头孢菌素衍生物 本发明涉及通式I的头孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可药用盐和式I化合物及其酯和盐的水合物：其中R1是选自下列的基团：2-、3-和4-羟基苯基，2-和3-甲氧基苯基，4-羧基
苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-三氟甲基苯基，2-和3-氟苯基，3-硝基苯
基，3-氟-4-羟基苯基，2-氟-4-羟基苯基，3-氟-2-羟基苯基，3，4-二羟
基苯基，苄基，-CHR-苯基，3-羟基苄基，4-氨基苄基，2-、3-和4-氟
苄基，2-、3-和4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，4-羧基苄基，4-三氟甲基
苄基，1-萘基和2-萘基，其中所有的羟基、氨基、羧基和氨基甲酰基
取代基可以任意地被取代，或者R1是被卤素一取代的吡啶基、嘧啶
基、被低级烷基二取代的吡嗪基、被卤素一取代的哒嗪基、其中的氨
基可以被酰基取代的哌啶基、噻二唑基、氧代四氢呋喃基、被低级烷
氧羰基或氨基甲酰基一取代的噻吩基、四唑基-低级烷基、四氢呋喃基
-低级烷基、噻吩基-低级烷基或苯并咪唑基-低级烷基；并且R是羧基或酯化的羧基。
在上述式I化合物中，3位上的取代基可以以E-构型(见式Ia)或Z-构型(见式Ib)存在：
优选的式I化合物为E-构型。
在“取代的羧基”中的取代基是常用于置换羧酸中的酸性质子地基团。这些基团的实例是二苯甲基、叔丁基、三苯基甲基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基和烯丙基。
在“取代的羟基”中的取代基是常用于置换羟基中的质子的基团。这些基团的实例是叔丁氧羰基、三苯基甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。
在“取代的氨基”和“取代的氨基甲酰基”中的取代基是常用于置换氨基中的质子的基团。这些基团的实例是二苯甲基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基和琥珀酰基等
本文所用术语“低级烷基”是指具有1-8个碳原子、优选具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基等。最优选的是甲基和乙基。
本文所用术语“低级链烯基”是指具有2-8个碳原子、优选具有2-4个碳原子，并且具有至少一个烯属双键的烃基，例如烯丙基、乙基基等。最优选的是烯丙基。
本文所用术语“低级烷氧羰基”是指式Ra-O-CO-基团，其中Ra是低级烷基，优选乙基。
本文所用术语“氨基甲酰基”是指式-CO-NR2R3基团，其中R2和R3表示氢或低级烷基。
哌啶基环上的氮原子可以被酰基取代，通常是被低级烷氧羰基例如乙氧羰基、被链烯基氧羰基例如烯丙氧羰基或者被羧基低级链烷酰基例如式HOOC-CH2-CH2-CO-的琥珀酸残基取代。
本文所用术语“卤素”分别是指溴、氯、氟或碘。优选氯。
优选的式I化合物是如下的化合物，其中R1是选自下列的基团：2-、3-和4-羟基苯基，2-和3-甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-三氟甲基苯基，2-和3-氟苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羟基苯基，2-氟-4-羟基苯基，3-氟-2-羟基苯基，3，4-二羟基苯基，苄基，-CHR-苯基，3-羟基苄基，4-氨基苄基，2-、3-和4-氟苄基，2-、3-和4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，4-羧基苄基，4-三氟甲基苄基，1-萘基和2-萘基，其中所有的羟基、氨基、羧基和氨基甲酰基取代基可以任意地被取代，并且R如上所定义。
特别优选的式I化合物是如下的化合物，其中R1是选自下列的基团：4-羟基苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羟基苯基，2-氟-4-羟基苯基，苄基，3-羟基苄基，4-氨基苄基和4-(琥珀酰氨基)苄基。
优选的式I化合物包括：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
进一步优选的式I化合物是如下的化合物，其中R1是被卤素一取代的吡啶基、嘧啶基、被低级烷基二取代的吡嗪基、被卤素一取代的哒嗪基、其中的氨基可以被酰基取代的哌啶基、噻二唑基、氧代四氢呋喃基、被低级烷氧羰基或氨基甲酰基一取代的噻吩基、四唑基-低级烷基、四氢呋喃基-低级烷基、噻吩基-低级烷基或苯并咪唑基-低级烷基。
特别优选的是如下的式I化合物，其中R1是2-氯-吡啶-3-基、1-嘧啶-2-基、3，5-二甲基吡嗪-2-基、6-氯-哒嗪-3-基、1-哌啶-4-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基、1-羧基丙酰基-哌啶-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-氧代-四氢呋喃-3-基、3-乙氧羧基噻吩-2-基、3-氨基甲酰基-噻吩-2-基、1H-四唑-5-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、噻吩-2-基-甲基或1H-苯并咪唑-2-基-甲基。
最优选的是其中R1是1，3，4-噻二唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基-甲基或1-哌啶-4-基的通式I化合物。
最优选的式I化合物包括：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
本发明还涉及药物组合物和该药物组合物的使用方法。
本文所用的适用于本发明的可药用盐包括从金属得到的盐、铵盐、从有机碱得到的季铵盐、和胺及氨基酸盐。优选的金属盐的实例是从碱金属(例如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+))和碱土金属(例如钙(Ca++)和镁(Mg++))得到的盐，当然其他金属的阳离子形式例如铁(Fe++或Fe+++)、铝(Al+++)和锌(Zn++)也包括在本发明范围内。从有机碱得到的季铵盐的实例包括四甲基铵(N+(CH3)4)、四乙基铵(N+(CH2CH3)4)、苄基三甲基铵(N+(C6H5CH2)(CH3)3)和苯基三乙基铵(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些从胺得到的盐包括与N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐，由氨基酸衍生的盐包括例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
易于水解的式I化合物的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的式I化合物。这些酯可以是常规的那些，其实例是低级链烷酰氧烷基酯(例如乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯和1-新戊酰氧乙基酯)、低级烷氧羰基氧烷基酯(例如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯和1-异丙氧羰基氧乙基酯)、内酯基酯(例如苯并呋喃酮基酯和硫代苯并呋喃酮基酯)、低级烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)和低级链烷酰氨基甲基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。也可以使用其他的酯(例如苄基酯和氰基甲基酯)。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；和3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在2未位的羧基处。
式I化合物及其盐和易于水解的酯可以被水合。该水合作用可以在制备过程中发生，或者可以因为最初的无水产物的吸湿性而逐渐发生。
本发明化合物适于用作抗菌素，它们具有潜在的和广谱的抗菌活性。它们还具有好的口服吸收特性。
因此，本发明产物可以用作药物，该药物可以是例如肠道(口服)给药的药物制剂形式。本发明产物可以例如经口服用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液乳液或悬浮液的形式服用，或者经直肠、例如以栓剂的形式给药。
含有这些化合物的药物组合物可以采用本领域专业人员熟悉的常规方法制备，例如将这些成分与合适的无毒、惰性、治疗相容的固体或液体载体物质，以及根据需要与常规的药物辅剂混合成一种剂型。
最后将该化合物包入适于口服或非肠道剂型的组合物中。本发明的组合物可以含有作为任选成分的、通常用于制备药物制剂的各种辅剂。因此，例如，在将该组合物配制成所需的口服剂型时，可以使用作为任选成分的填充剂，例如共沉淀的氢氧化铝-碳酸钙、磷酸二钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉；和润滑剂，例如滑石和硬脂酸钙等。但是，应该充分理解，本文所提到的任选成分仅仅是以举例的方式给出，而不是将本发明限制在仅使用这些成分。本领域众所周知的其他这类辅剂均可用于实施本发明。
合适的载体物质不仅仅是无机的，也可以是有机载体物质。因此，对于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊来说，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其衍生物。软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(根据活性物质的性质；当然，软明胶胶囊可以不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的合适的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。栓剂的合适载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
可以使用的药物辅剂是常用的防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
式I化合物及其盐或水合物优选经非肠道使用，因此优选将其制成冻干物或干粉样制剂，该制剂用常规的试剂例如水或等渗生理盐溶液稀释。
根据药理活性化合物的性质，该药物制剂可以含有预防或治疗哺乳动物(人或非人)感染疾病的化合物，通常日剂量约为10毫克至约4000毫克，特别是约50毫克至约3000毫克，对于本领域专业人员显而易见的是该剂量将取决于哺乳动物的年龄、疾病和所预防或治疗疾病的种类。日剂量可以以单次剂量给药，或者可以氛围几个剂量给药。平均单次剂量可以是约50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、1000毫克和2000毫克。
对本发明典型的化合物进行实验。
采用琼脂稀释法，在Mueller Hinton琼脂上，通过微生物谱的最小抑制浓度测定体外活性。
对下列化合物进行实验：A.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，B.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，C.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐，D.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐和E.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。F.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(1∶1)G.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(1∶2)H.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(1∶1∶1)
抗菌谱如下所示：
抗菌谱(MIC，μg/ml)ABCDEFGHIIIS.aureus 6538S.aureus 734 MRSAS.pyogenes B15S.pneumoniae Q19S.agalactiae QK44S.uiridans group 016E.faecalis 6L.monocytogene 8BK23H.influenzae 1M.catarrhalis RA21N.meningitidis 69480E.coli 25922K.pneumoniae 418E.cloacae 908SSiE.cloacae 908RC.freundii 902C.freundii 43P.mirabilis 2117P.vulgaris 1028M.morganii 6H-137S.marscescens 69438P.aeruginosa 27853X.maltophilia 1AC739Acinetobacter sp-51-156B.fragilis ATCC25285P.asaccharolyticus29743C.difficile ZH10.254≤0.060.120.250.250.540.2516≤0.06≤0.06≤0.060.2516nd4≤0.0632≤0.060.54＞321640.2580.254≤0.06≤0.060.510.2540.5＞16≤0.060.120.250.2520.1210.1216≤0.06116＞32162≤0.12160.54≤0.06≤0.060.060.1211ndndnd0.120.120.5320.124≤0.068≤0.0614＞3232ndndnd18≤0.06≤0.060.250.514nd4nd0.250.250.5＞320.2580.12＞320.121＞32＞323281160.516≤0.12≤0.060.120.50.52nd2nd≤0.120.250.580254≤0.0616≤0.060.58＞32328≤0.124116≤0.06≤0.060.250.514nd＞16nd0.120.251＞320.1280.25＞320.532＞32＞32＞32ndndnd18≤0.06≤0.120.25≤0.1214nd2nd≤0.06≤0.060.254≤0.062≤0.06＞32≤0.0618＞32321611618≤0.06≤0.120.250.524nd4nd0.120.120.540.1220.25160.251＞32＞32＞3281160.5＞32≤0.060.250.2528160.51≤0.060.250.1232＞3216＞320.121816＞32＞32＞324＞32≤0.06≤0.06≤0.060.25＞32＞16＜0.061＜0.01≤0.06≤0.060.25＞320.2532≤0.060.12≤0.060.2516＞3232MIC：最小抑制浓度值I(Cefdinir)：[6R-[(6α，7β(Z)]]-7-(2-氨基-4-噻唑基)[(羟基亚氨基)]乙
酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环
[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II(头孢三嗪噻肟)：[6R-[(6α，7β(Z)]]-7-(2-氨基-4-噻唑基)[(甲氧基亚氨
基)]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-
5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮
杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
本发明的式I化合物及其可药用的盐、水合物或易于水解的酯可以按照本发明的方法、通过下列反应制备：(a)用通式III的酰化剂处理式II化合物或其酯或盐其中R1如式I所定义，并且Rh是氢或羧基保护基，
其中
R2是氢或羟基保护基；并且
R3是氢或活性基团例如1-羟基苯并三唑或2-苯并噻唑基硫代，
Rf是氢或氨基保护基或者(b)使式IV化合物中的氨基、羟基和/或羧基保护基裂解
其中R1如上所定义，Rf是氢或氨基保护基，R2是氢或羟基保护基，
Rh是氢或羧基保护基，条件是Rf、R2和Rh中的至少一个是相应的保
护基或其盐，或者(c)为了制备式I化合物的易于水解的酯，将式I的羧酸进行相应的酯化，或者(d)为了制备式I化合物的盐或水合物或者所述盐的水合物，将式I化合物转化为盐或水合物或者转化为所述盐的水合物。
可以将式II和IV化合物中的羧基进行保护；例如通过酯化形成易于裂解的酯如甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基酯)或二苯甲基酯。羧基还可以以上述易于溶解的酯的一种形式进行保护。此外，可以通过与无机碱或有机叔碱例如三乙胺成盐将羧基进行保护。
可能的羧基保护基Rh是例如二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基。
可以将式II化合物中的7-氨基进行保护，例如通过甲硅烷基保护基如三甲基甲硅烷基进行保护。
可以将式III的酰化剂中存在的氨基进行保护。
可能的氨基保护基Rf是例如可以通过酸水解裂解的保护基(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)或者可以通过肼解作用裂解的保护基(例如邻苯二甲酰氨基)。其他的保护基是苯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基。
