本发明涉及一组新的1-[（2-二苯甲基乙氧基）-4-哌啶基]脂族酸衍生物，具有极好的抗组胺、抗过敏及抗气喘活性，并且无付作用，而通常具这种活性的化合物有付作用。本发明也提供使用这些化合物的方法和组合物以及它们的制备工艺。 日本特开昭63-68564（相同专利EPO公开259227）已经披露了某些具有与本发明化合物之活性相类似的1-[（2-二苯甲基乙氧基）-4-哌啶基]乙酸衍生物，但是，本发明之化合物的活性明显优于现有技术之化合物的活性，本发明的化合物对于支气管肺泡灌洗体液中嗜曙红细胞的聚集具有良好的抑制作用，而没有大部分抗组胺药物共有的付作用，如镇静作用（最常见的是困倦），和口腔粘液膜干燥等。本发明的化合物毒性低，所以，可望在治疗和预防有关组胺失调、特别是气喘和过敏方面得到广泛的应用。
除了上述介绍的现有技术以外，日本特开昭2-212472（在本发明申请案优先权日之后、申请日之前公开）介绍了一些其活性与本发明之化物的活性相类似的1-[（2-二苯甲基乙氧基）-4-哌啶基]乙酸衍生物，但是，不同的是本发明的化合物除了具有现有技术化合物的乙酸基以外，还有其它的脂族酸基。
本发明的目的在于提供一组具有抗组胺和有关活性的新的1-[（2-二苯甲基乙氧基）-4-哌啶基]脂族酸衍生物。
本发明的另一个目的是提供具有很好的抗组胺、抗过敏及抗气喘活性而不产生明显付作用的化合物。
根据以下描述，本发明的其它一些目的和优点便显而易见。
根据本发明，提供由通式（Ⅰ）表示的新化合物及其药物可接受的盐和酯：
其中：由R1和R2表示的每个基团或原子主要选自1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基和卤素原子;
A表示具有2-8个碳原子的直链或支链脂族烃基团，该链在其哌啶基团和-COOH之间的直链上含有至少2个碳原子，所说的脂族烃基团是饱和的或者至少包含一个碳-碳双键或三键;
m和n各为0、1、2或3;
本发明也提供一种组合物用于治疗或预防哺乳动物疾病如人中与组胺有关的疾病，象过敏或气喘之类。该组合物包含与药物可接受的载体或稀释剂相混合的有效量的抗组胺物质，其中所说的抗组胺药是选自于通式（Ⅰ）化合物和其药物可接受的盐类和酯类中的至少一种化合物。
本发明也提供一种方法用于治疗或预防哺乳动物，如人与组胺有关的疾病，象过敏或气喘之类。包括用有效量的抗组胺对所说的哺乳动物给药，其中抗组胺是选自于通式（Ⅰ）化合物和其药物可接受的盐类和酯类中的至少一种化合物。
本发明也提供用于制备本发明化合物的新方法，以下还要更详细说明该新方法。
本发明的化合物中，R1和R2为烷基，可以是1-6个碳原子的直链或支链烷基。具体的烷基有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，基中优选的是含有1-4个碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及异丁基，所有这些烷基中最好是选用甲基。
R1和R2为烷氧基，可以是1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基及2，3-二甲基丁氧基，其中优先的是1-4个碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基，而最好的是甲氧基。
R1或R2是卤素原子，可以是氟、氯、溴或碘原子，较好的是氟或氯原子。
当由R1表示两个或三个基团或者原子时，它们可以是相同的或不同的基团或原子;同样，当由R2表示两个或三个基团或者原子时，它们也可以是相同或不同的。不过一般来讲，我们优选的化合物是其m和n（可以相同或不同）各为0或1。当在二苯甲基部分的苯基上恰好有取代基R1和/或R2时，可以在邻位、间位或对位的任意位置上，一般较好的是在邻位或对位上，最好在对位上。我们优选m和n二者当中的一个为1而另1个为0或1的化合物，最好是m和n都等于1的化合物。较好的R1和R2是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者卤素原子，优选的是卤素原子，最好是氟原子。
A表示含有2-8个碳原子的直链或支链脂肪烃基。在哌啶基和羧基（-COOH）之间的直链上至少有2个碳原子，尽管规定碳原子总数不超过8个，但是该链上可以带有烷基侧链。由A表示的基团可以是饱和的，或者含有至少一个碳-碳双键或三键。当该基团是不饱和的时，较好的是含有1个或2个不饱和的碳-碳双键或三键，较好的是含有1个或2个双键、1个三键或1个双键和1个三键。
由A表示的饱和基团的例子有亚乙基、三亚甲基、亚丙基（1-或2-甲基亚乙基）、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、五亚甲基、1-甲基四亚甲基、1-丙基亚乙基、六亚甲基、1-甲基五亚甲基、1-丙基三亚甲基、七亚甲基、1-丙基四亚甲基、八亚甲基以及1-丙基五亚甲基。不饱和基团的例子包括亚乙烯基（-CH＝CH-）、1-甲基亚乙烯基[-CH＝C（CH3）-]、1-亚丙烯基（-CH2-CH＝CH-）、2-亚丙烯基（-CH＝CH-CH2-），1-亚丁烯基（-CH2CH2-CH＝CH-）、3-亚丁烯基（-CH＝CH-CH2CH2-）、1，3-亚丁间二烯基（-CH＝CH-CH＝CH-）、1-甲基-1-亚丁烯基[-CH2CH2-CH＝C（CH3）-]、1-亚戊烯基[-（CH2）3-CH＝CH-]、4-亚戊烯基[-CH＝CH-（CH2）3-]、1-炔丙基亚乙烯基[-CH＝C（CH2C≡CH）-]、1-甲基-1-亚戊烯基[-（CH2）5-CH＝（CH3）-]1-亚己烯基[-（CH2）4-CH＝CH-]、5-亚己烯基[-CH＝CH-（CH2）4-]、1-亚庚烯基[-（CH2）5-CH＝CH-]，1，3-亚庚间二烯基[-（CH2）3-CH＝CH-CH＝CH-]以及1-亚辛烯基[-（CH2）6-CH＝CH-]。其中优选的是含有2-7个碳原子的亚烷基和含有2或3个碳原子的亚链烯基，例如亚乙烯基、三亚甲基、五亚甲基、七亚甲基、1-甲基亚乙基、1-甲基三亚甲基、1-甲基四亚甲基以及1-亚丙烯基，最好是碳原子数为3-5的亚烷基。
为避免混乱，在上一段中将所述基团按通式（Ⅰ）中邻近羧基（-COOH）的碳原子定为1-位。
通式（Ⅰ）的化合物是羧酸类，所以能够与合适的醇类形成酯。对于酯的性质没有特别的限制，如果作为医疗应用，那么必须是药物可接受的，即与游离脂肪酸相比，它的活性不降低（或者没有不可接受的降低），其毒性不增加（或者没有不可接受的增加）。由于确信活化剂可能是羧酸，所以酯基的性质对活性不会有十分重要的影响。在相同羧酸的两种不同酯类之间出现任何活性上的明显不同，则被认为是由于哺乳动物新陈代谢的不同吸收速率所造成的。因此，作为医疗应用，应该对酯加以选择以便吸收达到最佳程度，这是众所周知的现有技术。
本发明的酯类可用通式（Ⅰa）表示：
其中R1、R2以及A如上所述，R5是酯基。
本发明的化合物中由R3表示的酯基的例子包括：C1-C20烷基，较好的是C1-C6烷基，如所例举R1和R2的烷基，以及作为现有技术已知的高级烷基如庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、辛基、2-甲基庚基、5-甲基庚基、2-乙基己基、2-乙基-3-甲基戊基、3-乙基-2-甲基戊基、壬基、2-甲基辛基、7-甲基辛基、4-乙基庚基、3-乙基-2-甲基己基、2-乙基-1-甲基己基、癸基、2-甲基壬基、8-甲基壬基、5-乙基辛基、3-乙基-2-甲基庚基、3，3-二乙基己基、十一烷基、2-甲基癸基、9-甲基癸基、4-乙基壬基、3，5-二甲基壬基、3-丙基辛基、5-乙基-4-甲基辛基、十二烷基、1-甲基十一烷基、10-甲基十一烷基、3-乙基癸基、5-丙基壬基、3，5-二乙基辛基、十三烷基、11-甲基十二烷基、7-乙基十一烷基、4-丙基癸基、5-乙基-3-甲基癸基、3-戊基辛基、十四烷基、12-甲基十三烷基、8-乙基十二烷基、6-丙基十一烷基、4-丁基癸基、2-戊基壬基、十五烷基、13-甲基十四烷基、10-乙基十三烷基、7-丙基十二烷基、5-乙基-3-甲基十二烷基、4-戊基癸基、十六烷基、14-甲基十五烷基、6-乙基十四烷基、4-丙基十三烷基、2-丁基十二烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基，7-乙基十五烷基、3-丙基十四烷基、5-戊基十二烷基、十八烷基、16-甲基十七烷基;5-丙基十五烷基、十九烷基、17-甲基十八烷基、4-乙基十七烷基、二十烷基、18-甲基十九烷基以及3-乙基十八烷基，较好的是C1-C4烷基，最好是甲基和乙基;
C3-C7环烷基、如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;
