH₃),

2.45-2.57(1H,m,C-6b),3.20-3.58(8H,m，哌嗪)，

3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.4 3(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.68(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=2,9Hz,C-5),

5.12(2H,s,-CH₂Ph),5.40(1H,d,J=9Hz,CONH),

5.47(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.16(1H,m,C-13),6.42(1H,s,C-10),

7.27-7.64(13H,m,C-3′-Ph,C-2-Bz(m,p)和-CH₂Ph),

8.10(2H,dd,J=1,8Hz,C-2-Bz(o)).
实施例69
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(1-哌嗪基羰基氨基)丙酰基]浆果赤霉素Ⅲ(化合
物70)

将实施例68的化合物(41mg,0.037mmol)溶于甲醇(10ml)，随后加入
10％钯炭(10mg)。将形成的混合物于氢气氛围下室温剧烈搅拌5.5小时。
滤除催化剂并将滤液减压浓缩至干，由此得到无色固体(38mg)。将得到
的无色固体溶于乙醇(3.8ml)，随后在0℃及搅拌下加入0.1N盐酸
(3.8ml)。将得到的混合物搅拌3天。按照实施例53进行后处理和纯化，
由此得到无色固体状标题化合物(21mg,68％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,s,C-16或C-17),

1.25(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),

1.80-1.92(1H,m,C-6a),1.79(3H,s,C-18),

2.10-2.30(2H,m,C-14),2.23(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.36(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.47-2.58(1H,m,C-6b),

2.79(4H,br-s，哌嗪)，2.80-5.60(1H,br),

3.34(4H,m，哌嗪)，3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.27(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.39(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.93(1H,dd,J=1,9Hz,C-5),

5.43(1H,dd,J=3,8Hz,C-3′),5.49(1H,br),

5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),6.20(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

6.27(1H,s,C-10),7.25-7.65(8H,m,C-3′-ph和

C-2-Bz(m,p)),8.10(2H,dd,J=1,8Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:862[M+H]⁺
实施例70
13-O-[2-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙基
甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(化合物71)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-甲基-1-哌嗪基羰基氯(19mg,
0.12mmol)制得黄色固体状标题化合物(16mg,17％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.20(3H,s,C-16或

C-17),1.23(3H,s,C-16或C-17),1.69(3H,s,C-19),

1.78(1H,br-s),1.83-1.94(1H,m,C-6a),

1.91(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.13-2.40(6H,br-m,C-14,pip-CH₂X2),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.27(3H,s,N-CH₃),

2.36(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.45-2.57(1H,m,C-6b),

3.25-3.50(4H,br-m,pip-CH₂X2),

3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),

4.28(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=2,9Hz,C-5),

5.39(1H,d,J=9Hz,CONH),5.46(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),

5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),6.16(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

6.42(1H,s,C-1o),7.26-7.64(8H,m,C-3′-Ph

C-2-Bz(m,p)),8.10(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例71
13-O-[2-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]浆果赤霉素
Ⅲ(化合物72)

将实施例70的化合物(16mg,0.016mmol)溶于乙醇(1.6ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(1.6ml)。将得到的混合物搅拌4天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(11mg,
78％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,s,C-16或C-17),

1.26(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),

1.79(3H,s,C-18),1.80-1.92(1H,m,C-6a),

2.13-2.43(6H,m,C-14,pip-CH₂X2),

2.24(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.28(3H,s,N-CH₃),

2.37(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.48-2.59(1H,m,C-6b),

3.26-3.50(4H,m,pip-CH₂X2),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.28(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.40(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.93(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.39(1H,J=8Hz,CONH),

5.44(1H,dd,J=3,8Hz,C-3′),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.20(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),

7.25-7.70(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),

8.10(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:876[M+H]⁺
实施例72
13-O-[3-(4-乙基-1-哌嗪基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙基
甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(化合物73)

按照实施例52进行反应和后处理，用4-乙基-1-哌嗪基羰基氯(19mg,
0.11mmol)制得无色固体状标题化合物(15mg,16％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-Ch₂CH₃X3),

1.07(3H,t,J=7Hz,N-CH₂CH₃),1.20(3H,s,C-16或

C-17),1.23(3H,s,C-16或C-17),1.69(3H,s,C-19),

1.76(1H,s,C-1:OH),1.83-1.94(1H,m,C-6a),

1.91(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.16-2.58(9H,m,C-14,pip-CH₂X2,N-CH₂CH₃和C-6b),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.37(3H,s,C-4:OCOCH₃),

