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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410640182.9(22)申请日 2014.11.13A61L 31/16(2006.01)A61L 31/02(2006.01)A61L 31/10(2006.01)A61F 2/04(2013.01)(71)申请人 中国科学院化学研究所地址 100190 北京市海淀区中关村北一街 2号(72)发明人 韩志超 夏清华 许杉杉(74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司 31002代理人 李柏(54) 发明名称具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法(57) 摘要本发明涉及具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的。
2、食管支架的制法。本发明通过溶液铺膜的方法在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面制得内层聚己内酯致密膜 ；以有机高分子材料与抗癌药物的共混溶于有机溶剂中得到的混合液为制备外层纤维膜的溶液，以表面有内层聚己内酯致密膜的Ni-Ti 记忆食管支架为静电纺丝设备的旋转接收器，利用静电纺丝技术将由外层纤维膜的溶液得到的纤维膜纺于内层聚己内酯致密膜上，得到具有治疗食管癌功能的双层复合覆膜 ；该双层复合覆膜是由外层纤维膜和内层聚己内酯致密膜在有机溶剂尚未挥发完全时复合而成，贴合紧密。本发明在提高膜材料的细胞相容性的同时也实现了药物的控制释放；本发明工艺简单、易于操作且成本低。(51)Int.Cl.(19)中华人民。
3、共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页(10)申请公布号 CN 104474595 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104474595 A1/1 页21.一种具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法，其特征是，所述的制备方法包括如下步骤 ：(1) 配制制备聚己内酯内层膜溶液 ：将聚己内酯溶于有机溶剂中，配制成浓度为 10 20 w/v 的溶液，室温搅拌均匀 ；(2) 制备内层聚己内酯致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至聚己内酯溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架。
4、的表面均匀覆盖 ；释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架恢复到原始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到内层聚己内酯致密膜 ；(3) 配制制备外层纤维膜的混合液 ：将有机高分子材料溶解于有机溶剂中，配制成浓度为 9 15 w/v 的溶液，加入抗癌药物，室温搅拌均匀，得到混合液 ；(4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 (3) 得到的混合液注入静电纺丝设备的注射器中，在注射器的前端加上直径为 0.3 0.7mm 的不锈钢针头，以步骤 (2) 得到的恢复到原始长度的Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 12 25kv，溶液流速为 3 8ml/h，旋转接收器。
5、距离不锈钢针头为 10 25cm 的条件下进行静电纺丝，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到由内层聚己内酯致密膜和外层含有有机高分子材料和抗癌药物的纤维膜构成的双层复合覆膜 ；在室温真空干燥，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。2.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征是 ：步骤 (3) 所述的加入抗癌药物，其抗癌药物的加入量是按照抗癌药物的质量与浓度为915w/v的溶液中的有机高分子材料的质量比值为 3 15来加入抗癌药物。3.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征是 ：所述的双层复合覆膜的外层纤维膜的厚度为 30 150m。4.根据权利要求 1 所。
