抗真菌的醚类 本发明涉及作为广谱抗真菌药的水溶性含吡咯醚类和它们的制备；它还涉及包含它们的组合物以及它们作为药物的用途。
人全身性真菌感染在温带国家相对罕见且许多能够成为病原性的真菌在体内正常共生生存或在环境中是普遍的。过去几十年已证实世界范围内多种威胁生命的全身性真菌感染发病率增加且目前这些疾病对许多敏感患者特别是那些已经住院的患者显示出主要威胁。大多数增加能够归因于免疫损害的患者改善的生存和抗微生物药物的长期使用。此外，许多常见的真菌感染的代表性菌丛也在不断变化中并且这表示对上皮学的挑战增加的重要性。处于最大风险下的患者包括那些损伤免疫功能的患者，直接作为细胞毒药物或HIV感染结果的免疫抑制，或者间接作为其它的虚弱疾病例如癌症、急性白血病、侵染性手术技术或延长暴露于抗微生物药物的结果。最常见的人全身性真菌感染为念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、酵母病和隐球菌病。
抗真菌药例如酮康唑、伊曲康唑和氟康唑用于治疗和预防免疫受损害地患者的全身性真菌感染。然而，关于这些药物中的一些药物的真菌抗性的关注正在增长，特别是那些具有相对窄谱的药物，例如氟康唑。更糟糕的是在医学领域中人们意识到大约40％患有严重全身性真菌感染的人们很难甚或没有借助口服给药接受医疗。这种困难是由于这样的患者处于昏迷状态或患有严重的胃轻瘫的原因。因此，使用难于静脉给予不溶性或难溶性抗真菌药例如伊曲康唑严重阻碍了这样群体的患者。
用强力水溶性抗真菌药可很好地用于甲癣的治疗，即指甲的真菌感染。长期以来人们要求借助透指甲途径治疗甲癣。那么出现的问题就是确保抗真菌药将渗透进去并渗透到指甲的下方。Mertin和Lippold(J.Pharm.Pharmacol.(1997)，49，30-34)宣称为筛选局部应用于指甲板的药物，注意力不得不主要放在水溶性化合物上。通过增加抗真菌药的水溶性有效影响经过指甲的最大流入。当然，借助透指甲途径治疗甲癣的效力也依抗真菌药的效力而定。
结果，需要新的抗真菌药，优选为广谱抗真菌药，对该药不存在抗性且能够静脉或透指甲给药。抗真菌药优选也应在适宜于口服给药的药用组合物中是可能的。这使得在患者已从需静脉或透指甲给予所述药物的疾病中恢复过来后，医师用相同的药物继续治疗。
US-4,267,179公开用作抗真菌药的(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧基-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑杂环衍生物。所述专利包括伊曲康唑，其在世界范围基础上作为广谱抗真菌药是可得到的。
EP-A-0,118,138和EP-A-0,228,125公开作为抗真菌药的4-[4-[4-[4-[[2-芳基-2-吡咯基(azolyl)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-烷氧基烷基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮衍生物。
WO 95/17407公开四氢呋喃抗真菌药以及WO 96/38443和WO97/00255。后两个公布公开四氢呋喃抗真菌药，据讲授其为可溶的和/或在适宜于静脉给药的水介质为可悬浮的，包含易于体内转化为羟基的取代基。
意想不到的是本发明化合物为具有良好水溶性的有效广谱抗真菌药。
本发明涉及下式化合物、其N-氧化物形式、盐、季铵和立体化学异构体形式，
其中
D表示下式的基团，其中虚线表示连接D与式(I)化合物的剩余部分的键；
X为N或CH；
R3为氢或卤素；
R4为卤素；
-A-B-表示下式的二价基团：
-N＝CH- (i)，
-CH＝N- (ii)，
-CH＝CH- (iii)，
-CH2-CH2 (iv)，
其中基团(i)和(ii)的一个氢原子可由C1-4烷基取代且基团(iii)而(iv)中的一或多个氢原子可由C1-4烷基取代；
Alk表示C1-6链烷二基；
Y表示由一或两个选自以下的取代基任选取代的C1-6链烷二基，包括：卤素、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胍基、芳基和Het；
R1表示氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R2表示氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；或者
R1和R2可一起形成选自以下的杂环，包括：吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或苯邻二甲酰亚胺-1-基；所述杂环基团可由以下基团任选取代，包括：C1-4烷基、芳基、Het、芳基C1-4烷基、Het C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
芳基表示苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、茚基或2，3-二氢化茚基；所述芳基每一个可由一或多个选自以下的取代基任选取代，包括：卤、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；
Het表示单环或二环杂环基团；所述单环杂环基团选自哌嗪基、高哌嗪基、1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、thiolanyl、二氧戊环基；所述二环杂环基团选自喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中所述单环或二环杂环每一个可由一个或多个(可能的话)选自以下的取代基任选取代，包括：卤、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基。
