嘌呤的制备 本发明涉及一种制备药物化合物的方法。
具有如下通式的化合物2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)：是制备核苷类似物抗病毒剂的有用的中间体，如penciclovir(原先叫做BRL39123)和famciclovir(原先叫做BRL42810)，分别描述在EP-A-141927(实施例1)和EP-A-182024(实施例2)中。该中间体在9位被合适的支链前体取代，接着将6-氯基团转换为羟基(鸟嘌呤)或氢(2-氨基嘌呤)。
一种从ACP制备的方法概述在EP-A-302644和美国专利号5175288中，现已发现一种比具体描述在该出版物中的方法优越的改进方法。其重要区别在于在原先的方法里嘌呤分子6-位的氯基在该方法的初期被消除(参见反应流程1)。在本发明的方法中通过在整个流程中将6-氯取代基保留在分子中，只是在最后一步将其消除，获得了产率地显著提高和加工好处(参见反应流程2)。通过使工艺流程更为有效，并且除去了柱色谱步骤(该柱色谱步骤会使不利的路径作为生产方法)，总产率从10.6％增加到41％。
相应地，本发明提供一种从ACP制备penciclovir/famciclovir的方法，该方法包括如EP-302644所述的从ACP制备的方法，其特征在于在脱羧和水解步骤后将6-氯取代基消除。
因为在偶合步骤没有采用含水的稀释物沉淀产品，从而具有大的容量优势，二甲基甲酰胺(DMF)更容易回收，因为它不必从大量的水中分离。
本发明的方法有更大的总容积效率。
用下面的实施例说明本发明。实施例1(步骤1产物)
2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤的制备将2-氨基-6-氯嘌呤(9.18g，53.1毫摩尔)、3-溴-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(20.33g，57.3毫摩尔)、碳酸钾(11.1g，80.3毫摩尔)和DMF(190ml)的混合物在60-63℃下一起搅拌22小时。在此之后将反应混合物用塞里床热过滤，并将滤饼用DMF(30ml)洗涤。将滤液和洗涤液合并，在高真空蒸馏下除去溶剂，得到粗红棕色油。将该红棕色油溶解在甲醇(140ml)中，冷却到20℃，然后在搅拌下加入甲醇钠(1.2g)的甲醇溶液(40ml)。约20分钟后形成沉淀物，并继续搅拌约1小时。然后将反应混合物冷却到15℃，并在此温度下保持30分钟。将产品滤出，用甲醇(10ml)洗涤，并在40℃、真空下干燥16小时。产率：12.0g，纯度为95％。实施例2(步骤2产物)9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤的制备
将2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤(32.7g，0.1摩尔)、硼氢化钠(11.5g，0.3摩尔)和二氯甲烷(125ml)在20℃下搅拌。在冷却下将反应温度保持在20-22℃的同时，在约2.0小时内滴加入甲醇(75ml)。让反应混合物再搅拌1.5小时。加入水(100ml)，接着在将反应温度保持在20～22℃下滴加浓盐酸(20～22ml)，使pH值在6.7～7.0之间。在真空下除去二氯甲烷和甲醇，直至得到150ml的反应液量。将反应混合物冷却到5℃，并在此温度下搅拌30分钟。将生成的沉淀物滤出，并将产物滤饼用冷水(20ml)洗涤。将所得到的湿固体物(40～50g)与二氯甲烷(250ml)溶液中的三乙胺(15ml)和4-二甲氨基吡啶(1.0g)一起搅拌。在20～30分钟内将乙酐(75ml，0.79摩尔)以这种速率滴加入以控制回流。将反应混合物在回流下再加热1.5小时。将反应混合物冷却到20℃，并用20％(重量比)的氢氧化钠中和至pH6.4～6.5。将二氯甲烷层分离，并将水相用二氯甲烷(100ml)萃取。将合并的二氯甲烷相蒸发至干燥。将粗的湿固体物从75ml甲醇∶水(3∶1)中重结晶，在过滤前将沉淀物冷却到-5℃约1小时。将产品用0℃的冷甲醇∶水(3∶1)洗涤，并在40℃真空炉中干燥16小时。产率：23g，纯度为97％～98％。实施例3(步骤3产品)a)9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基丁-1-基)-2-氨基嘌呤-famciclovir的制备
将9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤(15.4g，43毫摩尔)、5％钯/碳(6.16g)、三乙胺(6.6ml，47毫摩尔)和乙酸乙酯(77ml)在高压釜内、50℃和氢气中、1巴压力下搅拌3～5小时。在反应完成后，将混合物从高压釜中取出，用乙酸乙酯(30ml)洗涤高压釜，使洗液保持在50℃下。将主反应混合物滤过塞里床，接着将洗液最后将乙酸乙酯(30ml)滤过塞里床。将水(40ml)加入到合并的乙酸乙酯滤液和洗液中。将乙酸乙酯蒸发至干燥，得到粗的白色固体。将该固体从正丁醇(62ml)中重结晶，在过滤前将冷却的溶液在0～5℃搅拌3小时。将产品滤出，并用母液洗涤。将该固体再悬浮在正庚烷(50ml)中，搅拌30分钟并过滤。将产品在40℃、真空下干燥16小时。产率：11～11.3gb)9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)鸟嘌呤-penciclovir的制备。
将9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤(10g，28.1毫摩尔)、甲酸(96％，6.3ml)和水(55ml)的混合物搅拌并加热至回流约4小时。冷却后，将该溶液与氢氧化钠溶液(12.5M，27ml)混合而被碱化，将所得到的溶液搅拌1.5小时。加入甲酸而将溶液中和。将生成的浆料加热至回流(约105℃)，然后冷却至40～45℃，并搅拌约3小时。将粗产品分离并用水(20ml)洗涤。将分离的产物溶解在氢氧化钠溶液(3M，80ml)中。加入碳(约1.5g)，并将该浆料搅拌约1小时，然后过滤除去碳并用水(20ml)洗涤。加入甲酸将溶液中和，并加热到约100℃而将生成的沉淀物再溶解，然后再冷却。将沉淀的产物搅拌约3小时，然后分离，并在干燥前用水(2×20ml)洗涤。产率：5.3～5.5g。EP-A-302644的方法本发明的方法(流程2)