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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410682842.X(22)申请日 2014.11.24C07C 69/738(2006.01)C07C 67/343(2006.01)(71)申请人 苏州乔纳森新材料科技有限公司地址 215400 江苏省苏州市高新区向阳路198号5栋5层(72)发明人 李卓才 李苏杨(54) 发明名称一种芳基衍生物及其铜催化制备方法(57) 摘要本发明提供一种具有下述结构式的芳基衍生物， 式中，X选自氯或溴，R 选自 C1 C6 的烷基。本发明同时提供上述芳基衍生物的制备方法，该制备方法使用有机铜作为催化剂，收率高，反应条件温和，易处理。(51。
2、)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号 CN 104478721 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478721 A1/1 页21.一种具有下述结构式的芳基衍生物，式中，X 选自氢、氯或溴，R 选自 C1 C6 的烷基。2.根据权利要求 1 所述的芳基衍生物，其特征在于，R 选自甲基、乙基或异丙基。3.一种权利要求 1 所述芳基衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线为 ：式中，X 选自氢、氯或溴，R 选自 C1 C6 的烷基 ；包括以下步骤 ：(1) 原料 1 经叠氮化反应生成化合物 2 ；(2)。
3、 化合物 2 与烯胺 3 在有机铜催化剂下生成化合物 4。4.根据权利要求3所述芳基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中叠氮化反应中叠氮试剂为 4- 乙酰氨基苯磺酸叠氮或对甲基苯磺酰叠氮。5.根据权利要求3所述芳基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中叠氮化反应中碱为 DIPEA、DBU 或吡啶。6.根据权利要求3所述芳基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机铜催化剂为 Cu(hfacac)2、Cu(accy)2、Cu(tfaccy)2或 Cu(fod)2。权 利 要 求 书CN 104478721 A1/3 页3一种芳基衍生物及其铜催化制备方法技术领域0001。
4、 本发明涉及一种有机中间体及其制备方法，具体地说涉及一种芳基衍生物及其铜催化制备方法。背景技术0002 芳基酮是一类非常重要的有机化合物，既包含于多种有生理活性的天然产物之中，也被广泛的用于合成其它的杂环化合物。傅克酰基化作为制备芳基酮的经典方法有着催化剂用量大、反应条件苛刻、后处理困难、区域选择性差、底物范围较窄，并且酰氯作为反应试剂制备困难，不易保存等缺点。出于经济和环境的考虑，需要寻找一种更加经济、绿色环保而且温和的制备芳基酮的方法。催化碳氢活化制备芳基酮的方法无疑能够解决一些上述问题。0003 目前，金属催化剂催化醛及其衍生物和芳基硼酸制备芳基酮的方法主要有以下几种 ：用铑、钯、铂、铱。
5、或其配合物作为催化剂。利用以上催化剂制备芳基酮时，依然有着催化剂毒性较大，价格较为昂贵，反应条件苛刻、选择性低、底物使用范围窄的缺点。发明内容0004 本发明提供一种具有下述结构式的芳基衍生物，其作为一种重要的药物合成中间体，可用于合成治疗高血压的药物赖诺普利，0005 0006 式中，X 选自氢、氯或溴，R 选自 C1 C6 的烷基。0007 进一步地，R 选自甲基、乙基或异丙基。0008 本发明同时提供上述芳基衍生物的制备方法，合成路线为 ：0009 0010 式中，X 选自氢、氯或溴，R 选自 C1 C6 的烷基。0011 包括以下步骤 ：0012 (1) 原料 1 经叠氮化反应生成化合。
6、物 2 ；0013 (2) 化合物 2 与烯胺 3 在有机铜催化剂下生成化合物 4。说 明 书CN 104478721 A2/3 页40014 进一步地，所述步骤(1)中叠氮化反应中叠氮试剂为4-乙酰氨基苯磺酸叠氮或对甲基苯磺酰叠氮。0015 进一步地，所述步骤 (1) 中叠氮化反应中碱为 DIPEA、DBU 或吡啶。0016 进一步地，所述步骤(2)中的有机铜催化剂为Cu(hfacac)2、Cu(accy)2、Cu(tfaccy)2或 Cu(fod)2。0017 与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括 ：提供芳基衍生物的制备方法使用有机铜作为催化剂，收率高，反应条件温和，易处理。具体实施方。