其芳族基是C6-C14的芳烷基，可以是取代的（较好是在其芳基上取代）或者非取代的，当为取代的芳烷基时，它可以含有至少一个选自一组由R1和R2表示的基团和原子的取代基;这种芳烷基的例子包括苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-（1-萘基）乙基、2-（2-萘基）乙基、二苯甲基、三苯甲基、双（邻-硝基苯）甲基、9-蒽甲基、2，4，6-三甲苄基、4-溴苄基、2-硝苄基、4-硝苄基、2-硝苄基、4-甲氧基苄基以及胡椒基、较好的是苄基和苯乙基;
2-6个碳原子的链烯基，较好的是烯丙基和2-甲代烯丙基;
6-10个碳原子的芳基，特别是苯基和萘基。较好的是苯基，其中苯基可以是取代或不取代的，最好是带有至少一个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或卤素原子，如苯基、甲苯基以及甲氧苯基;
苯甲酰甲基，可以是不取代的，或者含有至少一个由R1和R2表示之基团和原子的取代基，如苯甲酰甲基本身或对一溴代苯甲酰甲基;
环状和无环萜烯基，如拢牛儿基、橙花基、里哪基、植基、基（尤其是间-和对-基）、基、蒈烷基、蒎烷基、冰片基、降蒈烷基、降蒎烷基、降冰片基、烯基、莰烯基以及降冰片烯基;
萜烯基羰基烷氧基和萜烯基氧羰基烷氧基，其中萜烯基的举例如上所述，较好的是环状萜烯基，如1-（基氧羰基氧）乙基、1-（基羰基氧）乙基、基氧羰基甲氧基、基羰基甲氧基、1-（3-蒎烷基氧羰基氧）乙基、1-（3-蒎烷基羰基氧）乙基、3-蒎烷基氧羰基甲氧基以及3-蒎烷基羰基甲氧基;
烷氧基甲基，其中烷氧基部分是C1-C6，较好的是C1-C4，本身可以用单一未取代的烷氧基取代，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基以及甲氧基乙氧基甲基;
烷氧基羰基甲基，其中烷氧基部分有1-6个碳原子，较好的是1-4个碳原子，如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基以及丁氧基羰基甲基，较好的是甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基;
脂族酰氧甲基，其中酰基较好的是链烷酰基，最好是C2-C6链烷酰基，例如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基以及叔戊酰氧甲基，较好的是叔戊酰氧甲基;
高级脂族酰基烷氧基，其中的酰基较好的是链烷酰基，最好是C2-C6链烷酰基，烷基为C2-C6的烷基，较好的是C2-C4烷基，例如1-叔戊酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-异丁酰氧乙基、1-叔戊酰氧丙基、2-甲基-1-叔戊酰氧丙基、2-叔戊酰氧丙基、1-异丁酰氧乙基、1-异丁酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-乙酰氧-2-甲基丙基、1-丙酰氧乙基、1-丙酰氧丙基、2-乙酰氧丙基以及1-丁酰氧乙基;
烷氧基羰基氧烷基，尤其是1-（烷氧基羰基氧）乙基、其中烷氧基为C1-C10烷氧基，较好的是C1-C6烷氧基，最好为C1-C4烷氧基，烷基碳原子为C1-C6，较好的为C1-C4，例如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-丙氧基羰基氧乙基、1-异丙氧基羰基氧乙基、1-丁氧基羰基氧乙基、1-异丁氧基羰基氧乙基、1-仲-丁氧基羰基氧乙基、1-叔-丁氧基羰基氧乙基、1-（1-乙基丙氧基羰基氧）乙基以及1-（1，1-二丙基丁氧基羰基氧）乙基，以及其它一些烷氧基羰基烷基，其中的烷氧基和烷基部分的碳原子为C1-C6，较好的为C1-C4，例如2-甲基-1-（异丙氧基羰基氧）丙基、2-（异丙氧基羰基氧）丙基、异丙氧基羰基氧甲基、叔-丁氧基羰基氧甲基、甲氧基羰基氧甲基以及乙氧基羰基氧甲基，较好的是1-甲氧基羰基氧乙基以及1-乙氧基羰基氧乙基;
（5-烷基-或5-苯基-2氧代-1，3-二噁茂-4-基）烷基，其中的烷基或每个烷基（可以是相同的或不同的）的碳原子为C1～C6，较好的为C1～C4，苯基可以是不取代的，或者由至少一个用R1和R2表示的基团和原子取代，例如（5-烷基-或5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基、尤其是（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基，（5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基、（5-异丙基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基，（5-叔丁基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基以及1-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）乙基，较好的是（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基以及（5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基;以及
其它基团，尤其是在体内容易除去的基团，例如2-苯并[C]呋喃酮亚基、2，3-二氢化茚基以及2-氧代-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并二噁茂-4-基。
在所有上述基团中，我们特别优选的是含有1-4个碳原子的烷基，它们在体内容易被除去，尤其是叔戊酰基氧甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基、（5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基以及2-苯并[C]呋喃酮亚基，最好是含有1-4个碳原子的烷基。
本发明的化合物也能与以下例举的阳离子形成盐类：
金属原子，尤其是碱金属原子，如钠、钾及锂原子，碱土金属原子，如钙和钡原子，以及其它原子如铁、镁和铝原子;
铵基;
由三烷基胺衍生的阳离子，如三乙基胺或三甲基胺，或另一类有机碱如普鲁卡因（商用名）、二苄基胺、苯乙基胺、2-苯基乙基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、多羟基烷基胺或N-甲基葡萄糖胺;以及
碱性氨基酸，如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸或组氨酸。
其中，我们优选碱性金属或碱性氨基酸的盐类。
另外，当化合物为通式（Ⅰa）的酯时，可以与如下例举的酸形成盐：
无机酸，尤其是氢卤酸，如盐酸、氢氟酸、氢溴酸或氢碘酸，或其它类无机酸，如硫酸、硝酸、高氯酸、碳酸或磷酸;
有机羧酸，如草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸或柠檬酸;
磺酸，如链烷磺酸或卤代链烷磺酸，例如甲磺酸，三氟代甲磺酸或乙磺酸，或者芳基磺酸，如苯磺酸或对-甲苯磺酸;
酸性氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸;
其中较好的是无机酸盐或有机羧酸盐。
含有双键的本发明化合物可以形成顺式和反式异构体。另外，这些化合物在其分子中可以含有一个或多个不对称碳原子，因此可以形成旋光异构体。虽然这里只用单一分子式来表示所有这些化合物，本发明包括每个化合物、分离出的异构体和混合物，及其外消旋物。当采用立体选择合成技术时，可以直接制得每种异构体，另一方面，如果制备了异构体混合物，可以采用传统的分离技术获得各种异构体。
本发明优先的一类化合物是指由通式（Ⅰ′）表示的化合物，及其药物可接受的盐或酯类：
其中R4、R5、R6及R7可以是相同的或者不同的，分别表示氢原子、碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的烷氧基、三氟甲基、卤素原子或硝基;
由R4、R5、R6及R7表示的具体基团和原子与例举R1和R2的基团和原子相同。
本发明另一类较好的化合物是由通式（Ⅰ″）表示的化合物，及其药物可接受的盐和酯类：
其中A、m和n如上所述，只是A不表示1，2-亚乙烯基，R3和R9可以相同或不同，每一个都表示碳原子数为1-4的烷基和碳原子数为1-4的烷氧基，或卤素原子;
由R8和R9表示的具体基团和原子与例举R1和R2的基团和原子相同。
本发明其它一类优选的化合物是指由通式（Ⅰ）所表示的化合物及其盐和酯类;
（a）R1和R2可以相同或不同，各表示卤素原子;
（b）A表示2-7个碳原子的亚烷基或2-3个碳原子的亚链烯基;