如在以上定义和下文中使用的那样，卤素定义为氟、氯、溴和碘；C1-4烷基作为基团或基团的一部分包括具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基作为基团或基团的一部分包括如在C1-4烷基中定义的直链和支链的饱和烃基以及它们的含有5或6个碳原子的更高级的同类物，例如戊基或己基；C1-6链烷二基包括具有1至6个碳原子的直链和支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基、1，2-丙烷二基、1，2-丁烷二基、2，3-丁烷二基等；C2-3链烷二基包括具有2或3个碳原子的直链和支链的饱和二价烃基，例如1，2-乙烷二基、1，2-丙烷二基和1，3-丙烷二基。
为治疗用途，式(I)化合物的盐为那些其中相反离子为药学上可接受的盐。然而，也可发现使用为非药学上可接受的酸和碱的盐，例如在制备或纯化药学上可接受的化合物中。所有的盐，无论是否药学上可接受的，均包括在本发明范围内。
如在上文中提到的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。通过用以下这样适宜的酸处理碱形式，能够便利得到后者，包括：例如无机酸如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，通过用碱处理能够将盐形式转化为游离碱形式。
通过用适宜的有机和无机碱处理，含有酸性质子的式(I)化合物可转化为它们的治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐，例如伯、仲和叔脂肪胺和芳族胺如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁基胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和并喹啉、二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、哈胺盐和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。反之，通过用酸处理，能够将盐形式转化为游离酸形式。
术语加成盐也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例为例如水合物、醇化物等。
如在上文中使用的术语“季铵”定义为通过式(I)化合物的碱性氮与适宜的季铵化剂例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物如碘甲烷或苄基碘反应，式(I)化合物能够形成的季铵盐。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵具有荷正电的氮。药学上可接受的相反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸酯和乙酸酯。使用离子交换树脂柱，能够进行相反离子的选择。
如在上文中使用的术语“立体化学异构体形式”定义为其中式(I)化合物存在的所有可能的立体异构体形式，因此，也包括所有对映体、对映体混合物和非对映体混合物。除非另外提及或指明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体异构体形式的混合物，所述混合物包括碱性分子结构的所有非对映体和对映体。相同定义应用于如在此描述的中间体，它们用来制备式(I)的最终产物。
如在此提及的化合物和中间体的纯的立体异构体形式定义为基本上不含有所述化合物或中间体的相同碱性分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体地讲，术语“立体异构体纯”等价于“手性纯”，涉及具有至少80％(即最小90％的一个异构体和最大10％的其它的可能的异构体)立体异构体过量最多至100％(即100％一个异构体且无其它的异构体)立体异构体过量的化合物或中间体，更具体地讲，具有90％至最多100％立体异构体过量的化合物或中间体，甚至更具体地讲具有94％至最多100％立体异构体过量且最具体地讲具有97％至最多100％立体异构体过量。应以相似的方式理解术语“对映体纯”和“非对映体纯”，但是则分别看作正被谈论的混合物的对映体过量、非对映体过量。
如在此使用的术语顺式和反式与化学文摘命名原则相一致且指的是在环部分上取代基的位置，更具体地讲是式(I)化合物中的四氢呋喃环或二氧戊环。例如，当建立式(D1)、(D2)、(D3)或(D4)基团中的四氢呋喃或二氧戊环的顺式或反式构型时，在四氢呋喃环或二氧戊环的2位碳原子上具有最高优先权的取代基，和在式(D1)、(D2)或(D4)基团中的四氢呋喃或二氧戊环的4位或式(D3)基团中的四氢呋喃环的5位碳原子上具有最高优先权的取代基被考虑(按照Cahn-Ingold-Prelog顺序规则确定的取代基优先权)。当所述两个具有最高优先权的取代基处于环的相同一侧时，那么构型指明为顺式，否则，构型指明为反式。
式(I)化合物都含有至少2个可具有R-或S-构型的不对称中心。如在此使用的那样，指明2个或多个不对称中心的每一个立体化学构型的立体化学说明也与化学文摘命名原则相一致。在一些式(I)化合物和在它们的制备中使用中间体当中，并不实验测定绝对立体化学构型。在这些情况中，首先分离得到的立体异构体形式指明为“A”且第二个指明为“B”，而不须进一步指出实际的立体化学构型。然而，假使“A”和“B”具有对映体关系，所述“A”和“B”立体异构体形式能够通过例如它们的旋光性明确定性。使用本领域已知的方法，例如X-射线衍射，本领域技术人员能够测定这样化合物的绝对构型。假使“A”和“B”为立体异构体混合物，能够进一步将它们分离，借此分别将分离的第一部分指明为“A1”和“B1”且将第二部分指明为“A2”和“B2”，而不须进一步说明实际的立体化学构型。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一或几个氮原子氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构形式存在。尽管不在以上式中详细指明，这样的形式打算包括在本发明范围内。