式III化合物中的羧基可以用已知的试剂活化，优选的试剂是亚硫酰氯、草酰氯、二环己基碳化二亚胺、二[苯并噻唑基-(2)]二硫化物、N-羟基苯并三唑或2-卤代N-甲基吡啶嗡盐。
可能的活化基团R3是例如苯并三唑-2-硫代或1-羟基苯并三唑基。
可能的羟基保护基R2是例如乙酰基、四氢吡喃基或三苯甲基、
实施方案(a)的式II和III化合物的反应可以按照本身已知的方法进行。
例如，可以将式III的活化羧酸与式II酸的盐(例如三氟乙酸盐)反应。根据活化方法，该反应可以在有碱(无机碱或有机碱)或无碱存在下进行，并且可以使用各种溶剂，从水和与水互溶的溶剂至惰性溶剂例如氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
式II的7-氨基化合物与式III的活化羧酸的反应可以方便地在约-40℃至+60℃的温度下进行，例如在室温进行。
本发明方法的实施方案(b)涉及式IV化合物中存在的被保护氨基、羟基或羧酸基的脱保护(除去保护基)，并且可以如下进行：除去氨基保护基
可能的氨基保护基是肽化学中使用的那些，例如烷氧羰基如叔丁氧羰基等、取代的烷氧羰基如三氯乙氧羰基等、任意取代的芳烷氧羰基如4-硝基苄氧羰基或苄氧羰基、芳烷基如三苯甲基或二苯甲基、或者卤代链烷酰基例如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、三氟乙酰基或苯乙酰基。
优选的保护基是叔丁氧羰基(t-BOC)和三苯甲基。
氨基保护基可以通过酸(例如甲酸水溶液)水解裂解(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)。通过用硫脲处理可以将氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基裂解，并且通过用PCl5处理或者通过酶催化使苯乙酰基裂解。
可以被酸水解裂解的氨基保护基优选用可以被卤化的低级链烷羧酸除去。特别是使用甲酸或三氟乙酸。该反应在酸存在下，在共溶剂例如卤化的低级烷烃如二氯甲烷存在下进行。酸水解一般在室温进行，当然也可以在略高或略低的温度下(例如在约-30℃至+40℃)进行。可以在酸性、中性或碱性介质中、在约0℃-30℃的温度下用硫脲使氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基保护基裂解，用PCl5使苯乙酰基裂解。除去羟基保护基
可能的羟基保护基是例如本领域公知的那些，例如：-为了保护羟基(R2＝式IV化合物中的保护基)，可以使用三苯甲基、低级链烷酰基(优选乙酰基)、四氢吡喃基保护基。这些保护基例如如下除去：-三苯甲基 在酸性溶剂如90％甲酸中、在约0至50℃，或者在三氟乙酸
中的三乙基甲硅烷、在约-20℃至25℃；
在盐酸的有机溶液中、在约-50℃至25℃；-乙酰基 使用弱无机碱例如在甲醇/水中的碳酸氢钠、在约0℃至50℃；-四氢吡喃基 用弱有机碱例如在醇如甲醇或乙醇中的4-甲苯磺酸、在约0
℃至混合物的沸点温度。除去羧基官能团的保护基
作为酯保护基，可以使用在中等条件下易于转化为游离羧基的酯形式，酯保护基的实例是例如叔丁基、4-硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基等。这些保护基可以如下除去：-二苯甲基 三氟乙酸和苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基甲硅烷，在约-40
℃至室温；
氢与在醇如乙醇或在四氢呋喃中的Pd/C；在乙酸中的BF3-醚合
物，在约0至50℃；-叔丁基 甲酸或三氟乙酸，含有或不含有苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙
基甲硅烷，以及溶剂例如二氯甲烷，在约-10℃至室温；-4-硝基苄基 在丙酮/水中的硫化钠，在约0℃至室温；或者氢和在醇如
乙醇或在四氢呋喃中的Pd/C；-4-甲氧基苄基 甲酸，在约0℃至50℃；或者三氟乙酸和苯甲醚、苯酚或
三乙基甲硅烷，在约-40℃至室温；-烯丙基 在例如2-乙基己酸的钠盐或钾盐存在下进行钯(O)催化的反烷
基化反应，参见例如J.Org.Chem.1982，47，587，或者
用氢化三丁基锡[(C4H9)3SnH]。
为了制备本发明所提供方法的实施方案(c)中式I羧酸的易于水解的酯，优选将式I羧酸与相应的含有所需酯基的卤化物、优选碘化物反应。使用碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺如三乙胺可以加速该反应。酯化反应优选在惰性有机溶剂中进行，所述有机溶剂是例如二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、或者特别是二甲基甲酰胺。该反应优选在约0-40℃的温度下进行。
本发明所提供方法的实施方案(d)中式I化合物的盐和水合物或所述盐的水合物的制备可以按照本身已知的方法进行；例如通过式I的羧酸或其盐与等当量的所需碱、通常在溶剂例如水或有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮等)中反应。相应地，通过有机或无机盐的加成可以形成盐。进行成盐的温度不是关键的。一般来说，盐的形成在室温下进行，但是也可以在略高或略低于室温的温度下进行，例如在0℃至+50℃进行。
水合物的制备通常在制备过程中自动发生，或者由于最初无水产物的吸湿性所致。为了控制水合物的制备，可以将完全或部分无水的式I羧酸或其盐与湿润的气氛接触(例如在约+10℃至+40℃)。
获得本发明产物的方法的实例如下列反应方案1和2所示。反应方案11或2+3→4
将已知的2-头孢烯醛(1)或3-头孢烯醛(2)(其中Rr是如上所定义的羧基保护基，例如二苯甲基酯，并且Rf是如上所定义的氨基保护基，例如叔丁基羰基)与Wittig试剂例如结构3化合物反应，得到偶合产物4。该反应在碱存在下进行，所述碱可以是无机碱(氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾)、有机碱(叔胺)、有机锂例如丁基锂或苯基锂或者环氧化物如1，2-环氧丁烷。优选在环氧化物存在下进行该反应。在使用无机碱时，优选的溶剂是水和与水混溶的溶剂(丙酮、四氢呋喃或醇等)；在使用有机碱时，优选的溶剂是惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃；在使用有机锂时，优选的溶剂是苯或四氢呋喃；并且在使用环氧化物时，优选的溶剂是该还氧化物本身(例如1，2-环氧丁烷)。反应温度为-20℃至80℃。优选的反应条件如实施例中所例举的。
在反应方案1的正常Wittig反应中，E异构体是主要产物。一般来说，Z异构体的产量低于10％，该量取决于试剂和反应条件。4→5
用氧化剂将化合物4转化为亚砜5，所述氧化剂可以是过氧化氢或过氧酸，优选3-氯过苯甲酸。可以采用-20℃至室温的温度范围和任何溶剂，优选氯化烃或苯。5→6
在三溴化磷存在下，在二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺与N-甲基乙酰胺的混合溶剂中进行亚砜5的脱氧反应。进行该反应的温度是约-78℃至约0℃。6→7
除去保护基Rr和Rf，并且所用反应条件取决于保护基的性质。当Rf是叔丁氧羰基并且Rr是二苯甲基时，在约-20℃至约室温(约22℃)的温度下，使用三氟乙酸和苯甲醚或三乙基甲硅烷。7→8
化合物7的酰化作用可以用被已知试剂(优选亚硫酰氯、草酰氯、二环己基碳化二亚胺、二-[苯并噻唑基-(2)]二硫化物、N-羟基苯并三唑或2-卤代N-甲基吡啶嗡盐)活化的有机酸进行。根据活化方法，该反应可以在有碱(无机碱或有机碱)或无碱存在下进行，并且可以使用各种溶剂，从水和与水互溶的溶剂至惰性溶剂例如氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。如果需要，可以用适合于除去保护基的反应条件将R1基团中的取代基进一步脱保护。8→9
用三氟乙酸和三乙基甲硅烷或90％甲酸除去R2基团中的羟基保护基。
按照反应方案2制备Wittig试剂
反应方案2R1＝如式I中所定义
Ph＝苯基
反应方案2的方法如下进行：1→2
用合适的胺或胺氢卤化物和无机碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等)、有机碱(如甲醇钠、吡啶或叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺等)将已知的二溴酰氯(1)转化为酰胺(2)。当使用无机碱时，该反应在两相溶剂混合物例如水/二氯甲烷或水/氯仿等中进行。当使用有机碱或叔胺时，优选惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等。反应温度是-10℃至100℃。1′→2
使用合适的胺和有机碱例如二甲氨基吡啶可以将用已知试剂活化的已知二溴酸(1′)转化为酰胺(2)。该反应在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二氨甲烷或乙腈中进行。2→3
在常用的相转移催化条件下，使用催化剂如Dowex 2×10、四烷基铵盐、四烷芳基铵盐、冠醚等，用碱如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、碳酸钠或碳酸钾水溶液等将N-取代的二溴酰胺(2)环合。
或者，可以在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷或乙醚中，在-78℃至80℃的反应温度下使用强碱例如氢化钠、二异丙基氨基锂、叔丁醇钾。1→3
当第一步反应(1→2)在两相溶剂混合物例如水/二氯甲烷或水/氯仿等中、用氢氧化钠或氢氧化钾作为碱进行时，可以将酰氯直接转化为溴内酰胺。当TLC或HPLC分析表明酰胺(2)形成时，加入催化剂如Dowex 2×10、四烷基铵盐、四烷芳基铵盐、冠醚等。反应温度为0℃至50℃。
或者，可以不使用催化剂，采用合适的氨基化合物，在有机碱例如吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺中或者在碳酸钾水溶液中将酰氯直接转化为溴内酰胺。3→4
通过在溶剂例如四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮等中，在0至150℃的温度下，用三苯膦处理溴内酰胺，可以制备三苯磷盐。
实施例1.将二溴酰氯转化为酰胺(反应方案2，1→2)1.1.采用有机碱1.1.1.制备碳酸(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)苯基酯叔丁基酯
在-20℃至-10℃，向15.7克(75毫摩尔)碳酸-(4-氨基苯基)酯叔丁基酯(按照Can.J.Chem.63，153(1985))在200毫升二氯甲烷和11.13毫升(80毫摩尔)三乙胺中的溶液中加入21.15克(80毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)在100毫升二氯甲烷中的溶液。30分钟后，用水萃取反应混合物，有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到无色的油，该油用乙醚/己烷结晶，得到21.24克(66.8％)无色结晶。熔点105-106℃；IR(KBr)：1758，1682cm-11)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)1.1.2.(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)哌啶-1-甲酸乙基酯
用30分钟，向冷却至-10℃的23.3克(1414毫摩尔)4-氨基哌啶-1-甲酸在400毫升二氯甲烷和11.1克(141毫摩尔)吡啶中的溶液中滴加33.5克(128毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)在130毫升二氯甲烷中的溶液。40分钟后，在0℃加入350毫升水，分离有机溶液，并用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到红色的油，将该油从乙醚中结晶。产量39.5克(73％)淡黄色结晶熔点124-126℃IR(KBr)：1695，1656，1553cm-1，MS(EI)：318(M-HBr)+1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：1.1.3.(RS)-2，4-二溴-N-(3-硝基苯基)丁酰胺熔点75-76℃，IR(KBr)：1677cm-1，MS(EI)：366(M)+1.1.4.(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯IR(KBr)：1687，1650，1557cm-1，MS(ISP)：412.9(M+H)+1.2.使用有机碱1.2.1.制备(RS)-2，4-二溴-N-(4-硝基苯基)丁酰胺
向15.7克(83.2毫摩尔)4-硝基苄胺盐酸盐在9毫升水中的溶液中加入46毫升二氯甲烷，并剧烈搅拌该混合物。在0℃，加入20克(75.7毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)在11毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入7克氢氧化钠在11毫升水中的溶液。5小时后，分离各相，用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到油，该油经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；产量：22.1克(70％)无色结晶；IR(KBr)：1655，1515cm-1，MS(EI)：299(M-Br)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)1.2.2.(RS)-2，4-二溴-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)丁酰胺
向10.8克(45.4毫摩尔)2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐在5毫升水中的溶液中加入25毫升二氯甲烷，并剧烈搅拌该混合物。在0℃，加入10.9克(41.2毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)在10毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入5.45克氢氧化钠在10毫升水中的溶液。1.5小时后，将该混合物倒入水中。加入乙酸乙酯并分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩产物至其开始从溶液中结晶。过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤并干燥。产量：11.52克(75％)无色结晶；IR(KBr)：1660，1625，1533cm-1，MS(EI)：375(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：1.2.3.(RS)-2，4-二溴-N-萘-2-基丁酰胺IR(KBr)：1659，1560cm-1，MS(EI)：371(M)+1.2.4.(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)-N-三苯甲基苯甲酰胺IR(KBr)：1656，1486cm-1，MS(EI)：606(M)+1.2.5.(RS)-和(SR)-[(RS)-2，4-二溴丁酰氨基]苯乙酸叔丁基酯混合物IR(KBr)：1724，1665，1520cm-1，MS(EI)：334(M-COOtBu)1.2.6.(RS)-2，4-二溴-N-(2-氟苄基)丁酰胺IR(KBr)：3273，1649，1550cm-1，MS(EI)：272(M-Br)1.2.7.(RS)-2，4-二溴-N-(2-甲氧基苄基)丁酰胺IR(KBr)：3282，1643，1545cm-1，MS(EI)：284(M-Br)1.2.8.(RS)-2，4-二溴-N-(3-氟苄基)丁酰胺IR(KBr)：3289，1658，1551cm-1，MS(EI)：272(M-Br)1.2.9.(RS)-2，4-二溴-N-(3-甲氧基苄基)丁酰胺IR(KBr)：3287，1658，1601cm-1，MS(ISP)：366.2(M-H)+1.2.10.(RS)-[4-[(2，4-二溴丁酰氨基)甲基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯IR(KBr)：1700，1663，1529cm-1，MS(ISP)：468(M+NH4)+1.2.11.(RS)-4-[(2，4-二溴丁酰氨基)甲基]苯甲酸叔丁基酯IR(KBr)：3300，1712，1661cm-1，MS(EI)：354(M-Br)1.2.12.(RS)-2，4-二溴-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺IR(KBr)：3279，1647，1549cm-1，MS(EI)：284(M-Br)1.2.13.(RS)-2，4-二溴-N-(4-氟苄基)丁酰胺IR(KBr)：3284，1676，1611cm-1，MS(EI)：272(M-Br)1.2.14.(RS)-2，4-二溴-N-(4-三氟甲基苄基)丁酰胺IR(KBr)：3294，1655，1568cm-1，MS(EI)：322(M-Br)1.2.15.(RS)-N-苄基-2，4-二溴丁酰胺熔点76.2-77.0℃IR(KBr)：3277，1647，1545cm-1，MS(EI)：256(M-Br)1.2.16.(RS)-2，4-二溴-N-噻吩-2-基甲基丁酰胺IR(KBr)：3269，1645，1542cm-1，MS(EI)：260(M-Br)+1.2.17.(RS)-和(SR)-2，4-二溴-N-[(RS)-四氢呋喃-2-基甲基]丁酰胺IR(KBr)：3298，1662，1549cm-1，MS(ISP)：330.1(M+H)+1.2.18.(RS)-2，4-二溴-N-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)丁酰胺MS(ISP)：570.3(M+H)+2.将二溴酸转化为酰胺(反应方案2，1′→2)2.1.(RS)-2，4-二溴-N-(6-氯哒嗪-3-基)丁酰胺