（c）m和n可以相同或不同，各表示0或1;
（d）当化合物为酯时，指的是在烷基部分带有1-4个碳原子的烷基酯，或是在体内容易被除去的酯。
上述化合物中，最好是其中R1和R2按（a）所限定，A按（b）所限定及m和n按（c）所限定的化合物，及其按（d）所限定的盐类和酯类。
其它一些优选的本发明化合物是指由通式（Ⅰ）表示的化合物，及其盐类和酯类：
（e）R1和R2相同或不同，各表示氟原子或氯原子;
（f）A表示3-5碳原子的亚烷基，
（g）当化合物为酯时，表示的是烷基部分有1-4个碳原子的烷基酯类。
上述化合物中，特别好的是其中R1和R2按（e）限定，A按（f）限定及m和n按（c）限定的化合物，和按（g）限定的盐和其酯类。
本发明化合物的具体例子如下列通式（Ⅰ-1）和（Ⅰ-2）所示，其中取代基按相应表1和2之一进行限定，即通式（Ⅰ-1）是关于表1的，通式（Ⅰ-2）是关于表2的。在表中，采用下列缩写：
Bu 丁基
iBu 异丁基
Bz 苄基
Dox （5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基
Et 乙基
Etc 乙氧基羰基
Me 甲基
Pdox （5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基）甲基
Ph 苯基
Piv 新戊酰基
Pr 丙基
iPr 异丙基
表1
表2
表2（续）
表2（续）
表2（续）
表2（续）
表2（续）
表2（续）
表2（续）
表2（续）
表2（续）
上述列出的化合物中，较好的是以下序号的化合物：
1-3，1-4，1-7，1-8，1-15，1-16，1-19，1-20，2-1，2-2，2-3，2-14，2-15，2-32，2-49，2-50，2-51，2-53，2-54，2-67，2-68，2-70，2-71，2-72，2-73，2-74，2-76，2-77，2-81，2-84，2-85，2-88，2-90，2-91，2-92，2-93，2-94，2-95，2-96，2-97，2-98，2-99，2-102，2-104，2-108，2-109，2-142，2-143，2-144，2-145，2-146，2-149，2-150，2-151，2-152，2-153，2-154，2-155，2-156，2-165，2-166，2-179，2-180，2-181，2-182，2-183，2-184和2-185，以及最好是以下序号的化合物及其盐：
1-15.3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧基乙基〕-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯;
1-16.3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯;
2-71.4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸甲酯;
2-72.4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯;
2-76.6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸甲酯;
2-77.6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯;
2-81.8-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝辛酸乙酯;
2-84.3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸甲酯;
2-85.3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸乙酯;
2-90.6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基己酸乙酯;
2-91.6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-己酸乙酯;
2-153.4-｛1-[2-（2，4′-二氟二苯甲氧基）-乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯;
2-154.6-｛1-[2-（2，4′-二氟二苯甲氧基）-乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯;
2-179.4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丙酯;
2-180.4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丁酯;
可以按照现有技术中用于制备这类化合物的各种已知方法制得本发明的化合物。例如，通常可以将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的化合物反应，制备它们：
Z2-COOR11（Ⅲ）
其中R1、R2、m和n按前述限定;
R11表示氢原子或酯基，如由R3所表示的;以及（ⅰ）Z1表示卤素原子，Z2表示通式（Ⅳ）基团;
或者
（ⅱ）Z1表示通式（Ⅴ）基团：
Z2表示通式（Ⅵ）基团：
（R12O）2-P（＝O）-CH（R13）-B- （Ⅵ）
或者
（ⅲ）Z′表示结构式（Ⅶ）基团：
Z2表示结构式（Ⅷ）基团：
（R12O）2-P（＝O）-CH（R13）-D- （Ⅶ）
其中R12表示1-4个碳原子的烷基;
R13表示卤素原子，1-4个碳原子的烷基或3个或4个碳原子的炔基（如炔丙基或2-丁炔基）;B表示直接碳-碳键，1-4个碳原子的亚烷基或2-4个碳原子的亚链烯基;
D表示1-7个碳原子的亚烷基或2-7个碳原子的亚链烯基;以及P为0或1-4的整数。
Z1表示的卤素原子较好的是氯、溴或碘原子。
当需要时，可以将与哌啶基相连之侧链中的任意碳-碳双键和三键进行加氢，和/或当R11表示氢原子时，可以将化合物酯化，和/或R11表示酯基时，将化合物水解。
按以下反应式A、B和C详细说明制备本发明的化合物：
反应式A：
步骤A1
反应式B：
步骤C2
在上述结构式中：
R1、R2、m、n、p、A、B、D、R11、R12和R13如上述限定;
X表示卤素原子，较好的是氯、溴或碘原子;
Ar′表示下式基团： Ar″表示下列基团
（其中R1、R2、m和n如上述限定）：
A′表示下式基团：
（其中P如上述限定：B′表示直接碳-碳键或1-4个碳原子的亚烷基;R14表示氢原子或1-4个碳原子的烷基）;以及
A″表示下式基团：
（其中R14如上述所限定，D′表示1-7个碳原子的亚烷基）。
在B和D的定义中，C1-C4和C1-C7的每一个亚烷基可以是亚甲基或高级亚烷基或为含有相应碳原子数的亚链烯基以便形成由A所表示的基团，较好的是三亚甲基、五亚甲基和七亚甲基或以下基团：-CH2CH＝CH-、-（CH2）3-CH＝CH-或-（CH2）5-CH＝CH-。
在反应式A中，化合物（Ⅰ）是在有溶于惰性溶剂中之碱的存在下将卤代化合物（AⅠ）与哌啶化合物（AⅡ）反应而制备的。
对于用于此反应中碱的特性没有特殊限制，只要对试剂分子的任何部分不产生付作用，任何一种通用于脱去卤化氢缩合反应的碱都可以在此被采用。可以采用的碱的例子有碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾，以及有机胺类，如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉以及DBU（1，8-二氮杂二环[5，4，0]-十一-7-烯）。其中较好的是碱金属碳酸盐及碱金属碳酸氢盐。
对于所采用的溶剂的性质无特殊限制，只要溶剂对反应或对试剂没有付作用，至少在一定程度上能溶解试剂，合适的试剂的例子包括芳香烃类，如苯、甲苯或二甲苯，醇类，如甲醇、乙醇或丙醇，酮类，如丙酮，甲基·乙基酮或甲基·异丁基酮，以及酰胺类，尤其是脂肪酸酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，其中较好的是酮类和酰胺类。
反应可以在较宽的温度范围内进行，准确的反应温度对于本发明并不重要。一般，在室温到150℃（较好是80℃-120℃）下进行反应比较合适。所需的反应时间变化范围也较大，这取决于很多因素，主要取决于反应温度和试剂的性质。不过，当反应在上述较优选的条件下进行时，通常需要1-30小时（较好的是3-16小时）就足够了。
需要的话，其中R11表示氢原子的化合物（Ⅰ′a）可以通过水解其中R11表示酯基的相应化合物而制得。