当在下文中使用时，术语“式(I)化合物”意指也包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的季铵和它们的立体化学异构体形式。特别重要的是那些为立体化学纯的式(I)化合物。
重要的一组化合物为那些其中-Alk-为下式二价基团的式(I)化合物，其中用一个星号标记的碳原子连接于氮原子而用两个星号标记的碳原子连接于氧原子。
那些其中D为式D1或D2尤其是D1基团的式(I)化合物也是令人感兴趣的。R3和R4两者适宜为卤素，更具体地说为氯或氟原子，且X为氮原子。
另外-A-B-适宜为式(ii)基团。
特别的一组化合物为那些其中Y为由芳基任选取代的C1-6链烷二基，更具体地讲，任选由芳基取代的C2-3链烷二基的式(I)化合物。
优选的一组化合物为那些其中D为式D1基团，X为氮原子，R3和R4两者为卤素，-Alk-为下式二价基团的式(I)化合物，其中用一个星号标记的碳原子连接于氮原子而用两个星号标记的碳原子连接于氧原子，且Y为由芳基任选取代的C2-3链烷二基。
在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯啉酮(pyrrolidinone)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、砜等中，且在适宜的碱例如氢氧化钠或氢化钠存在下，通过使其中W1为以下适宜的离去基团的式(II)中间体与式(III)中间体反应，包括：例如卤素如碘、芳基磺酰氧基或烷磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基、萘磺酰氧基或甲磺酰氧基，能够制备本发明化合物。
在这个和以下的制备中，可将反应产物从反应介质中分离，且如果必要，按照本领域熟知的方法学进一步纯化，例如提取、结晶、研磨和层析法。特别是使用手性固定相，例如从日本Daicel化学工业公司购买的Chiralpak AD(直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或Chiralpak AS，能够层析分离立体异构体。
在反应惰性溶剂如二甲基亚砜中，且在适宜的碱例如氢氧化钾存在下，通过用式(V)中间体使式(IV)中间体N-烷基化，其中W2为适宜的离去基团例如卤素，且假使R1和/或R2为氢时，用保护性基团P例如C1-4烷氧基羰基或苄基保护伯胺或仲胺基团，也可制备式(I)化合物。假使胺被保护，N-烷基化反应后能够使用本领域已知的去保护技术得到式(I)化合物。
任选在适宜的碱例如氢氧化钠存在下，且任选在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、砜等中，通过使式(VI)中间体与式(VII)中间体反应，其中W3为适宜的离去基团，例如卤素、芳基磺酰氧基或烷磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基、萘磺酰氧基或甲磺酰氧基，也可制备式(I)化合物。假使R1和/或R2为氢，伯胺或仲胺基团可用保护性基团P例如C1-4烷氧基羰基或苄基保护，且O-烷基化反应后，能够使用本领域已知的去保护技术得到式(I)化合物。
按照本领域已知的转化方法，式(I)化合物也可相互转化。
使用本领域已知的技术，例如在二氯甲烷中和在三氟乙酸存在下反应，可将含有C1-4烷氧基羰基氨基部分的式(I)化合物转化为含有相应的氨基部分的式(I)化合物。
通过首先用适宜的保护基团例如芳基烷基如苄基保护伯胺，可使含有伯胺的式(I)化合物单-甲基化，且接着使用本领域已知的甲基化技术，例如与多聚甲醛反应，将仲胺甲基化。使用本领域已知的脱除保护技术，例如在四氢呋喃或甲醇中且在催化剂如钯炭存在下与氢反应，可将由此得到的叔胺去保护，因此得到要求的甲基化的仲胺。
按照本领域已知的用于把三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，也可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(I)的起始原料与适宜的有机或无机过氧化物反应，通常可进行所述N-氧化反应。适宜的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸如过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为例如水、低级链烷醇如乙醇等、烃类如甲苯、酮类如2-丁酮、卤代烃类如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
在以上反应方法中使用的一些中间体和起始原料为市场上可得到的，或者可按照在别处例如US-4,619,931、US-4,791,111、US-4,931,444、US-4,267,179和WO98/34934中描述的方法合成。
通过应用本领域已知方法，可得到本发明化合物和中间体的纯的立体异构体形式。通过物理分离方法例如选择性结晶和层析技术如使用手性固定相的液相层析法，可分离非对映体。通过用光学活性酸使它们的非对映体盐选择性结晶，可使对映体相互分离。或者，通过使用手性固定相的层析技术，可分离对映体。从适宜的起始原料的相应的纯的立体异构体形式也可衍生所述纯的立体异构体形式，条件是反应立体选择性或立体特异性地发生。优选如果要求特异性立体异构体时，将通过立体选择性或立体特异性的制备方法合成所述化合物。这些方法将优先使用手性纯起始原料。式(I)化合物的立体异构体形式显然打算包括在本发明范围内。