6、述的制备方法，其特征是 ：所述的双层复合覆膜的内层致密膜的厚度为 10 80m。5.根据权利要求 1 或 2 所述的制备方法，其特征是 ：所述的有机高分子材料选自乳酸 - 羟基乙酸共聚物、聚己内酯、明胶中的一种或几种。6.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征是：所述的聚己内酯的重均分子量是 5万 20 万。7.根据权利要求 5 所述的制备方法，其特征是：所述的聚己内酯的重均分子量是 5万 20 万。8.根据权利要求 5 所述的制备方法，其特征是 ：所述的乳酸 - 羟基乙酸共聚物的重均分子量是 5 万 20 万。9.根据权利要求 1 或 2 所述的制备方法，其特征是 ：所述的抗癌药物选自紫杉。
7、醇、阿霉素、5- 氟尿嘧啶中的一种。10.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征是 ：所述的有机溶剂选自 DMF、丙酮、三氟乙醇、六氟异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或两种。权 利 要 求 书CN 104474595 A1/5 页3具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法技术领域0001 本发明涉及多功能食管支架覆膜的制备，具体涉及具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法。背景技术0002 食管癌是一种常见的消化道肿瘤，全世界每年约有31万人死于食管癌，其中16万发生于中国。食管癌的典型症状是进行性吞咽困难，这会导致患者逐渐消瘦，直接降低患。
8、者的生活质量，甚至死亡。由于食管癌的早期症状不明显，当确诊时，癌细胞可能处于中后期或者已经扩散，另外，有一部分患者的病灶体积范围较大，所以，大约只有 50患者适合手术切除。所以，为了缓解患者的进食、饮水困难，植入食管支架是一种很重要的姑息疗法。0003 食管支架分为裸支架和涂覆有特殊性膜材料的覆膜支架。相比于裸支架，覆膜支架可以有效阻止增生组织向支架内部生长，以及在食管狭窄缓解之后，便于取出，所以，覆膜支架上的覆膜材料需要具有良好的力学性能以及生物相容性。在此基础上，把抗癌药加入到覆膜支架的覆膜内，既可以起到一般覆膜支架的作用，也可以局部定点缓释药物，达到更加快速有效的辅助杀死癌细胞的效果，远。
9、比一般的静脉注射抗癌药更有针对性，利用率更高。0004 结合我国的医疗现状，目前急需一种可植入病灶区的具有辅助治疗食管癌的覆膜支架，并要求该覆膜既能够很好的粘附于金属支架上，也能够避免在支架取出过程中拉扯伤口造成二次伤害，同时达到对食管癌的辅助治疗效果。发明内容0005 本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法。0006 本发明首先配制制备内层致密膜的溶液，并通过溶液铺膜的方法在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面制得内层致密膜 ；然后以有机高分子材料与抗癌药物的共混溶于有机溶剂中得到的混合溶液为制备外层纤维膜的溶液，以表面有内层致密膜的 。
10、Ni-Ti 记忆食管支架为静电纺丝设备的旋转接收器，利用静电纺丝技术将由外层纤维膜的溶液得到的纤维膜纺于内层致密膜上，由此得到具有治疗食管癌功能的双层复合覆膜 ；该双层复合覆膜是由外层纤维膜和内层致密膜在有机溶剂尚未挥发完全时复合而成，贴合紧密。由该制备方法得到的具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的双层复合覆膜是由内层致密膜和外层纤维膜构成，其内层致密膜能够很好的粘附于金属支架上，而外层纤维膜是由含有有机高分子和抗癌药物的混合溶液，采用静电纺丝技术制成，该外层纤维膜的柔软的纤维材料的力学性能较弱，可以避免在支架的取出过程中对伤口造成二次伤害 ；另外还可以控制抗癌药物的释放。0007。
11、 本发明的具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法包括说 明 书CN 104474595 A2/5 页4如下步骤 ：0008 (1) 配制制备聚己内酯 (PCL) 内层膜溶液 ：将聚己内酯溶于有机溶剂中，配制成浓度为 10 20 w/v 的溶液，室温搅拌 ( 一般搅拌 3 小时左右 ) 均匀 ；0009 (2) 制备内层聚己内酯 (PCL) 致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至聚己内酯溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架的表面均匀覆盖 ；释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架。