水解反应可以采用传统方法进行，例如，在合适的温度如室温～100℃（较好的是室温～80℃）下，于惰性溶剂（类似于含水甲醇或乙醇的含水醇类，或类似于含水四氢呋喃或含水二噁烷的含水醚类）中，将酯化合物与碱（类似于氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物，或类似于碳酸钠或碳酸钾的碱金属碳酸盐类）反应，通常反应10分钟至24小时（较好的为20分钟至3小时）。
需要时，可以通过将其中R11为氢原子的相应化合物与R3-X（其中R3和X按以上所限定）化合物酯化，制备其中R11为酯基的化合物（Ⅰ′a）。可以采用与反应步骤A1相似的方法，用相似的反应条件、碱和溶剂进行酯化反应。
用作这一步反应原料的化合物（AⅠ）是已知的，或者用已知的方法[如在“药物化学杂志”（J.Med.Chem.）23期，149页（1980）中所介绍的方法]很容易便可制得。
反应式B的反应所制备化合物（Ⅰ）其中A为基团
或者任何由A′表示的基团（其中A′，B及P如上述限定），就是化合物（BⅢ）和（Ⅰb）。
在方法B的步骤B1中，通过将磷酸酯化合物（BⅡ）与碱反应生成负碳离子，再将生成的负碳离子与醛化合物（BⅠ）反应，生成化合物（BⅢ）。
对于用在该反应中以生成负碳离子的碱的特性没有特殊的限制，只要它不对化合物（BⅠ）、（BⅡ）或（BⅢ）以及不对任何一种能够由此处应用的磷酸盐化合物产生负碳离子的碱产生负作用即可。可以采用的碱包括碱金属氢合物，如氢化锂或氢化钠，烷基锂化合物，如甲基锂或丁基锂，烷基酰胺锂，如二异丙基酰胺锂或二环己基酰胺锂，以及碱金属甲硅烷基化合物，如1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷钠或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷锂，其中较好的是碱金属氢化物。
对于所采用的溶剂特性没有特殊限制，只要它对该反应或对所用的试剂不产生负作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂，合适的溶剂的例子包括醚类如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，以及烃类，较好的是芳香烃类如苯或甲苯，其中最好用醚类。
反应可以在很宽的温度范围内进行，准确的反应温度对本发明不是关键。我们发现对于生成负碳离子的反应在-70℃-50℃（较好在-20℃-10℃）下进行比较合适，而对于负碳离子与化合物（BⅠ）的反应，较合适的温度是-100℃-50℃（较好的是0℃至室温）。反应所需的时间变化范围也很大，这取决诸多因素，最主要取决于反应温度和试剂特性。不过，只要反应是在上述所说的较好的条件下进行，用于生成负碳离子所需的反应时间通常为30分钟至3小时，用于负碳离子与化合物（BⅠ）反应所需的时间通常为30分钟至6小时（较好的为1-3小时）。
在化合物（BⅢ）中，R11为酯基，相应的R11为氢原子的羧酸衍生物可以按照与在反应式A最后所示的任意步骤相类似的水解方法制备。
在合适的温度如-78℃至室温下，将酯或腈化合物（Ⅸ）
[其中Ar′、Ar″和P按以上所限定，R15表示-COOH16基（其中R15表示如限定R11的酯基）或腈基]与还原剂（如二异丁基氢化铝之类的氢化铝）于惰性溶剂（如四氢呋喃之类的醚）中通常反应30分钟～5小时，制备该步骤中用作原料的化合物（BⅠ）。
采用与步骤A1（反应式A）所示的相似方法，将化合物（A1）（见反应式A）与化合物（Ⅸ′）
（其中P和R15如上述限定）反应，可以制备化合物（Ⅸ）。
在有水存在，于合适温度如大约室温下，将化合物（CⅠ）（见反应式C）与膦酸酯化合物（Ⅹ）
（其中R12如上述限定）进行反应，并将生成的化合物与酸（象盐酸之类的无机酸）反应，通常需要30分钟至5小时。也可以制备式（BⅠ）的化合物（其中p为0）。
在反应式B的步骤B2中，通过催化还原化合物（BⅢ），制备化合物（Ⅰb）。该反应可以在氢气氛中、在有催化剂以及惰性溶剂存在下进行。
任何通用于催化加氢的催化剂都可以被用于此步骤，具体例子包括披铂木炭、铂黑以披铑木炭，其中较好的是钯活性碳。反应的氢气压力较好的为大气压力的1～10倍（最好为大气压力的1～4倍）。
对于所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或采用的试剂没有付作用，并可以至少某种程度上溶解试剂。适宜溶剂的例子有醇类如甲醇或乙醇，醚类如二噁烷或四氢呋喃，其中较好是醇类。
反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键，我们发现一般在0℃～100℃（较好为10℃～30℃）下进行反应较合适。反应所需的时间变化范围也很大，这取决于很多因素，最主要是取决于反应温度和试剂的特性。不过，只要反应是按上述较优选的条件进行，通常反应10分钟至10小时（最好为10分钟至3小时就足够了。
R11为氢原子的化合物（Ⅰb）可以通过水解R11为酯基的相应化合物而制得，R11为酯基的化合物（Ⅰb）可以通过将R11为氢原子的相应化合物与化合物R5-Ⅹ（其中R3和Ⅹ如上述限定）进行酯化便可制得，两种反应与反应式A中所示的作为任意步骤的方法相类似。
在反应式C中，A代表基团A″（如上述限定）的化合物（Ⅰ）即为化合物（Ⅰc），它们可以按照步骤C1和C2制备，所说的步骤与反应式B的步骤B1和B2基本相同，可以采用相同的反应条件和试剂进行。
用作该反应中的原料化合物（CⅠ）可以采用下述方法制得，即在惰性溶剂（如二氯甲烷）中于-70℃～-50℃下将化合物（Ⅺ）
（其中Ar′和Ar″如上述限定）与氧化剂（如二甲亚砜与草酰氯的混合物）进行反应10分钟至1小时。另一种方法是，与反应式A的步骤A1中将化合物（AⅠ）与化合物（AⅡ）反应条件相类似，将化合物（AⅠ）（见反应式A）与4-哌啶酮反应而制得。
完成上述所有反应之后，可以用传统的方法从反应混合物中回收所需的产品。例如，一种合适的回收方法是从反应混合物中过滤掉不溶物（若有的话，如催化剂），然后蒸馏去除溶剂。另一种方法是采用蒸馏法除去溶剂，即反应之后加入水，混合物用水不溶混溶剂萃取，经蒸馏除去溶剂。当所需产品是羧酸衍生物或其它水溶性化合物时，可以采用下述方法使之回收，向反应混合物中加水、用水不溶混溶剂萃取、酸化水溶液层（例如用稀释盐酸）、用水不溶混溶剂萃取混合物和最后蒸馏去除溶剂。必要时可以采用类似象重结晶和/或各种色谱法（主要是柱色谱法或制备性薄层色谱法）的传统方法进一步提纯所需的化合物。
正如以下生物活性数据所显示的一样，本发明的哌啶基脂族酸衍生物具有极好的抗组胺、抗过敏及抗气喘活性以及对支气管肺泡灌洗体液中嗜曙红细胞的聚集具有良好的抑制活性，因此，这类化合物适合用于治疗或预防各种与组胺相关的疾病、尤其是过敏型疾病如鼻炎、慢性荨麻疹或气喘的治疗剂。
因此，本发明化合物可以用于治疗这类疾病，为此目的，按照已知技术中的方法将其调配成药物制剂。所以，这类化合物可以口服给药如呈片剂、胶囊、粒状、粉末、浆、喷涂剂、吸入药剂或其它已知的形状，或者肠道外给药如采用注射、喷涂、吸入、眼滴、贴附膏药或栓剂等。
这类药物制剂可按传统的方法制备，可含有该领域中普遍采用的辅助剂，如赋形剂、粘合剂、分解剂、润滑剂、稳定剂、矫正剂等，这取决于预定用途和制备方式。所用剂量取决于患者的病情、年龄、体重以及所要治疗疾病的特性和严重程度，对于成年患者口服给药时，我们通常建议日总剂量为0.01-50mg，可以采用一次性或分若干次给药，如一天1-3次。
通过以下实施例，进一步说明本发明之化合物的制备，在部分实施例中用作原料的某些化合物的制备按照先后制备顺序进行说明，本发明化合物的某些生物活性在以下的试验例中说明。
实施例1
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯及其草酸盐和富马酸盐
1（1） 3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯
在氮气流下将0.87g氢化钠（溶于矿物油中的50%W/W分散液）加入到90ml无水四氢呋喃中，在0℃下将含有4.01g乙基二乙基膦酰基乙酸酯的20ml无水四氢呋喃溶液滴加到混合物中，在室温下将生成混合物搅拌30分钟。在0℃下将含有5.85g1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶-醛（carbaldehyde）（按制备1所述的方法制得）滴加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物1小时。最后，在减压下通过蒸馏除去溶剂，向剩余物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物，在减压下用蒸馏法浓缩萃取物，用硅胶柱色谱法提纯，用溶于二氯甲烷的5%W/W甲醇洗脱，生成6.34g（得率91%）黄色油状标题的化合物。
核磁共振谱（CDCl3）δppm：