在室温，向搅拌着的24.5克(189毫摩尔)3-氨基-6-氯哒嗪、46.3克(189毫摩尔)2，4-二溴丁酸和0.5克(4毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶在550毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入42.4克(207毫摩尔)N，N′-二环己基碳化二亚胺。2.5小时后，过滤该浆料，残余物用乙酸乙酯洗涤。滤液用1升乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯4∶1)。产量：57.0克(85％)熔点126-127.5℃(样品从乙酸乙酯中重结晶)。IR(KBr)：1706，1584，1519cm-1，MS(EI)：357(M+)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：2.2.(RS)-2，4-二溴-N-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)丁酰胺IR(KBr)：1668cm-1，MS(EI)：351(M+)2.3.(RS)-和(SR)-2，4-二溴-N-[(RS)-2-氧代四氢呋喃-3-基]丁酰胺的混合物IR(KBr)：1768，1653，1554cm-1，MS(EI)：221(M-CH2＝CHBr)+2.4.(RS)-2，4-二溴-N-(2-氯吡啶-3-基)丁酰胺IR(纯净的)：1683cm-1，MS(EI)：356(M+)3.N-取代的二溴酰胺的环合反应(反应方案2，2→3)3.1.制备碳酸(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯
向剧烈搅拌着的18.39克(42.86毫摩尔)碳酸(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)苯基酯叔丁基酯在200毫升二氯甲烷和15克50％氢氧化钠溶液中的混合物中加入1.8克Dowex 2×10。4小时后，在室温用水洗涤该混合物两次，有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到14.6克(97％)产物，为无色结晶。熔点148-150℃；IR(KBr)：1751，1697cm-13.2.(RS)-3-溴-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)吡咯烷-2-酮
向剧烈搅拌着的11.52克(31毫摩尔)(RS)-2，4-二溴-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)丁酰胺在175毫升乙酸乙酯和36毫升50％氢氧化钠溶液中的混合物中加入0.98克Dowex 2×10。15分钟后，在室温下，将该悬浮液倒入冰和乙酸乙酯的混合物中，分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。一旦浓缩，该产物即从溶液中分离。过滤收集产物，得到7.11克(79％)黄色粉末。IR(KBr)：1698，1622，1490cm-1，MS(EI)：293(M+)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：3.3.(RS)-3-溴-1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮熔点100-102℃；IR(KBr)：1703cm-13.4.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-三苯甲基苯甲酰胺IR(KBr)：1730，1688，1487cm-1，MS(EI)：524(M)+3.5.(RS)-3-溴-1-萘-2-基吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1702cm-1，MS(EI)：289(M)+3.6.(RS)-3-溴-1-(2-氟苄基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1703，1586，1490cm-1，MS(EI)：192(M-Br)3.7.(RS)-3-溴-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1700，1602cm-1，MS(EI)：283(M)+3.8.(RS)-3-溴-1-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮IR(纯净的)：1700，1600cm-1，MS(EI)：283(M)+3.9.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸叔丁基酯IR(纯净的)：1705，1612cm-1，MS(EI)：274(M-Br)3.10.(RS)-3-溴-1-(4-硝基苄基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1685，1604，1517cm-1，MS(EI)：219(M-Br)3.11.(RS)-3-溴-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-2-酮IR(纯净的)：1703，1620cm-1，MS(EI)：242(M-Br)3.12.(RS)-1-苄基-3-溴-吡咯烷-2-酮IR(纯净的)：1701，1426cm-1，MS(ISP)：256.3(M+H)+3.13.(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯乙酸叔丁基酯(1构型异构体)IR(KBr)：1743，1686cm-1，MS(EI)：252(M-COOtBu)3.14.(RS)-[4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯IR(KBr)：3425，1692，1527cm-1，MS(ISP)：289(M-HBr)3.15.(RS)-[4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸烯丙基酯IR(KBr)：3288，1686，1536cm-1，MS(CI)：370(M+MH4)+3.16.(RS)-和(SR)-3-溴-1-[(RS)-四氢呋喃-2-基甲基]吡咯烷-2-酮的混合物IR((纯净的)：1698cm-1，MS(ISP)：250.2(M+H)+3.17.(RS)-3-溴-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-2-酮IR(纯净的)：3105，1699cm-1，MS(EI)：180(M-Br)+3.18.(RS)-3-溴-1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1704cm-1，MS(EI)：269(M+)3.19.(RS)-3-溴-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1717cm-1，MS(EI)：275(M+)3.20.(RS)-或(SR)-3-溴-1-[(RS)-2-氧代四氢呋喃-3-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1775，1707cm-1，MS(EI)：168(M-Br)+3.21.(RS)-3-溴-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1704，1632，1492cm-13.22.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯IR(纯净的)：1697，1648cm-1，MS(ISP)：331.3(M+H)+3.23.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸乙基酯IR(KBr)：1698.1670cm-1，MS(ISP)：319.3(M+H)+4.将酰氯直接转化为溴内酰胺(反应方案2，1→3)4.1.使用Dowex催化剂4.1.1.制备(RS)-3-溴-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮
向7毫升(72.8毫摩尔)间氟苯胺在175毫升二氯甲烷中的溶液中加入35毫升水，并将该两相混合物冷却到0℃，剧烈搅拌。用10分钟滴加17.5克(66.2毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)在35毫升二氯甲烷中的溶液，然后滴加溶解在6毫升水中的3.18克(79.4毫摩尔)氢氧化钠。2.5小时后，在0-10℃，再加入170毫升50％氢氧化钠溶液和3克Dowex 2×10。2.5小时后，在室温将该混合物倒入300毫升冰水中，分离各相，水相用250毫升二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用各300毫升的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到米色粉末，将其从乙醚中digerate，得到10.9克(63％)无色产物。IR(KBr)：1703cm-1；MS(EI)：257(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)4.1.2.(RS)-3-溴-1-(2-氯吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
将剧烈搅拌着的7.1毫升(55毫摩尔)3-溴-2-氯吡啶在25毫升2N氢氧化钠和1.25毫升THF中的溶液冷却至10℃，用40分钟滴加)2，4-二溴丁酰氯1)(13.2克，50毫摩尔)，然后加入50毫升二氯甲烷。2小时后，在室温加入70毫升二氯甲烷、30毫升50％氢氧化钠溶液和1.6克Dowex 2×10。18小时后，将该混合物倒入120毫升冰水中，分离各相，水相用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用各200毫升的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到米色固体，该固体经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯)。产量：7.61克(56％)淡黄色油IR(纯净的)：1712，1563cm-1；MS(EI)：274(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：4.1.3.(RS)-3-溴-1-萘-1-基吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1702cm-1，MS(EI)：289(M)+4，1.4.(RS)-3-溴-1-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1700cm-1，MS(EI)：307(M)+4.1.5.(RS)-3-溴-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1689cm-1，MS(EI)：269(M)+4.1.6.(RS)-3-溴-1-(2，2-二苯基-1，3-苯并dioxal-5-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1688cm-1，MS(EI)：435(M+)4.1.7.碳酸(RS)-3-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯IR(KBr)：1754，1701cm-1，MS(EI)：298(M-t-Bu)4.1.8.碳酸(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氟苯基酯叔丁基酯IR(KBr)：1765，1703cm-1，MS(EI)：358(M-CH3)4.1.9.(RS)-3-溴-1-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1707cm-1，MS(EI)：269(M+)4.1.10.(RS)-N-[4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基]琥珀酰胺酸叔丁基酯IR(KBr)：1723，1681，1602，1536cm-1，MS(ISP)：427.4(M+H)+4.1.11.碳酸(RS)-3-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基酯叔丁基酯IR(KBr)：1757，1703，1610cm-1，MS(ISP)：378.2(M+NH4)+4.1.12.(RS)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡咯烷-2-酮IR(膜)：1701，1616，1591cm-1，MS(EI)：192(M-Br)4.1.13.(RS)-3-溴-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1682，1610cm-1，MS(EI)：204(M-HBr)4.1.14.(RS)-3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-酮IR(膜)：1699，1510cm-1，MS(EI)：192(M-Br)4.1.15.5-溴-6-(2，2-二甲氧基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯1H-NMR(CDCl3，250MHz)：8.8(sb，1H)，7.8(m，2H)，7.6(dd，1H)，4.8(q，1H)，3.7(m，2H)，2.5(m，2H)4.1.16.碳酸4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氟苯基酯叔丁基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)：7.4(t，1H)，7.0(m，2H)，4.6(q，1H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，2.8(m，2H)，2.5(m，1H)，1.5(s，9H)4.1.17.(RS)-3-溴-1-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)：1710，1610cm-1，MS(EI)：259(M)+4.1.18.碳酸(RS)-2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯IR(KBr)：1752，1699，1604cm-1，MS(ISP)：356.3(M+H)+4.1.19.(RS)-2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸乙基酯IR(KBr)：1710，1534cm-1，MS(EI)：317(M)+4.1.20.(RS)-2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸烯丙基酯IR(KBr)：1717，1534cm-1，MS(EI)：329(M)+4.2.不使用催化剂，使用有机碱4.2.1.(RS)-3-溴-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-2-酮
将36.7克(363毫摩尔)2-氨基-1，3，4-噻二唑和3.5克(29毫摩尔)4-二甲氨基吡啶在500毫升1，3-二甲基咪唑烷-2-酮和145毫升三乙胺中的溶液冷却至0℃，加入104.8克(400毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)，并保持温度低于5℃。2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到19.45克(21.5％)黄色产物。IR(KBr)：1723，1685cm-1；MS(EI)：249(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)4.3.不使用催化剂，使用无机碱4.3.1.(RS)-3-溴-1-嘧啶-2-基吡咯烷-2-酮
