磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的制备方法 【发明背景】
本申请涉及改进的磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的制备方法，例如在1994年7月7日公开的WO 94/14742中所描述的。
通过提高细胞内3’,5’-环单磷酸腺苷(cAMP)水平来实现许多激素和神经递质对组织的调节功能。环单磷酸腺苷(cAMP)作为第二信使的作用已被人们很好的认识。它负责转换来自各种细胞内信号包括激素和神经递质的效应。通过腺嘌呤环化酶合成和通过环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解，共同调节细胞内cAMP的水平。PDEs由至少七种同型物(Ⅰ-Ⅶ)组成，它们的区别在于对cAMP和/或cGMP的亲和力，亚细胞的定位和调节作用不同(Beavo J.A和Reifsnyder D.H.(1990)TrendsPharmacol.Sci.11 150-155；Conti M.等，(1991)Endocrine Rev.12 218-234)。可以以特定PDE同型物的选择性为基础使药物达到合理的临床疗效。例如，强心剂米力农和扎普司特分别为PDE Ⅲ和PDE Ⅴ抑制剂。(HarrisonSA.等，(1986)Mol.Pharmacol.29 506-514；Gillespie P.G.和Beavo J.(1989)Mol.Pharmacol.36 773-781)。抗抑制剂，rolipram为PDE Ⅳ的选择性抑制剂。(Schneider H.H.等，(1986)Eur.J.Pharmacol.127 105-115)。
PDE同型物选择性抑制剂的有效性可以通过不同型细胞中的PDEs的作用的研究来完成。特别是已经确立PDE Ⅳ防治许多发炎细胞中cAMP的破坏，例如，basophils(Peachell P.T.等，(1992)J.Immunol.148 2503-2510)和eosinophils(Dent G.等，(1991)Br.J.Pharmacol.103 1339-1346)，并确立该异构酶地抑制作用与抑制细胞活化有关。因此，PDE Ⅳ抑制剂目前已发展为潜在的抗炎药，特别是用于预防和治疗哮喘。
制备化合物Ⅰ的先有技术方法如下列反应流程式所示：
该方法包括最后一步必须拆分对映体，这意味着商业上不能接受的产率。
另一先有技术方法是使用2S-莰烷-010,2-磺内酰胺作为手性助剂的合成法，表示如下：
此方法不适合扩大生产，因为：磺内酰胺价格高；b)当制备酰氯和/或与磺内酰胺偶合反应时容易异构化，和C)使用乙硫醇裂解磺内酰胺时有极大的臭味。
现在，本发明提供了一种得到高产率和高对映体含量的产物化合物1的手性合成法。发明概述
本发明涉及制备通式Ⅰ化合物的新方法1式中R1苯基、取代的苯基、 C1-6烷基或C2-6链烯基，这是一类重要的抗哮喘药，其制备方法包括用(R1)3M处理通式2，然后还原除去亚磺酰基，而将R1加成至中间体2的关键步骤：2发明详述
本发明的新方法描述如下：其中：R1是C1-6烷基、C2-6链烯基、未取代或被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基，取代基选自含R2和Alk(R2)m；其中R2是-)卤，
2)-N(R3)2,
3)-NO2,
4)-CN,
5)-OR3,
6)-C3-6环烷氧基，
7)-CO(R3),
8)-COOR3,
9)-SR3,
10)-SO3H,
11)-SO2(R3),
12)-SO2N(R3)2,
13)-CON(R3)2,
14)-NHSO2R3,
15)-N(SO2R3)2,
16)-NHSO2N(R3)2,
17)-NHCOR3或
18)-NHCOOR3；其中Alk是直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或
C2-6亚链炔基，它们任意被一、二或三个-O-、-S-、-S(O)P或-N(R3)-断开；R3是氢或C1-6烷基、C2-6链烯基；R4是1)C3-6环烷基，
2)C1-6烷基，或
3)C1-6链烯基；R5是1)卤素，
2)CF3
3)C1-3烷基，或
4)C1-3烷氧基R6是1)甲苯基，
2)苯基，
3)叔丁基，或
4)基；M是ZnLi或ZnMgBr。m是0或选自1、2和3的整数；和P是选自1和2的整数。
本方法包括在醚类溶剂例如THF、乙醚、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，优选THF中，冷却至约-35—-15℃，处理烯烃2和催化剂乙酰丙酮镍结晶Ni(acac)2，并于-35—-15℃下加入在同样的醚类溶剂中的锌酸盐浆液，R13M，保持温度低于约-15℃。陈化20-30小时后，用氯化铵溶液和乙酸乙酯骤冷混合物，并用碱调pH至约为10，所说的碱是例如氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。从有机层中分离产物4，将其溶解在醚类溶剂(优选THF)和有机酸，例如乙酸、新戊酸、三氟乙酸、氯乙酸或丙酸中，并用锌金属处理。用水骤停反应后，加入不混溶的有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯，并调pH约为6。从有机层中分离产物1。