1.27（3H，三重峰）;
1.46-2.33（7H，多重峰）;
2.63（2H，三重峰）;
2.78-3.07（2H，多重峰）;
3.55（2H，三重峰）;
4.18（2H，四重峰）;
5.34（1H，宽单峰）;
5.79（1H，双峰）;
6.79-7.45（9H，多重峰）;
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2920、1705、1650、1600、1500。
1（2）草酸盐和富马酸盐
标题化合物的草酸盐和富马酸盐按以下方法制备，将标题化合物溶于乙醇中，加入摩尔当量相应的酸，用过滤法收集沉淀晶体，草酸盐熔点为142-143℃，富马酸盐熔点为154-156℃。
实施例2-20
下列化合物按照与实施例所述相类似方法制备，但要用相应的醛类和相应的膦酸酯，有些情况下，按实施例1（2）所示，要将产品转变为草酸盐或富马酸盐。
实施例2
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯草酸盐
该物质得率为62%，晶体熔点在135-136℃。
实施例3
3-｛1-（2-二苯甲基氧乙基）-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯草酸盐
它的得率为42%，结晶熔点为134-136℃。
实施例4
3-｛1-（2-二苯甲基氧乙基）-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯草酸盐
它的得率为48%，结晶熔点为145-147℃。
实施例5
3-｛1-[2-（4-氯二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯草酸盐
它的得率为100%，结晶熔点为158-160℃。
实施例6
3-｛1-[2-（4-氯二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯草酸盐
它的得率为100%，结晶熔点为148-150℃。
实施例7
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝甲基丙烯酸乙酯及其富马酸盐
以定量得率获得该物质。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2910、1695、1600、1500。
制得熔点为108-110℃的富马酸盐。
实施例8
3-｛1-[2-双（4-氟苯）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-炔丙基丙烯酸乙酯及其富马酸盐
它的得率为54%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2910、1940、1705、1600、1500。
制得熔点为81-83℃的富马酸盐。
实施例9
5-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2，4-戊二烯酸乙酯及其草酸盐
它的得率为81%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、1705、1645、1610、1510。
制备得到熔点为137-140℃的草酸盐。
实施例10
5-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-戊烯酸乙酯及其草酸盐
它的得率为84%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1705、1650、1605、1505。
制得熔点为136-138℃的草酸盐。
实施例11
5-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基-2-戊烯酸乙酯及其草酸盐
它的得率为98%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1700、1605、1510。
制得熔点为152-153℃的草酸盐。
实施例12
6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-己烯酸乙酯及其富马酸盐
它的得率为72%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2900、1705、1650、1600。
制得熔点为132-133℃富马酸盐。
实施例13
6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基-2-己烯酸乙酯
它的得率为88%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2910、1695、1645、1600、1505。
实施例14
8-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2，4-辛二烯酸乙酯
它的得率为84%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2900、1695、1635、1600、1500。
实施例15
7-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-庚烯酸乙酯
它的得率为34%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、1715、1655、1610、1510。
实施例16
4-[1-（2-二苯甲基氧乙基）-4-哌啶基]-2-丁烯酸乙酯
其得率为71%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1710、1645、1600、1510。
实施例17
4-｛1-[2-（4-氯二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯
其得率为95%。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1710、1655、1600、1490。
实施例18
4-｛1-[2-（4-氟二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯
以71%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1710、1645、1605、1510。
实施例19
4-｛1-[2-（4-甲基二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯
以95%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1710、1645、1605、1510。
实施例20
4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯
以91%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1710、1655、1605、1510。
实施例21
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙酸乙酯
将0.14g10%W/W披钯木炭和1.569g3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯（按照实施例1所述的方法制备）加入30ml乙醇中，在室温下于氢气氛中搅拌混合物30分钟，最后，通过过滤将催化剂除去，在减压下用蒸馏法除去滤液中的溶剂，以得到黄色油状标题化合物1.46g（93%得率）。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2920、1725、1600、1505。
实施例22-34
采用实施例21所述的还原反应，用相应的不饱和原料（按照实施例2-20中相应的实施例之一制备）制备下列化合物，在有些情况下，如实施例1（2）所示，随后进行成盐步骤。
实施例22
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸乙酯及其草酸盐
以92%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2900、1720、1600、1500。
制得熔点为130-131℃（分解）的草酸盐。
实施例23
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-丙基丙酸乙酯及其草酸盐