3.25-3.50(4H,m,pip-CH₂X2),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.28(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.68(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.91(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.41(1H,br-d,J=9Hz,CONH),

5.46(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.17(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),

7.27-7.64(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),

8.10(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例73
13-O-[3-(4-乙基-1-哌嗪基羰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]浆果赤霉素
Ⅲ(化合物74)

将实施例72的化合物(15mg,0.019mmol)溶于乙醇(2ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(2ml)。将得到的混合物搅拌4天。按照实施例
53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(11mg,85％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,t,J=7Hz,N-CH₂CH₃),

1.14(3H,s,C-16或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),

1.67(3H,s,C-19),1.79(3H,d,J=1Hz,C-18),

1.81-1.92(1H,m,C-6a),

2.13-2.60(9H,m,C-14,pip-CH₂X2,N-CH₂CH₃和C-6b),

2.25(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.38(3H,s,C-4:OCOCH₃),

3.30-3.50(4H,m,pip-CH₂X2),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.17(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.40(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.94(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.37(1H,br-d,J=8Hz,CONH),

5.44(1H,dd,J=3,8Hz,C-3′),5.66(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.21(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),

7.27-7.43(5H,m,C-3′-Ph),

7.47-7.65(3H,m,C-2-Bz(m,p)),

8.11(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:890[M+H]⁺
实施例74
13-O-[2-羟基-3-{4-(异丙基氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基氨基}-3-苯基丙
酰基]-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合
物75)

将13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰
基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(106mg,0.10mmol)和4-(异丙基氨基羰基
甲基)-1-哌嗪基羰基氯(27mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，随后加入
三乙胺(11mg,0.11mmol)。将形成的混合物室温搅拌15小时。将反应混
合物减压浓缩至于。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿-甲醇混合溶
剂[29∶1])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压浓缩至干，由此
得到无色结晶状标题化合物(48mg,20％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12(3H,s,异丙基-Me),

1.14(3H,s，异丙基-Me),1.19(3H,s,C-16或

C17-Me),1.26(3H,s,C-16或C17-Me),

1.85(3H,s,C19-Me),1.89(3H,s,C18-Me),

2.01-2.03(1H,m),2.27(2H,m),2.39(3H,s,C4-OAc),

2.39-2.45(4H,m，哌嗪-H),2.61(1H,m,C6-H),

2.93(2H,s,CH₂),3.35-3.39(4H,m，哌嗪-H),

3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.06(1H,m，异丙基-CH),

4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.31(1H,d,J=9Hz,C20-H),

4.61(1H,d,J=12Hz,Troc),4.69(1H,d,J=3Hz,C2′-H),

4.78(2H,s,Troc),4.90(1H,d,J=12Hz,Troc),

4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.47(1H,m,C7-H),

5.53(1H,m,C3′-H),5.68(1H,d,J=7Hz,C2-H),

6.20(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.22(1H,s),

6.77(1H,d,J=9Hz,NH),7.31-7.66(5H,m,ArH),

7.45-7.53(2H,m,ArH),7.48-7.68(1H,m,ArH),

8.08-8.10(2H,m,ArH).
实施例75
13-O-[2-羟基-3-{4-(异丙基氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基氨基}-3-苯基丙
酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(化合物76)

将实施例74的化合物(48mg,0.038mmol)溶于乙酸-甲醇(1∶1)混合溶
剂(2ml)中，随后加入锌粉(50mg)。将形成的混合物于60℃搅拌2.5小时。
滤除反应混合物中的沉淀，向滤液中加入水。将得到的混合物用氯仿萃
取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水
硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯
仿-甲醇混合溶剂[19∶1])。将洗脱的TLC单一斑点级份合并，然后减压
浓缩至干，由此得到无色结晶状标题化合物(20mg,60％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11(3H,s,C-16或 C17-Me),

