喹啉-2-(1H)-酮 本发明涉及式(Ⅰ)喹啉-2-(1H)-酮衍生物及其盐和溶剂化物其中
R1、R2和R3彼此独立地为H、Hal、A或OA,
R4为H、-(CH2)m-NR6R7,
R5为H、-(CH2)n-NR6R7,
R6为H、A或与R7一起为-(CH2)4-或-(CH2)5-,
R7为H、A或具有与同一环或毗邻B环或D环连接键的-(CH2)m-、或与R6一起为-(CH2)4-或-(CH2)5-,
X为-CHR5,-NR5,-O-,-S-,
A为具有1-6个碳原子的烷基，
Hal为F,Cl,Br或I,
m为1-3并且
n为0-3,其中，两个基团R4和R5中的至少一个为-(CH2)m-NR6R7或-(CH2)n-NR6R7。
本发明也涉及利用这些化合物及其生理上可耐受的盐来治疗CNS功能的神经变性改变。
专利申请WO 93/11115 A1和EP 0 481 676 A1中描述了作为谷氨酸受体，特别是NMDA受体拮抗剂的喹啉-2-(1H)-酮衍生物。由于具有这些性质，所述化合物适用于治疗由中风或低血糖，脑麻痹，暂时性脑局部缺血发作，在心-肺外科手术或心动停止期间脑局部缺血，产期窒息，癫痫，亨廷顿舞蹈病，早老性痴呆，肌萎缩性脊髓侧索硬化，帕金森病，小脑萎缩，由淹溺、骨髓和头损伤引起的缺氧，由外原性和内源性NMDA受体激动剂或神经毒素包括环境毒素引起的中毒(intoxification)引起的急性神经变性疾病。
另外，适宜的化合物应该也适用于预防相应的神经变性疾病或者由于它们具有NMDA受体拮抗剂特性，它们可用作解痉药、止痛药、止吐药，或者用于预防或减轻麻醉药的依赖性。
然而，对于应用于某些适应症，直到才发现了在3位由各种苯基取代的喹啉-2-(1H)-酮具有所需要的活性。该活性特别适用于以液体形式应用这些药物；更确切地说以输液形式给予。在所治疗病人意识丧失情况下，该种给药方式是必需的。
因此，本发明的目的是提供具有改善的神经保护作用的化合物。
此外，本发明的目的是提供有效的方法，通过该方法可制备具有最高可能产率和高纯度的适宜的化合物。
通过本发明实现本发明目地。
现在已发现，式Ⅰ化合物，其中R1-R7基、A、Hal、X、m和n具有已知的含义，及其生理上适宜的盐具有有用的药理学特性。尤其，这些化合物是选择性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDA受体拮抗剂)。尤其证明，本发明化合物是调节NMDA受体的、士的宁-不敏感性甘氨酸受体的选择性配位体。因此它们适用于治疗神经变性疾病包括脑血管疾病。它们特别适用于治疗由中风或低血糖，脑麻痹，暂时性脑局部缺血发作，在心-肺外科手术或心动停止期间脑局部缺血，产期窒息，由淹溺、骨髓和头损伤引起的缺氧，由外原性和内源性NMDA受体激动剂或神经毒素引起的中毒(intoxification)，以及癫痫发作或亨廷顿舞蹈病引起的急性神经变性疾病。
试验表明，本发明化合物对于梗塞性疾病是特别有效的。因此例如，它们可以以输液形式给予意识丧失状态的病人。
然而，本发明化合物也适用于预防相应的神经变性疾病，如早老性痴呆，帕金森病，小脑萎缩，肌萎缩性脊髓侧索硬化或由环境毒素引起的中毒(intoxirication)。此外，它们适用于治疗由氨基酸水平过高引起的精神病。
由于适宜的本发明化合物具有NMDA受体拮抗剂特性，它们可用作解痉药、止痛药、特别用作偏头痛的止痛药、抗抑郁药或抗焦虑药、止吐药，或者用于预防或减轻麻醉药的依赖性。
总之，本发明化合物可有效地用于涉及脑细胞外谷氨酸浓度异常增加，并且其中NMDA和AMPA受体活性增加的所有疾病中。因此，它们特别优选地用于需要对NMDA受体直接发挥作用的情况，例如用于血管损伤或梗塞造成的或与脑能量不足有关的缺氧造成的脑功能疾病中。在这种情况下存在通过注射和/或输液形式给予本发明化合物的可能性，在这种情况下这是特别有利的。因为，在这些情况下，只能用很短的时间进行治疗，对于病人来说，可能治愈或不再持续受损的希望是活性化合物越快到达作用部位越好。
在欧洲药物杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1991)206 149-154中描述了按照M.B.Baron等的方法进行的NMDA受体的甘氨酸结合部位试验。可按照D.Lobner and P.Lipton(神经科学通讯(Neurosci.Lett.)(1990)117,169-174)中的方法检测体外氨基酸的释放。可按照U.Ungerstedt andG.W.Arbuthnott，脑研究(Brain Res.)(1970)24,485中的方法检测抗帕金森病的作用，即L-多巴诱导的偏身帕金森病鼠对侧旋转增强。
因此，可通过下列文献中提到的方法检测上述作用：
J.W.McDonald,F.S.Silverstein and M.V.Johnston，欧洲药物杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1987)140,359；R.Gill,A.C.Foster and G.N.Woodruff,神经科学杂志(J.Neurosci.)(1987)7,3343,S.M.Rothmann,J.H.Thurston,R.E.Hauhart,G.D.Clark and J.S.Solomon，神经科学(Neurosci.)(1987)21,73或M.P.Goldbert,P.-C.Pham and D.W.Choi，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)(1987)80,11。
因此，该化合物可在人或兽医中用作药物活性化合物。此外，它们也适用于作为中间体来制备具有有用特性的其它化合物
因此，本发明涉及式Ⅰ化合物、其盐及其应用，并涉及适宜的制备本发明化合物的方法。
在式Ⅰ中，A基为具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，特别是甲基或乙基，此外还有丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。相应地，OA基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选地，-NA-基为N-甲基-并且-NHA基为NH-甲基。
优选地，R1为H、Hal或烷基。特别优选地，R1为H或Hal。
优选地，R2为卤素或烷氧基OA。特别优选地为氟或氯。
优选地，R3为H或A。
