制备3-哌嗪基苯并异噻唑的方法 本发明涉及制备作为药物制剂生产中间体的有用化合物3-哌嗪基苯并异噻唑的新方法。
就制备3-哌嗪基苯并异噻唑的衍生物而言，迄今已知主要有两种方法。其中之一为按照下列反应图解(1)使3-卤代-1，2-苯并异噻唑与哌嗪化合物反应的方法：(JP-A 63-83067；JP-A 63-83085；EP-A 196096；J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.，1(8)，2141.1988；Ger.Offen.，3530089；J.Med.Chem.，29(3)，359,1986)，及其中另一方法为由本申请者在先申请，在JP-A 8-291134中公开的方法，它根据反应图解(2)：其中，X代表Cl或Br，R代表H，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的取代亚烷基，
然而，上述公知技术需要大大过量的哌嗪及非常长的反应时间并导致很低的收率，因而，认为它们不是工业化有效的方法。
同样，使用任何公知的方法，难于在工业上有效地制备3-哌嗪基苯并异噻唑。
因此，本发明的目的是提供用于制备3-哌嗪基苯并异噻唑的工业上有效的方法。
通过下列说明，上述目的及其它目地和本发明的优点对于本领域内的技术人员是显而易见的。
鉴于上述情况，本发明者进行了深入的研究，以便提供用于经济地和有效地制备3-哌嗪基苯并异噻唑的容易的方法。结果我们发现，在通过使3-卤代-1，2-苯并异噻唑或2-氰基苯硫基卤化物与哌嗪化合物反应制备3-哌嗪基苯并异噻唑的反应中，当该反应在亚烷基二醇衍生物的存在下进行时，可以显示例如所用哌嗪的量降低、收率提高和反应时间缩短的优点。
其反应机理还不清楚，但可能是由于所述亚烷基二醇衍生物显示相转移催化剂样活性并增加所述哌嗪化合物在反应体系中的溶解度的缘故。
从而，根据这些新发现完成了本发明，并提供用于制备由通式(IV)代表的3-哌嗪基苯并异噻唑的经济和有效的方法：其中，R1代表氢或各具有1-6个碳原子的烷基或取代亚烷基，该方法包括：
使由通式(I)代表的3-卤代-1，2-苯并异噻唑或由通式(V)代表的2-氰基苯硫基卤化物在由通式(III)代表的亚烷基二醇衍生物的存在下，与由通式(II)代表的哌嗪化合物反应，
所述式(I)如下：
其中，X代表Cl或Br，所述式(V)如下：
其中，X的定义同上，所述式(II)如下：
其中，X的定义同上，所述式(III)如下：
其中，R2和R3各代表氢或具有1-4个碳原子的线性或支链烷基，和n代表2-4。
下面将详细介绍本发明。
用于本发明中的3-卤代-1，2-苯并异噻唑由通式(I)表示，其实例为3-氯-1，2-苯并异噻唑、3-溴-1，2-苯并异噻唑等。
除了上述3-卤代-1，2-苯并异噻唑以外，可以用于本发明中的2-氰基苯硫基卤化物类化合物由通式(V)表示，并按照由本申请人所申请的JP-A 8-291134中所介绍的方法，通过使2-氰基苯硫代衍生物卤化，可以容易地获得，其实例为2-氰基苯硫基氯化物、2-氰基苯硫基溴化物等。
用于本发明中的哌嗪化合物由通式(II)表示，其实例为哌嗪，1-烷基-哌嗪如1-甲基-哌嗪、1-乙基哌嗪、1-正丁基哌嗪等，1-取代亚烷基哌嗪如1-亚氨基亚丁基哌嗪、1-氨基亚丁基哌嗪、1-((5-吲哚)亚乙基)-哌嗪等。特别优选使用哌嗪。
所述哌嗪化合物的用量相对于1摩尔由通式(I)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基卤化物，为1-10摩尔，优选2-4摩尔。
此外，用于本发明中的亚烷基二醇衍生物由通式(III)表示，其实例为乙二醇、丙二醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚等。特别优选使用乙二醇。
所用乙二醇衍生物的用量相对于1份(重量)由通式(I)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基卤化物，为0.1-10份(重量)，优选0.5-5份(重量)。
当所述亚烷基二醇衍生物的用量低于该范围时，其作用显示不出来，而当其用量高于该范围时，其作用不再显示，反过来导致对反应操作不利的作用。