将4.3克(45.5毫摩尔)2-氨基嘧啶和3.67毫升(45.5毫摩尔)吡啶在22毫升二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。用1小时滴加13.22克(50毫摩尔)2，4-二溴丁酰氯1)在22毫升二氯甲烷中的溶液，并用30分钟将该混合物温热至室温。蒸发溶剂后，加入300毫升水和6.3克(45.4毫摩尔)碳酸钾，并将该溶液回流1.5小时。然后用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到2.3克(21％)米色结晶。熔点94-97℃，IR(KBr)：1723，1685cm-1；MS(EI)：241(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)5.制备三苯基磷盐，Wittig试剂(反应方案2，3→4)5.1.制备溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷
将14.6克(41毫摩尔)碳酸(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯和14克(53.4毫摩尔)三苯膦在250毫升苯中的溶液回流48小时。过滤收集固体物质，用苯和正己烷洗涤并真空干燥(14.72克)。将母液再回流72小时，又得到一批4.4克产物。总产量：19.12克(75.5％)无色结晶。熔点147-150℃；IR(KBr)：1756，1690cm-1；MS(ISP)：538.5(M+)5.2.溴化(RS)-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷
将7.11克(24.1毫摩尔)(RS)-3-溴-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)吡咯烷-2-酮和6.7克(25.5毫摩尔)三苯膦在110毫升THF中的溶液回流7天。过滤收集固体物质，用THF洗涤并干燥。产量：11.63克(87％)无色粉末。IR(KBr)：1695，1485，1437cm-1；MS(ISP)：476.3(M+)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：5.3.溴化(RS)-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷熔点135-137℃；IR(KBr)：1695cm-1，MS(ISP)：467.4(M)+5.4.溴化(RS)-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)：1691cm-1，MS(ISP)：472.6(M)+5.5.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基鏻IR(KBr)：1700cm-1，MS(ISP)：522.5(M)+5.6.溴化(RS)-(1-萘-2-基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基鏻IR(KBr)：1691cm-1，MS(ISP)：472.4(M)+5.7.溴化(RS)-[1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1685cm-1，MS(ISP)：452.5(M)+5.8.溴化(RS)-[1-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1697cm-1，MS(ISP)：490.4(M)+5.9.溴化(RS)-[1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1695cm-1，MS(ISP)：440.4(M)+5.10.溴化(RS)-[1-(2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1688cm-1，MS(ISP)：618.3(M)+5.11.溴化(RS)-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1694cm-1，MS(ISP)：538.4(M)+5.12.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1764，1693cm-1，MS(ISP)：556.3(M)+5.13.溴化(RS)-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1692cm-1，MS(ISP)：707.4(M)+5.14.溴化(RS)-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1684cm-1，MS(ISP)：452.4(M)+5.15.溴化(RS)-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷1H-NMR(CDCl3，250MHz)：10.2(sb，1H)，7.9(m，15H)，7.2(dd，1H)，6.8(m，1H)，6.5(d，1H)，5.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.5(m，1H)5.16.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷1H-NMR(CDCl3，250MHz)：7.7-8.0(m，15H)，7.1-7.4(m，3H)，5.9(m，1H)，4.0(m，1H)，3.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，1.5(s，9H)5.17.溴化(RS)-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1707，1502cm-1，MS(ISP)：440.4(M)+5.18.溴化(RS)-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷1H-NMR(CDCl3，250MHz)：7.7-8.0(m，15H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.9(dd，1H)，6.7(m，1H)，5.8(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，1.4(s，9H)5.19.溴化(RS)-和(SR)-[1-[(RS)-叔丁氧羰基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷混合物IR(KBr)：1733，1688，1438cm-1，MS(ISP)：536.5(M)+5.20.溴化(RS)-[1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1684，1586，1438cm-1，MS(ISP)：454.4(M)+5.21.溴化(RS)-[1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1685，1436cm-1，MS(ISP)：466.4(M)+5.22.溴化(RS)-[1-(3-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1756，1687，1438cm-1，MS(ISP)：552.1(M)+5.23.溴化(RS)-[1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：2748，1691，1588cm-1，MS(ISP)：454.3(M)+5.24.溴化(RS)-[1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1683，1436cm-1，MS(ISP)：466.4(M)+5.25.溴化(RS)-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1724，1688，1602cm-1，MS(ISP)：607(M)+5.26.溴化(RS)-[1-(4-烯丙氧羰基氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：3427，1720，1687cm-1，MS(ISP)：535(M)+5.27.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1690，1611，1438cm-1，MS(ISP)：536.4(M)+5.28.溴化(RS)-[2-氧代-1-(4-硝基苄基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1688，1603，1518cm-1，MS(ISP)：481.3(M)+5.29.溴化(RS)-[1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1684，1615，1512cm-1，MS(ISP)：466.3(M)+5.30.溴化(RS)-[1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1685，1602，1509cm-1，MS(ISP)：454.4(M)+5.31.溴化(RS)-[2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1686，1617，1438cm-1，MS(ISP)：504.4(M)+5.32.溴化(RS)-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)：2796，1682，1438cm-1，MS(ISP)：436.8(M)+5.33.溴化(RS)-三苯基-(1-噻吩-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)：2784，1685，1480cm-1，MS(ISP)：442.5(M)+5.34.溴化(RS)-[2-氧代-1-(三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：3432，1695，1439cm-1，MS(ISP)：670.2(M)+5.35.溴化[(RS)-和[(SR)-2-氧代-1-[(RS)-四氢呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-基]三苯基磷混合物IR(纯净的)：1684，1590，1437cm-1，MS(ISP)：430.5(M)+5.36.溴化(RS)-[1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1699，1438cm-1，MS(ISP)：452.4(M)+5.37.溴化(RS)-(2-氧代-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)：1717，1658，1566cm-1，MS(LDP)：424.2(M)+5.38.溴化(RS)-[1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1708cm-1，MS(ISP)：458.3(M)+5.39.溴化(RS)-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1695cm-1，MS(ISP)：457.4(M)+5.40.溴化[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)：1683，1436cm-1，MS(ISP)：501.5(M)+5.41.溴化(RS)-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1684，1437cm-1，MS(ISP)：513(M)+5.42.溴化[(RS)-和[(SR)-2-氧代-1-[(RS)-2-氧代四氢呋喃-3-基]吡咯烷-3-基]三苯基磷混合物IR(HBr)：1776，1689cm-1，MS(ISP)：430.4(M)+5.43.溴化(RS)-[2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1698，1685，1471cm-1，MS(ISP)：430.3(M)+5.44.溴化(RS)-[1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)：1703，1435cm-1，MS(ISP)：500(M)+5.45.溴化(RS)-[1-(3-烯丙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)：1705，1437cm-1，MS(ISP)：512(M)+6.2-头孢烯醛(1)或3-头孢烯醛(2)与Wittig试剂(3)反应反应方案1。6.1.制备(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯
将12.11克(24.49毫摩尔)(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯和17.17克(27.77毫摩尔)溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯磷在250毫升1，2-二氯乙烷/1，2-环氧丁烷(1∶1)中的混合物回流3.5小时。蒸发该溶液，残余物经硅胶色谱纯化(25克，Merck，40-63mm，230 bis 400目，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到9.81克(53％)无色结晶。IR(KBr)：1781，1750，1691cm-1，MS(ISP)：754.5(M)+6.2.(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯
将5.25克(10.6毫摩尔)(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯和6.5克(11.7毫摩尔)溴化(RS)-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯磷在175毫升1，2-环氧丁烷和85毫升DMSO中的混合物回流2.5小时。浓缩该溶液，残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到9.81克(53％)无色结晶。IR(KBr)：1782，1719，1684cm-1，MS(ISP)：692.5(M+H+)
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：6.3.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1726，1696cm-1，MS(ISP)：683.4(M+H)+6.4.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1719cm-1，MS(ISP)：688.5(M+H)+6.5.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1708cm-1，MS(ISP)：738.5(M+H)+6.6.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1754，1692cm-1，MS(ISP)：754.3(M+H)+6.7.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1718，1686cm-1，MS(ISP)：834.2(M+H)+6.8.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1695cm-1，MS(ISP)：772.2(M+H)+6.9.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-叔丁氧羰基苯基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1726，1683cm-1，MS(ISP)：923.4(M+H)+6.10.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1741，1691cm-1，MS(ISP)：668.3(M+H)+6.11.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)：9.1(s，1H)，7.3(m，10H)，6.8-7.1(m，5H)，6.7(s，1H)，5.2-5.5(m，4H)，3.6-3.9(m，2H)，2.8-3.1(m，2H)，1.5(s，9H)6.12.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)：7.5(t，1H)，7.3(m，10H)，6.9(s，1H)，6.6(s，1H)，5.2-5.5(m，4H)，3.7(m，2H)，2.9(m，2H)，1.6(s，9H)，1.5(s，9H)6.13.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1781，1701cm-1，MS(ISP)：656.2(M+H)+6.14.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)：6.9-7.4(m，15H)，6.9(s，1H)，6.6(s，1H)，5.2-5.5(m，4H)，3.5-3.8(m，2H)，3.7-3.0(m，2H)，1.5(s，9H)6.15.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[(R)-和[(S)-叔丁氧羰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1784，1737，1687，1641cm-1，MS(ISP)：751.9(M+H)+6.16.