7、式0018 以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。0019 本发明提供的芳基衍生物结构式如下，0020 0021 式中，X 选自氢、氯或溴，R 选自 C1 C6 的烷基，R 进一步优选甲基、乙基或异丙基，实施例中以 X 为溴，R 为甲基进行说明。0022 本发明提供的芳基衍生物的制备方法包括以下步骤 ：(1) 原料 1 经叠氮化反应生成化合物 2，该步骤中叠氮试剂可选 4- 乙酰氨基苯磺酸叠氮或对甲基苯磺酰叠氮，使用的碱可选碱性较强的有机碱，优选 DIPEA、DBU 或吡 啶 ；(2) 化合。
8、物 2 与烯胺 3 在有机铜催化剂下生成化合物4，该步骤中使用有机铜催化剂，优选Cu(hfacac)2、Cu(accy)2、Cu(tfaccy)2或 Cu(fod)2。0023 实施例 1 ：合成化合物 20024 惰性气体保护下，向三口瓶中加入300ml乙腈、50g原料1和75g 4-乙酰氨基苯磺酸叠氮，降温至-55，搅拌下滴加45g DBU，20min滴毕，-55下反应3h，浓缩，柱层析 (PE ：EA 8 ：1)，得到 47g 化合物 2，收率 83.3，纯度 98.2，1HNMR(CDCl3，300MHz):7.90-7.88(br,3H),7.60(d,1H),7.59-7.53(b。
9、r,3H),3.83(s,3H)。0025 实施例 2 ：合成化合物 20026 惰性气体保护下，向三口瓶中加入 300ml 乙腈、50g 原料 1 和 38g 对甲基苯磺酰叠氮，降温至 -5 5，搅拌下滴加 32g DIPEA，20min 滴毕，-5 5下反应 3h，浓缩，柱层析 (PE ：EA 8 ：1)，得到 43g 化合物 2，收率 77.2，纯度 96.9，1HNMR(CDCl3，300MHz):7.90-7.88(br,3H),7.60(d,1H),7.59-7.53(br,3H),3.83(s,3H)。0027 实施例 3 ：合成化合物 30028 惰性气体保护下，向三口瓶中加入。
10、 600g 正己烷、100g 对溴苯乙酮和 245g 吗啉，降温至 -5 5，滴加 30ml 四氯化钛，20min 滴毕，惰性气体保护下室温反应 24h，抽滤，母液浓缩，剩余物减压蒸馏得到 84g 化合物 3，收率 62.5，纯度 95.3、1HNMR(CDCl3，300MHz):7.50(d,2H),7.33(d,2H),4.33(s,1H),4.20(s,1H),3.77(t,4H),2.79(t,4H)。0029 实施例 4 ：合成化合物 4说 明 书CN 104478721 A3/3 页50030 惰性气体保护下，向三口瓶中加入 30g 化合物 3、0.32g Cu(accy)2和 2。
11、70ml DCM，升温至 35 45，反应 0.5h，降温至 20 30，将 20g 化合物 2 的 DCM 溶液 (200ml)滴加至上述溶液中，45min滴毕，升温至3545，反应1h，降温，浓缩，柱层析(PE ：EA8 ：1)，得到 28.1g 化合物 4，收率 80.8，纯度 98.3、1HNMR(CDCl3，300MHz):7.85-7.70(m,6H),7.55(d,2H),7.48-7.42(m,3H),4.41(dd,1H),3.98(dd,1H),3.69(s,3H),3.22(dd,1H)。0031 实施例 5 ：合成化合物 40032 惰性气体保护下，向三口瓶中加入30g。
12、化合物3、0.25g Cu(hfacac)和270ml DCM，升温至 35 45，反应 0.5h，降温至 20 30，将 20g 化合物 2 的 DCM 溶液 (200ml)滴加至上述溶液中，45min滴毕，升温至3545，反应1h，降温，浓缩，柱层析(PE ：EA8 ：1)，得到 28.8g 化合物 4，收率 82.1，纯度 97.1、1HNMR(CDCl3，300MHz):7.85-7.70(m,6H),7.55(d,2H),7.48-7.42(m,3H),4.41(dd,1H),3.98(dd,1H),3.69(s,3H),3.22(dd,1H)。0033 应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。0034 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。说 明 书CN 104478721 A。