12、恢复到原始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到内层聚己内酯致密膜 ；0010 (3) 配制制备外层纤维膜的混合液 ：将有机高分子材料溶解于有机溶剂中，配制成浓度为 9 15 w/v 的溶液，加入抗癌药物，室温搅拌 ( 一般搅拌 12 小时左右 ) 均匀，得到混合液 ；0011 (4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 (3) 得到的混合液注入静电纺丝设备的注射器中，在注射器的前端加上直径为 0.3 0.7mm 的不锈钢针头，以步骤 (2) 得到的恢复到原始长度的 Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 12 25kv，溶液流速为 3 8ml/h，旋转接收器距离不锈钢针头为 10 2。
13、5cm 的条件下进行静电纺丝，由此在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到由内层聚己内酯致密膜和外层含有有机高分子材料和抗癌药物的纤维膜构成的双层复合覆膜 ；在室温真空干燥 ( 一般室温真空干燥的时间为 24 48 小时 )，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架在 4干燥箱中保存。0012 步骤 (3) 所述的加入抗癌药物，其抗癌药物的加入量是按照抗癌药物的质量与浓度为 9 15 w/v 的溶液中的有机高分子材料的质量比值为 3 15来加入抗癌药物。0013 所述的双层复合覆膜的外层纤维膜的厚度为 30 150m。
14、。0014 所述的双层复合覆膜的内层致密膜的厚度为 10 80m。0015 所述的有机高分子材料选自乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、明胶(GT) 中的一种或几种。所述的 PCL 的重均分子量是 5 万 20 万。0016 所述的 PLGA 的重均分子量是 5 万 20 万。0017 所述的抗癌药物选自紫杉醇、阿霉素、5- 氟尿嘧啶等中的一种。0018 所述的有机溶剂选自 DMF、丙酮、三氟乙醇、六氟异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或两种。0019 所述的静电纺丝设备为多喷丝头静电纺丝机。0020 本发明的有益效果 ：本发明制备的具有辅助治疗食管癌功能的。
15、双层复合覆膜的食管支架，内层致密膜能够很好的粘附于金属支架上，而外层纤维膜的柔软的纤维材料的力学性能较弱，在食管支架的取出过程中不会对伤口造成二次伤害。双层复合覆膜中负载有抗癌药物，通过调控有机高分子材料的比例，在提高膜材料的细胞相容性的同时也实现了药物的控制释放 ；并使得该双层复合覆膜材料中的抗癌药物在维持对癌细胞的持续杀伤作用时，对正常细胞的伤害较小。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架的制备方法的工艺简单、易于操作且成本低，有广泛的应用前景。具体实施方式0021 下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详述，但不应理解为是对本发明保护说 明 书CN 104474595 A3/5。
16、 页5范围的限制，凡基于上述技术思想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。0022 实施例 10023 (1) 配制制备聚己内酯 (PCL，重均分子量是 10 万 ) 内层膜溶液 ：将 PCL 溶于四氢呋喃中，配制成浓度为 10 w/v 的溶液，室温搅拌 3 小时左右 ；0024 (2) 制备内层 PCL 致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至 PCL 溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架的表面均匀覆盖 ；取出并释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架恢复到原。
17、始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到厚度约为 10m 的内层聚己内酯致密膜 ；0025 (3) 配制制备外层纤维膜的混合液 ：将 PLGA( 重均分子量为 8 万 )、PCL( 重均分子量为 20 万 ) 和 GT，以 PLGA ：PCL ：GT 的质量比为 10 ：2.5 ：的比例共同溶解于六氟异丙醇中，配制成浓度为 11 w/v 的溶液，加入紫杉醇，室温搅拌 12 小时左右，得到混合均匀的混合液 ；其紫杉醇的加入量是按照紫杉醇的质量与浓度为 11 w/v 的溶液中的 PLGA、PCL 和GT 溶质的总质量的比值为 10来加入紫杉醇 ；0026 (4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 。