式(I)化合物的手性纯形式形成优选的一组化合物。因此式(II)、(III)和(VI)中间体、它们的N-氧化物形式、它们的盐形式和它们的季铵的手性纯形式在制备式(I)的手性纯化合物中是特别有用的。式(II)、(III)和(VI)中间体的对映体混合物和非对映体混合物在制备具有相应构型的式(I)化合物中也是有用的。
式(I)化合物、它们的盐、季铵和立体化学异构体形式为体内抵御真菌有用的药物。本发明化合物为广谱抗真菌药。它们对宽范围的真菌具有活性，例如假丝酵母属(Candida spp.)，如白假丝酵母(Candida albicans)、光滑假丝酵母(Candida glabrara)、Candida krusei、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、乳酒假丝酵母(Candidakefyr)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)；曲霉属(Aspergillus spp.)，如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、黄曲霉(Aspergillus flavus)；新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、分支丝菌(Sporothrix schenckii)、产色芽生菌属(Fonsecaea spp.)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、犬小孢霉属(Microsporum canis)、发癣菌属(Trichophyton spp.)、新月菌属(Fusarium spp.)和几种暗色孢科的丝孢菌类(dematiaceous hyphomycetes)。特别重要的是一些本发明化合物对新月孢子菌属具有改善的活性。
如在下文的药理实施例中描述的那样，体外实验，包括本发明化合物的真菌敏感性的测定，表明式(I)化合物在例如白色念珠菌的真菌生长上具有良好的内在抑制能力。其它的体外实验，例如本发明化合物在例如白色念珠菌的甾醇合成的作用的测定，也证实它们的抗真菌效力。在几种小鼠、豚鼠和大鼠模型的体内实验中，也显示口服和静脉两者给药后，本发明化合物为有效的抗真菌药。
一些本发明化合物的另外的优点是它们不仅抑制真菌，如大多数已知的吡咯抗真菌药那样，而且在可接受的治疗剂量下对许多真菌菌株也具有杀真菌作用。
本发明化合物在化学上是稳定的且具有良好的口服利用度。
式(I)化合物在水溶液中的溶解度分布使它们适宜于静脉给药。特别重要的化合物为那些在至少为4的pH下具有至少0.1mg/ml的水-溶解度的式(I)化合物，优选在至少为4的pH下具有至少1mg/ml的水-溶解度，且更优选在至少为4的pH下具有至少5mg/ml的水-溶解度。
鉴于式(I)化合物的用途，提供治疗患有真菌感染的温血动物包括人的方法。所述方法包括全身或局部给予温血动物包括人有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、盐、季铵或可能的立体异构体形式。因此，式(I)化合物被提供用作药物，尤其提供式(I)化合物在制备用于治疗真菌感染的药物中的用途。
本发明也提供用于治疗或预防真菌感染的组合物，组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
鉴于它们的有用的药理性质，目的化合物可配制为多种用于给药目的的药用形式。为制备本发明的药用组合物，使治疗有效量的以碱或加成盐形式存在的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体紧密联合，其中载体可采用广泛多种形式，依要求给药剂型而定。这些药用组合物以适宜的剂型存在是合乎需要的，优选用于口服、直肠、局部、皮下、透指甲给药或经非肠道给药。例如，在制备以口服剂型存在的组合物中，可使用任何常见的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、乳剂、酏剂和溶液剂情况下，使用水、乙二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，使用固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，其中明显使用固体药用载体。局部应用的适宜的组合物可引用所有通常用于局部给予药物的组合物，例如霜剂、凝胶剂、敷料、洗发剂、酊剂、贴剂、膏剂、油膏剂、粉剂等。在适宜于皮下给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或适宜的润湿剂，任选与适宜的任何性质的添加剂以微小比例混合，其中添加剂对皮肤不引起明显的有害作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或可有助于制备要求的组合物。可以多种方式，例如经皮贴剂、滴剂、膏剂，给予这些组合物。
透指甲组合物以溶液形式存在且载体任选包括渗透促进剂，其有利于抗真菌药渗透进入和穿透指甲的角质化的指甲层。溶剂介质包括与共溶剂例如具有2至6个碳原子的醇如乙醇混合的水。