1.12(3H,s，异丙基-Me),1.14(3H,s，异丙基-Me),

1.22(3H,s,C-16或C17-Me),1.73(3H,s,C19-Me),

1.79(3H,s,C18-Me),1.82-1.90(2H,m),2.03(1H,s),

2.19-2.26(2H,m),2.36(3H,s,C4-OAc),

2.39-2.45(4H,m，哌嗪-H),2.52(1H,m,C6-H),

2.94(2H,s，异丙基-CH₂),

3.35-3.43(4H,m，哌嗪-H),

3.85(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.06(1H,m,CH),

4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.22(1H,br),

4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.34(1H,br),

4.67(1H,d,J=3Hz,C2′-H),4.92(1H,d,J=8Hz,C5-H),

5.21(1H,s,C10-H),5.43(1H,dd,J=3,8Hz,C3′-H),

5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),5.66(1H,s),

6.18(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.79(1H,d,J=9Hz,NH),

7.24-7.60(8H,m,ArH),8.09(2H,d,J=7Hz,ArH).
SI-MS m/z:919[M+H]⁺
实施例76
13-O-[2-羟基-3-{3-(4-异丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基}-3-
苯基丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(化合物77)

按照实施例62进行反应和后处理,用3-(4-异丙基氨基羰基甲基-1-
哌嗪基羰基)丙酸(33mg,0.12mmol)制得无色固体状标题化合物(25mg,
23％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.49-0.65(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),

1.17(6H,d,J=6Hz,-CH(CH₃)₂),1.2 3(3H,s,C-16或

C-17),1.24(3H,s,C-16或C-17),1.70(3H,s,C-19),

1.82-1.95(1H,m),2.00(3H,s,C-18),

2.13-2.74(10H,m),2.19(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.39(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.80-3.14(3H,m),

2.86(2H,s,-COCH₂N=),3.20-3.3 0(1H,br-m),

3.44-3.56(1H,br-m),3.80(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.O1-4.15(1H,m,-CH(CH₃)₂),4.22(2H,s,C-20),

4.46(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,br-s,C-2′),

4.91(1H,dd,J=1,9Hz,C-5),

5.61(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.29(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),

6.71(1H,br-d,J=9Hz),6.89 (1H,br-d,J=9Hz),

7.27-7.63(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),

8.13(2H,dd,J=1,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例77
13-O-[2-羟基-3-{3-(4-异丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基}-3-
苯基丙酰基]浆果赤霉素Ⅲ(化合物78)

将实施例76的化合物(25mg,0.022mmol)溶于乙醇(2.5ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(2.5ml)。将形成的混合物搅拌4天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(20mg,
90％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.16(3H,s,C-16或C-17),

1.17(6H,d,J=7Hz,-CH(CH₃)₂),1.30(3H,s,C-16或

C-17),1.69(3H,s,C-19),1.82-1.94(1H,m),

1.88(3H,d,J=1Hz,C-18),2.19-2.74(11H,m),

2.24(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.40(3H,s,C-4:OCOCH₃),

2.87(2H,s,-COCH₂N=),2.91-3.29(4H,m),

3.40-3.51(1H,br-m),3.7 3-3.96(1H,br),

3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),4.00-4.15(1H,m,-CH(CH₃)₂),

4.21(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.25(1H,d,J=9Hz,C-20b),

4.40(1H,br-t,J=8Hz,C-7),4.67(1H,d,J=2Hz,C-2′),

4.92(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.61(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.29(1H,s,C-10),6.34(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

6.70(1H,br-d,J=8Hz),6.84(1H,d,J=9Hz),

7.29-7.43(5H,m,C-3′-Ph),

7.48-7.63(3H,m,C-2-Bz(m,p)),

8.13(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:1017[M+H]⁺
实施例78
13-O-[2-羟基-3-{(4-异丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰氧基)乙酰氨基}-3-
苯基丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(化合物79)

按照实施例62进行反应和后处理，用(4-异丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪
基羰基氧基)乙酸(33mg,0.12mmol)制得无色固体状标题化合物(39mg,
35％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.42-0.59(6H,m,Si-CH₂X3),

0.85(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),

1.07(3H,d,J=6Hz,-CH(CH₃)₂),

1.08(3H,d,J=6Hz,-CH(CH₃)₂),1.15(3H,s,C-16或

C-17),1.17(3H,s,C-16或C-17),1.63(3H,s,C-19),

1.77-1.98(1H,m),1.84(3H,s,C-18),

2.08-2.50(8H,m),2.11(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.32(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.83(2H,s,-COCH₂N=),