优选地，R4为H或-(CH2)m-NR6R7，其中R6为H,A或与R7一起为-(CH2)4-或-(CH2)5-，并且其中R7为H、A或具有与同一环或毗邻环连接键的-(CH2)m-、或与R6一起为-(CH2)4-或-(CH2)5-，
优选地，R5为H或-(CH2)n-NR6R7，其中R6为H,A或与R7一起为-(CH2)4-或-(CH2)5-，并且其中R7为H、A或具有与同一环或毗邻环连接键的-(CH2)m-、或与R6一起为-(CH2)4-或-(CH2)5-，
优选地，X为-CHR5-,O或-NR5，其中优选地，如果R4为-(CH2)m-NR6R7，那么R5为H。
因此，本发明尤其涉及那些式Ⅰ化合物，其中至少一个上述基团具有一种上述优选的含义。某些优选的化合物类也可以由下式表达，所述下式与式Ⅰ相符并且其中未详细描述的基团具有式Ⅰ的含义，但其中
在Ⅰa中，R1为H或Hal,R2为Hal,X为-CHR5-，其中R5为-(CH2)m-NR6R7，其中R6为甲基并且R7为具有与B环连接键的-(CH2)m-
在Ⅰb中，R1为H或Hal,R2为Hal,X为-CHR5-，其中R5为-(CH2)m-NR6R7，其中R6为甲基并且R7为具有与D环连接键的-(CH2)m-
在Ⅰc中，R1为H或Hal,R2为Hal,X为-CHR5-，其中R5为H,R4为-(CH2)m-NR6R7，其中R6为甲基并且R7为具有与B环连接键的-(CH2)m-
在Ⅰd中，R1为H或Hal,R2为Hal,X为-CHR5，其中R5为H,R4为-(CH2)m-NR6R7，其中R6为甲基并且R7为具有与D环连接键的-(CH2)m-
在Ⅰe中，R1为H或Hal,R2为Hal,X为-CHR5，其中R5为H,R4为-(CH2)m-NR6R7，其中R6为甲基并且R7为具有与D环连接键的-(CH2)m-
在Ⅰf中，R1为H或Hal,R2为Hal,X为-CHR5-，其中R5为H,R4为-(CH2)m-NR6R7，其中R6和R7一起为-(CH2)m-并且与氮一起形成杂环
在Ⅰg中，X为-CHR5-，其中R5为-(CH2)m-NR6R7，其中R6和R7一起为-(CH2)m-并且与氮一起形成杂环。
此外，式2a-2d化合物是优选的，它们与式Ⅰ和Ⅰc-Ⅰf相符，但其中X为O。
就式Ⅰ化合物作为药物活性化合物而言，可使用化合物本身及其生理上可耐受的盐。可使用其它盐来释放本发明式Ⅰ化合物。然而，就它们而言，也可以将它们转化为生理上可耐受的盐或用作制备其它活性化合物的中间体。适宜的可在药学上使用的式Ⅰ化合物的盐为碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，或与季铵化合物形成的其它盐。然而在本发明中，式Ⅰ化合物也可以以生理上可耐受酸的盐的形式存在。尤其，它们可以以盐酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甲酸或磷酸盐的形式存在。
因为分子结构的缘故，本发明式Ⅰ化合物可含有不对称中心并因此存在几种对映或非对映体。因为可含有一个或多个手性中心，它们因此可以外消旋或光学活性形式存在。所有这些形式及其混合物包括在式Ⅰ中。由于各个形式的药物活性可以不同，因此可能需要使用纯异构体或对映体。在这些特定情况下，可通过本领域技术人员已知的化学方法将最终产物拆分为对映异物纯化合物，而且，在分离情况下，也可以通过机械方法进行。优选地，可通过与光学活性拆解试剂反应，由外消旋混合物形成非对映体。例如，适宜的拆解试剂为光学活性酸如D-和L-型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。用装有光学活性拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子拆解对映体也是有利的。例如用于该目的的洗脱剂为比率为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
然而，在特定情况下，甚至也可以在合成过程中，使用适宜的对映体纯中间体。因此，下述所有中间体的对映体或非对映体形式的都包括在下列通式中。
此外，本发明也涉及权利要求1中式Ⅰ喹啉-2-(1H)-酮衍生物及其盐的制备。可按照一种该制备方法，在碱如氢化钠或potassiumhexamethyldisilazide存在下，通过环化反应，将适宜的式Ⅱ化合物其中，R1,R2,R3和R4和X具有上述含义，并且G为氰基或反应性羧酸酯基，反应得到式Ⅰ化合物来制备式Ⅰ化合物。反应性羧酸酯基可以为：酯基，优选地为在烷基中具有1-4个碳原子的烷基酯，或混合酸酐，例如具有1-4个碳原子酸的酸酐；酰卤基，如酰氯基，原酸酯基或伯、仲或叔酰胺。
优选的反应性羧酸酯基为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
可通过已知的方法，在温和的条件下，在碱如氢化钠或potassiumhexamethyldisilazide存在下进行环化(杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.))(1975)12,351)。在温和的弱酸条件下进行处理。
将适宜的G为氰基的化合物环化产生式Ⅰ喹啉-2-(1H)-酮衍生物，然而，该衍生物的4-位被氨基取代。如果在反应中，化合物中的其它氨基由于其保护基作用难以接近，那么可通过已知的方法将4-位的氨基转化为所需要的羟基。
按照通式，在起始物质的分子中，可存在不超过2个相同或不同的被保护氨基。如果所存在的保护基彼此不同，那么在很多情况下，可选择性地除掉它们。
通常，“氨基保护基”是已知的并且涉及适用于在化学反应中保护氨基，而且在所需要的化学反应在分子的其它部位完成后容易除掉的基团。尤其，典型的该基团为未取代的或取代的酰基、芳基(例如二硝基苯基(DNP))、芳烷氧基甲基(例如苄氧基甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。由于在所需要的反应(或反应系列)完成后除掉氨基保护基，所以，所述保护基的性质和大小是不重要的；然而，那些具有1-20，特别是1-8个C原子的保护基是优选的。