对非肠道组合物，载体将通常包括灭菌水，至少是大部分。例如，可制备注射溶液剂，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬剂，其中可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。对非肠道组合物，也可包括其它的辅助溶解的成分，例如环糊精。适宜的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或醚类和它们的混合醚，其中环糊精的葡糖酐的一或多个羟基由C1-6烷基取代，具体为甲基、乙基或异丙基，例如任选甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，具体为羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，具体为羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷基羰基，具体为乙酰基。作为络合剂和/或助溶剂特别值得一提的是β-CD、任选甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD和(2-羧基-甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚指的是环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基由不同的基团醚化，例如羟基-丙基和羟基乙基。
平均摩尔取代值(M.S.)用作测量每摩尔葡糖酐的烷氧基单位的平均摩尔数。平均取代度(D.S.)指的是每葡糖酐的取代的羟基平均数目。通过多种分析技术例如核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)，能够测定M.S.和D.S.值。依使用的技术而定，对一种给出的环糊精衍生物可得到稍微不同的值。如经质谱测量的那样，M.S.范围优选介于0.125至10之间且D.S.范围优选介于0.125至3之间。
其它的适宜于口服或直肠给药的组合物包含由固体分散物组成的颗粒，颗粒包含式(I)化合物和一或多种适宜的药学上可接受的水溶性聚合物。
在下文使用的术语“固体分散物”定义为以固体状态(与液体或气体状态相反)存在的包含至少两种成分的系统，即式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一种成分或多或少均匀彻底分散在其它的一种或多种-成分(在这样的情况下，包括另外的在本领域中普遍已知的药学上可接受的配制试剂，例如增塑剂、防腐剂等)中。当所述成分的分散液如此以致于系统为化学上和物理上彻底均匀或均质的或由如在热力学中定义的一相组成，这样的固体分散物将称作“固体溶液”。固体溶液为优选的物理系统，因为其中的成分对它们所给予的有机体通常为可易于生物利用的。这个有利条件可用以下事实易于解释，当与液体介质例如胃肠汁接触时，所述固体溶液能够形成液体溶液。易于溶出可至少部分归因于以下事实，成分从固体溶液中溶出所需要的能量要小于成分从结晶或微晶固相溶出所需要的能量。
术语“固体分散物”也包括其比固体溶液具有较少的均匀性的分散物。这样的分散物不是化学上和物理上彻底均匀的或包含一相以上。例如，术语“固体分散物”也涉及具有结构域(domains)或小的区域的系统，其中式(I)的无定形、微晶或结晶化合物、或无定形、微晶或结晶水溶性聚合物，或者两者皆而有之，或多或少的均匀分散在另一相中，该相包含水溶性聚合物、或式(I)化合物、或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液。所述结构域为固体分散物中的区域，其明显的标志为具有一些物理特征的，体积小，且均匀和随机充分分布的固体分散物。
存在多种用于制备固体分散物的技术，包括熔体-挤出、喷雾干燥和溶液蒸发。
溶液蒸发方法包括以下步骤：
a)任选在升高的温度下，将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解于适宜的溶剂中；
b)任选在真空下，加热在a)点下生成的溶液，直到溶剂蒸发。也可将溶液倾入到大的表面上以便于形成薄膜，并从那上面蒸发溶剂。
在喷雾干燥技术中，也将两种成分溶解于适宜的溶剂中并然后经喷雾干燥器的喷嘴喷雾生成的溶液随后在升高的温度下从生成的液滴蒸发溶剂。
用于制备固体分散物的优选技术为熔体-挤出方法，该方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适宜的水溶性聚合物混合，
b)任选粘合添加剂，如此得到混合物，
c)加热并混合如此得到的粘合物直到得到均匀的熔化物，
d)压迫由此得到的熔化物，使其通过一或多个喷嘴；和
e)冷却熔化物直到其固化。
应广泛理解术语“熔化”和“熔化的”。这些术语不仅意指从固体状态到液体状态的变化，而且也可指玻璃状态或橡胶状态的转化，且其中可能有混合物中的一种成分或多或少的均匀包埋在其它的成分当中。在具体情况下，一种成分将熔化而其它的成分将溶解于熔化物中，如此形成溶液，其冷却下可形成具有有利溶出性质的固体溶液。
如在上文中描述的那样，制备固体分散物后，所得到的产物能够任选研磨和筛分。
固体分散物产物能够研磨或粉碎为具有小于600μm的粒径的颗粒，优选为小于400μm且最优选小于125μm。
然后，经常规技术能够把如在上文中描述的那样制备的颗粒配制为药用剂型例如片剂和胶囊剂。
人们将意识到本领域技术人员能够优化以上描述的固体分散物制备技术的参数，例如最适宜的溶剂、操作温度、所使用装置的类型、喷雾干燥的速率、熔体-挤出中的物料通过速率。
颗粒中的水溶性聚合物为具有表观粘度的聚合物，当在20℃下以2％(w/v)溶解于水溶液中时，表观粘度为1至5000 mPa.s，更优选为1至700 mPa.s，且最优选为1至100 mPa.s。例如，适宜的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、二、寡-和多糖，例如海藻糖、藻酸或它们的碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸和它们的盐、聚甲基丙烯酸酯和它们的盐、甲基丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物、聚乙二醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选水溶性聚合物为羟基丙基甲基纤维素。