作为本发明的最终产品的3-哌嗪基苯并异噻唑由通式(IV)表示，其实例为3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、3-(4-环己基-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑等。另一方面，这些化合物可以在盐酸、硫酸或诸如此类存在的酸性条件下，以无机酸盐的形式分离，如盐酸盐和硫酸盐。
在制备所述3-哌嗪基苯并异噻唑的过程中的反应温度一般以约70-约150℃范围内，优选约100-约130℃。当其反应温度低于70℃时，其反应速度变慢。另一方面，当其反应温度高于150℃时，出现副反应，引起收率下降。
尽管所述反应可以在溶剂中进行，但是溶剂对于反应不是必需的，优选使用非溶剂的反应条件。在此情况下，所用溶剂的实例为烃类例如环已烷和庚烷，芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和三氯苯，极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。一般其用量为(但不加以限制)相对于1份(重量)的由通式(I)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基卤化物，0.1-10份(重量)。
由此得到的由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并异噻唑可以按照常规方法例如结晶等，从反应混合物中容易地分离和纯化出来。
通过使用本发明的方法，可以意想不到地以相当于原有方法的约1/2-1/12的反应时间，约1/2-1/6哌嗪化合物用量及高于原有方法约20％-50％的收率得到作为最终产物的3-哌嗪基苯并异噻唑。
实施例
下列实施例进一步解释本发明，而且不认为是对其范围的限制。实施例1
将215.4g(2.50mol)的哌嗪，50.0g氯苯，100.0g乙二醇置于带有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四颈烧瓶中，在搅拌下，用1小时，于约120℃下滴加熔融状态的169.5g(1.00mol)的3-氯-1，2-苯并异噻唑，然后再搅拌2小时，以便完成反应。在用水除去过量的哌嗪后，用盐酸使该反应混合物成为酸性，提取进入水层，再用氢氧化钠水溶液使其成为碱性，得到202.4g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑结晶。由3-氯-1，2-苯并异噻唑的收率为92.4％。实施例2
将215.4g(2.50mol)的哌嗪，50.0g氯苯，100.0g乙二醇置于带有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四颈烧瓶中，在搅拌下，用1小时，于约120℃下滴加熔融状态的214.1g(1.00mol)的2-氰基苯硫基氯化物，然后再搅拌2小时以完成该反应。用水除去过量的哌嗪后，用盐酸使该反应混合物成为酸性，提取进入水层，再用氢氧化钠水溶液使其成为碱性，得到199.5g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑结晶。由2-氰基苯硫基氯化物的收率为91.1％。比较实施例1
将304.2g(3.53mol)哌嗪，7.5g氯苯，39.8g(0.235mol)3-氯-1，2-苯并异噻唑置于带有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四颈烧瓶中，加热，在约120℃搅拌20个小时。用水除去过量的哌嗪后，用盐酸使该反应混合物成为酸性，提取进入水层，再用氢氧化钠水溶液使其成为碱性，得到24.4g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑结晶。由3-氯-1，2-苯并异噻唑的收率为47.4％。比较实施例2
将86.2g(1.00mol)哌嗪和7.5g氯苯置于带有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的500ml四颈烧瓶中，搅拌下，用1小时，于约130℃下滴加熔融状态的53.5g(0.25mol)的2-氰基苯硫基氯化物，然后再搅拌4小时以完成该反应。用水除去过量的哌嗪后，用盐酸使该反应混合物成为酸性，提取进入水层，再用氢氧化钠水溶液使其成为碱性，得到40.9g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑结晶。由2-氰基苯硫基氯化物的收率为74.7％。