一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法.pdf

本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法，属于化学制药技术领域，它是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、胺化反应和乙酰化反应得到帕瑞昔布钠杂质，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率65%±5%，HPLC纯度≥98%。

权利要求书
1.  一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺，其特征在于，合成路线如下：

具体制备方法包括以下步骤：
S1.磺化反应：反应釜中加入二氯甲烷和5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流3～8h至5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全，生成中间体I；
S2.胺化反应：将磺化反应后的反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取分液，有机相中加入氨水，控制温度为20～30℃，反应1～3h，生成中间体II；
S3.乙酰化反应：反应瓶中加入中间体II、三乙胺、DMAP、二氯甲烷，15～30℃温度下搅拌滴加乙酸酐，反应1～4h生成帕瑞昔布钠杂质。

2.  如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法,其特征在于，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯磺酸与氨水的重量比为1:3～5:3～5。

3.  如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述中间体II、三乙胺、DMAP、乙酸酐的重量比为1:0.2～0.5:0.01～0.03:0.1～0.5。

4.  如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S3还包括后处理的步骤，所述后处理方法为：反应完全后，在压强≤-0.07MPa、温度为35～45℃的条件下减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯水洗，再次减压浓缩后加入乙酸乙酯、正己烷进行析晶1～4h，所得晶体在50～80℃温度下干燥5～10h，即得帕瑞昔布钠杂质。

说明书一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法。
背景技术
手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治疗，具有理想的水溶性理化性质。
杂质K化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺，CAS号：198471-06-6，为帕瑞昔布钠合成过程中丙酸酐中少量的乙酸酐与中间体发生反应产生，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如(Ⅰ)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质K的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。

发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易 得，收率高、纯度高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种帕瑞昔布钠杂质K的合成方法，所述杂质K为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺，合成路线如下：

