说明书氮杂二苯并环辛炔类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种氮杂二苯并环辛炔类化合物及其制备方法。
背景技术
Cu(I)催化的1,3-偶极环加成反应因其选择性好、反应速度快以及高收率受到广泛的关注，常常被用在生物医学领域，例如用于聚乙二醇-蛋白质生物共轭体的合成。但是在该类反应的产物中常常会残留少量的Cu(I)，而残存的Cu(I)可以附着于酶的活性位点，从而导致酶的活性降低，甚至使酶失活，进而对细胞产生毒害作用。同时，Cu(I)在水相环境下容易发生歧化反应而使得反应速率下降。因此找寻新的、没有Cu(I)参与的1,3-偶极环加成反应备受关注。
近年来，氮杂二苯并环辛炔类化合物由于其独特的化学结构及反应活性，很容易在温和条件下与叠氮或硝酮类化合物发生1,3-偶极环加成，该类反应不通过金属参与催化反应，而是通过自身所具备的张力来促进反应的进行，可以实现无金属的“点击”反应。同时，它仍然具备反应快，选择性好等优点。因此，该类反应被广泛用于生物医药领域，例如正电子发射断层成像（PET）、聚糖标记等。而氮杂二苯并环辛炔与环辛炔以及二苯并环辛炔相比，又具有亲水性强、有利的动力学支撑等优点。
目前，氮杂二苯并环辛炔类化合物的合成已经非常成熟，氮原子上带有取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物已经被广泛合成并进行了一系列研究，如以5-二苯并环庚烯酮为原料的多步反应（Synthesis, 2014,46，669）、以邻氨基苯乙炔为原料的Sonogashira偶联反应（Chem.Commun., 2010, 46, 97）及以邻碘苯氨为原料的Heck反应（Chem.Eur.J.2013, 19, 2150）等。但是，目前报道的合成氮杂二苯并环辛炔类化合物都是氮上有取代基的化合物，而且不同的取代基都需要从合成路线最前端的原料做起，而氮原子上不带取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物的合成还未见报道。
另外，通过观察其结构，我们可以发现，通过一定的化学手段，我们可以以氮原子上不带取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物为关键共性中间体，根据需要合成一系列氮原子上带不同取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物，如下的转换：
尤其是对于一些用常规方法不易制备的该类化合物。因此，提供氮原子上不带取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的之一，在于提供一种氮原子上不带取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种氮杂二苯并环辛炔类化合物，其结构式通式如式（I）所示：
其中：
式（I）中的R1, R2为H、烷基、卤素，R1和R2可以相同也可以不同；
且R1, R2为苯环上任意可取代位置的取代基。
作为优选的技术方案：R1=R2=H。
本发明的目的之二，在于一种提供上述化合物的制备方法，采用的技术方案为：包括如下步骤：
（1）以5-二苯并环庚烯酮为起始原料，经过缩合得到式（III）所示化合物；
（2）经过贝克曼重排合成得到式（IV）所示化合物；
（3）经过还原合成得到式（V）所示化合物；
（4）再经过氮上保护基合成得到式（VI）所示化合物；
（5）通过与溴素加成合成得到式（VII）所示化合物；
（6）然后经过脱溴制得式（VIII）所示化合物；
（7）最后经过脱保护制得式（I）所示化合物，即氮杂二苯并环辛炔。
其合成路线图如下：
上述的步骤（7）中，脱保护后还可以加入盐酸、硫酸等无机酸成盐，生成盐类化合物，比如加入盐酸，形成如下结构式的化合物：
作为优选的技术方案，上述步骤（1）中的式（III）所示化合物可采用文献“Scalable Synthesis of Strained Cyclooctyne Derivatives”（Synthesis.2014, 46, 669-677.）中所报道的方法进行制备，反应通式如下：
作为优选的技术方案，上述步骤（2）中的式（IV）所示化合物可采用文献“Scalable Synthesis of Strained Cyclooctyne Derivatives”（Synthesis. 2014, 46, 669-677.）中所报道的方法进行制备，反应通式如下：
作为优选的技术方案，上述步骤（3）中的式（V）所示化合物可采用文献“Scalable Synthesis of Strained Cyclooctyne Derivatives”（Synthesis. 2014, 46, 669-677.）中所报道的方法进行制备，反应通式如下：