在本方法中，“酰基”具有最广泛的含义。它包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，并且尤其为烷氧基羰基、芳氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。该种酰基的实例为链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯基；芳氧基链烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基(CBZ)、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。优选的氨基保护基为BOC、DNP和BOM，以及CBZ、苄基和乙酰基。
可通过已知的方法，从式Ⅲ化合物其中G具有上述含义和Ⅳ其中，R3,R4和X具有上述含义并且Q为上述反应性羧酸酯基来制备式Ⅱ化合物。优选地，Q为酰卤基更优选地为酰氯基。可按照本领域技术人员已知的方法，以简单的方式，通过用亚硫酰氯或用草酰氯处理Q为适宜的酸基-COOH的化合物来制备Q为酰氯基的式Ⅳ化合物。
在适宜的条件下，在惰性溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行该反应。为此，将反应混合物在搅拌下加热。优选地，在回流条件下进行反应，由此确定反应温度为所使用溶剂的沸点温度。
如果制备本发明式Ⅰ化合物所需要的中间体式Ⅲ和Ⅳ化合物不能通过商业渠道获得，那么可通过本领域技术人员已知用于相应化合物的方法或通过改良方法制备。例如，在EP-A1-0 481 676或杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)(1975)12,351和ibid(1988)25,857中描述了制备方法。相应的化合物可如下列实施例所述或用类似的方法制备。
也可以通过将式Ⅴ化合物其中，R1,R2,R3,R4和X具有上述含义并且Q1为具有上述含义的反应性羧酸酯基，但优选在烷基中具有1-4个C原子的烷基酯基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基，进行环化反应并任选地通过随后的水解反应将其转化为所需要的式Ⅰ化合物来制备式Ⅰ化合物。
可通过Claisen酯缩合反应，从式Ⅲ和Ⅳ化合物，其中两个取代基G和Q各为在烷基中具有1-4个C原子的烷基酯基，得到作为中间体的式Ⅴ化合物，其中Q1为烷基酯基。在强碱如potassium hexamethyldisilazide存在下，在升温下进行反应。优选在回流条件下进行反应，由此将温度大致确定在溶剂沸点温度下。
可在本领域技术人员已知的条件下或在略改变的条件下将式Ⅴ化合物环化为式Ⅰ化合物。优选地，在酸存在下进行该反应。可在相同的反应溶液中直接进行环化反应而不需要分离出先前制备的化合物。
此外，可从式Ⅵ化合物其中R1-R4和X具有上述含义，来制备式Ⅰ化合物。可通过在适宜的条件下，将式Ⅶ的丙二酸衍生物其中R3,R4和X具有上述含义并且R为具有1-6个C原子的烷基，与适宜的式Ⅷ化合物，其中R1,R2具有上述含义，反应来制备式Ⅵ化合物。如在杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)(1988)，25,857中所描述的条件是特别适宜的。反应条件可取决于取代基容易地加以改变。优选地，将式Ⅶ和Ⅷ化合物与适宜的溶剂一起加热大约15-20小时。优选地，在回流条件下进行反应，由此，将反应温度确定在所使用溶剂的沸点温度下。
如杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)(1988),25,857中所述，可在甲磺酸溶剂中，在五氧化二磷存在下将式Ⅵ化合物环化为式Ⅰ化合物。
如果式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物及其所使用前体不能通过商业渠道获得，那么可通过下列实施例中所描述的方法或通过本领域技术人员已知的改良方法来制备。
此外，如果需要，可通过已知的方法，将按照上述方法中的一种方法制备的式Ⅰ化合物转化为其它式Ⅰ化合物。尤其，在环化反应后，用适宜的方法将先前引入的保护基除掉是必需的。
如果在制备式Ⅰ化合物中产生立体异构体混合物，那么，可通过本领域技术人员已知的常规方法将相应的异构体分离。优选地，可通过色谱层析法来分离异构体化合物。化合物可以以上述外消旋混合物的形式制备，以单一的对映体形式特异性合成或随后通过使用在特异性溶剂中具有不同溶解度的盐，拆解为纯对映体。为此，按照本领域技术人员已知的方法，从本发明对映体和适宜的具有光学活性的酸开始，制备相应的可通过分级结晶拆分的盐。为此，优选地，使用具有光学活性的天然物质或其衍生物。例如适宜的具有光学活性的酸为(-)-二-对甲苯酰基-(D)-酒石酸和/或(+)-D-对甲苯酰基-(D)-酒石酸。然后，可通过简单的方法将所需要的碱再释放出来。形成可通过色谱方法分离的非对映体的酯或酰胺也适用于对映体拆解。拆解后，可将异构体纯化合物再释放出来。
因此，可通过将通式Ⅰ化合物及其生理上适宜的盐与至少一种赋形剂或助剂，如果需要，与一种或多种其它活性化合物一起制备成适宜的剂量形式来制备药物制剂。由此得到的制剂可在人或兽医中用作药物。可能的赋形剂为适用于肠道(例如口服或直肠)或非肠道给药并且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或纤维素。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂尤其适用于口服给药。特别优选的是具有肠衣和胶囊外壳的喷漆片和胶囊剂。栓剂用于直肠给药并且溶液剂，优选油性或水性溶液剂，以及悬浮液、乳剂或植入物用于非肠道给药。
可将本发明所要求的活性化合物冷冻干燥并将所得到的冷冻干燥物用于制备注射剂或输液，
所提到的制剂可灭菌和/或含助剂如防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或矫味剂。如果需要，它们也可以含一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素、利尿药或消炎药。
通过常规方法制备含一种或多种式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐的输液。然而，也可以就在使用前，将一种或多种作为活性物质的本发明化合物加到适宜的可通过商业渠道获得的输液中。
就所述适应症而言，通常可按照给予其它已知的通过商业渠道获得的制剂类似的方法，优选地，以每剂量单位0.1mg-500mg，特别是5-300mg的剂量来给予本发明式Ⅰ化合物。优选地，每日剂量大约为0.01-250mg/kg体重，特别是0.02-100mg/kg体重。