在制备如在WO 97/18839中公开的以上提及的颗粒中，一或多种环糊精也能用作水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代的和取代的环糊精，更特别为α、β或γ环糊精或它们的药学上可接受的衍生物。
能够使用的取代的环糊精包括在U.S.专利3,459,731中描述的聚醚类中，另外的取代的环糊精为其中一或多个环糊精羟基上的氢由以下基团取代的醚类或它们的混合醚类，包括：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。这样取代的环糊精特别为其中一或多个环糊精羟基上的氢由以下基团取代的醚类，包括：C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基，或者更特别是由甲基、乙基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基-甲基或羧基乙基取代的醚类。
如在上文中使用的那样，C1-2烷基表示具有1或2个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基或乙基；C1-3烷基包括如在C1-2烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及它们的含有3个碳原子的更高的同源物，例如丙基；C2-4烷基表示具有2至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基团，例如乙基、丙基、丁基、1-甲基-丙基等。
特别有用的是β-环糊精醚，例如在Drugs of the Future，第9卷，第8期，第577-578页中由M.Nogradi(1984)描述的二甲基-β-环糊精醚和聚醚类，例如羟基丙基β-环糊精和羟基乙基β-环糊精就是实例。这样的烷基醚可为具有大约0.125至3例如大约0.3至2的取代度的甲基醚。例如，这样的羟基丙基环糊精可例如从β-环糊精与环氧丙烷之间的反应形成且可具有大约0.125至10，例如大约0.3至3的MS值。
另一种适宜类型的取代环糊精为硫代丁基环糊精。
活性成分与环糊精的比例可在宽范围内变化。例如可应用1/100至100/1的比例。活性成分与环糊精的重要比例范围在大约1/10至10/1中。活性成分与环糊精的更重要的比例范围在大约1/5至5/1中。
另外，可便利配制以纳米粒子形式存在的本发明的吡咯抗真菌药，纳米粒子具有以足够维持小于1000nm的有效平均离子体积的量吸附在它们的表面上的表面改性剂。人们确信有用的表面改性剂包括那些物理粘合于抗真菌药表面而不是化学结合于抗真菌药的物质。
适宜的表面改性剂能优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
配制本发明化合物的另一种重要的方法包括药用组合物，借此本发明抗真菌药混合到亲水聚合物中并应用该混合物作为覆盖于许多小球上面的包衣薄膜，由此得到能够便利制备和适宜于制备用于口服给药的药用剂型的组合物。
所述小球包含中心的、圆的或球形的芯、亲水聚合物和抗真菌药物的包衣薄膜和密封包衣层。
适宜于用作小球的芯的材料是多种多样的，条件是所述材料为药学上可接受的且具有适宜的尺寸和紧密性。这样的材料的实例为聚合物、无机物质、有机物质、及糖精和它们的衍生物。
以上提及的药用组合物也可包含杀真菌有效量的其它的抗真菌化合物，例如细胞壁活性化合物。如在此使用那样，术语“细胞壁活性化合物”意指干扰真菌细胞壁的任何化合物。用于与本发明化合物联合的适宜的抗真菌化合物包括(但不局限于)已知吡咯类例如氟康唑、voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER 30346、SCH 56592、多烯类例如两性菌素B、制霉菌素或脂质体和它们的类脂形式，例如Abelcet、AmBisome和Amphocil；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂例如5-氟胞嘧啶、多氧菌素和三国霉素，尤其是三国霉素Z或三国霉素K和在US-5,006,513中描述的其它的药物或其它的壳多糖抑制剂、延伸因子抑制剂例如粪壳菌素和它的类似物、甘露聚糖抑制剂例如predamycin、杀菌/通透性-介导(BPI)蛋白产物例如XMP.97或XMP.127、复合糖抗真菌药物例如CAN-296、(1，3)-β-葡聚糖合酶抑制剂包括阜孢杀酵素、棘孢曲菌素和棘白菌素。
特别有利的是把以上提及的药用组合物配制成易于给药和剂量均匀性的剂型。如在说明书和权利要求中使用的剂型在此指的是适宜作为单位剂型的物理分散单位，每单位剂型含有与需要的药用载体一起的经计算产生要求的治疗作用的预先确定量的活性成分。这样单位剂型的实例为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉袋剂、扁囊剂、注射液或混悬剂、茶匙剂、大汤匙剂等和它们的分开的多单位剂型。
从在此给出的试验结果中，那些治疗患有由真菌引起的疾病的温血动物的技术人员能够易于确定每天治疗有效量。通常设计每天治疗有效量将为0.05mg/kg至20mg/kg体重。实验部分
在下文，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定义为二异丙基醚。A.中间体的制备实施例A1