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1743，1682cm-1，MS(ISP)：670.3(M+H)+6.17.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1742，1682cm-1，MS(ISP)：682.3(M+H)+6.18.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1718，1684cm-1，MS(ISP)：768.1(M+H)+6.19.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1780，1744，1715，1680cm-1，MS(ISP)：669.9(M+H)+6.20.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1781，1743，1716，1680cm-1，MS(ISP)：682.2(M+H)+6.21.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1723，1686cm-1，MS(ISP)：840.5(M+NH4)+6.22.(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1781，1727，1679cm-1，MS(ISP)：751.7(M+H)+6.23.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1712，1638cm-1，MS(ISP)：752.4(M+H)+6.24.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1781，1742，1716，1682cm-1，MS(ISP)：697.3(M+H)+6.25.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1742，1680cm-1，MS(ISP)：682.3(M)+6.26.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1743，1717，1681cm-1，MS(ISP)：670.3(M+H)+6.27.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1781，1718，1684cm-1，MS(ISP)：720.3(M+H)+6.28.(E)-(2R，6R，7R)-3-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1743，1717，1682cm-1，MS(ISP)：652.3(M+H)+6.29.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1781，1741，1716，1682cm-1，MS(ISP)：658.4(M+H)+6.30.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1741，1717，1690cm-1，MS(ISP)：903.4(M+NH4)+6.31.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和[(S)-四氢呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物 IR(KBr)：1781，1743，1716，1680cm-1，MS(ISP)：646.2(M+H)+6.32.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1744，1689cm-1，MS(ISP)：717.5(M+H)+6.33.(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1701，1645cm-1，MS(ISP)：729.4(M+H)+6.34.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1743，1700，1635cm-1，MS(ISP)：673.4(M+H)+6.35.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和[(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物IR(KBr)：1781，1741，1716，1686，1639cm-1，MS(ISP)：646.3(M+H)+6.36.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1773，1703cm-1，MS(ISP)：716.4(M+H)+6.37.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-烯丙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯 IR(KBr)：1782，1713cm-1，MS(ISP)：750(M+Na)+6.38.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1779，1664cm-1，MS(ISP)：687.3(M+H)+6.39.(E6.30.)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-羧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1782，1712cm-1，MS(ISP)：688.2(M+H)+7.将化合物(4)转化为亚砜(5)反应方案17.1.制备(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲醛二苯甲基酯的混合物
在4℃，向11.3克(15毫摩尔)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在120毫升二氯甲烷中的溶液中加入3.27克(15毫摩尔)80-90％间氯过苯甲酸在60毫升二氯甲烷中的溶液。1小时后，依次用冷却的10％硫代硫酸钠水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥后，除去溶剂，残余物经闪式硅胶柱色谱纯化(3∶2乙酸乙酯/己烷)，得到10.59克(91.7％)黄色泡沫状产物。IR(KBr)：1799，1757，1723cm-1，MS(ISP)：770.5(M+H)+7.2.制备(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物
在4℃，向5.27克(7.62毫摩尔)(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在45毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.73克(7.62毫摩尔)70-75％间氯过苯甲酸在25毫升二氯甲烷中的溶液。2小时后，依次用冷却的10％硫代硫酸钠水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥后，除去溶剂，残余物经闪式硅胶柱色谱纯化(丙酮∶己烷＝2∶1)，得到4.85克(90％)黄色泡沫状产物。IR(KBr)：1797，1721，1496cm-1，MS(ISP)：708(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：7.3.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1721cm-1，MS(ISP)：716.4(M+NH4)+7.4.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1722，1049cm-1，MS(ISP)：704.5(M+H)+7.5.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1799，1710cm-1，MS(ISP)：754.3(M+H)+7.6.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1799，1710cm-1，MS(ISP)：754.3(M+H)+7.7.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1798，1723cm-1，MS(ISP)：850.2(M+H)+7.8.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1789，1767，1723cm-1，MS(ISP)：788.3(M+H)+7.9.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲酰基苯基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1795，1718，1671cm-1，MS(ISP)：939.4(M+H)+7.10.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1719cm-1，MS(ISP)：684.3(M+H)+7.11.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1798，1727，1695cm-1，MS(ISP)：768.1(M+H)+7.12.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1796，1721，1689cm-1，MS(ISP)：686.3(M+H)+7.13.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1795，1721，1687cm-1，MS(ISP)：698.3(M+H)+7.14.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1758，1729，1690cm-17.15.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1795，1721，1690cm-1，MS(ISP)：686(M+H)+7.16.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1795，1721，1685cm-1，MS(ISP)：698.2(M+H)+7.17.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：3425，1796，1723cm-1，MS(ISP)：856.8(M+NH4)+7.18.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1796，1723，1525cm-1，MS(ISP)：789.9(M+Na)+7.19.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1798，1715cm-1，MS(ISP)：768.5(M+H)+7.20.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1795，1721，1688cm-1，MS(ISP)：713.3(M+H)+7.21.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1796，1722，1684cm-1，MS(ISP)：698.2(M+H)+7.22.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1795，1721，1686cm-1，MS(ISP)：686.2(M+H)+7.23.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1722，1498cm-1，MS(ISP)：736.3(M+H)+7.24.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KB r)：1796，1722，1686cm-1，MS(ISP)：668.3(M+H)7.25.(E)-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1798，1723cm-1，MS(ISP)：770.0(M+H)+7.26.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物1H-NMR(CDCl3，250MHz)：8.9(s，1H)，6.7-7.5(m，15H)，5.7-5.9(m，2H)，4.5(d，1H)，4.0(d，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.2(d，1H)，2.6-3.0(m，2H)7.27.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物1H-NMR(CDCl3，250MHz)：7.2-7.5(m，11H)，7.0(m，4H)，5.7-5.9(m，2H)，4.5(d，1H)，4.0(d，1H)，3.5-3.8(m，2H)，3.2(d，1H)，2.5-2.9(m，2H)，1.6(s，9H)，1.5(s，9H)7.28.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物1H-NMR(CDCl3，250MHz)：6.9-7.5(m，16H)，5.7-5.9(m，2H)，4.5(d，1H)，4.0(d，1H)，3.6-3.9(m，2H)，3.2(d，1H)，2.5-3.0(m，2H)，1.5(s，9H)7.29.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1796，1721，1687，1633cm-1，MS(ISP)：674.3(M+H)+7.30.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1722，1495cm-1，MS(ISP)：919.4(M+NH4)+7.31.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物(呋喃部分的构型R∶S＝1∶1)IR(KBr)：1795，1721，1684cm-1，MS(ISP)：662.2(M+H)+7.32.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1723，1691cm-1，MS(ISP)：733.5(M+H)+7.33.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1720，1699，1499cm-1，MS(ISP)：745.1(M+H)+7.34.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1797，1720cm-1，MS(ISP)：689.4(M+H)+7.35.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代四氢呋喃-3-基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物(呋喃部分的构型R∶S＝1∶1)IR(KBr)：1790，1722，1695cm-1，MS(ISP)：662.3(M+H)+7.36.(E)-(5R，6R，7R)-或-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(呋喃部分的构型R∶S＝1∶1)IR((KBr)：1793，1716cm-1，MS(ISP)：703.2(M+H)+8.亚砜(5)的去氧作用反应方案18.1.三溴化磷法8.1.1.制备(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯
在-30℃，向10.45克(13.57毫摩尔)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在120毫升二氯甲烷、12.1毫升N-甲基乙酰胺和12.8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5.1毫升三溴化磷在15毫升二氯甲烷中的溶液。搅拌该混合物1小时，然后将其倒入搅拌着的20克碳酸氢钠在250毫升冰水中的溶液中。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用正己烷搅拌，过滤收集固体物质(9.85克，96.3％)。IR(KBr)：1787，1758，1722cm-1，MS(ISP)：754.5(M+H)+8.1.2.(E)-(6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯
在-30℃，向5.1克(7.2毫摩尔)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在53毫升二氯甲烷、6.3毫升N-甲基乙酰胺和6.8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.7毫升(28.8毫摩尔)三溴化磷在13毫升二氯甲烷中的溶液。搅拌该混合物30分钟，然后将其倒入冰水中。分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(丙酮∶己烷＝2∶1)。产量：3.1克(62％)，黄色粉末。IR(KBr)：1786，1721，1627cm-1，MS(ISP)：426.6(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：8.1.3.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1721cm-18.1.4.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1720cm-1，MS(ISP)：688.3(M+H)+8.1.5.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1721，1679cm-1，MS(ISP)：834.2(M+H)+8.1.6.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1758，1721cm-1，MS(ISP)：754.3(M+H)+8.1.7.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1772，1721cm-1，MS(ISP)：772.3(M+H)+8.1.8.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲酰基苯基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1722，1682cm-1，MS(ISP)：923.4(M+H)+8.1.9.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1721cm-1，MS(ISP)：668.3(M+H)+8.1.10.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1780，1721，1687cm-1，MS(ISP)：670.3(M+H)+8.1.11.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1721，1687cm-1，MS(ISP)：682.3(M+H)+8.1.12.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1758，1721cm-1，MS(ISP)：785.1(M+H)+8.1.13.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1721，1688cm-1，MS(ISP)：669.8(M+H)+8.1.14.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1720，1686cm-1，MS(ISP)：682.2(M+H)+8.1.15.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1722，1687cm-1，MS(ISP)：845.8(M+Na)+8.1.16.(E)-(6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1722，1529cm-1，MS(ISP)：773.6(M+Na)+8.1.17.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯 IR(KBr)：1787，1714cm-1，MS(ISP)：752.5(M+H)+8.1.18.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1720，1688cm-1，MS(ISP)：697.3(M+H)+8.1.19.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1722，1685cm-1，MS(ISP)：682.2(M+H)+8.1.20.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1722，1685cm-1，MS(ISP)：670.2(M+H)+8.1.21.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1721，1689cm-1，MS(ISP)：720.4(M+H)+8.1.22.(E)-(6R，7R)-3-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1721，1686cm-1，MS(ISP)：652.3(M+H)+8.1.23.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[(R)-和-[(S)-叔丁氧羰基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)：1788，1728，1690cm-1，MS(ISP)：752.1(M+H)+8.1.24.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1721cm-1，MS(ISP)：668.4(M+H)+8.1.25.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1721cm-1，MS(ISP)：688.4(M+H)+8.1.26.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1721cm-1，MS(ISP)：656.3(M+H)+8.1.27.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-亚基甲基苯基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1721cm-1，MS(ISP)：706.3(M+H)+8.1.28.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氢呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物IR(KBr)：1785，1720，1685cm-1，MS(ISP)：646.3(M+H)+8.1.29.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1721，1640cm-1，MS(ISP)：903.4(M+NH4)+8.1.30.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1719cm-1，MS(ISP)：668.2(M+H)+8.1.31.(E)-(6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1701cm-1，MS(ISP)：729.0(M+H)+8.1.32.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯乙酸盐IR(KBr)：1785，1719，1682，1494cm-1，MS(ISP)：645.4(M+H)+8.1.33.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1720，1689cm-1，MS(ISP)：717.4(M+H)+8.1.34.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[-[1-(3-叔丁氧羰基丙酰基)哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1722，1688，1645cm-1，MS(ISP)：823.8(M+Na)+8.1.35.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1717cm-1，MS(ISP)：640.4(M+H)+8.1.36.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1719cm-1，MS(ISP)：646.2(M+H)+8.1.37.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1787，1714cm-1，MS(ISP)：674.2(M+H)+8.1.38.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1783，1720，1686，1633cm-1，MS(ISP)：658.3(M+H)+8.1.39.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1[(R)-和-[(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物IR(KBr)：1783，1720，1692cm-1，MS(ISP)：646.3(M+H)+8.1.40.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1718cm-1，MS(ISP)：696.1(M+H)+8.1.41.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝1.29(t，3H)；1.49(s，9H)；2.63(m，1H)；2.82(m，1H)；3.61(m，3H)；3.81(m，1H)；4.25(q，2H)；5.03(d，1H)；5.67(m，1H)；7.01(s，1H)；7.12(d，1H)；7.3-7.5(m，12H)8.1.42.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-氰基噻吩-2-基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1786，1720cm-1，MS(ISP)：686.4(M+H)+8.1.43.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1785，1682cm-1，MS(ISP)：687.4(M+H)+8.2.碘化钠法8.2.1.制备(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯
向3.92克(5.22毫摩尔)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在60毫升丙酮中的溶液中加入3.86克(26.1毫摩尔)碘化钠。将该混合物冷却至-20℃，用10分钟加入3.6毫升(26.1毫摩尔)三氟乙酸酐，保持温度低于0℃。1小时后，加入乙酸乙酯，用50毫升10％亚硫酸氢钠溶液和盐水。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物与乙醚和己烷一起搅拌，经过滤收集固体，并干燥。产量：3.07克(88％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)6.8-7.5(m，15H)，5.7(m，1H)，5.4(d，1H)，5.0(d，1H)，3.5-3.9(m，4H)，2.5-2.9(m，2H)，1.5(s，9H)。
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：8.2.2.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.1-7.4(m，15H)，7.0(s，1H)，5.7(m，1H)，5.4(dd，1H)，3.6-3.8(m，4H)，2.5-2.9(m，2H)，1.5(s，9H)。8.2.3.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.2-7.5(m，12H)，7.0(m，3H)，5.7(m，1H)，5.3(d，1H)，5.0(d，1H)，3.5-3.8(m，4H)，2.5-2.9(m，2H)，1.5(s，9H)。8.2.4.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)：1784，1721cm-1，MS(ISP)：753.9(M+H)+9.除去氨基和/或羧基保护基(反应方案1(6)→(7))9.1.在三氟乙酸和苯甲醚存在下9.1.1.制备(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
在0℃，向9.78克(12.97毫摩尔)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯在100毫升二氯甲烷和10毫升苯甲醚中的溶液中加入50毫升三氟乙酸。在室温2小时后，将该混合物浓缩，倒入乙醚中。经过滤收集所得固体，用乙醚和己烷洗涤(5.12克，96.2％)。IR(KBr)：1778，1676cm-1，MS(ISP)：388.4(M+H)+9.1.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
在0℃，向0.5克(0.72毫摩尔)(E)-(6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在4.8毫升二氯甲烷和0.45毫升苯甲醚中的溶液中加入2.42毫升三氟乙酸。4.5小时后，将该混合物浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用乙醚处理。经过滤收集所得固体，与乙酸乙酯一起搅拌并通过过滤收集。产量：185毫克(60％)米色粉末IR(KBr)：1777，1677，1625cm-1，MS(ISP)：692.8(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：9.1.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1785，1690cm-1，MS(ISP)：415.4(M-H)-9.1.4.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1786，1691cm-1，MS(ISP)：416.3(M+H)+9.1.5.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1789，1687cm-1，MS(ISP)：402.4(M+H)+9.1.6.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1795，1692cm-1，MS(ISP)：390(M+H)+9.1.7.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1785cm-19.1.8.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3，4-二羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1775，1673cm-1，MS(ISP)：404.2(M+H)+9.1.9.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1776，1678cm-1，MS(ISP)：406.3(M+H)+9.1.10.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1684cm-1，MS(ISP)：402.3(M+H)+9.1.11.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐1H-NMR(DMSO，250MHz)9.8(b，1H)，6.8-7.4(m，6H)，5.2(dd，2H)，4.0(b，2H)，3.7(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)9.1.12.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐1H-NMR(DMSO，250MHz)10.1(sb，1H)，7.4(s，1H)，6.9-7.2(m，2H)，6.7(m，2H)，5.2(dd，2H)，4.0(dd，2H)，3.7(m，2H)，3.0-3.3(m，2H)9.1.13.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐1H-NMR(DMSO，250MHz)6.9-7.6(m，7H)，5.1(d，1H)，4.9(d，1H)，3.9(sb，1H)，3.8(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)9.1.14.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1794，1620cm-1，MS(ISP)：386.2(M-H)-9.1.15.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[(R)-和-[(S)-羧基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的混合物IR(KBr)：1786，1743，1681，1623cm-1，MS(ISP)：430.2(M+H)+9.1.16.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：3435，1785，1682cm-1，MS(ISP)：404.3(M+H)+9.1.17.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1788，1680，1623cm-1，MS(ISP)：416.4(M+H)+9.1.18.