以67%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、1725、1610、1510。
制得熔点为134-137℃的草酸盐。
实施例24
5-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝戊酸乙酯及其草酸盐。
以85%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1725、1605、1505。
制得熔点为134-135℃的草酸盐。
实施例25
6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯及其草酸盐
以81%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1
2940、1730、1605、1510。
制得熔点为130-131℃的草酸盐。
实施例26
6-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基己酸乙酯及其草酸盐
以77%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、2875、1725、1610、1510。
制得熔点为137-138℃的草酸盐。
实施例27
8-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝辛酸乙酯及其草酸盐
以79%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、2875、1730、1605、1510。
制得熔点为119-120℃的草酸盐。
实施例28
7-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝庚酸乙酯及其草酸盐
以42%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、2875、1730、1610、1510。
制得熔点为120-121℃的草酸盐。
实施例29
5-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基]2-甲基戊酸乙酯及其草酸盐
以81%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、1725、1605、1505。
采用实施例21所述的还原反应，用乙基4-｛4-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]亚哌啶基｝丁烯酸酯（按制备19所述的方法制备）也可以制备出具有相同红外光谱、得率为90%的相同化合物。
制备熔点为138-140℃的草酸盐。
实施例30
4-[1-（2-二苯甲基氧乙基）-4-哌啶基]丁酸乙酯以定量得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1725、1600、1495。
制得熔点为103-104℃的草酸盐。
实施例31
4-｛1-[2-（4-氯二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯
以96%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2975、1730、1605、1455。
制得熔点为117-119℃的草酸盐。
实施例32
4-｛1-[2-（4-氟二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯
以定量得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1725、1605、1510。
制得熔点为119-120℃的草酸盐。
实施例33
4-｛1-[2-（4-甲基二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯
以定量得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1730、1600、1505。
制得熔点为114-115℃的草酸盐。
实施例34
4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯及其草酸盐
以87%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、1730、1610、1510。
制得熔点为143-145℃的草酸盐。
实施例35
4-｛1-[2-双（4-氯苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯
将0.68g1-双（4-氯苯基）甲氧基-2-氯乙烷、0.43g4-（4-哌啶基）丁酸乙酯（按制备20所示的方法制备）、1.8g碳酸钠及0.05g碘化钠加入到60ml甲基异丁基酮，在回流下加热混合物16小时，最后将其过滤，在减压下用蒸馏法浓缩滤液，生成的剩余物经过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱色谱，得到1.0g（得率97%）淡黄色油状标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1730、1600、1495。
按照实施例1（2）所述的方法，制备熔点为131-132℃的标题化合物草酸盐。
实施例36
4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸
将1.64g4-｛1-[2-双（4-氟苯基）-甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯（按照实施例34所述的方法制备）加入到15ml乙醇中，再加入10ml10%W/V氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物2小时，在减压下用蒸发法浓缩反应混合物，生成的剩余物用水稀释，通过加入盐酸水溶液将PH值调到4，再用乙酸乙酯萃取混合物，从萃取物中得到的结晶用乙醇重结晶，获得熔点为145-147℃的1.46g（得率95%）标题化合物。
红外吸收光谱（KBr），V最大cm-1：
2938、2873、2700、1720、1603、1507、1223。
实施例37
4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丁酯
在室温下，将2ml丁醇和0.10g氢化钠（溶于矿物油中的55%W/W分散液）加入到0.80g4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯（按实施例34所述方法制得）溶于20ml甲苯的溶液中，将混合物搅拌，同时在回流下加热5小时。最后，将混合物冷却到室温，再将冰水倒进混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取物用水冲洗，置于无水硫酸钠上干燥，在减压下用蒸发法除去溶剂，生成剩余物用乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱提纯，制得0.38g黄色油状标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1725、1605、1508。
按照实施例1（2）所述的方法，制备熔点为128-130℃的草酸盐。
制备1
1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶醛（carbaldehyde）
本制备方法对制备相同标题化合物的三种方法进行描述。
1（a）在氮气流下将含有二异丁基氢化铝的75ml1M己烷溶液加入到400ml四氢呋喃中，在-78℃下冷却混合物。在40分钟内保持混合物内部温度为-15℃下，将20.25g1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶腈（按制备方法4制得）加入到混合物中，在-15℃下将生成的混合物搅拌30分钟，在室温下将混合物放置过夜，最后，将混合物置于冰浴中，加入15ml甲醇、100ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硅胶柱色谱提纯萃取物，用3% V/V甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脱，得到14.67g（得率72%）的油状物标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、2820、1895、1725、1605、1505。