2.97-3.58(4H,br-m),3.71(1H,d,J=7Hz,C-3),

3.92-4.05(1H,m,-CH(CH₃)₂),

4.15(1H,d,J=7Hz,C-20a),4.18(1H,d,J=7Hz,C-20b),

4.36(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.43(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),

4.56(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),

4.66(1H,d,J=2Hz,C-2′),4.8 3(1H,d,J=8Hz,C-5),

5.57(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.61(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.17(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.34(1H,s,C-10),

6.65(1H,br-d,J=7Hz),6.88(1H,d,J=9Hz),

7.20-7.59(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),

8.05(2H,d,J=7Hz,C-2-Bz(o)).
实施例79
13-O-[2-羟基-3-{(4-异丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰氧基)乙酰氨基}-3-
苯基丙酰基]浆果赤霉素Ⅲ(化合物80)

将实施例78的化合物(39mg,0.034mmol)溶于乙醇(3.9ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(3.9ml)。将形成的混合物搅拌4天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到无色固体状标题化合物(30mg,
87％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,d,J=7Hz,-CH(CH₃)₂),

1.16(3H,d,J=7Hz,-CH(CH₃)₂),1.17(3H,s,C-16或

C-17),1.28(3H,s,C-16或C-17),1.69(3H,s,C-19),

1.88(3H,d,J=1Hz,C-18),1.83-1.93(1H,m),

2.24(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.25-2.44(6H,m),

2.39(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.48-2.63(2H,m),

2.68(1H,s),2.90(2H,s,-COCH₂N=),3.00-3.58(4H,m),

3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.00-4.11(1H,m,-CH(CH₃)₂),

4.25(2H,s,C-20),4.39(1H,br-m,C-7),

4.49(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),

4.63(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),

4.74(1H,d,J=2Hz,C-2′),4.92(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.65(1H,dd,J=2,10Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),

6.28(1H,s,C-10),6.30(1H,br-t,J=8Hz,C-13),

6.71(1H,br-d,J=7Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),

7.30-7.64(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),

8.13(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:1019[M+H]⁺
化合物80的另一种合成方法

将甲酸(3ml)加入到13-O-[3-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑
烷羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(0.07g,0.07mmol)中。将形
成的混合物室温搅拌3小时。通过TLC证实了原料已被完全消耗后，向
反应混合物中加入氯仿，并将所得的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将残余物溶于二氯甲
烷，随后加入[4-(异丙基氨基羰基-甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]乙酸(32mg,
0.11mmol)和DCC(23mg,0.11mmol)。将形成的混合物在回流下搅拌20
小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩后，加入氯仿。将得到的混合物
用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸除溶
剂。将残余物首先通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇混合溶剂[97∶3→19∶1])纯
化。通过反相高效液相柱色谱(洗脱剂：乙腈-水混合溶剂[1∶1])进行进一
步纯化，由此得到标题化合物(5mg,7％)。
实施例80
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(N,N,N’-三甲基乙二氨基羰基氨基)丙酰基]-7-O-
三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(化合物81)

将13-O-(3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤
霉素Ⅲ(57mg,0.07mmol)(按照实施例52中的描述进行反应和后处理制
得)溶于无水吡啶(20ml)，向其中加入N,N,N’-三甲基-乙二氨基羰基氯
(20mg,0.10mmol)和三乙胺(14μl,0.1mmol)。将形成的混合物于50℃搅
拌2天。再次加入羰基氯和三乙胺，如上所述进行反应。滤除沉淀，减
压蒸除溶剂。将残余物在ODS柱上色谱分离进行纯化(洗脱剂：10mM磷
酸二氢钾-乙腈混合溶剂[1∶2]，于225nm下检测)。合并含目标化合物的
级份。向合并的级份中加入氯仿和7％碳酸氢钠水溶液。使形成的混合物
分层。将氯仿层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减
压浓缩至干，由此得到无色固体状标题化合物(8mg,12％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.50-0.65(6H,m,Si-CH₂X3),