然而，就各个特定病人而言，特定剂量依赖于各种因素，例如依赖于所使用特定化合物的活性，依赖于年龄、体重、一般健康状况、性别，依赖于饮食，依赖于给药时间和途径，依赖于排泄速度、合并用药和所治疗特定疾病的严重性。以注射剂或输液形式给药是优选的。
在下列实施例中，“常规或通常处理”是指如果需要加入水并用有机溶剂如二氯甲烷提取，相分离，将有机相用硫酸钠干燥、过滤并通过蒸发浓缩，将残渣通过色谱层析和/或结晶纯化。在前面和下列实施例中，所有的温度都是指摄氏度(未校正)并且所有份数和百分数都以重量计算。
在下文中，所给出的实施例用于说明本发明，但本发明并不限制在所给出的实施例中。实施例17-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕喹啉-2-酮起始物质：a)、将2.7g 3-(2-溴乙酰基)苯基乙酸甲酯〔可通过将3-乙酰基苯基乙酸甲酯进行自由基溴化得到〕溶解在30ml乙腈中并在搅拌下滴加到含2.8g N-甲基苄胺和20ml乙腈的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸馏掉并将残渣用乙醚处理。按照通常方法处理溶液，得到3-甲氧基羰基-甲基-α-苄甲基氨基-苯乙酮的油状物。aa)、类似地，但用二氯甲烷作为溶剂，从4-(2-溴乙酰基)苯基乙酸乙酯和N-甲基-苄胺开始制备4-乙氧基羰基甲基-α-苄甲基氨基苯乙酮。b)、2-苄甲基氨基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)乙醇
将3.2g 3-甲氧基羰基甲基-α-苄甲基-氨基苯乙酮溶解在15ml甲醇中。在搅拌和冷却下，将0.39g NaBH4加到反应混合物中。将反应溶液搅拌大约1小时，然后除掉溶剂。将残渣用乙醚处理，并通过与水一起振摇提取三次。将有机相干燥。然后将乙醚蒸馏掉，得到2-苄甲基氨基-1-(3-甲氧基-羰基甲基苯基)乙醇。bb)、类似地，从4-乙氧基羰基甲基-α-苄甲基氨基苯乙酮开始制备2-苄甲基氨基-1-(4-乙氧基羰基甲基苯基)乙醇。c)、3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸甲酯
将1.5g 2-苄甲基氨基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)乙醇溶解在13ml二氯甲烷中。在冷却和搅拌下，将3.7ml浓硫酸滴加到该溶液中。将其在室温下搅拌3小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释并用冰处理。然后将该溶液用NaOH溶液调至碱性pH。将沉积的有机相分离，将水相用二氯甲烷提取两次以上。将合并的有机相干燥并除掉溶剂。将残渣溶解在乙醚中并将溶液过滤。将溶剂蒸馏掉后，得到3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸甲酯。cc)、类似地，从2-苄甲基氨基-1-(4-乙氧基羰基甲基苯基)乙醇开始得到4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸乙酯，
通过将4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸酯溶解在乙醚中并用盐酸处理，可得到HCl盐。d)、3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸酯。
在冷却和搅拌下，将3.6g上述反应中得到的酯用36ml浓盐酸缓慢处理。然后将混合物在回流下再搅拌3小时。将反应溶液冷却，用水稀释并用常规方法处理，得到酸。dd)、类似地，从4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸乙酯开始得到4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸×HCl,m.p.:275-280℃。e)、3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酰氯
在搅拌下，将3.4g 3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸酯用17.6ml亚硫酰氯处理。将混合物加热至回流温度并搅拌1小时同时保持该温度。将上清液蒸馏至干，得到3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酰氯。ee)、类似地，从4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酸开始得到4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酰氯。f)、2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯
将2g 2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯溶解在30ml二氯甲烷中并且在加入4.0g上述反应中得到的、溶解在大约20ml二氯甲烷中的3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酰氯后，将反应混合物在搅拌下加热3小时。将溶剂蒸馏掉并得到的残渣吸收于二氯甲烷中，并用常规方法处理。将残渣通过色谱层析分离(硅胶/含1-2％甲醇的二氯甲烷)。得到2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯的油状物。ff)、类似地，从4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基乙酰氯和2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯开始，得到2-{4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯。g)、2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯
拆分对映体：