a)在75℃下，将在1-甲基-2-吡咯啉酮(250ml)中的2，4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.05mol)、2-溴-丁酸乙酯(0.055mol)和Na2CO3(0.15mol)搅拌过夜。再次加入2-溴-丁酸乙酯(0.015mol)。在75℃下，把混合物搅拌6小时，在室温下48小时，倾入到H2O中并搅拌30分钟。滤出沉淀并溶解于CH2Cl2中。过滤溶液。干燥滤液，过滤并蒸发溶剂。在二异丙基醚和乙酸乙酯中研磨残余物，滤出并干燥，得到10g(43％)的(±)-α-乙基-4，5-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-乙酸乙酯(中间体1)。
b)将在HBr(48％)(250ml)中的NaHSO3(1g)和乙酸/HBr混合溶液(250ml)的混合物搅拌15分钟。加入中间体1(0.022mol)。将混合物搅拌且回流90分钟。蒸发溶剂。加入甲苯并蒸发。将残余物溶于CH3OH中。在冰浴上搅拌混合物。滴加入SOCl2(24g)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中。用NaHCO3溶液洗涤有机溶液，干燥，过滤并蒸发溶剂。在DIPE中研磨残余物，滤出并干燥，得到6.6g的(±)-α-乙基-4，5-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-乙酸甲酯(中间体2)。
c)在50℃下，于N2流下将(-)-(2S-顺式)-2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸(酯)(0.007mol)、中间体2(0.0068mol)和NaOH(0.008mol)在DMF(100ml)中的混合物搅拌过夜，然后倾入到H2O中并搅拌1小时。滤出沉淀并溶解于CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/己烷/乙酸乙酯48/2/20/30)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。在乙酸乙酯中研磨残余物，滤出并干燥，得到1.4g(29％)的(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-α-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-乙酸甲酯(中间体3a)。
以类似方法制备中间体3b。
d)在室温下，将中间体(3a)(0.009mol)和NaBH4(0.045mol)在二噁烷(300ml)和H2O(100ml)中的混合物搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液(100ml)。把混合搅拌3小时。加入HCl(10ml)。将混合搅拌48小时，然后用Na2CO3溶液中和且用CH2Cl2提取。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 96/4)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。在DIPE中研磨残余物，滤出并干燥，得到4.2g(68％)的(2S-顺式)-4-[4-[4-[4[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-[1-(羟基甲基)丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体4)。B.最终化合物的制备实施例B1化合物5的制备
在50℃下，于N2流下将中间体4(0.006mol)和2-氯-N，N-二乙基-乙胺盐酸盐(0.009mol)在DMF(100ml)中的混合物搅拌。加入NaH(0.018mol)。在50℃下，于N2流下将混合物搅拌过夜，然后倾入到H2O中并搅拌30分钟。滤出沉淀并溶解于CH2Cl2中。洗涤有机溶液，干燥。过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。在DIPE中研磨残余物，滤出并干燥。经硅胶HPLC(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)96/2/2)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。在DIPE中研磨残余物，滤出并干燥。得到0.95g化合物5。实施例B2化合物3的制备
用钯炭10％(2g)作为催化剂，将按照在实施例B1中描述的方法制备的化合物2(参见表1)(0.0062mol)在四氢呋喃(150ml)中的混合物氢化6天。摄取氢(2当量)之后，滤出催化剂并蒸发滤液。经玻璃滤膜(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2和97/32)上的硅胶纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。从2-丙醇结晶残余物。滤出沉淀并干燥，得到1.37g(27％)化合物3。
表1列出类似实施例B1或B2制备的化合物。
表1C.物理化学实施例实施例C1：水溶性
将过量化合物加入到用以61.5/38.5(pH＝4)比例存在的0.1M枸橼酸和0.2M Na2HPO4缓冲的水中。在室温下，把混合物振摇1天。滤出沉淀。借助UV光谱测量化合物的浓度并显示在表2中。
表2 化合物号 pH 溶解度mg/ml 1 3 4 5 4.05 3.65 4.4 4.05 ＞10 ＞7.09 ＞9.8 ＞12D.药理实施例实施例D1：真菌敏感性的测定