0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH₂CH₃X3),1.20(3H,s,C-16或

C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.68(3H,s,C-19),

1.82-1.92(1H,m,C-6a),1.97(3H,s,C-18),

2.18(3H,s,C-10:OCOCH₃),2.22-2.38(2H,m,C-14),

2.32(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.45-2.55(1H,m,C-6b),

2.68(6H,br-s,N(CH₃)₂),2.94-3.14(2H,br-m),

3.02(3H,s,CONCH₃),3.28-3.3 6(1H,br-m),

3.80(1H,d,J=7Hz,C-3),4.00-4.12(1H,br-m),

4.15(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.27(1H,d,J=8Hz,C-20b),

4.45(1H,dd,J=7,10Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),

4.91(1H,dd,J=1,10Hz,C-5),

5.40(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),

5.98(1H,br,CONH),6.17(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

6.43(1H,s,C-10),7.25-7.65(8H,m,C-3′-Ph和

C-2-Bz(m,p)),8.12(2H,dd,J=1,9Hz,C-2-Bz(o)).
实施例81
13-O-[2-羟基-3-苯基-3-(N,N,N’-三甲基乙二氨基羰基氨基)丙酰基]浆果
赤霉素Ⅲ(化合物82)

将实施例80的化合物(8mg,0.008mmol)溶于乙醇(0.8ml)，随后在0
℃及搅拌下加入0.1N盐酸(0.8ml)。将形成的混合物搅拌4天。按照实施
例53进行后处理和纯化，由此得到淡黄色固体状标题化合物(1mg,
16％)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,s,C-16或C-17),

1.23(3H,s,C-16或C-17),1.70(3H,s,C-19),

1.80-1.90(1H,m,C-6a),1.97(3H,d,J=1Hz,C-18),

2.04-2.15(2H,m,C-14),2.22(3H,s,C-10:OCOCH₃),

2.40(3H,s,C-4:OCOCH₃),2.47-2.54(1H,m,C-6b),

3.0Z(3H,s,CONCH₃),3.39(6H,s,N(CH₃)₂),

3.69(2H,br-s),3.88(1H,d,J=7Hz,C-3),

4.05(ZH,dd,J=2,6Hz),4.23(2H,s,C-20),

4.26(1H,dd,J=2,6Hz),4.37(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),

4.66(1H,d,J=5Hz,C-2′),5.04(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),

5.34-5.42(2H,m,C-3′和CONH),

5.70(1H,d,J=7Hz,C-2),6.21(1H,br-t,J=9Hz,C-13),

6.51(1H,s,C-10,7.27-7.80(8H,m,C-3′-Ph和

C-2-Bz(m,p)),8.15(2H,dd,J=1,9Hz,C-2-Bz(o)).
SI-MS m/z:878[M+H]⁺

以上实施例52-81中制得的化合物53-82如下表8-12所示。

表8

表9

表10

表11

表12


紫杉烷衍生物(1)在水中的溶解度

Ⅰ)绘制校准曲线

称取1.16mg和0.65mg化合物(3)和化合物(42)，向其中分别加入
2.0ml和1.30ml乙腈使化合物溶解以得到标准溶液。取20μl标准溶液，
用HPLC(操作条件1)进行试验.用自动积分仪测量化合物(3)和(42)的标
准溶液经色谱分离后化合物(3)和(42)的峰面积。取三次测量的面积平均
值，用该值对每20μl中化合物(3)和(42)的量(11.6μg和10.0μg)绘制曲线，
由此得到校准曲线。

化合物(3)的校准曲线：Y=1.2×10^-4X，化合物(42)的校准曲线：Y
=1.19×10^-4X[X：峰面积，Y：化合物(3)和(42)的量(μg)]
[HPLC操作条件1]

柱：Inertsil ODS-2(5-250),40deg.

流动相：0.01M KH₂PO₄-CH₃CN(5∶4).

流速：1.0ml/分钟。

检测：紫外吸收光度计(225nm),0.08AUFS。

Ⅱ)化合物(3)和(42)的溶解度试验：

称取3.10mg和2.70mg化合物(3)和化合物(42)，然后分别悬浮在
2.0ml纯水中。向各悬浮液中分别加入35μl和30μl(1.1当量)0.1N盐酸。
通过超声处理使该混合物形成均匀的悬浮液，然后将其室温振荡2小时。
将得到的混合物用膜滤器(0.22μm)过滤，用滤液作为试验溶液。取5μl
试验溶液，用HPLC(操作条件1)进行试验。取三次测量的面积平均值，
从该平均值测得化合物(3)和(42)的溶解度。

化合物(3)三次测量的面积平均值(X):52570

化合物(3)溶解的量(Y)：

                      6.31μg/5μl

                      (1.26mg/ml)