将500mg上述反应得到的2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯加到装有拆分对映体用的纤维素衍生物基的填充物(Chiracel-OD)的柱(25cm×5cm)上，并用含9∶1己烷和异丙醇的洗脱剂拆解。洗脱剂的流速为40ml/min(检测：UV 220nm)。将含高纯度两种对映体的馏分再次色谱层析。对映体的纯度：(-)-2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯大约100％(+)-2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯大约98％。h)、7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮水合物将1.2g 2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯溶解在无水THF中并冷却至大约5℃。在恒温、搅拌和氩保护气下，滴加6ml 1摩尔KN[Si(CH3)3]2的THF溶液。将混合物再搅拌1小时。然后将反应混合物用水处理并用乙醚提取。然后，将碱性水相用25％HCl酸化，形成粘稠的沉淀物。将该沉淀物用水研制、吸滤、再用水洗涤并干燥。将得到的产品混合物通过在硅胶柱上色谱层析，用含70-80％THF和20-30％甲醇的溶剂混合物作为洗脱剂来分离，得到7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮水合物(非晶型)。
类似地，从2-{4-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯开始，得到7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔4-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮。如果将溶解在水中的该产物通过加入盐酸沉淀，那么可从该产物得到HCl盐结晶。i)、7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2、3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐
将40mg 7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮与1ml乙醇和0.02ml甲磺酸一起煮沸。将该反应混合物用乙醚充分稀释，产品沉积形成沉淀物。将该沉淀物分离，再用乙醚洗涤并干燥，得到7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐的非晶型物。
类似地，得到
7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐5,7-二氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮
5,7-二氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔4-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-((R,S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-苯基异喹啉-6-基)-喹啉-2-酮
5,7-二氯-1,2-二氢-4-羟基-3-((R,S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-苯基异喹啉-6-基)喹啉-2-酮
7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-((R,S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-苯基异喹啉-8-基)-喹啉-2-酮
5,7-二氯-1,2-二氢-4-羟基-3-((R,S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-苯基异喹啉-8-基)-喹啉-2-酮。j)、(-)-7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐
将67.7mg(-)-2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸酯溶解在3ml无水THF中。在搅拌、氩气环境和温度＜10℃下，滴加0.3ml 1摩尔由KN[Si(CH3)3]2和THF组成的溶液。反应形成的产物以结晶形式沉淀。将反应溶液放置大约12小时。然后将溶剂在真空旋转蒸发器中蒸馏掉。将残渣溶解在水中。将水溶液用乙醚提取，用盐酸酸化并将水溶液蒸馏。将残渣与2ml无水乙醇和0.03ml甲磺酸一起短时间煮沸。将反应混合物用乙醚处理，产物沉积。得到(-)-7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐，非晶型物[α]D20=-7.6°。k)、(+)-7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐
将32mg(+)-2-{3-〔2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-(R,S)-异喹啉基〕苯基}乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯溶解在2.5mlTHF中。在搅拌和温度＜10℃下，滴加0.14ml 1摩尔KN[Si(CH3)3]2的THF的溶液。反应形成的产物以结晶形式沉淀。将反应溶液放置大约12小时。然后将水溶液蒸馏。将残渣溶解在水中。将水溶液用乙醚提取，用盐酸酸化并将溶剂蒸馏。将残渣与2ml无水乙醇和0.02ml甲磺酸一起短时间煮沸。将反应混合物用大量乙醚处理，产物沉积。得到(+)-7-氯-1,2-二氢-4-羟基-3-〔3-((R,S)-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基)苯基〕-喹啉-2-酮甲磺酸盐，[α]D20=+11°。实施例27-氯-3-〔3-(2-二甲基氨基甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮a)、3-(2-氰基苯氧基)苯基乙酸乙酯