18、(3) 得到的混合均匀的混合液注入多喷丝头静电纺丝机的注射器中，在注射器的前端加上直径为0.5mm的不锈钢针头，以步骤(2)得到的恢复到原始长度的 Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 20kv，溶液流速为 5ml/h，旋转接收器距离不锈钢针头为20cm的条件下进行静电纺丝，由此在Ni-Ti记忆食管支架的表面得到由内层聚己内酯致密膜和外层含有 PLGA、PCL、GT 和紫杉醇的纤维膜构成的双层复合覆膜，且外层纤维膜的厚度约为 150m ；在室温真空干燥 48 小时，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支。
19、架在 4干燥箱中保存。0027 实施例 20028 (1) 配制制备聚己内酯 (PCL，重均分子量是 10 万 ) 内层膜溶液 ：将 PCL 溶于四氢呋喃中，配制成浓度为 15 w/v 的溶液，室温搅拌 3 小时左右 ；0029 (2) 制备内层 PCL 致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至 PCL 溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架的表面均匀覆盖 ；取出并释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架恢复到原始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到厚度约为 50m 的内层聚己内酯致密膜 ；0。
20、030 (3) 配制制备外层纤维膜的混合液 ：将 PLGA( 重均分子量为 20 万 )、PCL( 重均分子量为 10 万 ) 和 GT，以 PLGA ：PCL ：GT 的质量比为 10 ：2.5 ：1 的比例共同溶解于六氟异丙醇中，配制成浓度为 9 w/v 的溶液，加入紫杉醇，室温搅拌 12 小时左右，得到混合均匀的混合液 ；其紫杉醇的加入量是按照紫杉醇的质量与浓度为 9 w/v 的溶液中的 PLGA、PCL 和GT 的总质量的比值为 3来加入紫杉醇 ；0031 (4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 (3) 得到的混合均匀的混合液注入多喷丝头静电纺丝机的注射器中，在注射器的前端加上直径为0.3。
21、mm的不锈钢针头，以步骤(2)得到的恢复到原始长度的 Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 12kv，溶液流速为 3ml/h，旋转接收器距离不锈钢针头为10cm的条件下进行静电纺丝，由此在Ni-Ti记忆食管支架的表面得到由内层聚己内酯致密膜和外层含有 PLGA、PCL、GT 和紫杉醇的纤维膜构成的双层复说 明 书CN 104474595 A4/5 页6合覆膜，且外层纤维膜的厚度约为 100m ；在室温真空干燥 48 小时，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架在 4干燥箱中保存。0032 实施例 30。
22、033 (1) 配制制备聚己内酯 (PCL，重均分子量是 5 万 ) 内层膜溶液 ：将 PCL 溶于二氯甲烷中，配制成浓度为 20 w/v 的溶液，室温搅拌 3 小时左右 ；0034 (2) 制备内层 PCL 致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至 PCL 溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架的表面均匀覆盖，取出并释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架恢复到原始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到厚度约为 80m 的内层聚己内酯致密膜 ；0035 (3) 配制制备外层纤维膜的混合液 ：将。
23、 PLGA( 重均分子量为 5 万 )、PCL( 重均分子量为 20 万 ) 和 GT，以 PLGA ：PCL ：GT 的质量比为 10 ：2.5 ：1 的比例共同溶解于六氟异丙醇中，配制成浓度为 15 w/v 的溶液，加入紫杉醇，室温搅拌 12 小时左右，得到混合均匀的混合液 ；其紫杉醇的加入量是按照紫杉醇的质量与浓度为 15 w/v 的溶液中的 PLGA、PCL 和GT 溶质的总质量的比值为 3来加入紫杉醇 ；0036 (4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 (3) 得到的混合均匀的混合液注入多喷丝头静电纺丝机的注射器 ( 规格为 5ml) 中，在注射器的前端加上直径为 0.7mm 的不锈钢针。