具体制备方法包括以下步骤：
S1.磺化反应：反应釜中加入二氯甲烷和5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流3～8h至5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全，生成中间体I；
S2.胺化反应：将磺化反应后的反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取分液，有机相中加入氨水，控制温度为20～30℃，反应1～3h，生成中间体II；
S3.乙酰化反应：反应瓶中加入中间体II、三乙胺、DMAP、二氯甲烷，15～30℃温度下搅拌滴加乙酸酐，反应1～4h生成帕瑞昔布钠杂质K。
进一步地，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯磺酸与氨水的重量比为1:3～5:3～5。
进一步地，步骤S3中所述中间体II、三乙胺、DMAP、乙酸酐的重量比为1:0.2～0.5:0.01～0.03:0.1～0.5。
进一步地，步骤S3还包括后处理的步骤，所述后处理方法为：反应完全后，在压强≤-0.07MPa、温度为35～45℃的条件下减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯水洗，再次减压浓缩后加入乙酸乙酯、正己烷进行析晶1～4h，所得晶体在50～80℃温度下干燥5～10h，即得帕瑞昔布钠杂质K。
本发明具有以下优点:本发明以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、胺化反 应和乙酰化反应得到帕瑞昔布钠杂质K，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质K可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质K标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质K的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率65％±5％，HPLC纯度≥98％。
附图说明
图1为帕瑞昔布钠杂质K HPLC图谱；
图2为帕瑞昔布钠杂质K质谱图；
图3为帕瑞昔布钠杂质K核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法
反应瓶中加入20g二氯甲烷和5g5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加15g氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流3h，每0.5小时取样用TLC(EA:PE＝1：3)监控一次，反应至TLC监控5-甲基-3,4-二苯基异恶唑斑点消失，即5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全；
将反应液冷却至室温，滴加至20g冰水中，控温低于20℃，滴加完毕后用15g二氯甲烷萃取分液，水相再加入10g二氯甲烷萃取，合并有机相(中间体I的二氯甲烷溶液)，搅拌滴加至15g氨水中，控制温度为20～30℃，滴加完成后保温1h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩(≤-0.07MPa)反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水10g，将滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得中间体II 6.13g，收率为91.7％；
向反应瓶中加入5g中间体II，1g三乙胺，0.05gDMAP，20g二氯甲烷，15℃温度下搅拌滴加0.5g乙酸酐，反应4h，反应完毕，35℃减压浓缩(≤-0.07MPa)，残留物中加入20g乙酸乙酯，水洗三次，每次10g，50℃加压浓缩，浓缩完毕，加入5g乙酸乙酯，6g正己烷析晶1h，过滤，所得晶体在50℃温度下干燥5h得3.85g白色固体，即为帕瑞昔布钠杂质K，收率67.9％。
帕瑞昔布钠杂质K HPLC图谱如图1所示，纯度为98.5％。
帕瑞昔布钠杂质K质谱如图2所示，MS：379(M+Na+)；
帕瑞昔布钠杂质K核磁共振氢谱如图3所示，H谱显示化学位移δ(7.240-8.017)，9个氢，为苯环上的氢。化学位移δ(2.457-2.450)共3个氢为芳环上的CH3氢。化学位移δ(2.081)共3个氢为直链CH3氢，检测结果与帕瑞昔布钠杂质K结构相符。
实施例2：一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法
反应瓶中加入20g二氯甲烷和5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加20g氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流8h，每0.5小时取样用TLC(EA:PE＝1：3)监控一次，反应至TLC监控5-甲基-3,4-二苯基异恶唑斑点消失，即5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全；
将反应液冷却至室温，滴加至20g冰水中，控温低于20℃，滴加完毕后用15g二氯甲烷萃取分液，水相再加入10g二氯甲烷萃取，合并有机相(中间体I的二氯甲烷溶液)，搅拌滴加至20g氨水，控制温度为20～30℃，滴加完成后保温3h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩(≤-0.07MPa)反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水10g，将滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得中间体II6.05g，收率为90.5％；
向反应瓶中加入5g中间体II，1.5g三乙胺，0.08g DMAP，20g二氯甲烷，20℃温度下搅拌滴加1.5g丙酸酐，反应2h，反应完毕，45℃减压浓缩(≤-0.07MPa)，残留物中加入15g乙酸乙酯，水洗三次，每次10g，50℃减压浓缩，浓缩完毕，加入5g乙酸乙酯，6g正己烷析晶3h，过滤，所得晶体在70℃温度下干燥8h得3.94g白色固体，即为帕瑞昔布钠杂质K，收率69.5％，纯度≥98.4％。
实施例3：一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法
反应瓶中加入20g二氯甲烷和5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加25g氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流6h，每0.5小时取样用TLC(EA:PE＝1：3)监控一次，反应至TLC监控5-甲基-3,4-二苯基异恶唑斑点消失，即5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全；
将反应液冷却至室温，滴加至20g冰水中，控温低于20℃，滴加完毕后用15g二氯甲烷萃取分液，水相再加入10g二氯甲烷萃取，合并有机相(中间体I的二氯甲烷溶液)，搅拌滴加至20g18g氨水，控制温度为20～30℃，滴加完成后保温1.5h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩(≤-0.07MPa)反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水10g，将 滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得中间体II 6.02g，收率为90.1％；
向反应瓶中加入6g中间体II，2.4g三乙胺，0.18gDMAP，25g二氯甲烷，30℃温度下搅拌滴加2.4g丙酸酐反应1h，反应完毕，40℃减压浓缩(≤-0.07MPa)，残留物中加入15g乙酸乙酯，水洗三次，每次10g，50℃减压浓缩，浓缩完毕，加入5g乙酸乙酯，6g正己烷析晶2h，过滤，所得晶体在60℃温度下干燥10h得4.38g白色固体，即为帕瑞昔布钠杂质K，收率64..4％，纯度≥99.6％。
实施例4：一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法
反应釜中加入20g二氯甲烷和5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加18g氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流4h，每0.5小时取样用TLC(EA:PE＝1：3)监控一次，反应至TLC监控5-甲基-3,4-二苯基异恶唑斑点消失，即5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全；
将反应液冷却至室温，滴加至20g冰水中，控温低于20℃，滴加完毕后用15g二氯甲烷萃取分液，水相再加入10g二氯甲烷萃取，合并有机相(中间体I的二氯甲烷溶液)，搅拌滴加至20g 25g氨水，控制温度为28℃，滴加完成后保温2.5h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩(≤-0.07MPa)反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水5Kg，将滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得中间体II 5.45Kg，收率为90.6％；
向反应瓶中加入6g中间体II，3.0g三乙胺，0.15gDMAP，25g二氯甲烷，25℃温度下搅拌滴加3.0g丙酸酐反应3h，反应完毕，50℃减压浓缩(≤-0.07MPa)，残留物中加入15g乙酸乙酯，水洗三次，每次10g，50℃减压浓缩，浓缩完毕，加入5g乙酸乙酯，6g正己烷析晶4h，过滤，所得晶体在80℃温度下干燥7h得4.55g白色固体，即为帕瑞昔布钠杂质K，收率66.9％，纯度≥99.3％。