化合物(42)三次测量的面积平均值(X):49558

化合物(3)溶解的量(Y)：

                      5.90μg/5μl

                      (1.18mg/ml)
紫杉酚在水中溶解度的测定

Ⅰ)绘制校准曲线

称取1.20mg紫杉酚，向其中加入乙腈使紫杉酚溶解以精确地得到
20.0ml溶液，由此得到标准溶液。按照与化合物(3)类似的方式进行操作，
制得校准曲线。校准曲线：Y=5.20×10^-5X[X：峰面积，Y：紫杉酚的
量(μg)]

Ⅱ)紫杉酚的溶解度试验：

称取3.15mg紫杉酚，然后悬浮在30.0ml纯水中。通过超声处理使
该混合物形成均匀的悬浮液，然后将其室温振荡2小时。按照与化合物(3)
类似的方式进行操作，测得紫杉酚的溶解度(注射量：100μl)。
紫杉酚三次测量的面积平均值(X):677
紫杉酚溶解的量(Y):

              0.04μg/100μl

              (0.4μg/ml)

                表13

Ⅰ)绘制校准曲线

称取2.50mg化合物(58)，向其中加入2.5ml使化合物溶解以得到标
准溶液。取20μl标准溶液，用HPLC(操作条件1)进行试验。用自动积分
仪测量该标准溶液经色谱分离后化合物(58)的峰面积。取三次测量的面积
平均值，用该值对每20μl中化合物(58)的量(20μg)绘制曲线，由此得到
校准曲线。

校准曲线：Y=1.10×10^-4X[X：峰面积，Y：化合物(58)的量(μg)]

HPLC的操作条件如试验1所示。

Ⅱ)化合物(58)的溶解度试验：

称取4.20mg化合物(58)，然后悬浮在2.0ml纯水中。向悬浮液中加
入47μl(1.06当量)0.1N盐酸。通过超声处理使该混合物形成均匀的悬浮
液，然后将其室温振荡2小时。将得到的混合物用膜滤器(0.22μm)过滤，
用滤液作为试验溶液。取5μl试验溶液，用HPLC(上述的操作条件)进行
试验。取三次测量的面积平均值，从该平均值测得化合物(58)的溶解度。

化合物(58)三次测量的面积平均值(X):71999

化合物(58)溶解的量(Y)：

              7.95μg/5μl

              (1.59mg/ml)
按照与试验1类似的方式测定紫杉酚在水中的溶解度。

                   表14

使用衍生于人口腔癌的细胞株KB，该细胞株是从Dainippon药物
有限公司购买的并以冻干的形式保存在中央研究中心，Yakult Honsha有
限公司。在含10％胎牛血清(NISSUI药物有限公司的产品)的Dulbecco’s
改性Eargle’s培养基中，将KB在下列条件下保持培养：5％二氧化碳-空
气，37℃。
药物

将使用的各化合物以10mg/ml的浓度溶于DMSO。
药物处理

(1)KB

在第1天，用含10％胎牛血清的不含酚红的培养基(Dulbecco’s改性
Eargle’s培养基(Sigma))将处于对数生长期的细胞以2000细胞/100μl/孔
接种在96孔微滴定板(Falcon#3072)上，然后培养过夜。在第0天，将各
化合物用相同的培养基稀释至0.03-10000ng/ml，然后以100μl的等份加
入各孔中，将细胞培养3天。每一药物浓度使用3个孔。每一平板设3
个仅含培养基的空白孔和8个未用药物处理的对照孔。
XTT评价

使用前，将XTT(Sigma)以lmg/ml的浓度溶于不含血清的各培养基
中。将正铁血红素甲基硫酸盐(Sigma)以5mM的浓度溶于PBS并将其以
l/200的体积比加入到上述XTT溶液中。以50μl/孔的量向各孔中加入所
制得的溶液。然后培养4天，通过ELISA在450nm测定OD。
计算50％生长抑制浓度(GI₅₀)

通过内推法从浓度-生长抑制率(GIR)计算GI₅₀。GIR根据如下公式
确定：

文献目录

Scudiero DA等，癌症研究(Cacer Res.),48,4827-4833,1988。

1994抗癌药物筛选的特别会议报告，“癌症和化疗”，21,1306-1307。

结果如下表所示。

                        表15
               紫杉烷衍生物的生长抑制活性