作为优选的技术方案，上述的步骤（4）包括如下子步骤：在0~25℃的温度条件下，式（V）所示化合物溶于四氢呋喃中，分批向其中加入碱；加毕，继续搅拌后，再向其中加入采用四氢呋喃作为溶剂的苯甲酰氯溶液，继续搅拌反应完全后，淬灭反应，萃取，将有机相进行洗涤，干燥，即得式（VI）所示化合物。所述的四氢呋喃优选新蒸的四氢呋喃；优选加水淬灭反应；萃取时，优选采用乙酸乙酯进行萃取；
作为进一步优选的技术方案，所述反应时间1~2小时；对所述有机相进行洗涤时采用浓度为0.5 mol/L的氢氧化钠溶液；
1mL四氢呋喃中加入0.05~0.1g式（V）所示化合物；
式（V）所示化合物与氢化钠的物质的量之比为1：1.2；
式（V）所示化合物与苯甲酰氯的物质的量之比为1：1.2；
所述采用四氢呋喃作为溶剂的苯甲酰氯溶液中，苯甲酰氯与四氢呋喃的重量体积比为1.0~2.0 g / mL；
所述的碱为NaH，式（V）所示化合物与NaH的物质的量之比为1:1.2。
作为优选的技术方案，所述步骤（5）包括如下子步骤：在-25oC~15oC温度下，将式（VI）所示化合物溶于二氯甲烷中，搅拌下向其中滴加采用二氯甲烷作为溶剂的溴素溶液，滴毕，继续搅拌，待反应结束后，淬灭反应，分出有机相，所述有机相洗涤，干燥，即得式（VII）所示化合物。优选采用亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应；洗涤有机相时，优选依次采用亚硫酸钠饱和溶液洗两次，水洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗两次。
作为进一步优选的技术方案，温度为0℃；反应时间为2~3小时；
1mL二氯甲烷加入0.05~0.1g式（VI）所示化合物；
式（VI）所示化合物与溴素的物质的量之比为1:1；
所述搅拌下向其中滴加采用二氯甲烷作为溶剂的溴素溶液中，溴素与二氯甲烷的体积比为0.2~0.4:1。
作为优选的技术方案，所述步骤（6）包括如下子步骤：将式（VII）所示化合物悬浮于的醇溶剂中，搅拌下，向其中加入叔丁醇钾，加毕，在25~90℃温度下反应，待反应完全后，淬灭反应，然后萃取，将有机相洗涤，干燥，得到式（VIII）所示化合物。优选加水淬灭反应；优选采用二氯甲烷进行萃取，洗涤有机相时，优选采用饱和食盐水洗三次。
作为进一步优选的技术方案，温度为溶剂回流温度；所述醇溶剂为C1-C4的醇，优选为叔丁醇；所述反应时间为4~6小时；
1mL叔丁醇中加入0.1~0.15g式（VII）所示化合物；
式（VII）所示化合物与叔丁醇钾的物质的量之比为1:2.5；
作为优选的技术方案，所述步骤（7）包括如下子步骤：将式（VIII）所示化合物悬浮于乙醇中，1mL乙醇中加入0.1~0.15g式（VIII）所示化合物，搅拌下，向其中加入的盐酸，所述盐酸的浓度优选为6 mol/L，盐酸与乙醇的体积比为1~2:1，加毕，在25~100℃温度下反应，优选为100 oC，反应时间为4~6小时，待反应完全后，冷却到室温，然后过滤，固体洗涤后，得到氮杂二苯并环辛炔盐酸盐。洗涤固体时优选依次采用乙酸乙酯洗两次，乙醇洗一次，乙醚洗一次。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明以5-二苯并环庚烯酮为起始原料，经过肟化、贝克曼重排、酰胺还原、保护、加成、脱溴、脱保护等反应得到了最终产物氮杂二苯并环辛炔盐酸盐，总收率73.6%以上。其原料简单易得，后处理方便易操作，总收率较高。本发明首次合成了氮原子上无取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物，可以为合成氮原子上带不同取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物提供新的方法，尤其是对于一些用其他方法不易制备的氮原子上带不同取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物，可以以本发明的产物为原料，将氮上面的H用需要的R基取代即可得。
附图说明
图1为式V所示化合物的1H NMR图；
图2为式VII所示化合物的1H NMR图；
图3为实施例5所得化合物的1H NMR图；
图4为实施例5所得化合物的13C NMR图；
图5为实施例5所得化合物的质谱图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
下述化合物的合成
于1L的圆底烧瓶中加入式（II）所示化合物5-二苯并环庚烯酮40 g，盐酸羟胺67.4 g，然后向其中加入无水乙醇480 mL，吡啶104 mL，加热回流15 h；TLC监测反应完全后，冷却至室温，体系用100 mL乙酸乙酯稀释，再加入1 M盐酸500 mL，搅拌半小时；用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（2×150 mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得上述化合物41.3 g白色固体，收率为96%。
实施例2
下述化合物的合成