核磁共振谱（CDCl3），δppm：
1.40-3.07（9H，多重峰）;
2.63（2H，三重峰）;
3.53（2H，三重峰）;
5.32（1H，单峰）;
6.82-7.50（8H，多重峰）;
9.70（1H，单峰）。
1（b）将420mg1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-甲氧亚甲基哌啶（按制备5所述方法制得）加入到1.5ml10% W/V盐酸溶液和3ml四氢呋喃的混合物中，在室温下搅拌生成的混合物2小时，最后，将水加入反应混合物中，加入5%W/V氢氧化钠溶液中和混合物，用乙酸乙酯萃取，再用硅胶柱色谱提纯萃取物，用3% V/V甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脱，得到434mg（定量产率）油状标题化合物，其特性与（a）步产品的相同。
1（c） 在氮气流下将3.03g1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶羧酸乙酯（按制备8方法制得）溶于30ml甲苯中，于-68℃下冷却生成的溶液，然后在10分钟内向冷却混合物中滴加8.2ml1M异丁基氢化铝溶于已烷的溶液，在-68℃下搅拌混合物1小时，结束时间向反应液中加入2ml甲醇和3ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，得到2.47g（产率91%）的油状标题化合物，其特征与步骤（a）产品的特性相同。
制备2和3
按照制备1所述的操作步骤重复进行，不同的是采用合适的原料，生成如下所示的化合物：
制备2
1-（2-二苯甲基氧乙基）-4-哌啶醛（carbaldehyde）
以51%的得率获得该化合物。
核磁共振谱（CDCl3），δppm：
2.67（2H，三重峰）;
3.59（2H，三重峰）;
5.37（1H，单峰）;
9.64（1H，单峰）。
制备3
1-[2-（4-氯二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶醛（carbaldehyde）
以49%的得率获得该化合物。
核磁共振谱（CDCl3），δppm：
2.66（2H，三重峰）;
3.57（2H，三重峰）;
5.34（1H，单峰）;
9.64（1H，单峰）。
制备4
1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶腈
将2.13g1-双（4-氟苯基）甲氧基-2-氯乙烷和0.95g4-氰基哌啶溶于15ml二甲基甲酰胺中接着将4.00g无水碳酸钠和0.08g碘化钠加入到生成的溶液中，在130℃下搅拌混合物4小时，结束后将混合物倒进冰水中，用乙酸乙酯萃取，用硅胶色谱提纯油状萃取物，用2∶1乙酸乙酯和己烷（V/V）混合物洗脱生成2.36g（产率88%）的标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、2240、1670、1605、1510。
核磁共振谱（CHCl3），δppm：
1.73-2.08（4H，多重峰）;
2.24-2.97（5H，多重峰）;
2.66（2H，三重峰）;
3.54（2H，三重峰）;
5.33（1H，单峰）;
6.89-7.45（8H，多重峰）。
制备5
1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-甲氧亚甲基哌啶
在氮气流-78℃下将2.7ml1.6M丁基锂的己烷溶液滴进440ml二异丙基胺液溶于10ml四氢呋喃的溶液中，以制备二异丙基氨基锂溶液。
与此同时，将1.066g甲氧甲基三苯基氯化鏻加入到7ml四氢呋喃中，在-10℃下冷却混合物，向该混合物中加入预先制备好的二异丙基氨基锂，然后在-10℃下搅拌30分钟，结束时，在-10℃，将5ml含有1.01g 1-〔2-双（4-氟苯基）甲氧乙基〕-4-哌啶酮（按制备6所述方法制备）的四氢呋喃溶液滴进反应混合物中，搅拌混合物30分钟，在室温下放置过夜，再在减压下用蒸发法缩合，向剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硅胶柱色谱提纯获得的油状物质，用2∶1乙酸乙酯/己烷（V/V）混合物洗脱，得到黄色油状物质718mg（产率66%）。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、1710、1690、1605、1505。
核磁共振谱（CDCl3），δppm：
1.93-2.87（10H，多重峰）;
3.14-3.70（2H，多重峰）;
3.54（3H，单峰）;
5.53（1H，单峰）;
5.79（1H，宽单峰）;
6.89-7.44（8H，多重峰）;
制备6
1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶酮
该制备过程提供两种制备相同标题化合物的方法。
6（a）将13.33g 1-双（4-氟苯基）甲氧基-2-氯乙烷和9.22g 4-哌啶酮氢氯化物溶解于270ml二甲基甲酰胺，向生成溶液中加入14.5g无水碳酸钠和0.5g碘化钠，接着在95℃下搅拌20小时，最后，将反应混合物倒入冰水中，用苯萃取，苯溶液用5%W/V盐酸溶液萃取，将足够量10%W/V氢氧化钠水溶液加入到水层，使其呈碱性，用苯萃取混合物，从苯萃取物中得到的油状物质用硅胶柱色谱提纯，用2%V/V乙醇与氯仿混合液洗脱生成6.86g（产率42%）淡黄色油状物质-标题化合物。
核磁共振谱（CDCl3）。δppm：
2.43（4H，三重峰）;
2.80（6H，多重峰）;
3.60（2H，三重峰）;
5.35（1H，单峰）;
7.02（4H，三重峰）;
7.28（4H，重合双重峰）。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2960，2800，1710，1605，1505。
6（b）将6.63ml草酰氯溶于160ml二氯甲烷中，在-60℃下冷却溶液，将该溶液保持在该温度下，向其中加入含有11.3ml二甲亚砜的36ml二氯甲烷溶液，然后在-60℃下向溶液中加入含有11.5g 1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶醇（按制备7描述的方法制得）的160ml二氯甲烷溶液，将生成的混合物搅拌15分钟，结束时向反应溶液中加入46ml三乙胺，然后使反应混合物升至室温，并加入水，水层用二氯甲烷进行萃取，有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，在减压下用蒸馏法除去溶剂，用硅胶柱色谱提纯生成的剩余物，用10∶1V/V乙酸乙酯和二氯甲烷混合物洗脱，得到10.23g（得率91%）淡黄色油状标题化合物，其特性与上述（a）步中的产品特性相同。
制备7
1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶醇
将14.1g1-双（4-氟苯基）甲氧基-2-氯乙烷、10.1g4-羟基哌啶、12g碳酸钠及0.2g碘化钠加入到200ml甲基·异丁基酮中，在回流下将混合物加热4小时，结束时将其过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，生成剩余物用硅胶柱色谱提纯，用10∶1V/V乙醇和二氯甲烷混合物洗脱，得到11.5g（得率66%）淡黄色油状标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2920、1600、1505。
核磁共振谱（CDCl3），δppm：
1.73（4H，多重峰）;
2.25（2H，双三重峰）;
2.65（2H，三重峰）;
2.88（2H，三重峰）;
3.58（2H，三重峰）;
3.69（1H，多重峰）;
5.36（1H，单峰）;
7.01（4H，三重峰）;
7.30（4H，双二重峰）。
制备8
1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶羧酸乙酯
将1.43g1-双（4-氟苯基）甲氧基-2-氯乙烷和1.00g异哌啶甲酸乙酯加入到10ml甲基·异丁基酮，然后在回流下将反应混合物与2.0g碳酸钠和10ml碘化钾一起加热5小时，最后，过滤混合物，在减压下用蒸馏法除去溶剂，用硅胶柱色谱提纯生成物，用3∶1V/V己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，得到1.45g（得率71%）油状物质-标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、1725、1600、1500。