按下列反应流程式获得起始物2：
制备2的全部细节由以下实施例给出。
本申请中“烷基”意思是一定碳原子数的直链或支链烷基。“卤素”代表氯、溴、氟或碘。
实施例甲苯亚磺酰甲基吡啶2b的合成材料 用量 分子量(d) mmoles4-甲基吡啶 30mL 93.13(.957) 306正丁基锂 159mL 1.6M(己烷) 255甲苯亚磺酸2a 30g 294.46 102
将在THF(351mL)中的甲基吡啶溶液冷却至-50℃，保持内温在-45℃下用正丁基锂处理该溶液。将深橘黄色的反应混合物温热至室温并陈化1小时。在22℃下，用在THF(120mL)中的亚磺酸盐溶液处理所得深色溶液，保持温度＜27℃。反应陈化30分钟，HPLC分析显示无亚磺酸盐2a存在。用1M的氯化铵水溶液(700mL)骤停反应混合物，加入二氯甲烷(1000mL)，分层。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。残余物用正己烷(2×200mL)冲洗两次，然后用正己烷(220mL，理论产率9mL/g)搅动，得浓稠的白色浆液，陈化过夜。过滤混合物，用己烷(50mL)洗涤滤饼，并在38℃下真空干燥，得21.46g产物(91％)。3-羟基丁醛加合物2d的合成材料 用量 分子量 mmoles环戊基异香草醛2c 22.44g 220 102甲苯亚磺酰基甲基吡啶 21.46 231 93叔戊醇钠 12.3g 110 112
将在THF(235ml)中的醛和亚砜的非均相混合物冷却至-15℃并用叔戊醇钠处理，结果，温度升至-8℃。HPLC分析[样品必须以CH3CN/1N-NH4Cl水溶液的混合物急冷，以避免在碱性水溶液中发生逆3-羟基丁醛反应]表明，15分钟完成反应。用NH4Cl水溶液(1M,600ml)急冷混合物，加CH2Cl2(800ml)，分层，有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物用庚烷(150ml)洗涤，然后，用2∶1庚烷/乙酸异丙酯340ml(基于理论产率为8ml/g)搅动3小时。过滤混合物，滤饼用庚烷(100ml)洗，于36℃下真空干燥，得到38.8g产物(93％)，为单非对映体。烯烃2的合成材料 用量 分子量 mmoles亚砜一醇2d 38.8g 451 86甲苯磺酰基咪唑 22.9g 222.3 103NaH 5g 24(80％矿物油中) 215咪唑 293mg 68 4.3
将在THF-DMF(3∶2,430ml)中的亚砜一醇2d溶液冷却至0℃，然后，用甲苯磺酰基咪唑连续处理。为了便于氢气发出，反应器的排空是必须的。混合物被陈化2小时，这时的HPLC分析表明，保留的原料＜2％。用水(60ml)急冷反应混合物，在乙酸乙酯(500ml)和水(400ml)间分配，有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物悬浮于365ml 2∶1的庚烷-乙酸异丙酯中，将浆状液放置过夜。过滤，以2∶1庚烷-乙酸异丙酯(100ml)洗，干燥，得24.75g化合物2(66％)。加合物4的合成材料 用量 分子量 mmoles2 0.5g 434 1.15ZnCl2 4.6ml 0.5M(THF) 2.3phMgBr 2.3ml 3M(Et2O) 6.9Ni(acac)2 20.6mg 256.91 0.08Ph3ZnMgBr
在THF中的ZnCl2溶液(0.5M)，于0℃下以PhMgBr处理，使温度保持于10℃以下。所得浆状液于0℃陈化15分钟并在环境温度下陈化10分钟。然后，将混合物冷却至-25℃。加成作用
将在THF(3.5ml)中的烯烃2和Ni(acac)2的溶液冷却至-25℃并用上面所得Ph3ZnMgBr浆液处理，使内温保持于-22℃。于＜-27℃下陈化混合物25小时，HPLC分析表明，剩下的2＜4A％。用NH4Cl(30ml)急冷混合物，加乙酸乙酯(50ml)，用NH4OH调节pH至约10。分出有机层，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶于2.8mlTHF和0.4ml乙酸中，并在环境温度下用金属锌(160mg)处理。于25℃陈化反应1小时，HPLC分析表明，原料完全耗尽。用水急冷反应混合物，加二氯甲烷，调节pH至约6，分成两层。[HPLC分析表明，在水层中产物的损失最小]。有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。色谱提纯(1∶1 己烷-乙酸乙酯)，得到化合物1(62％)。手性HPLC分析表明92％对映体过量(ee)。