于1L的圆底烧瓶中加入化合物3,7-二氟-5-二苯并环庚烯酮48 g，盐酸羟胺68 g，然后向其中加入无水乙醇500 mL，吡啶104 mL，加热回流15 h；TLC监测反应完全后，冷却至室温，体系用100 mL乙酸乙酯稀释，再加入1 M盐酸500 mL，搅拌半小时；用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（2×150 mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得上述化合物49.1 g白色固体，收率为95%。
实施例3
下述化合物的合成
配制Eaton试剂：25 g五氧化二磷溶于200 mL甲烷磺酸。
于500 mL圆底烧瓶中加入41.3 g式（IIIa）所示化合物，在氩气保护下，一次加入上述所配Eaton试剂。此时，体系立刻变为暗红色，再将其置于100℃下搅拌反应半小时。将反应液直接倒入1L冰水混合物中，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗2~3次，并于红外灯下干燥得白色粉末状固体41.2 g，即上述化合物，收率99.8%。
实施例4
下述化合物的合成
配制Eaton试剂：25 g五氧化二磷溶于200 mL甲烷磺酸。
于500 mL圆底烧瓶中加入49.1 g式（IIIb）所示化合物，在氩气保护下，一次加入上述所配Eaton试剂。此时，体系立刻变为暗红色，再将其置于100℃下搅拌反应半小时。将反应液直接倒入1L冰水混合物中，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗2~3次，并于红外灯下干燥得白色粉末状固体48.6g，即上述化合物，收率99%。
实施例5
下述化合物的合成
于500 mL三颈圆底烧瓶中加入式（IVa）所示化合物20.2 g，氢化铝锂57.0 g；机械搅拌至两物质混匀，氩气保护下，向其中缓慢滴加无水乙醚300 mL，同时体系产生大量气体，反应液变为亮黄色。滴毕，将反应混合物加热回流反应15 h；TLC检测反应完全后，将其置于冰水浴下冷却至0℃，搅拌下，向其中缓慢滴加水至体系中氢化铝锂全部淬灭完全。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗（3×200 mL）。从滤液中分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得上述化合物黄色固体18.3 g，收率97%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d: 4.30 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18-7.28 (m, 4H)，如图1所示。
实施例6
下述化合物的合成
于500 mL三颈圆底烧瓶中加入式（IVb）所示化合物23.5g，氢化铝锂57.0 g；机械搅拌至两物质混匀，氩气保护下，向其中缓慢滴加无水乙醚310 mL，同时体系产生大量气体，反应液变为亮黄色。滴毕，将反应混合物加热回流反应15 h；TLC检测反应完全后，将其置于冰水浴下冷却至0℃，搅拌下，向其中缓慢滴加水至体系中氢化铝锂全部淬灭完全。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗（3×200 mL）。从滤液中分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得上述化合物黄色固体21.2 g，收率96%。
实施例7
下述化合物的合成
于500 mL圆底烧瓶中加入式（Va）所示化合物17 g，无水四氢呋喃250 mL；将其置于冰水浴下搅拌冷却至0℃后，向溶液中分批加入氢化钠4.0 g，加毕，搅拌20分钟；向体系中滴加苯甲酰氯 (13.8 g) 的四氢呋喃 (10 mL) 溶液。滴毕，移出冰水浴，继续搅拌半小时后，TLC监测反应完全。将其倒入适量冰水中，用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，有机相用0.5 mol/L氢氧化钠溶液（2×100 mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得灰色固体式（VI, R1=R2=H）所示化合物。将该灰色固体全部置于500 mL圆底烧杯中，加入250 mL二氯甲烷，冰水浴冷却至0℃后，向其中滴加溴素（4.2 mL）的二氯甲烷（12 mL）溶液。滴毕，继续搅拌2 h后TLC检测反应完全。向其中加入适量饱和亚硫酸钠溶液，以及适量二氯甲烷，分出有机相，有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得上述化合物白色固体34.7 g，两步总收率90%。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 4.57 (d, 0.41H), 4.98 (d, 0.53H), 5.54 (d, 0.50H), 5.62-5.80 (m, 0.80H), 5.88 (d, 0.51H), 6.15 (d, 0.50H), 6.41-6.45 (m, 1.00H), 6.75-6.85 (t, 0.57H), 6.97-7.45 (m, 9.86H), 7.52-7.57 (m, 1.50H), 7.67 (d, 0.67H)，如图2所示。