核磁共振谱（CDCl3），δppm：
1.25（3H，三重峰）;
1.7-2.5（7H，多重峰）;
2.62（2H，三重峰）;
2.88（2H，多重峰）;
3.57（2H，三重峰）;
4.13（2H，四重峰）;
5.36（1H，单峰）;
7.00（4H，三重峰）;
7.28（4H，双二重峰）。
制备9-11
重复如制备1（C）所述的步骤，所用原料为实施例21、34和24所说的酯类。
制备9
3-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙醛以80%得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、1725、1605、1510。
制备10
4-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁醛
以74%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2900、1715、1600、1500。
制备11
5-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝戊醛
以76%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、1720、1605、1505。
制备12-16
重复如制备1（C）所述的步骤，不同的是采用相应的哌啶基乙酸衍生物，制备下列化合物。
制备12
2-[1-（2-二苯甲基氧乙基）-4-哌啶基]乙醛
以55%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、2830、1725、1605、1490。
制备13
2-｛1-[2-（4-氯二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝乙醛
以79%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、2830、1725、1605、1495。
制备14
2-｛1-[2-（4-氟二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝-乙醛
以87%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2920、2830、1725、1605、1510。
制备15
2-｛1-[2-（4-甲基二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝乙醛
以73%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2930、1830、1725、1605、1515。
制备16
2-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝乙醛
以32%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2920、2820、1725、1605、1510。
制备17-18
按照与制备8相似的方法，通过将相应1-（二苯基甲氧基）-2-氯乙烷与乙基哌啶基乙酸酯化合物反应，制备下列物质：
制备17
2-｛1-[2-（4-氟二苯甲基氧）乙基]-4-哌啶基｝乙酸乙酯
以52%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、2800、1725、1605、1500。
制备18
2-｛1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶基｝乙酸乙酯
以65%的得率获得该化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2925、2800、1730、1605、1510。
制备19
4-｛4-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-亚哌啶基｝-2-丁酸乙酯
按照实施例1（1）所述的方法，用1-[2-双（4-氟苯基）甲氧乙基]-4-哌啶酮（按制备6所示方法制备）和乙基二乙基膦酰基丁烯酸酯，以90%得率获得该标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2940、2800、1700、1635、1605、1500。
制备20
4-（4-哌啶基）丁酸乙酯
20（a）4-[1-苄基-4-亚哌啶基]-2-丁烯酸乙酯
在氮气氛下，将0.583氢化钠（溶于矿物油中的50%W/W分散液）加入到4ml四氢呋喃中，用水冷却混合物，将3.04g4-（二乙基膦酰基）丁烯酸乙酯溶于5ml四氢呋喃中之溶液滴加到冷却混合物中，接着将其搅拌30分钟，最后，在30分钟内向混合物中加入1.84g1-苄基-4-哌啶酮溶于2ml四氢呋喃中之溶液，与此同时，用冰冷却将混合物保持在0℃下，在该温度下搅拌混合物1小时，接着在室温下搅拌反应混合物2小时，再于减压下将其蒸发浓缩，生成物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤萃取物，然后在减压下用蒸馏法除去溶剂，红褐色生成物经过硅胶柱色，用5∶1V/V己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液提纯，获得0.81g（得率29%）标题化合物-淡黄色油。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2950、2800、1700、1640、1610。
20（b） 4-（4-哌啶基）丁酸乙酯
在室温、4个氢大气压并有0.8g10%W/W披钯木炭催化剂存在下将1.60g4-（1-苄基-4-亚哌啶基）-2-丁酸乙酯（按上述（a）步所示方法制备）溶解于30ml乙醇中的溶液搅拌2小时，最后，用过滤法将催化剂除去，在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.7g（得率63%）沸点为140℃/6mmHg的无色油状标题化合物。
红外吸收光谱（CHCl3），V最大cm-1：
2920、1725。
试验实施例1
对大鼠被动式皮肤过敏反应（PCA）的抑制作用
根据Mota方法[I.Mota学会《免疫学》第7期第681～699（1964）]，制备大鼠抗卵清蛋白的抗血清（为PCA滴定度的256倍），用生理盐水稀释4倍。用雄性SD大鼠（5周龄）分组试验，每组4只，通过在大鼠背部皮下注射0.05ml稀释过的抗血清溶液使大鼠敏化，注射48小时后，用试验化合物于0.5% W/V黄蓍胶水溶液中的悬浮液对大鼠进行口服给药，禁食一天，60分钟后，在尾部静脉中按每Kg体重注射5ml含有0.4W/V蛋清蛋白与1.0%W/VEvans Blue（一种染料）的生理盐水，注射后30分钟，用二氧化碳使大鼠致死，按照Harada方法（“医学药典（J.Pharm.Pharmac）Harada等，23期第218～219页（1971）测定从背部皮下渗出的Evans Blue。
通过与未给予试验化合物的对照组比较渗出染料的平均值，得出采用试验化合物处理之试验小组的结果，对此评估从而确定抑制率。采用下式计算抑制率：
抑制率（%）＝（1-B/A）×100
A：对照组渗出染料值
B：试验组渗出染料值
结果如表3所示。
表 3实施例的化合物 盐 剂量(P.O.mg/kg)抑制率(%) 1 草酸盐 3.252 12 富马酸盐 12.53.26246 22 草酸盐 3.251 25 草酸盐 3.20.86343 26 草酸盐 3.20.86149 27 草酸盐 3.20.8714134 草酸盐 3.20.87660现有技术化合物A 12.548
现有技术化合物A：2-[1-（2-二苯基甲氧乙基）-4-哌啶基]乙酸乙酯的马来酸盐
试验实施例2
对敏化豚鼠中抗原诱导支气管收缩的效果
试验用动物是哈特莱品种的雄性豚鼠（体重大约400～500g），用Morris法（H.R.Morris，《英国药学杂志》第67期，第179～184页，1979年）对这些豚鼠进行敏化试验，采用皮下和内腹膜注射两次，每次用25mg蛋清蛋白（5级，Sigma），间隔一周，第二次注射后7天，将豚鼠禁食一天，然后将其暴露于蛋清蛋白的气溶胶（10mg/ml）中，6分钟内所有的豚鼠惊厥，说明由于气道堵塞而造成呼吸困难。
在蛋清蛋白造成困难之前60分钟，用表4所示的每一个试验化合物对每只动物口服给药，在吸入6分钟期间豚鼠没有惊厥反应时，该化合物就被认为是有效的。结果列入表4
表 4实施例的化合物 盐 剂量(P.O.,mg/kg) 有效率(%)26 草酸盐 0.1 6034 0.4 80 0.1 60