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-羟基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1788，1677，1617cm-1，MS(ISP)：402.3(M+H)+9.1.19.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1787，1682，1616cm-1，MS(ISP)：404.3(M+H)+9.1.20.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1687，1681，1610cm-1，MS(ISP)：416.4(M+H)+9.1.21.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[4-(3-羧基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1670，1605cm-1，MS(ISP)：523.5(M+Na)+9.1.22.(E)-(6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：3411，1781，1724，1676cm-1，MS(ISP)：507.5(M+Na)+9.1.23.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1784，1682，1614cm-1，MS(ISP)：430.3(M+H)+9.1.24.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1679，1611cm-1，MS(ISP)：431.3(M+H)+9.1.25.(E)-(6R，7R)-7-氨基-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：3433，1786，1679，1613cm-1，MS(ISP)：416.4(M+H)+9.1.26.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1783，1683，1605cm-1，MS(ISP)：404.3(M+H)+9.1.27.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1783，1681，1620cm-1，MS(ISP)：454.4(M+H)+9.1.28.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1786，1682，1619cm-1，MS(ISP)：386.3(M+H)+9.1.29.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1679，1630cm-1，MS(ISP)：378.3(M+H)+9.1.30.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氢呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的1∶1混合物IR(KBr)：1785，1680，1622cm-1，MS(ISP)：380.3(M+H)+9.1.31.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1786，1694，1619cm-1，MS(ISP)：402.3(M+H)+9.1.32.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐 IR((KBr)：1781，1701，1620cm-1，MS(ISP)：374.3(M+H)+9.1.33.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1782，1699，1625cm-1，MS(ISP)：408.2(M+H)+9.1.34.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1782，1694cm-1，MS(ISP)：422.3(M-H+NH3)-9.1.35.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-羧基丙酰基)哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1784，1674，1626cm-1，MS(ISP)：501.1(M+Na)+9.1.36.(E)-(6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1778，1695cm-1，MS(ISP)：463.0(M+H)+9.1.37.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1789，1685cm-1，MS(ISP)：451.3(M+H)+9.1.38.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1777，1678，1632cm-1，MS(ISP)：380.3(M+H)+9.1.39.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1783，1694，1621cm-1，MS(ISP)：380.2(M+H)+9.1.40.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯三氟乙酸盐IR(KBr)：1785，1681，1622，1406cm-1，MS(ISP)：392.3(M+H)+9.1.41.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1773，1703cm-1，MS(ISP)：450(M+H)+9.1.42.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1792，1682cm-1，MS(ISP)：419.2(M-H)-9.1.43.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-(3-氰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1785，1685cm-1，MS(ISP)：403.1(M+H)+9.2.在三氟乙酸和三乙基甲硅烷存在下9.2.1.制备(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
向冷却的1.39毫升(8.78毫摩尔)三乙基甲硅烷在28毫升三氟乙酸中的溶液中分批加入7.72克(8.36毫摩尔)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲酰基苯基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯。在0℃经过45分钟并且在室温经过4小时后，将该混合物浓缩至原体积的1/2，并将其倒入50毫升冰冷却的乙醚中并搅拌1小时。经过滤收集固体并干燥，得到3.88克(99％)黄色物质。IR(KBr)：1778，1666cm-1，MS(ISP)：415.3(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：9.2.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1791，1691cm-1，MS(ISP)：440.4(M+H)+9.2.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-萘-2-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1787，1686cm-1，MS(ISP)：422.4(M+H)+9.2.4.(E)-(6R，7R)-7-氨基-2-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1779，1686cm-1，MS(ISP)：422.4(M+H)+10.化合物(7)的酰基化作用(反应方案1(7)→(8))10.1.制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
向搅拌着的820毫克(2毫摩尔)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的悬浮液中加入1.4克(2.56毫摩尔)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸1-苯并三唑酯。在室温2小时后，将该混合物浓缩，将残余物溶于150毫升乙酸乙酯中，用25毫升水洗涤两次。将有机相浓缩至其原体积的约1/3。这时产物开始结晶。经过滤收集产物，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥，得到1.12克(70％)黄色结晶。IR(KBr)：1784，1679cm-1，MS(ISP)：799.4(M+H)+10.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
向搅拌着的670毫克(1.31毫摩尔)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐在22毫升DMF中的悬浮液中加入0.785克(1.44毫摩尔)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸1-苯并三唑酯。在室温21小时后，将该混合物浓缩，将残余物溶于700毫升乙酸乙酯中，过滤收集固体。将固体悬浮在10毫升水中，并搅拌1.5小时，经过滤收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，并干燥，得到635毫克(58％)米色粉末。IR(KBr)：1777，1677，1625cm-1，MS(ISP)：837.2(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：10.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1689cm-1，MS(ISP)：828.4(M+H)+10.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1687cm-1，MS(ISP)：833.2(M+H)+10.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1686cm-1，MS(ISP)：848.2(M-H+NH3)+10.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1784，1684cm-1，MS(ISP)：828.1(M-H+NH3)10.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1691cm-1，MS(ISP)：825.2(M-H)-10.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(3-三氟苯基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1689cm-1，MS(ISP)：851.2(M+H)+10.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1783，1679cm-1，MS(ISP)：799.2(M+H)+10.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-1-(3，4-二羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1777，1671cm-1，MS(ISP)：815.2(M+H)+10.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1782，1678cm-1，MS(ISP)：817.0(M+H)+10.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1782，1680cm-1，MS(ISP)：813.3(M+H)+10.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1766，1666cm-1，MS(ISP)：842.2(M+H)+10.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)10(d，1H)，9.8(s，1H)，6.8-7.4(m，20H)，6.6(s，1H)，6.05(q，1H)，5.3(d，1H)，4.0(b，2H)，3.8(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)10.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)10.1(s，1H)，10.0(d，1H)，7.3(m，17H)，6.7(m，4H)，6.1(m，1H)，5.3(d，1H)，4.0(m，2H)，3.7(m，2H)，3.0-3.3(m，2H)10.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)14.0(b，1H)，10.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.4-8.0(m，3H)，7.2-7.4(m，17H)，6.6(s，1H)，6.0(dd，1H)，5.3(d，1H)，4.0(sb，2H)，3.8(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)10.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[(R)-和-[(S)-羧基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的混合物IR(KBr)：1780，1675，1630cm-1，MS(ISP)：841.3(M+H)+10.18.(6R，7R)-3-[(E)-1-(4-烯丙氧羰基氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1781，1725，1678cm-1，MS(ISP)：911.9(M+NH3-H)+10.19.(6R，7R)-3-[(E)-1-(4-氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：3428，1778，1669cm-1，MS(ISP)：812.2(M+H)+10.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1782，1680cm-1，MS(ISP)：815.2(M+H)+10.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1782，1678，1626cm-1，MS(ISP)：827.3(M+H)+10.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羟基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1780，1670，1625cm-1，MS(ISN)：811.5(M-H)-10.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1784，1683，1619cm-110.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1682，1612cm-1，MS(ISP)：827.2(M+H)+10.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[4-(3-羧基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1784，1666cm-1，MS(ISP)：693.0(M+Na+-(C6H5)3C)10.26.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1786，1685，1620cm-1，MS(ISP)：841.4(M+H)+10.27.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1785，1684，1521cm-1，MS(ISP)：842.3(M+H)+10.28.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1782，1679，1618cm-1，MS(ISP)：827.3(M+H)+10.29.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1780，1675，1627cm-1，MS(ISP)：815.3(M+H)+10.30.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1786，1683，1620cm-1，MS(ISP)：865.2(M+H)+10.31.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1784，1682，1625cm-1，MS(ISP)：797.2(M+H)+10.32.