实施例8
下述化合物的合成
于500 mL圆底烧瓶中加入式（Vb）所示化合物20 g，无水四氢呋喃260 mL；将其置于冰水浴下搅拌冷却至0℃后，向溶液中分批加入氢化钠4.0 g，加毕，搅拌20分钟；向体系中滴加苯甲酰氯 (13.8 g) 的四氢呋喃 (10 mL) 溶液。滴毕，移出冰水浴，继续搅拌半小时后，TLC监测反应完全。将其倒入适量冰水中，用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，有机相用0.5 mol/L氢氧化钠溶液（2×100 mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得固体式（VI, R1=R2=F）所示化合物。将该固体全部置于500 mL圆底烧杯中，加入250 mL二氯甲烷，冰水浴冷却至0℃后，向其中滴加溴素（4.2 mL）的二氯甲烷（12 mL）溶液。滴毕，继续搅拌2 h后TLC检测反应完全。向其中加入适量饱和亚硫酸钠溶液，以及适量二氯甲烷，分出有机相，有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得上述化合物白色固体37.8 g，两步总收率89%。
实施例9
如下结构式化合物的合成
于500 mL圆底烧瓶中加入式（VIIa）所示化合物31.2 g，叔丁醇250 mL；搅拌下，向其中加入叔丁醇钾18.6 g。加毕，将反应混合物加热回流反应6 h，TLC检测反应完全。加入适量水淬灭反应，二氯甲烷（3×100 mL）萃取，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂得米黄色固体式（VIII, R1=R2=H）所示化合物。将该米黄色固体全部置于500 mL圆底烧瓶中，加入120 mL乙醇，于室温搅拌下，加入6 M盐酸130 mL，加热回流7 h。TLC检测反应完全后，移出油浴，待反应液冷却到室温，抽滤，滤饼依次用乙酸乙酯洗2次，乙醇洗1次，乙醚洗1次，抽干得浅黄色粉末状固体如上所示化合物14.0g，两步总收率88%。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 5.19 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (d, 1H)，如图3所示；
13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) d: 48.3, 90.9, 109.8, 119.3, 120.6, 121.1, 124.0, 127.0, 128.0, 132.1, 133.5, 142.1，如图4所示；
HRMS (ESI) Calcd for C15H12N [M]+: 206.0964; Found: 206.0955，如图5所示。
实施例10
如下结构式化合物的合成
于500 mL圆底烧瓶中加入式（VIIb）所示化合物36.6 g，叔丁醇280 mL；搅拌下，向其中加入叔丁醇钾18.6 g。加毕，将反应混合物加热回流反应6 h，TLC检测反应完全。加入适量水淬灭反应，二氯甲烷（3×100 mL）萃取，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂得固体式（VIII, R1=R2=F）所示化合物。将该固体全部置于500 mL圆底烧瓶中，加入120 mL乙醇，于室温搅拌下，加入6 M盐酸130 mL，加热回流7 h。TLC检测反应完全后，移出油浴，待反应液冷却到室温，抽滤，滤饼依次用乙酸乙酯洗2次，乙醇洗1次，乙醚洗1次，抽干得浅黄色粉末状固体如上所示化合物19.5g，两步总收率86%。
实施例11
如下结构式化合物的合成
于500 mL烧瓶中加入R1=R2=H的式（I）所示化合物氮杂二苯并环辛炔20.5g, 吡啶25 mL，氮气保护，加入二氯甲烷150 mL，冷却至0 oC，滴加棕榈酰氯79 mL. 滴加完毕升至室温，继续反应5小时，加入50 mL二氯甲烷稀释，用1M HCl洗涤（3×100 mL），然后水洗，饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，该油状物经纯化后得到上述类白色固体50g，收率80%。
从实施例11可以看出，本发明主要的优点在于：以式（I）化合物为共性中间体，可以根据点击化学的需要合成一系列氮原子上带不同取代基的氮杂二苯并环辛炔类化合物。