24、头，以步骤 (2) 得到的恢复到原始长度的 Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 25kv，溶液流速为8ml/h，旋转接收器距离不锈钢针头为25cm的条件下进行静电纺丝，由此在Ni-Ti记忆食管支架的表面得到由内层聚己内酯致密膜和外层含有 PLGA、PCL、GT 和紫杉醇的纤维膜构成的双层复合覆膜，且外层纤维膜的厚度约为 50m ；在室温真空干燥 48 小时，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架在 4干燥箱中保存。0037 实施例 40038 (1) 配制制备聚己内酯 (PCL，重均分子量是 20 。
25、万 ) 内层膜溶液 ：将 PCL 溶于四氢呋喃中，配制成浓度为 10 w/v 的溶液，室温搅拌 3 小时左右 ；0039 (2) 制备内层 PCL 致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至 PCL 溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架的表面均匀覆盖，取出并释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架恢复到原始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到厚度约为 30m 的内层聚己内酯致密膜 ；0040 (3)配制制备外层纤维膜的混合液 ：将PLGA(重均分子量为10万)和PCL(重均分子量为 10 万 。
26、)，以 PLGA ：PCL 的质量比为 4 ：1 的比例共同溶解于四氢呋喃、氯仿和 DMF 组成的混合溶剂中 ( 体积比为 2 ：1 ：2) 中，配制成浓度为 15 w/v 的溶液，加入 5- 氟尿嘧啶，室温搅拌 12 小时左右，得到混合均匀的混合液 ；其 5- 氟尿嘧啶的加入量是按照 5- 氟尿嘧啶的质量与浓度为 15 w/v 的溶液中的 PLGA 和 PCL 溶质的总质量的比值为 5来加入 5- 氟尿嘧啶 ；0041 (4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 (3) 得到的混合均匀的混合液注入多喷丝头静电纺丝机的注射器中，在注射器的前端加上直径为0.5mm的不锈钢针头，以步骤(2)得到的恢复到原。
27、始长度的 Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 20kv，溶液流速为 5ml/h，旋说 明 书CN 104474595 A5/5 页7转接收器距离不锈钢针头为25cm的条件下进行静电纺丝，由此在Ni-Ti记忆食管支架的表面得到由内层聚己内酯致密膜和外层含有PLGA、PCL和5-氟尿嘧啶的纤维膜构成的双层复合覆膜，且外层纤维膜的厚度约为 100m ；在室温真空干燥 48 小时，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架在 4干燥箱中保存。0042 实施例 50043 (1) 配制制备聚己内酯 (PCL，重均。
28、分子量是 20 万 ) 内层膜溶液 ：将 PCL 溶于四氢呋喃中，配制成浓度为 12 w/v 的溶液，室温搅拌 3 小时左右 ；0044 (2) 制备内层 PCL 致密膜 ：将步骤 (1) 得到的溶液倒于培养皿中，将压缩的 Ni-Ti记忆食管支架置于该培养皿中滚动，直至 PCL 溶液在该压缩的 Ni-Ti 记忆食管支架的表面均匀覆盖，取出并释放该压缩的Ni-Ti记忆食管支架，使压缩的Ni-Ti记忆食管支架恢复到原始长度，在 Ni-Ti 记忆食管支架的表面得到厚度约为 30m 的内层聚己内酯致密膜 ；0045 (3) 配制制备外层纤维膜的混合液 ：将 PLGA( 重均分子量为 15 万 ) 溶解。
29、于六氟异丙醇中，配制成浓度为 12 w/v 的溶液，加入紫杉醇，室温搅拌 12 小时左右，得到混合均匀的混合液 ；其紫杉醇的加入量是按照紫杉醇的质量与浓度为 12 w/v 的溶液中的 PLGA 溶质的质量的比值为 10来加入紫杉醇 ；0046 (4) 制备双层复合覆膜 ：将步骤 (3) 得到的混合均匀的混合液注入多喷丝头静电纺丝机的注射器中，在注射器的前端加上直径为0.5mm的不锈钢针头，以步骤(2)得到的恢复到原始长度的 Ni-Ti 记忆食管支架为旋转接收器 ；在电压为 20kv，溶液流速为 5ml/h，旋转接收器距离不锈钢针头为20cm的条件下进行静电纺丝，由此在Ni-Ti记忆食管支架的表面得到由内层PCL致密膜和外层含有PLGA和紫杉醇的纤维膜构成的双层复合覆膜，且外层纤维膜的厚度约为 150m ；在室温真空干燥 26 小时，去除残留的有机溶剂，得到具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架。该具有辅助治疗食管癌功能的双层复合覆膜的食管支架在 4干燥箱中保存。说 明 书CN 104474595 A。