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1783，1662cm-1，MS(ISP)：791.0(M+H)10.33.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的1∶1混合物IR(KBr)：1780，1681，1627cm-1，MS(ISP)：791.1(M+H)+10.34.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1783，1689，1623cm-1，MS(ISP)：818.3(M+H)+10.35.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1786，1695，1621cm-1，MS(ISP)：819.1(M+H)+10.36.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1785，1693，1668，1625cm-110.37.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1784，1687，1624cm-1，MS(ISP)：813.2(M+H)+10.38.(6R，7R)-3-[(E)-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1786，1686，1625cm-1，MS(ISP)：874.5(M+H)+10.39.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐IR(KBr)：1781，1659，1630cm-1，MS(ISP)：790.4(M+H)+10.40.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羧基丙酰基)哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1784，1726，1680，1630，1530cm-1，MS(ISP)：890.5(M+H)+10.41.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1784，1677cm-1，MS(ISP)：862.5(M+H)10.42.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氢呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1784，1681，1626cm-1，MS(ISP)：791.2(M+H)+10.43.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1775，1674，1631cm-1，MS(ISP)：789.3(M+H)+10.44.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-噻吩-2-亚基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1784，1681，1625，1447cm-1，MS(ISP)：803.2(M+H)+10.45.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1786，1704cm-110.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1782，1680cm-1，MS(ISP)：813.3(M+H)+11.除去保护基(反应方案1(8)→(9))11.1.除去保护基11.1.1.制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
保持温度低于5℃，向20毫升冰冷却的三氟乙酸中分批加入1.1克(1.38毫摩尔)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。20分钟后，滴加0.4毫升三乙基甲硅烷，得到米色悬浮液，将该悬浮液倒入100毫升乙醚中。搅拌该混合物30分钟，经过滤收集固体，并从15毫升90％丙酮中结晶。产量：552.5毫克黄色结晶(72％)。IR(KBr)：1774，1667cm-1，MS(ISP)：557.4(M+H)+11.1.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐
保持温度低于5℃，向4毫升冰冷却的三氟乙酸中分批加入530毫克(0.63毫摩尔)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。2.5小时后，滴加三乙基甲硅烷(0.23毫升，1.45毫摩尔)得到米色悬浮液，将该悬浮液倒入100毫升乙醚中。搅拌该混合物1.5小时，经过滤收集固体。将其再悬浮于10毫升乙酸乙酯中，并搅拌1小时，经过滤收集并干燥。得到400毫克米色粉末。IR(KBr)：1774，1675，1630cm-1，MS(ISP)：595.2(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：11.1.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1779，1679cm-1，MS(ISP)：586.4(M+H)+11.1.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1675，1633cm-1，MS(ISP)：591.3(M+H)+11.1.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-萘-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1779，1677，1630cm-1，MS(ISP)：591.2(M+H)+11.1.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1778，1675cm-1，MS(ISP)：639.3(M+H)+11.1.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1775，1686cm-1，MS(ISP)：585.3(M+H)+11.1.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1775，1674cm-1，MS(ISP)：559.2(M+H)+11.1.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1775，1675，1631cm-1，MS(ISP)：609.0(M+H)+11.1.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1770，1765cm-1，MS(ISP)：557.2(M+H)+11.1.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-1-(3，4-二羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1776，1654cm-1，MS(ISP)：573.0(M+H)+11.1.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1774，1669cm-1，MS(ISP)：575.2(M+H)+11.1.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1778，1674cm-1，MS(ISP)：571.2(M+H)+11.1.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1777，1673cm-1，MS(ISP)：575.1(M+H)+11.1.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)11.8(sb，1H)，9.7(d，1H)，8.0(b，1H)，7.1-7.6(m，7H)，5.9(dd，1H)，5.2(d，1H)，4.0(sb，2H)，3.8(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)11.1.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[(R)-和-[(S)-羧基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1778，1671，1632cm-1，MS(ISP)：614.0[(M+NH3)-H)-11.1.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1777，1672，1634cm-1，MS(ISP)：573.2(M+H)+11.1.18.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1784，1674，1634cm-1，MS(ISP)：585.3(M+H)+11.1.19.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羟基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1777，1671，1631cm-1，MS(ISP)：586.2[(M+NH3)-H)-11.1.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1779，1675，1632cm-1，MS(ISP)：596.1(M+Na)+11.1.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1780，1675，1632cm-1，MS(ISP)：585.3(M+H)+11.1.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1775，1698，1665，1642cm-1，MS(ISP)：599.2(M+H)+11.1.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1782，1673，1635cm-1，MS(ISP)：600.3(M+H)+11.1.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1673，1634cm-1，MS(ISP)：585.3(M+H)+11.1.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1778，1671，1634cm-1，MS(ISP)：573.3(M+H)+11.1.26.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1780，1675，1633cm-1，MS(ISP)：623.2(M+H)+11.1.27.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1779，1671，1634cm-1，MS(ISP)：555.3(M+H)+11.1.28.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1777，1680，1627cm-1，MS(ISP)：549.0(M+H)+11.1.29.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐的1∶1混合物IR(KBr)：1774，1674，1633cm-1，MS(ISP)：549.2(M+H)+11.1.30.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1781，1677，1634cm-1，MS(ISP)：576.2(M+H)+11.1.31.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1779，1667，1629cm-1，MS(ISP)：543.2(M+H)+11.1.32.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1779，1676，1633cm-1，MS(ISP)：571.3(M+H)+11.1.33.(6R，7R)-3-[(E)-1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1782，1677，1530cm-1，MS(ISP)：632.4(M+H)+11.1.34.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐IR(KBr)：1774，1631cm-1，MS(ISP)：548.2(M+H)+11.1.35.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-乙氧羰基-1-哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1778，1675，1630cm-1，MS(ISP)：620.4(M+H)+11.1.36.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羧基丙酰基)哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1779，1672，1632cm-1，MS(ISP)：663.2(M+NH-3H)-11.1.37.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氢呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1780，1669cm-1，MS(ISP)：549.2(M+H)+11.1.38.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1769，1674，1633cm-1，MS(ISP)：547.0(M+H)+11.1.39.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-噻吩-2-亚基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1776，1671，1632cm-1，MS(ISP)：561.2(M+H)+11.1.40.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐IR(KBr)：1783，1680cm-1，MS(ISP)：619.4(M+H)+11.1.41.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)：1774，1667cm-1，MS(ISP)：590.2(M+H)+11.2.制备钠盐11.2.1.制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐
按照上面使用的方法，将1.2克(1.45毫摩尔)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的三苯甲基除去。但是该产物被转化为钠盐。将910毫克(毫摩尔)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐原料悬浮在9毫升水和1毫升乙腈中。在0℃，用1N氢氧化钠调节pH至7。所得深棕色溶液经反相色谱纯化(OPTI-UP胶，水∶乙腈＝1∶0，9∶1，4∶1)产量：165毫克(19％)；IR(KBr)：1763，1664cm-1，MS(ISN)：599.2(M-Na-NH3)-11.2.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-[(E)-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐
按照上面使用的方法，将2.43克(2.6毫摩尔)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的三苯甲基除去。然后在室温下，通过将该原料(1.9克)悬浮在240毫升水中并用1N氢氧化钠调节pH至6.5，将该产物被转化为钠盐。所得深棕色溶液经反相色谱纯化(RP-18 LiChroPrep胶，水∶乙腈＝98∶2)产量：571毫克(32％)IR(KBr)：1765，1673，1616cm-1，MS(ISP)：577.1(M+H)+
按照上述实施例中给出的方法，制备下列其他化合物：11.2.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[4-(3-羧基丙酰氨基)苄基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐IR(KBr)：1765，1625，1536cm-1，MS(ISP)：668.3(M-2Na+H)-11.2.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐IR(KBr)：1764，1621cm-1，MS(ISP)：579(M+H)+11.2.5.(6R，7R)-3-[(E)-1-(4-氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐IR(KBr)：3427，1763，1619cm-1，MS(ISP)：570.2所述酸的(M+H)+