将4.23g(35mmol)2-氟苄腈，6.3g(35mmol)3-羟基苯基乙酸乙酯和4.84g碳酸钾(无水)溶解在40ml二甲基甲酰胺中并在搅拌下加热至160℃，发生反应，得到3-(2-氰基苯氧基)苯基乙酸乙酯。将反应混合物搅拌3小时同时保持温度。将冷却的反应溶液用150ml水处理并用甲基叔丁基醚提取。将有机相分离，用水和NaCl洗涤并干燥。将溶剂蒸馏掉后，得到油状产物。b)、3-(2-氨甲基苯氧基)苯基乙酸乙酯
将8g得到的3-(2-氰基苯氧基)苯基乙酸乙酯溶解在200ml甲醇中并在3.5g Pd-C 5％催化剂存在下氢化。反应结束后，将催化剂过滤掉。然后将溶剂蒸馏掉。将残渣溶解于乙醚中。再次将溶液过滤并将乙醚蒸馏掉，得到3-(2-氨甲基苯氧基)苯基乙酸乙酯的油状物。c)、3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酸乙酯
将7.3g得到的残渣3-(2-氨甲基苯氧基)苯基乙酸乙酯溶解在5.7ml95％甲酸(150ml)中。将该反应溶液加热至80℃、在搅拌下，用半小时的时间滴加5.6ml 37％甲醛溶液，然后将混合物煮沸大约12小时。将溶剂蒸馏掉。用碳酸氢盐溶液将残余物调至碱性pH，然后用甲基叔丁基醚提取。然后将有机相用水和NaCl溶液洗涤并干燥。将乙醚蒸馏掉。得到油状产物。将其通过色谱层析分离，用含甲基叔丁基醚和甲醇(5％)并且其中溶解0.3％NH4OH的溶剂混合物作为洗脱剂。d)、3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酸
将上述反应得到的3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酸溶解在20ml 25％盐酸中并在搅拌下加热回流5小时。然后将溶剂蒸馏掉。将残渣溶解在甲苯中。再次将溶剂蒸馏掉，得到残渣。将残渣用丙酮研制，得到结晶形式的产物。将结晶吸滤，用丙酮洗涤并干燥，得到3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酸，m.p.205-208℃。e)、3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酰氯
将2g(6mmol)3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酸用20ml亚硫酰氯处理并在搅拌下加热回流1/2小时。然后将溶剂蒸馏掉并将残渣溶解在甲苯中，再次将溶剂蒸馏掉。f)、2-〔3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基)乙酰氨基〕-4-氯苯甲酸甲酯
将上述反应得到的残渣3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基乙酰氯溶解在30ml二氯乙烷中并且在加入1.1g 2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯后，加热回流1小时。将溶剂蒸馏掉。将得到的残渣溶剂在二氯甲烷中，并将混合物用碳酸钠溶液、水和NaCl溶液洗涤。分离有机相并将溶剂蒸馏掉。通过色谱层析将残渣分离，用甲基叔丁基醚/甲醇(5％)/NH4OH(0-0.3％)作为洗脱剂。g)、7-氯-3-〔3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
将1.2g 2-〔3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基)乙酰氨基〕-4-氯苯甲酸甲酯溶解在45ml THF中。在搅拌和温度低于10℃下，滴加5.5ml 1摩尔KN[Si(CH3)3]2的THF的溶液。将混合物在室温下再搅拌大约12小时，沉淀物形成。加入-些甲醇。将溶剂在真空旋转蒸发器中蒸馏掉。将残渣溶解在水中并用乙醚提取。然后用25％的盐酸将碱性水溶液调至pH6，产物沉积。并将水分离掉然后将产物再次用水洗涤并干燥。得到产物7-氯-3-〔3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮(粗品)。
类似地，如实施例1所述，从7-氯-3-〔3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮开始，制备相应的甲磺酸盐。
类似地，得到
5,7-二氯-3-〔3-(2-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮，
7-氯-3-〔3-(3-二甲基氨乙基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮，
5,7-二氯-3-〔3-(3-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮，
7-氯-3-〔3-(4-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮，
5,7-3-〔3-(4-二甲基氨甲基苯氧基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮。实施例37-氯-3-〔3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮a)、3-(羟基苯基甲基)苯基乙腈
如欧洲药物化学杂志(Eur.J.M.C.)9,381(1974)中所述，从商业渠道获得的3-甲基-二苯酮开始制备3-(羟基苯基甲基)苯基乙腈。b)、3-(氯苯基甲基)苯基乙腈
将9g 3-(羟基苯基甲基)苯基乙腈溶解在150ml甲苯中并在搅拌下用5.8ml亚硫酰氯处理。将反应混合物加热至回流温度并在回流下搅拌1小时。在该过程中，开始时，在水分离器中除掉大约50ml甲苯并且在反应结束后，除掉溶剂。残渣为3-(氯苯基甲基)苯基乙腈。c)、3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙腈
在不经过进一步处理的情况下，将上述反应中得到的残渣用80ml 20％二甲胺的甲醇溶液处理。将反应溶液在室温下放置大约12小时。将溶剂蒸馏掉。将残渣溶解在乙醚中并将醚相用水洗涤。然后再将醚相用2N HCl洗涤。将可能仍然含3-(氯苯基甲基)苯基乙腈的醚相弃去并将含盐酸的水相用浓NaOH溶液碱化。将其用乙醚提取并将乙醚相干燥后过滤。将乙醚蒸馏掉，得到3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙腈的油状物。d)、3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙酸
将3.3g 3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙腈溶解在含25ml浓硫酸，25ml冰醋酸和25ml水的混合物中并在搅拌下加热回流大约20小时。将溶剂混合物蒸馏掉并将残渣溶解在水中。然后，将溶液用足够量的BaCl2溶液(大约80g BaCl2)处理直到通过硅藻土吸滤除掉沉淀物的滤液不再产生BaSO4沉淀。将滤液在真空旋转蒸发器中蒸馏得到残渣。将残渣悬浮在乙醇中并将不溶性组分过滤掉。将滤液再次蒸馏得到残渣。将残渣用水处理并浓氨水溶液碱化。将该溶液用二氯甲烷提取并将二氯甲烷相干燥。干燥后，将二氯甲烷蒸馏掉。得到1.8g油状物，它相应于乙酯。将1.7g该油状物在20ml 25％盐酸中加热回流3小时。然后将该溶液蒸馏，得到3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙酸的非晶型产物。e)、3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙酰氯
在搅拌下，将1.5g 3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙酸在15ml亚硫酰氯中加热回流1/2小时。将反应中未消耗的亚硫酰氯蒸馏掉。将残渣溶解在甲苯中并再次将溶剂蒸馏掉。f)、3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基-2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯
将3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基乙酰氯溶解在30ml二氯乙烷中。加入0.9g 2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯并将混合物煮沸大约1/2小时。然后将溶剂蒸馏掉。将残渣溶解在二氯甲烷中并用水、碳酸钠溶液和NaCl溶液洗涤。将有机相干燥，将溶剂蒸馏掉并将残留的油状物通过色谱层析(硅胶/二氯甲烷，1-2％甲醇和0.1-0.2％NH4OH)分离。得到3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基-2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯(油状物)。g)、7-氯-3-〔(二甲基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
将2.0g 3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基-2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸甲酯溶解于15ml THF中。在轻度冷却和搅拌下，加入15ml 1摩尔KN[Si(CH3)3]2的THF的溶液。将混合物在室温下再搅拌1 1/2小时。将溶剂蒸馏掉并将残渣用水洗涤。将得到的溶液用二氯甲烷洗涤并将有机相弃去。将水相用盐酸调至酸性pH并再次用二氯甲烷提取。将分离的有机相干燥。将溶剂蒸馏。为了进一步纯化得到的棕色油状物，将产物溶解在乙醇中，用盐酸乙醚溶液酸化，用乙醚研制并吸滤得到7-氯-3-〔(二甲基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮盐酸盐，二水合物，m.p.大约230°。
类似地，制备
5,7-二氯-3-〔3-(二甲基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
7-氯-3-〔3-(甲基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
5,7-二氯-3-〔3-(甲基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
7-氯-3-〔3-(异丙基氨基苯基甲基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮和
5,7-二氯-3-〔3-(异丙基氨基苯基甲基)苯基-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮实施例47-氯-3-〔4-(2-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮a)、2-(4-甲酰基苯基)乙酸乙酯
将25.7g 4-溴甲基苯基乙酸乙酯和28g六亚甲基四胺溶解在200ml 20％的乙酸中并在搅拌下加热至100℃。将反应溶液搅拌4小时，放置至冷却，然后加入足够量的碳酸钠直至得到饱和溶液。将由此得到的溶液用乙醚提取。将乙醚相干燥，然后将乙醚在真空旋转蒸发器中蒸馏掉。将残渣通过在装有硅胶的柱上色谱层析，用甲基叔丁基醚/乙醚混合物作为洗脱剂来纯化。b)、(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)羟甲基-4-苯基乙酸乙酯
将3ml(20mmol)N,N-二甲基苄胺溶解在20ml乙醚中并在室温和搅拌下，缓慢地加入25ml 6摩尔正丁基锂溶液(40mmol)。将混合物在室温下再搅拌24小时，沉淀形成。在大约0℃下，将3.84g溶解在20ml乙醚中的2-(4-甲酰基苯基)乙酸乙酯滴加到所得到的溶液中。然后，在室温下将混合物搅拌4小时。将溶液用常规方法处理，得到(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)羟甲基-4-苯基乙酸乙酯的油状物。c)、(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)甲基-4-苯基乙酸乙酯