一组念珠菌属菌株加上皮肤真菌犬小孢霉、红色发癣菌(Trichophyton rubrum)和须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、烟曲霉和新型隐球菌的单一菌株用于评价受试化合物的体外活性。将接种体制备为肉汤培养基(酵母)或制备为从琼脂斜面培养基(霉菌)制备的真菌材料的悬浮液。将受试化合物从二甲基亚砜储备液移液到水中，得到一系列10-倍稀释液。在每ml大约50,000个菌落形成单位(CFU)下，将真菌接种体悬浮于生长培养基CYG(F.C.Odds，Journalof Clinical Microbiology，29，2735-2740，1991)中并加入到受试药物的水溶液中。
将培养物放置在96孔塑料微稀释板上并在37℃(念珠菌属)下将它们孵育2天或在30℃(其它的真菌)下孵育5天。
通过在405nm的波长下测量它们的光密度(OD)，测量微量培养的生长。计算含有受试化合物的培养基的OD相对于对照组培养基的OD即未含有受试化合物的培养基的OD的百分比。生长抑制至对照组的35％或更小记录为明显抑制。
一些式(I)化合物对以下真菌的最小抑制浓度(MIC；10-6M)列于表3中，真菌包括：光滑假丝酵母、Candida krusei、近平滑念珠菌、白色念珠菌、乳酒假丝酵母、热带念珠菌、犬小孢霉、红色发癣菌和须发癣菌、新型隐球菌和烟曲霉。
表3 感染 在10-6M下MIC值 化合物1 化合物3 化合物5 白色念珠菌 光滑假丝酵母 Candida krusei 近平滑念珠菌 乳酒假丝酵母 热带念珠菌 犬小孢霉 红色发癣菌 须发癣菌 新型隐球菌 烟曲霉 0.1 10 10 0.1 0.1 0.1 10 1 10 1 10 ＜0.01 1 1 ＜0.01 ＜0.01 0.1 1 0.1 1 0.1 1 ＜0.1 10 10 ＜0.1 ＜0.1 1 ＜0.1 10 10 1 1E.组合物实施例
如贯穿这些实施例使用的“活性成分(A.I.)”涉及式(I)化合物、其N-氧化物、盐、季铵或立体化学异构体形式。实施例E1：注射溶液剂
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克氢氧化钠溶解于大约0.5L注射用沸水中。冷却至大约50℃后，搅拌期间加入0.05克丙二醇和4克活性成分。把溶液冷却至室温并用注射用水适量补充至体积1L，得到含有4mg/ml活性成分的溶液。溶液经过滤灭菌并填充到灭菌容器中。实施例E2：透指甲组合物
将0.144g KH2PO4、9g NaCl、0.528g Na2HPO4.2H2O加入到800ml水中并搅拌混合物。用NaOH将pH调节至7.4并加入500mgNaN3。加入乙醇(42 v/v％)并用HCl将pH调节至2.3。将15mg活性成分加入到2.25ml PBS(磷酸盐缓冲盐水)/乙醇(42％；pH 2.3)中并搅拌混合物且用超声处理。加入0.25ml PBS/乙醇(42％；pH 2.3)并进一步搅拌混合物且用超声处理直到所有活性成分溶解，得到要求的透指甲组合物。实施例E3：口服滴剂
在60～80℃下，将500克A.I.溶解于0.5L氢氧化钠溶液和1.5L丙二醇中。冷却至30～40℃后，加入35L丙二醇并充分搅拌混合物。然后加入1750克糖精钠在2.5L纯水中的溶液并在搅拌期间加入2.5L可可脂矫味剂和聚乙二醇适量补充至体积50L，得到含有10mg/ml的A.I.的口服滴剂溶液。将生成的溶液填充到适宜的容器中。实施例E4：胶囊剂
将20克A.I.、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。之后将生成的混合物填充到1000粒适宜的硬明胶胶囊中，每囊含有20mg活性成分。实施例E5：薄膜包衣片剂片芯的制备
将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合并然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液润湿。筛分湿粉混合物，干燥且再次筛分。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将全部物质充分混合并压制成片剂，得到10,000片，每片含有10mg活性成分。包衣
向10克甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5克乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。把后者溶液加入到前者中且然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色悬浮液并将全部物质均化。在包衣装置中用由此得到的混合物包衣片芯。实施例E6：2％霜剂
将硬脂醇(75mg)、鲸腊醇(20mg)、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(20mg)和肉豆蔻酸异丙酯(10mg)加入到双壁夹套容器中并加热直到混合物完全熔化。将该混合物加入到分开制备的具有70至75℃的温度的纯水、丙二醇(200mg)和多乙氧基醚60(15mg)的混合物中，期间使用液体均化器。使生成的混合物冷却至25℃以下，期间持续混合。将A.I.(20mg)、多乙氧基醚80(1mg)和纯水适量加至1g并然后将无水亚硫酸钠(2mg)在纯水中的溶液加入到乳剂中，期间持续混合。将霜剂均匀化并填充到适宜的管中。实施例E7：2％霜剂
将A.I.(2g)、磷脂酰胆碱(20g)、胆固醇(5g)和乙醇(10g)的混合物搅拌并在55-60℃下加热直到完全溶解且加入对羟基苯甲酸甲酯(0.2g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)、乙二胺四乙酸二钠盐(0.15g)和氯化钠(0.3g)在纯水(加至100g)中的溶液，期间均化。加入在纯水中的羟基丙基甲基纤维素(1.5g)并持续混合直到溶胀完全。