将40ml三氟乙酸冷却至0-5℃。在搅拌下加入2g NaBH4。在温度升至大约15℃后，滴加3.8g溶解在30ml二氯甲烷中的(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)羟基-甲基-4-苯基乙酸乙酯。将反应混合物在室温下再搅拌24小时。加到冰中并用浓NaOH溶液调至碱性pH。将所得到的溶液用二氯甲烷提取。将分离的有机相用NaCl溶液洗涤并干燥。将溶剂蒸馏掉并将由此得到的残渣溶解在甲基叔丁基醚中并过滤。将溶剂蒸馏掉后，得到黄色油状物，将其通过色谱层析(硅胶/甲基叔丁基醚和乙醚1∶1)纯化。得到(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)甲基-4-苯基乙酸乙酯。d)、(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)甲基-4-苯基乙酸
将600mg(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)甲基-4-苯基乙酸乙酯溶解在15ml 25％的盐酸中并加热回流5小时。将酸蒸馏掉，将残渣溶解在甲苯中并将溶剂蒸馏掉，得到(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)甲基-4-苯基乙酸的盐酸盐。e)、(2-N,N-二甲基氨基甲基)苄基)-4-苯基乙酰氨基-2-(4-氯苯甲酸甲酯)
将600mg(2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基)甲基-4-苯基乙酸(盐酸盐)与10ml亚硫酰氯一起加热回流1/2小时。将该溶液浓缩至残渣。将残渣溶解在甲苯中并将甲苯再蒸馏掉。将由此得到的酰氯溶解在10ml二氯甲烷中。加入353mg 2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯并将混合物加热回流1小时。将溶剂在真空旋转蒸发器中蒸馏。将残渣溶解在二氯甲烷中并相继用碳酸钠溶液、水和NaCl溶液洗涤。分离有机相并将溶剂蒸馏掉。将残渣用甲基叔丁基醛溶解。将未溶解的组分过滤掉。将滤液蒸发至干并将得到的产物通过色谱层析纯化(硅胶/甲基叔丁基醚，乙醚1∶1和大约1％甲醇，得到(2-N,N-二甲基氨基甲基苄基)-4-苯基乙酰氨基-2-(4-氯苯甲酸甲酯)油状物。f)、7-氯-3-〔4-(2-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮二甲磺酸盐
将(2-N,N-二甲基氨基甲基苄基)-4-苯基乙酰氨基-2-(4-氯苯甲酸甲酯)溶解在20mlTHF中。在搅拌和温度＜10℃下加入2.5ml 1摩尔KN[Si(CH3)3]2的THF的溶液。将混合物在室温下再搅拌12小时。形成细的沉淀，通过加入甲醇，将其再形成溶液。将反应溶液蒸馏得到残渣。将残渣溶解在水中并将所得到的溶液用乙醚洗涤。将碱性水溶液用25％HCl调至pH6，产物沉淀。将上清液弃去并将产物用水研制几次。然后将产物吸滤并在空气中干燥。将所得到的产物溶解在3ml甲醇中并用0.13ml甲磺酸处理。将该溶液搅拌到400ml乙醚中，产物沉积，得到7-氯-3-〔4-(2-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮二甲磺酸盐，m.p.100℃。
类似地，制备
5,7-二氯-3-〔4-(2-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
7-氯-3-〔3-(2-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
5,7-二氯-3-〔3-(2-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
7-氯-3-〔3-(3-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
5,7-二氯-3-〔3-(3-二甲基氨基甲基苄基)苯基-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
7-氯-3-〔3-(4-二甲基氨基甲基苄基)苯基〕-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮5,7-二氯-3-〔3-(4-二甲基氨基甲基苄基)苯基-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮
7-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-3-苯氧基苯基)-1,2-二氢-4-羟基喹啉-2-酮。药物制剂的实施例实施例A：注射剂
将100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氢二钠在3l双蒸水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，灭菌过滤，分装到注射剂小瓶中，在灭菌条件冷冻干燥并在无菌条件下密封。各注射剂小瓶中含5mg活性化合物。实施例B：栓剂
将20g式Ⅰ活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起融化，倾入模具中并放冷。各栓剂含20mg式Ⅰ活性化合物。实施例C：溶液剂
制备1g式Ⅰ活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O,28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷胺在940ml双蒸水中的溶液。将其调至pH 6.8，加至1l并通过照射灭菌。实施例D：软膏剂
在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性化合物与99.5g凡士林混合。实施例E：片剂
将1kg式Ⅰ活性化合物，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，得到每片含10mg活性化合物的片剂。实施例F：包衣片剂
按照类似于实施例E的方法压片，然后，将其按照常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄耆胶和着色剂组成的包衣剂包衣。实施例G：胶囊剂
将2kg式Ⅰ活性化合物用常规方法填充到硬明胶胶囊中，使得各胶囊中含20mg活性化合物。实施例H：安瓿
将1kg式Ⅰ活性化合物在60l双蒸水中的溶液灭菌过滤，分装到安瓿中，在灭菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。各安瓿中含10mg活性化合物。